Academic literature on the topic 'Mesotelioma maligno'

Resumen El mesotelioma maligno es un tumor poco frecuente pero está asociado a una alta mortalidad y se considera por tanto un tumor muy agresivo con una incidencia que va aumentando en todo el mundo. Se origina más frecuentemente en las membranas serosas pleurales, seguido del peritoneo, pericardio y la túnica vaginalis,suponiendo los mesoteliomas peritoneales un 10-15% de todos los casos de mesotelioma. La TAC es la prueba diagnóstica de elección pero para el diagnóstico definitivo es necesaria la inmunohistoquímica. El tratamiento del mesotelioma peritoneal maligno precisa un tratamiento multimodal por lo que es necesario un comité multidisciplinar. El tratamiento estándar para pacientes seleccionados con mesotelioma maligno incluye cirugía citorreductora y quimioterapia hipertérmica intraperitoneal, mientras que los mesoteliomas irresecables se pueden beneficiar de tratamiento combinado con quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia. Actualmente hay varios ensayos clínicos para conocer mejor las características de dicha neoplasia.

OBJETIVO: Diversos marcadores têm se mostrados promissórios como preditores do diagnóstico e prognóstico do mesotelioma maligno (MM). MÉTODO: Mediante estudo morfométrico e inmunomarcação de componentes estromais (calretinina, CEA, Leu-M1 e trombomodulina) e nucleares (p53 e Ki-67), avaliamos a sobrevida após o diagnóstico de 58 pacientes com tumores malignos de pleura. RESULTADOS: O padrão histológico típico do mesotelioma maligno foi encontrado em 50 casos e o padrão atípico em 8 casos. Imunohistoquimicamente foram confirmados 40 casos como sendo mesoteliomas, 11 como adenocarcimonas e 7 casos do padrão atípico não puderam ser classificados. A análise multivariavel do Cox demonstrou a coexistência de um maior fator de risco de morte (476.2), nos pacientes com idade avançada, subtipo histológico bifásico e componentes de expressão nuclear. CONCLUSÃO: A calretinina foi o marcador inmunohistoquímico (IHQ) mais útil para o diagnóstico do mesotelioma e o CEA para o de adenocarcinoma. A quantificação por IHQ da trombomodulina foi fundamental na diferenciação do mesotelioma quando este foi positivo tanto para calretinina e como para o CEA. A informação prognostica mais valiosa foi a fornecida pela análise rotineira histopatológica do tipo histológico tumoral. Um ponto importante, divisor natural, foi a idade com uma media de 55 anos e 30.5% de componentes nucleares de marcação IHQ, separando os pacientes em dois grupos: pacientes com uma sobrevivência curta contra pacientes com uma sobrevivência mais longa que a esperada. Assim, a análise histopatológica oferece uma arma poderosa e de elevado potencial para guiar no tratamento adjuvante de quimioterápicos após a retirada cirúrgica do mesotelioma.

ResumenEl mesotelioma es una entidad poco común y agresiva que compromete el mesotelio, involucrando así los diferentes órganos cubiertos por membranas serosas. El mesotelioma de túnica vaginal es una neoplasia muy rara, con un cuadro clínico poco específico y de difícil diagnóstico con las técnicas imagenológicas actuales. Presentamos el caso de un paciente con hidrocele rápidamente progresivo que fue llevado a hidrocelectomía. Se realizó un diagnóstico histopatológico de mesotelioma epitelial maligno de túnica vaginal que requirió orquidectomía radical, hemiescrotomectomía y linfadenectomía retroperitoneal. A un año de seguimiento, el paciente no tiene evidencia de la enfermedad.

El Mesotelioma Pleural Maligno (MPM) es un cáncer agresivo y raro de la superficie pleural asociado a exposición de asbesto. La incidencia y prevalencia a nivel mundial son desconocidas. Los datos clínicos son progresivos e incluyen disnea, tos y dolor torácico intenso, asociado o no a derrame pleural. Se diagnostica mediante histología, aunque en la actualidad existen marcadores séricos de ayuda. Las estrategias terapéuticas incluyen cirugía asociada a quimio y radioterapia, sin embargo la sobrevida es de aproximadamente 8-14 meses. Presentamos el caso de un hombre de 61 años diagnosticado con MPM.

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Contexto - O mesotelioma pleural maligno é um tipo de câncer raro, agressivo e com uma expectativa de aumento na incidência até 2030. As melhores formas de diagnosticar,estadiar e tratar essa neoplasia continuam em debate. Objetivos - Estabelecer a evidência de eficácia e segurança dos diferentes esquemas quimioterápicos disponíveis para o tratamento do mesotelioma pleural maligno.Fontes de Dados - As bases bibliográficas utilizadas para a busca de artigos indexados foram Cochrane Controlled Trials Register, Lilacs, Medline (via Pubmed), Scopus e Webof Science. Além disso, foram buscados estudos na literatura cinzenta.Critérios de Elegibilidade Participantes: pacientes com mesotelioma pleural maligno virgens de tratamento quimioterápico; Intervenção: tratamento quimioterápico; Controle:tratamento quimioterápico ou controle ativo de sintomas; Desfechos: Tempo de sobrevida,tempo livre de progressão, resposta tumoral e toxicidade; Estudos: ensaios clínicos randomizados de fase II ou III.Resultados - Um total de nove estudos envolvendo treze esquemas terapêuticos preencheram os critérios para inclusão nesta revisão. Em relação à eficácia, o único esquema quimioterápico que se apresenta superior ao seu comparador com significância estatística nos três desfechos é cisplatina mais pemetrexede. Os outros esquemas que demonstraram superioridade, mas sem a significância estatística foram: cisplatina mais raltitrexede, vinorelbina e carboplatina mais pemetrexede. Em relação à toxicidade, cisplatinamais pemetrexede, cisplatina mais raltitrexede se destacaram negativamente.
Conclusões O uso da combinação derivado de platina mais antifolato como opção de primeira escolha no tratamento quimioterápico do mesotelioma pleural maligno está de acordo com as diretrizes terapêuticas e outras revisões sistemáticas publicadas. Cisplatina epemetrexede têm a preferência sobre carboplatina e raltitrexede. Avaliações econômicas e estudos clínicos realizados no Brasil são necessários para embasar a decisão de incorporação dos antifolatos no tratamento rotineiro dessa neoplasia.
Background - Malignant pleural mesothelioma is a rare and aggressive cancer with anexpected increase in the incidence by 2030. The best ways to diagnose, staging and treat this disease still under discussion.Objectives - To establish the evidence of efficacy and safety of different chemotherapy regimens available for the treatment of malignant pleural mesothelioma. Data Sources - The bibliographic databases used for the search of indexed articles were Cochrane Controlled Trials Register, Lilacs, Medline (via Pubmed), Scopus and Web of Science. In addition, studies were sought in the gray literature. Study Eligibility Criteria - Participants: chemotherapy naïve patients with malignant pleural mesothelioma; Intervention: chemotherapy; Control: chemotherapy or active symptom control; Outcomes: survival time, progression-free time, tumor response and toxicity; Studies: phase II or III randomized clinical trials. Data Synthesis - A total of nine studies involving thirteen regimens met the criteria for inclusion in this review. Regarding efficacy, the only chemotherapy regimen that appears superior to their control group with statistical significance in the three outcomes is cisplatinplus pemetrexed. The other schemes that have shown superiority but without statistical significance were: cisplatin plus raltitrexed, vinorelbine and carboplatin plus pemetrexed. Regarding toxicity, cisplatin plus pemetrexed, cisplatin plus raltitrexed stood out negatively. Conclusions - The use of platinum more antifolate combination as first line chemotherapy ofmalignant pleural mesothelioma is in accordance with therapeutic guidelines and other systematic reviews published. Cisplatin and pemetrexed have preference over carboplatinand raltitrexed. Economic evaluations and a clinical study in Brazil are required to give foundation incorporating decision of antifolates in the routine treatment of this cancer. (AU)^ien

Orientadora: Profª Drª Nen Nalú Alves das Mercês
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação Mestrado Profissional em Enfermagem. Defesa: Curitiba, 13/12/2016
Inclui referências : f.148-173
Área de concentração: Prática profissional de enfermagem
Resumo: Conhecer o itinerário terapêutico revelado pelo familiar da pessoa com mesotelioma maligno. Trata-se de uma pesquisa qualitativa, de natureza descritiva, exploratória, utilizando o método de estudos de casos múltiplos. Aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos, parecer favorável nº 677.015. Definiu-se a proposição do estudo com a questão norteadora: como ocorreu o itinerário terapêutico da pessoa com mesotelioma maligno revelado pelo familiar? O referencial teórico adotado foi o Sistema de Cuidado à Saúde de Arthur Kleinman, constituído por três subsistemas: o profissional, popular e folclórico. Participaram do estudo seis casos de pessoas que adoeceram e foram a óbito por mesotelioma, assistidas em uma Instituição de Saúde referência no tratamento do câncer e seus familiares, no estado do Paraná. A coleta de dados ocorreu de janeiro a junho de 2016.Os dados foram coletados do prontuário por meio de formulário estruturado, sobre o perfil sócio demográfico e clínico das pessoas com mesotelioma e da narrativa do familiar que acompanhou o itinerário terapêutico percorrido por essa pessoa, através da técnica de entrevista. Para análise dos dados documentais utilizou-se a análise comparativa proposta por Robert Yin e para as narrativas dos familiares a análise de conteúdo de Lawrence Bardin. Dos seis casos descritos nas unidades de análise, quatro eram do sexo masculino e dois do sexo feminino; quatro com diagnóstico de mesotelioma pleural, e dois com mesotelioma peritoneal. As idades variaram entre 44 a 69 anos. Os principais sintomas identificados foram: febre, dor nas costas, dor no estomago, emagrecimento e derrame pleural. A terapêutica instituída foi: quimioterapia e radioterapia. A exposição ao amianto confirmado em um caso. A sobrevida dos primeiros sintomas ao óbito ocorreu de cinco meses a oito anos; e, do diagnóstico de mesotelioma ao óbito variou de quatro meses a cinco anos. Da análise das narrativas dos familiares emergiram sete categorias: reconhecimento do adoecer; cuidados populares e a tentativa de escapar do adoecimento; subsistema popular direciona ao profissional; subsistema profissional: desvendar o mistério da doença; família: supremacia do cuidado; religião: esperança e alento; e, o adoecimento por mesotelioma pela lente do familiar. O inicio do itinerário terapêutico foi marcado pela identificação dos sintomas, com as primeiras práticas populares adotadas. A familia foi a unidade central do cuidado. O subsistema profissional carregou o desafio de desvendar o mistério da doença, com a dificuldade de um diagnóstico acertado. A religião foi a fonte de esperança para as pessoas durante o processo de adoecimento, e a familia carrega o fardo de enfrentar as dificuldades da agressidade da doença, do tratamento até optar por interromper a terapêutica. Os cuidados à saúde adotadas são representadas pela forte ação dos conceitos sócio culturais de cada pessoa. Palavras-chave: Mesotelioma; Atitude frente à saúde; Pacientes; Cuidados de saúde; Família e Enfermagem
Abstract: Knowing the therapeutic itinerary revealed by the relative of the person with malignant mesothelioma. It is a qualitative research, of descriptive nature, exploratory, using the method of multiple case studies. Approved by the Ethics Committee on Research on Human Beings, favorable opinion nº 677.015. The study proposition was defined with the guiding question: how did ocurr the therapeutic itinerary of the person with malignant mesothelioma revealed by the relative? The theoretical reference chosen was the Arthur Kleinman Health Care System, made up of three subsystems: the professional, popular and folkloric. Participated in the study six cases of people who fell ill and died due to mesothelioma, attended at a Health Care Institution which is a reference in the treatment of cancer and their relatives, in the state of Paraná. The data were collected from January to June 2016. The data were collected from the medical record by means of a structured form, about the socio demographic and clinical profile of people with mesothelioma and the narrative of the family member who accompanied the therapeutic itinerary lived by this person through the technique of interview. For the analysis of the documentary data was used the comparative analysis proposed by Robert Yin and for the narratives of the relatives the content analysis of Lawrence Bardin. Of the six cases described in the units of analysis, four were male and two female; Four with diagnosis of pleural mesothelioma and two with peritoneal mesothelioma. The ages ranged from 44 to 69 years. The main symptoms identified were: fever, back pain, stomach pain, weight loss and pleural effusion. The therapy instituted was: chemotherapy and radiotherapy. Exposure to asbestos confirmed in one case. The survival of the first symptoms at death occurred from five months to eight years; and from the diagnosis of mesothelioma to death varied from four months to five years. From the analysis of the family narratives emerged seven categories: recognition of the illness; popular care and the attempt to escape from illness; popular subsystem directed to the professional; professional subsystem: unveil the mystery of the disease; family: care supremacy; religion: hope and encouragement; and mesothelioma sickness by the relative view. The beginning of the therapeutic itinerary was marked by the identification of the symptoms with the first popular practices adopted. The family was the central care unit. The professional subsystem carried the challenge of unraveling the mystery of the disease with the difficulty of a correct diagnosis. The religion was the source of hope for people during the process of becoming ill and the family carries the burden of facing the difficulties of the aggression of the disease, from the treatment until to choose stopping the treatment. The health care adopted is represented by the strong action of the socio-cultural concepts of each person. Keywords: Mesothelioma; Attitude towards health; patient; health care; Family;Nursing

Introducción El mesotelioma pleural maligno (MPM) es un tumor que se caracteriza por su mal pronóstico y escasa respuesta al tratamiento, con una mediana de supervivencia de 12 meses. Se ha relacionado el asbesto como principal causante de esta enfermedad aunque recientemente se apunta a que los factores genéticos pueden tener importancia en el desarrollo del mesotelioma. Numerosos estudios han demostrado que el mesotelioma es un tumor inmunogénico, que induce reconocimiento inmune, infiltración de células inmunes y muerte mediada por inmunidad. La vía del PD1-PD-L1 es responsable de controlar la muerte celular , el daño tisular y mantener la tolerancia periférica. Estudios recientes que evalúan esta vía en cáncer de pulmón, renal y melanoma entre otros han encontrado que está activada en aproximadamente un 50% de los pacientes. Nosotros analizamos el papel de la vía de PD-L1 en el MPM. Material y métodos Analizamos 119 pacientes diagnosticados de MPM entre el periodo 2000-2014 con material archivado en el servicio de anatomía patológica del Hospital Unuversitario Vall de H´ebron y el Hospital Universitario 12 de Octubre. Se recogió la información de los pacientes y seleccionamos los casos que disponían de al menos dos laminillas no teñidas para hacer el estudio de inmunohistoquímica. Utilizamos el anticuerpo E1L3N™para realizar la tinción de PD-L1y el resultado lo consideramos positivo si teñían más del 1% de las células en cualquier localización (membrana celular, infiltrado inflamatorio y citoplasma). Los datos de supervivencia se analizaron por medio de las curvas de Kaplan Meier. Resultados Características de los 119 pacientes: edad media 69 años (rango 42-90), la mayoría eran hombres (71.4%), fumadores (51%), referían contacto con el amianto (44.5%), tenían el subtipo epitelioide (65%) y presentaban buen estado general con ECOG 1 el 64.8% de pacientes. Se disponía de material suficiente para realizar el análisis de inmunohistoquimica en 77 pacientes y encontramos que PD-L1 es positivo en 16 pacientes (20.7%).Respecto a la intensidad de la tinción 9 pacientes presentaban una intensidad leve, 4 pacientes moderada y 3 intensa. La supervivencia global de todos los pacientes fue de 9.8 meses. Los pacientes con histología epitelioide presentaban significativamente mejor pronóstico (16.8 meses frente a 5.2 meses los bifásicos y 0.8 meses los sarcomatoides, p<0.001). Cuando analizamos los pacientes evaluados para PD-L1 encontramos que su expresión es más frecuente en los tumores no epitelioides (p=0.033). En nuestra serie PD-L1 es un factor pronóstico desfavorable. Los pacientes PD-L1 positivo tenían una mediana de supervivencia de 4.7 meses frente a 16.3 los pacientes los PD-L1 negativos, (p=0.012). En el análisis multivariado el valor pronóstico desfavorable de PD-L1 se mantiene independiente del subtipo histológico (p=0.021). Conclusiones En nuestra serie encontramos que PD-L1 se expresa en el 20% de los pacientes con MPM medido por inmunohistoquímica. La presencia de PD-L1 en el tumor es un factor pronóstico desfavorable significativo e independiente de la histología.
Introduction Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare tumor with poor prognosis and low response to treatment, with a median survival of 12 months. Asbestos has been linked as one of the main causes of the disease but recently genetics factors has been suggested play a role in MPM. Several studies have shown that MPM is an immunologic tumor that induces immune recognition, immune cells infiltration and death mediated by immunity. PD1-PD-L1 pathway is responsible to control cell death, tissue damage and to keep peripheral tolerance. Recent studies analyzing this pathway in lung cancer, renal cancer and melanoma and other cancer have shown that is activated in more than 50% of patients. We analyzed the role of PD-L1 in MPM. Material and methods We studied 119 patients diagnosed of MPM between 2000 and 2014 with archival material in pathologic department of Vall d´Hebron University Hospital and 12 October University Hospital. The clinical information was recorded and we selected cases with at least 3 unstained slides for the immunohistoquemical analysis. We use the antibody E1L3N™ for the PD-L1 staining and the result was considered positive if more than 1% of tumor cells were stained in any localization (membrane, cytoplasm and inflammatory infiltrate). Kaplan Meier curves were used for survival analysis. Results Patients characteristics: median age 69 years (range 42-90), the majority of patients were males (71.4%), smokers (51%), had previous asbestos exposure (44.5%), epithelial subtype (65%) and had ECOG 1 64.8% of patients. Archival samples with sufficient quality to perform the immunhistoquemical analysis were available in 77 patients and we found PD-L1 positive in 16 patients (20.7%). In relation to the intensity of the staining 9 patients had low intensity, 4 patients moderate and 3 patients strong intensity. The overall survival of all the patients was 9.8 months. Patients with epitheial histology had significant better prognosis (16.8 months versus 5.2 months biphasic and 0.8 months sarcomatoid, p<0.001). When we analyzed patients evaluated for PD-L1 we found that the expression is more frequent in no epithelial tumor (p=0.03). In our series PD-L1 is an unfavorable prognostic factor .PD-L1 positive patients had median survival of 4.7 months versus 16.3 months PD-L1 negative patients (p=0.012). In the multivariate analysis the unfavorable prognostic of PD-L1 was independent of the histological subtype (p=0.021). Conclusions In our series we found that PD-L1 is expressed in 20% of MPM patients assessed by inmunhistochemistry. PD-L1 is an unfavorable prognostic factor independent of the histology

Il cancro esercita un profondo impatto sul sistema emostatico dell’organismo, portando ad uno stato di ipercoagulabilità, che può condurre a complicanze trombotiche. Tra i tumori solidi, il mesotelioma maligno (tumore associato all’esposizione all’amianto) è tra quelli maggiormente interessati da complicanze trombotiche. La trombo-patogenesi è scatenata dal rilascio, da parte delle cellule tumorali, di fattori pro-coagulanti ed infiammatori, che contribuiscono al mantenimento dello stato di ipercoagulabilità. Il Tumor Necrosis Factor (TNF-α) è la citochina che più influisce sul sistema emostatico, mediante una down regolazione delle funzioni anti-coagulanti, quali l’inibizione della Trombomodulina (TM), un anti-coagulante naturale coinvolto in vari processi patologici, inclusi trombosi, infiammazione e cancro. Una ridotta o assente espressione di TM è associata con una prognosi drammatica del tumore. In questo studio, abbiamo analizzato l’espressione di TM e del TNF-α e abbiamo osservato una ridotta espressione di entrambi i geni in campioni di biopsie con mesotelioma maligno (MM) rispetto ai tessuti pleurici sani di controllo (NM). Successivamente, abbiamo indagato il ruolo dell’epigenetica nel silenziamento di questi due geni, con maggior attenzione sull’analisi dei profili di metilazione dei rispettivi promotori, che sono risultati entrambi ipermetilati nei campioni bioptici MM, ma non in quelli sani NM. Il coinvolgimento della metilazione nel silenziamento di TM e TNF-α è stato confermato anche in vitro: le linee cellulari mesoteliali immortalizzate (Met5A) e quelle di mesotelioma maligno (H28) sono state trattate con l’agente demetilante 5’-Aza deossicitidina (5’aza dC) e con l’inibitore delle deacetilasi Tricostatna (TSA). In seguito al trattamento con 5’aza dC, sia TM sia TNF-α erano drasticamente ripristinati nelle cellule H28 ma non nelle Met5A (dove i trattamenti non avevano alcun effetto). Solo per il TNF-α abbiamo osservato una significativa riespressione anche in seguito al trattamento combinato 5’aza dC + TSA nelle cellule H28, facendo ipotizzare un possibile coinvolgimento anche dell’acetilazione nel silenziamento del TNF-α. Infine, abbiamo analizzato il possibile ruolo della Poli(ADP)-ribosio polimerasi (PARP-1) come regolatore epigenetico di questi due geni, valutando gli effetti del suo silenziamento sull’espressione di TM e TNF-α nelle linee cellulari Met5A e H28. Nelle Met5A, il silenziamento di PARP-1 determinava una forte riduzione di TM e di TNF-α, corrispondente ad un profilo di ipermetilazione del loro promotore; al contrario, nelle H28, il silenziamento di PARP-1 determinava una significativa riespressione di TM e una forte riduzione di TNF-α, corrispondente ad un profilo di ipometilazione e di ipermetilazione, rispettivamente. Da questo studio è emerso un chiaro ruolo della metilazione nella regolazione dell’espressione di TM nel mesotelioma maligno e questo meccanismo sembrerebbe essere mediato da PARP-1, che esercita un effetto contrario sull’espressione di TM, nelle cellule di controllo rispetto a quelle tumorali. Più controverso è il meccanismo di regolazione epigenetica del TNF-α, in quanto la metilazione potrebbe non essere il solo meccanismo epigenetico coinvolto; si dovrebbe indagare anche il possibile ruolo dell’acetilazione e l’eventuale coinvolgimento di PARP-1 nell’espressione di questo gene, nel mesotelioma maligno.
Cancer exerts a deep impact on haemostatic system, leading to a hypercoagulability state. Among solid tumors, asbestos-exposure associated cancer, malignant mesothelioma (MM), is one of the most complicated by thromboembolic episodes. Thrombosis pathogenesis is triggered by release of pro-coagulant and inflammatory factors, from cancer cells. Cytokines are involved in maintenance of hypercoagulability in cancer cells; Tumor Necrosis Factor (TNF-α) is the cytokine more involved in haemostatic system, down-regulating anti-coagulant activity; among its functions, TNF-α inhibits Thrombomodulin expression. Thrombomodulin (TM) is a natural anticoagulant and it is involved in various pathological processes including thrombosis, inflammation and cancer. Heterogeneous expression of TM was observed in cancers; low or no TM expression in cancer cells is associated with a poor prognosis. In this study, we analysed TM and TNF-α expression in biopsies of MM then compared with normal mesothelium tissues (NM). The involvement of DNA methylation in TM and TNF-α down regulation was investigated. To evaluate the role of PARP-1 in the epigenetic modifications, mesothelial cells (Met-5A) and MM cells (H28) are silenced for PARP-1 and the DNA methylation/acethylation-associated TM and TNF-α expression evaluated, by treatments with demethylating agent (5’-Aza-dC) and deacethylase inhibitor Trichostatin (TSA). A critical low TM and TNF-α expression at mRNA and protein level is found in MM biopsies and there is a significant relationship between hypermethylated status of their promoter CG island region and the loss of expression of both genes. Silenced TM observed in MM cells is restored by demethylating agent Aza-dC treatment and partially by deacethylase inhibitor Trichostatin TSA, while the epigenetic agents don’t affect the TM expression in Met-5A cells. Silenced TNF-α observed in MM cells is restored by both epigenetic agents Aza-dC and TSA, thus DNA methylation but also acethylation could be involved in silenced TNF-α. Silencing PARP-1 results in a marked downregulation of TM expression in Met-5A cells while restores TM levels in MM cells. Knockdown PARP-1 induces TM promoter methylation in Met-5A cells and demethylation in MM cells. Whereas, silencing PARP-1 results in a marked downregulation of TNF-α expression in both Met-5A and MM cells. Epigenetic regulation PARP-1-mediated is responsible for reduced TNF-α expression in MM cells, but also DNA acethylation has to be investigated.

La sorveglianza sanitaria sui lavoratori a rischio è finalizzata alla formulazione di un giudizio di idoneità specifico per la mansione svolta, attraverso un procedimento che comprenda l’esame clinico effettuato in fase di avviamento al lavoro, nonché accertamenti sanitari preventivi richiesti in base alla valutazione dei rischi. Per tale motivo, la validazione di biomarcatori come rilevatori precoci della patologia potrebbe migliorare la valutazione del rischio per la salute e contribuire a politiche efficaci per la prevenzione di malattie causate da esposizioni ambientali e/o professionali. Il Mesotelioma Maligno della Pleura (MPM) è un tumore strettamente legato all’esposizione professionale all’asbesto. Migliorare le tecniche per la diagnosi è essenziale per una diagnosi precoce e per il trattamento terapeutico, per cui esiste la reale necessità di identificare marcatori tumorali che possano essere utilizzati per una diagnosi non invasiva del MPM. Livelli anomali di microRNAs (miRNA) sono stati ritrovati in molti tipi di cancro. La loro de-regolazione è associabile a diversi tipi di tumori, quindi il profilo di espressione dei miRNA può identificare una neoplasia. L’obiettivo di questo studio è investigare le potenzialità dei miRNA come biomarcatori di esposizione,diagnosi precoce e prognosi. A questo scopo, è stato analizzato il profilo di espressione di 88 miRNA coinvolti nel cancro estratti da biopsie di tessuto fresco. I campioni di MPM e quelli di controllo sono stati analizzati tramite qRT-PCR che ha rilevato una marcata differenza nel profilo di espressione dei miRNA tra tessuto patologico e sano. La maggior parte dei miRNA sono risultati sottoespressi ed in particolare 8 miRNA sottoregolati sono risultati statisticamente significativi. La loro de-regolazione risulta più evidente nel tumore allo stadio avanzato. Tre fra i miRNA significativi (miRNA-335, miRNA-126 emiRNA-32) sono stati confermati in un numero maggiore di campioni paraffinati; solo il miRNA-126 ha mantenuto una de-regolazione significativa e la capacità di discriminare il tessuto normale dal patologico e la stadiazione del tumore. La performance del miRNA-126 come biomarker è stata valutata anche in campioni di siero di soggetti ex-esposti all’amianto e soggetti con MPM e comparata con soggetti di controllo. Il miRNA-126 discrimina significativamente soggetti ex-esposti e soggetti affetti da MPM dai controlli. Pertanto in questo lavoro è stato identificato uno specifico profilo di espressione dei miRNA per il MPM ed è stato proposto il miRNA-126 come potenziale biomarker di esposizione e di diagnosi precoce del MPM.
The monitoring of the health of workers at risk is aimed at formulating a fitness certificate specific to their occupational task. Clinical examination is first performed in start-up and then subsequent periodic medical examinations are carry out according to risk. Therefore, the use of biomarkers that could determine the early stages of the disease may improve the assessment of risk to health and contribute to effective policies for preventing diseases caused by environmental and occupational exposures. Malignat pleural Mesothelioma (MPM) is well known to be linked to asbestos exposure at the workplace. Improved detection methods for diagnosis of this type of neoplastic disease are essential for an early and reliable detection and treatment. Thus, focus has been on finding tumour markers used for non-invasive detection of MPM. There is emerging evidence of abnormal levels of microRNAs (miRNAs) in tumours. While some miRNAs commonly exhibit altered amounts across tumours, often, different tumour types produce unique patterns of miRNAs, related to their tissue of origin. In this study, miRNA isolated from MM fresh-frozen biopsies was profiled for the expression of 88 miRNAs involved in cancer. MPM samples and normal tissues were analysed by quantitative reverse transcription-PCR miRNA array. A marked difference in miRNA expression pattern was observed between normal tissue and tumours. Most of miRNA were down-regulated in tumours, and among them 8 miRNA were significantly under expressed. Their down-regulation was more evident in advanced tumours. Three of these miRNAs (miRNA-335, miRNA-126, miRNA-32) were validated in the larger sample series, and only miR-126 showed significant differential expression, distinguish MPM samples from normal tissues and tumour staging. Furthermore, the performance of the miRNA-126 as biomarkers was evaluated in serum samples of asbestos-exposed subjects, MPM patients and compared with age-matched healthy subjects. The miRNA-126 significantly distinguish asbestos-exposed subjects and MPM patients from age-matched controls. We first identify a specific miRNA profile for MPM and we propose miRNA-126 as potential biomarker of exposure and for early diagnosis and prognosis of MPM.

I MicroRNA (miRNAs) sono dei piccoli RNA non codificanti in grado di regolare l’espressione genica a livello post-trascrizionale. Essi hanno un ruolo fondamentale nei più svariati processi cellulari. L’espressione aberrante dei miRNA è stata correlata alla patogenesi di numerose neoplasie compreso il Mesotelioma Maligno (MM), un tumore letale correlato all’esposizione ad amianto, resistente alle terapie ad oggi disponibili. In questo studio sono state condotte una rassegna sistematica della letteratura ed una meta-analisi qualitativa per cercare di identificare i miRNA rilevanti nella diagnosi precoce del MM. E’stato identificato un gruppo di miRNA MM-associati caratterizzati da una potenziale rilevanza clinica. Essi sono stati definiti “mesomiRs” e comprendono i miR-126-3p, miR-103a-3p, miR-625-3p, circolanti ed i miR-16-5p, miR-126-3p, miR-143-3p, miR-145-5p, miR-192-5p, miR-193a-3p, miR-200b-3p, miR-203a-3p, miR-652-3p, tissutali. I mesomiRs sono stati sottoposti ad analisi bioinformatica e funzionale per individuare sia il loro ruolo giocato nella deregolazione delle vie di trasduzione del segnale alla base della patogenesi del MM, sia il loro potenziale diagnostico. In una seconda fase del lavoro, lo studio si è focalizzato sull’allestimento di un metodo sperimentale per analizzare i miRNA differenzialmente espressi tra campioni di MM tissutali e cellulari, e controlli sani. Il miR-214 si è rivelato come il più down-regolato nei campioni patologici rispetto ai controlli. L’analisi in silico di predizione dei target, corroborata dal confronto dei dati sperimentali in letteratura, ha portato all’identificazione della proteina EZH2 come target verosimile del miR-214. Questi sono la base per ulteriori studi sulle specifiche interazioni miRNA-target e i dati fornisco nuove evidenze per lo sviluppo di futuri agenti terapeutici. Questo lavoro dimostra inoltre che un approccio di data-mining ben progettato, affiancato dall’analisi bioinformatica, può svelare informazioni interessanti sui meccanismi alla base della patogenesi del MM e delle patologie dovute all’esposizione all’amianto.
MicroRNAs (miRNAs) are endogenous, non-coding, small RNAs able to modulate gene expression at post-transcriptional level with a fundamental role in multiple cellular processes and regulatory pathways. Aberrantly expressed miRNAs have been correlated to the pathogenesis of numerous cancers including Malignant mesothelioma (MM). MM is an asbestos-related lethal cancer, poorly responsive to current treatments. In this study, a systematic review and a qualitative meta-analysis has been performed to identify miRNA with potential clinical relevance as early biomarkers. Notably, a gorup of high-confidence MM-associated miRNAs has been identified and called mesomiRs, namely circulating miR-126-3p, miR-103a-3p, and miR-625-3p, and tissue miR-16-5p, miR-126-3p, miR-143-3p, miR-145-5p, miR-192-5p, miR-193a-3p, miR-200b-3p, miR-203a-3p, and miR-652-3p. Subsequently, they were then subjected to bioinformatic analysis to predict their role in the disruption of key pathways involved in the pathogenesis of MM, and functional investigation confirmed their early diagnostic value. In a second step of analysis, this study focused on the establishment of an experimental method for determining differentially expressed miRNAs between MM samples and controls. MiR-214 has been highlighted as the most dowregulated miRNA in MM specimens in comparison to the control group. Finally, the combination of in silico target prediction analysis and empirical target data, has allowed the identification of EZH2, among others, as a key target gene involved in malignant transformation. These findings provide new evidence-based knowledge for cancer drug discovery. Further studies are necessary to investigate the role of miRNA-target interactions in the disruption of key signaling pathways identified. Here we demonstrated that a well settled data mining approach and bioinformatic analysis might disclose the most reliable microRNA-gene target interactions having key role in the pathogenesis of MM.

Il lavoro di ricerca ha lo scopo di studiare il rischio di sviluppare mesotelioma in soggetti esposti a radiazioni ionizzanti. Questo lavoro è composto da una revisione della letteratura scientifica e dell’analisi del database SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results). Alla fine del lavoro sono stati inseriti tutti i lavori da me pubblicati nell’ambito della disciplina della Medicina del Lavoro, portati a termine durante il dottorato. La revisione è stata concepite per studiare la relazione tra esposizione a radiazioni ionizzanti (radioterapia a fasci esterni o esposizione lavorativa) e insorgenza di mesotelioma. Il lavoro ha portato ad un analisi qualitativa di 19 studi presenti in letteratura e ad un'analisi quantitativa di 16 studi: è stata condotta una meta-analisi che ha dato come stima di rischio complessiva un valore pari a 1,87 con IC 95% 1,44-2,29. L’analisi del database SEER si è concentrata sullo studio del rischio di sviluppare mesotelioma peritoneale come seconda neoplasia in soggetti con un tumore primitivo localizzato della prostata trattati con radioterapia. Sono stati individuati 853.447 maschi, in un periodo compreso tra il 1973 e il 2015, e 38 mesoteliomi peritoneali (17 tra i pazienti trattati con radioterapia a fasci esterni). L’Hazard Ratio (HR) per l’EBRT, confrontata con i pazienti non irradiati, è risultato essere 1,72, con (IC) 95% di 0,90-3,29. Dall’analisi dei dati dei registri SEER e della letteratura scientifica sia su esposizioni ad alte dosi (EBRT) che a basse dosi e frazionate (esposizione lavorativa) si evidenzia che esiste un aumento del rischio di sviluppare mesotelioma in seguito ad esposizione a radiazioni ionizzanti.
The aim of this research work was to study the risk of developing mesothelioma in subjects exposed to ionizing radiation. This thesis consists of a scientific literature review and an analysis of the SEER (Surveillance, Epidemiology and Final Results) database. The review was designed to investigate the relationship between exposure to ionizing radiation (external beam radiation therapy, EBRT, or occupational exposure) and the onset of mesothelioma. After screening 4104 items, the research led to a qualitative analysis of 19 studies in the literature; a meta-analysis was also carried out on 16 papers, that respected the inclusion criteria and reported all data we needed. A general risk estimate was found to be equal to 1.87 with 95% CI: 1.44-2.29. The analysis of the SEER database focused on the study of the risk to develop peritoneal mesothelioma as a second malignancy in subjects with localized prostate cancer treated with radiotherapy. In the study period between 1973 and 2015, 38 peritoneal mesotheliomas (as second neoplasm) were identified: 17 among patients previously treated with radiotherapy. The Hazard Ratio (HR) for EBRT, relative to non-irradiated patients, was found to be 1.72, with a 95% (CI) of 0.90-3.29. From the data analysis of SEER registries and scientific literature review on both high dose (EBRT) and low and fractionated dose (occupational exposure) exposures, an increased risk of developing mesothelioma after ionizing radiation exposure was highlighted. The last chapter on this thesis work reports all the papers I published in the field of Occupational Medicine, completed during the PhD programme.

Il fattore di crescita placentare (PlGF) è un regolatore chiave dell’angiogenesi patologica e la sua espressione è legata alla progressione neoplastica. Per valutare se il PlGF possa avere un ruolo nella crescita e progressione del mesotelioma maligno umano (MM), noi abbiamo analizzato l’espressione del PlGF, del VEGF, dei loro recettori (VEGF-R1 e VEGF-R2) e dei co-recettori (neuropilina-1 e neuropilina-2) in linee cellulari di MM, in prelievi bioptici di mesotelio normale, di mesotelio reattivo/iperplastico e di MM. Le colture cellulari di MM esprimevano, anche se con intensità variabile, sia i fattori che i recettori e i co-recettori ad essi associati. Le analisi mediante immunoistochimica hanno messo in luce che il PlGF veniva up-regolato nel mesotelio reattivo/iperplastico rispetto al mesotelio normale, mentre i MM over-esprimevano sia il PlGF (74%) che il VEGF-R1 (94%). La somministrazione di PlGF esogeno non portava a un guadagno di crescita sulle linee cellulari di MM, però era associato a una transiente attivazione di AKT, suggerendo che il PlGF, segnalando tramite VEGF-R1, è capace di attivare degli effettori a valle che regolano segnali antiapoptotici e di citoprotezione. Al contrario la somministrazione di un anticorpo anti-PlGF portava a una significativa riduzione della sopravvivenza cellulare. In conclusione i nostri dati dimostrano che il PlGF agisce come fattore di sopravvivenza nel MM e potrebbe rappresentare un bersaglio molecolare per nuovi approcci antitumorali.
Placenta growth factor (PlGF) is a key regulator of pathological angiogenesis and its overexpression has been linked to neoplastic progression. To assess whether PlGF could have a role in malignant mesothelioma (MM), we analyzed the expression of PlGF, VEGF, and their cognate receptors (VEGF-R1 and VEGF-R2) and coreceptors (neuropilin-1 and neuropilin-2) in MM cell lines as well as in resected MM tissues, hyperplastic/reactive mesothelium and normal mesothelium. MM cell cultures expressed both ligands and the associated receptors to a variable extent and released different amounts of PlGF. As assessed by immunohistochemistry, PlGF expression was switched on in hyperplastic/reactive compared to normal mesothelium. Moreover, 74 and 94% of MM tissues overexpressed PlGF and VEGF-R1, respectively (p<0.05). Administration of recombinant PlGF-2 did not elicit a significant stimulation of MM cell growth, while it was associated with a transient phosphorylation of Akt, suggesting that PlGF-2 could activate downstream effectors of cytoprotective and anti-apototic signals via VEGF-R1 in MM cells. Indeed, the administration of an anti-PlGF antibody was found to cause a significant reduction of MM cell survival. In conclusion, our data demonstrate that, by acting as a survival factor, PlGF can play a role which goes beyond the stimulation of angiogenesis in MM. This evidence could help the rational design of new therapeutic interventions for this aggressive tumor.

Introdução: Os neoplasmas de origem cutânea são frequentemente relatados dentre os principais tumores em cães. Originam-se a partir de células epiteliais, mesenquimais, redondas e melanociticas e em geral correspondem de 30 a 40 %. A etiologia é diversificada e desconhecida. Formam-se devido a fatores exógenos, como exposição a agentes carcinogênicos físicos (exposição UV), químicos (tabaco) e biológicos (infecções por agentes) e por fatores endógenos como alterações genéticas (ativação de genes oncogenes e inibição de genes supressores) e epigenéticos (metilação de DNA do elemento LINE-1). A pele apresenta um alto índice de proliferação e regeneração celular. Sendo um fator causal de mutações e propiciando o surgimento de tumores. São raças predispostas: Poodle, Pastor Alemão, Pinscher e Sem Raça Definida. Para diferenciação desses tumores é necessário conhecer a natureza biológica e o comportamento tumoral. Objetivo: Neste contexto, o trabalho tem como objetivo descrever através da revisão de literatura, as principais neoplasias cutâneas em cães. Materiais e Métodos: A pesquisa bibliográfica teve caráter descritivo. A busca foi pela bases de dados como: Pubvet, Scielo e Google Acadêmico. Através da análise de periódicos, artigos, teses e dissertações. Resultados: Diante da análise da literatura, as neoplasias cutâneas são: epiteliais (origem: epiderme, folículo piloso e glândulas anexas) como: adenocarcinoma pulmonar, adenoma perianal, tumor de célula basal, adenoma sebáceo, carcinoma de células de transição e mesotelioma. Das mesenquimais (origem dos fibroblastos, osteoblastos, adipócitos, miócitos e vascular) o hemangiossarcoma, osteossarcoma, hemangiopericitoma, melanoma amelanótico. Já em tumores de células arredondadas são associadas frequentemente às células hematopoiéticas, de tumores de mastócitos, histiocitoma, linfoma, plasmocitoma, e tumor venéreo transmissível e as neoplasias melanocíticas (origem neuroectodérmica) são formados a partir dos melanoblastos e melanócitos, melanocitoma e melanoma maligno. Não há prevalência de sexo, mas há predomínio em animais geriátricos. Sobre o comportamento tumoral, são benignos correspondendo 80%.Acomete regiões como: cabeça, boca, tronco e membros. O tratamento é cirúrgico como a exérese associado a terapias adjuvantes quimioterápicos. Conclusão: Os neoplasmas cutâneos em cães correspondem em grande parte de atendimentos oncológicos. Portanto , compreender sobre os aspectos gerais como etiologia, comportamento tumoral e biológico, forma de tratamento, estadiamento e prevenção é de suma importância para a sobrevida do paciente.