Dissertations / Theses: 'Métabolisme des médicaments'

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Davi, Horace. "Métabolisme et pharmacocinétique de la minaprine." Montpellier 1, 1986. http://www.theses.fr/1986MON13509.

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Le, Louët Hervé. "Caféine et métabolisme des médicaments : influence de la pathologie hépatique." Paris 12, 2003. https://athena.u-pec.fr/primo-explore/search?query=any,exact,990003949340204611&vid=upec.

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Abstract:

L'évaluation quantitative de la fonction hépatocellulaire est un concept essentiel dans l'étude de la biotransformation des médicaments. L'influence de la pathologie hépatique a été évaluée en étudiant le métabolisme de la caféine, qui est pluri-enzymatique et sous contrôle polygénique. Des études concernant la cirrhose biliaire primitive, alcoolique, les hépatites virales et médicamenteuses, la transplantation hépatique ont été menées. Elles ont démontré une altération différentielle des voies métaboliques de la caféine en fonction des pathologies. L'exploration de la N-acétyltransférase, réalisée grâce au test à la caféine, a été conduite dans le purpura thrombopénique idiopathique et en comparant des populations khmère et caucasienne. Cette approche a été comparée aux apports du " therapeutic drug monitoring" et la Pharmacogénomique
Quantitative liver function assessment is a major concept in drug biotransformation studies. Caffeine metabolism, which is pluri-enzymatic and under polygenic control, was used to assess the effect of liver disease. Studies concerning primary biliary cirrhosis, alcoholic cirrhosis, hepatitis of viral and drug origin, liver transplantation were conducted. They displayed differential modification of caffeine metabolism pathways according to pathologies. N-acetyltransferase investigation using caffeine test was conducted in chronic autoimmune thrombocytopenic purpura and comparing khmer and caucasian populations. Therapeutic drug monitoring and Pharmacogenomic approach were discussed in comparison

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Beyssac, Éric. "Interactions aliments/médicaments : utilisation des composés alimentaires comme vecteur d'administration des médicaments et/ou excipients dans les formes pharmaceutiques." Clermont-Ferrand 1, 1989. http://www.theses.fr/1989CLF15010.

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Gossein, Catherine. "L'alcool et les médicaments : leurs intéractions." Paris 5, 1993. http://www.theses.fr/1993PA05P171.

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Defoy, Daniel. "Étude du métabolisme de médicaments induisant une réaction adverse chez l'homme." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2010. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4069.

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Abstract:

Les réactions adverses aux médicaments sont une série de réactions physiologiques indésirables, qui apparaissent suite à un traitement médicamenteux. Plusieurs hypothèses reconnues tentent d'expliquer les phénomènes sous-jacents à l'apparition d'une de ses réactions. Celles-ci sont généralement séparées selon les groupes simplifiés suivants : A) Interaction directe entre le médicament et le système immunitaire; B) Interaction indirecte avec le système immunitaire, via la formation d'haptène; C) Interaction indirecte avec le système immunitaire, via un signal de danger. Or, le métabolisme des médicaments est omniprésent dans les différentes hypothèses. Sans pour autant expliquer complètement tous les effets toxiques observés, plusieurs protéines pourraient ainsi être modifiées par des métabolites réactifs. Par contre, l'information recueillie jusqu'à maintenant est limitée et ne permet pas la compréhension du processus menant à la formation de métabolites réactifs, pas plus qu'à l'identification des protéines impliquées dans le stress cellulaire et l'activation du système immunitaire. Dans ce projet, nous avons choisi de concentrer nos efforts à trois niveaux : A) sur l'identification de cibles protéiques de l'acide tiénilique, un diurétique reconnu entre autres pour les hépatites qu'il induit; B) sur le développement et la caractérisation d'un analogue pouvant permettre la récupération et l'identification des cibles protéiques de la névirapine, un bloqueur de la transcriptase inverse dont l'administration peut provoquer des réactions adverses sévères; C)et finalement sur l'identification d'un modèle cellulaire pour l'étude de l'agranulocytose. En effet, selon nous, une meilleure compréhension du métabolisme des médicaments et du phénomène menant à la modification protéique est souhaitable au développement de stratégies thérapeutiques plus sécuritaires.

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Labbé, Gilles. "Inhibition de la B-oxydation mitochondriale des acides gras par divers médicaments." Paris 5, 1988. http://www.theses.fr/1988PA05P619.

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Coret, Bernadette. "Métabolisme "in vitro" des médicaments : influence de l'insuffisance rénale et de l'hémodialyse." Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05P150.

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Ferrari, Luc. "Interleukine-1 et enzymes du métabolisme des médicaments : mécanismes intracellulaires des effets." Nancy 1, 1993. http://www.theses.fr/1993NAN12438.

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Sica, Valentina. "Caractérisation de nouveaux médicaments anticancéreux ciblant mitochondrial complexe I." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS207.

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Abstract:

Dans le cadre d'un projet visant à développer des agents ciblant spécifiquement le facteur HIF1alpha inductible par l'hypoxie, BAYER Pharmaceuticals a identifié de façon inattendue de nouveaux inhibiteurs du complexe I, impliqué dans la respiration mitochondriale, qui étaient capables de tuer les cellules cancéreuses hypoxiques in vitro et in vivo. Lors de la modification d'un composé principal plusieurs dérivés ayant des propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques favorables ont été identifiés. Ces composés de deuxième génération comprennent BAY87-2243 (B87), que j'ai étudié au cours de mon travail de thèse. Au cours de ces dix dernières années, les mitochondries ont attiré une attention sans précédent en tant que cibles pour le développement de nouveaux traitements anticancéreux avec des applications cliniques. Ainsi, il est apparu important de caractériser les effets antinéoplasiques potentiels de B87 en détail. Mon premier objectif était de tester B87 in vitro, afin de déterminer les conditions dans lesquelles B87 pourrait inhiber la prolifération ou réduire la viabilité des cellules transformées. Dans des conditions de culture standard (disponibilité en nutriments et en oxygène normale), B87 limite la prolifération de plusieurs lignées cellulaires de cancer humain (y compris du carcinome du poumon non à petites cellules H460 et des cellules de carcinome colorectal HCT116), mais ne favorise pas la mort cellulaire. Ensuite, j'ai testé les effets anti-prolifératifs et cytotoxiques de B87 en combinaison avec des médicaments anticancéreux actuellement employés ou molécules naturelles avec des effets antinéoplasiques putatifs. Dans ce contexte, j'ai identifié un fort effet de synergie entre B87 et l'alpha-ketoglutarate (alphaKG), centrale intermédiaire du cycle de Krebs. Pour caractériser les mécanismes moléculaires sous-jacents d'une telle synergie, j'ai étudié la capacité de B87 en association avec l’alphaKG à moduler les grandes voies cellulaires bioénergétiques par l’analyse de flux extracellulaires et par spectrométrie de masse. Dans les cellules HCT116 et H460, l'administration combinée de B87 et alphaKG inhibe non seulement la respiration mitochondriale (comme observé avec l’action de B87 seule), mais aussi la glycolyse, en favorisant par conséquent une baisse létale des taux d'ATP et de glucose-6-phosphate. La combinaison de faibles doses de B87 avec l’alphaKG a également exercée des effets antinéoplasiques robustes in vivo. En conclusion, l’alphaKG s’avère augmenter les effets anticancéreux de B87 in vitro et in vivo, lors de la mise en place d'une crise bioénergétique létale dans les cellules malignes
In the context of a project aimed at the development of agents that specifically target hypoxia-inducible factor 1 alpha, BAYER Pharmaceuticals unexpectedly identified novel inhibitors of respiratory complex I, which were able to kill hypoxic cancer cells in vitro and in vivo. Upon modification of a lead compound, several derivatives with favourable pharmacodynamic and pharmacokinetic properties have been identified. These second-generation compounds include BAY87-2243 (B87), which I studied during my PhD thesis work.Throughout the past decade, mitochondria attracted unprecedented attention as targets for the development of novel anticancer regimens with clinical applications. Thus, it seemed important to characterize the potential antineoplastic effects of B87 in detail. My first aim was to test B87 in vitro, in order to identify conditions in which B87 might inhibit the proliferation or reduce the viability of transformed cells. In standard culture conditions (normal nutrient availability and oxygen tension), B87 limited the proliferation of several cancer cell lines (including human non-small cell lung carcinoma H460 cells and human colorectal carcinoma HCT116 cells), but did not promote cell death.Next, I tested the antiproliferative and cytotoxic effects of B87 in combination with currently employed anticancer drugs or natural molecules with putative antineoplastic effects. In this context, I identified a strong synergistic effect between B87 and alpha-ketoglutarate (alphaKG), a central intermediate of the Krebs’ cycle. To characterize the molecular mechanisms underlying such a synergy, I investigated the ability of B87 plus alphaKG to modulate the major bioenergetic cellular circuitries by extracellular flux analysis and mass spectrometry. In both H460 and HCT116 cells, the combinatorial administration of B87 and alphaKG inhibited not only mitochondrial respiration (as expected from B87 alone) but also glycolysis, hence promoting a lethal drop in ATP and glucose-6-phosphate levels.Combining low doses of B87 with alphaKG also exerted robust antineoplastic effects in vivo, in both H460 and HCT116 xenografts growing on immunodeficient mice. In conclusion, alphaKG turned out to boost the anticancer effects of B87 in vitro and in vivo, upon the establishment of a lethal bioenergetic crisis in malignant cells

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Belon, Charles. "Le métabolisme phosphocalcique en pédiatrie : étude de quelques variations physiologiques, pathologiques et iatrogènes." Montpellier 1, 1986. http://www.theses.fr/1986MON13506.

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Legay, Rémi. "Résonance magnétique nucléaire et médicaments : etude du métabolisme et de la dégradation de médicaments anticancéreux phosphorés, évolution des formulations de 5-fluorouracile." Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30159.

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Abstract:

Les travaux présentés dans ce mémoire traitent de létude de médicaments anticancéreux par l'utilisation de la Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) comme outil principal d'analyse et de caractérisation. L'objet d'une première partie est létude du métabolisme et de la dégradation d'agents anticancéreux phosphorés tels que le cyclophosphamide, l'ifosfamide, le mafosfamide et le glufosfamide. Pour les deux premiers, le processus de dégradation en solution aqueuse d'un de leurs métabolites (respectivement le carboxycyclophosphamide et le carboxyifosfamide) a été déterminé et la stabilité et le comportement de leurs agents alkylants (respectivement la phosphoramide et l'isophosphoramide moutarde) ont été étudiés. La deuxième partie est consacrée à l'étude de l'évolution des formulations de 5-fluorouracile (5-FU). L'analyse par RMN du fluor-19 d'ampoules commerciales de 5-FU a été effectuée puis le processus de dégradation du 5-FU dans les conditions des différentes formulations a été déterminé
This work treats of the study of anticancer drugs with Nuclear Magnetic Resonance (NMR) as major tool of analysis and structural characterization. The aim of a first part is the study of metabolism and degradation of phosphorylated anticancer drugs as cyclophosphamide (CP), ifosfamide (IF), mafosfamide and glufosfamide. For CP and IF, the degradation pathway in aqueous solution of one of their important metabolites (respectively carboxycyclophosphamide and carboxyifosfamide) has been determined and the stability and the behaviour of their alkylating agent (respectively phosphoramide and isophosphoramide mustard) has been studied. In the second part, we studied the evolution of 5-Fluorouracil (5-FU) in the drug vials. Fluorine-19 NMR was used to analyse 5-FU commercial vials then the degradation pathway of 5-FU in the conditions used in the different drug vials has been determined

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Pichard, Lydiane. "Modèles "in vitro" humains pour l'étude du métabolisme et des effets secondaires des médicaments." Montpellier 1, 1996. http://www.theses.fr/1996MON1T023.

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Henri, Jérôme. "Etude comparative de deux ionophores carboxyliques chez la volaille : apport de la modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie." Poitiers, 2008. http://theses.edel.univ-poitiers.fr/theses/2008/Henri-Jerome/2008-Henri-Jerome-These.pdf.

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Abstract:

Les ionophores carboxyliques utilisés comme additifs anticoccidiens dans l’alimentation des volailles sont actuellement en cours de réévaluation, pour l’Autorité européenne de sécurité sanitaire des aliments, afin d’en évaluer le risque pour le consommateur. Ce travail a contribué à l’évaluation de la pharmacocinétique du monensin chez le poulet et le dindon et de la salinomycine chez le poulet, afin de pouvoir établir quelques généralités concernant les ionophores carboxyliques chez la volaille. Les trois exemples pris comme sujet d’étude lors de cette thèse ont montré une faible biodisponibilité orale et une élimination rapide conduisant à un temps d’attente calculé qui ne dépasse pas 22 heures. Lors de ces travaux, des expérimentations in vitro et in vivo ont également servi à affecter des valeurs aux paramètres permettant d’implémenter un modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie. Ce modèle a été appliqué au couple poulet-monensin. Un modèle physiologique du monensin chez le poulet a donc été testé. Les simulations de ce modèle reproduisent les concentrations observées après administration unique par voie intraveineuse ou orale, mais surestiment les concentrations après administrations orales répétées via l’aliment supplémenté
Carboxylic ionophores used as anticoccidial additives in poultry feed are currently under reevaluation by the European food safety authority in order to assess the safety of the consumer. This work has contributed to the knowledge of pharmacokinetics of monensin in chickens and turkeys and salinomycin in chickens in order to establish some generalities about carboxylic ionophores in poultry. The three examples taken as experimental subject during this thesis have shown a low oral bioavaibility and a rapid elimination driving to a calculated withdrawal period of less than 22 hours in any case. During these works, in vitro and in vivo experiments were used to attribute values to parameters allowing to implement a physiologically based pharmacokinetic model. A physiological model of monensin in chickens has then been tested. Simulations of this model reproduce concentrations observed after a single administration by intravenous or oral route but overestimate concentrations after repeated oral administrations in the supplemented food

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Waziers, Isabelle de. "Le Métabolisme intestinal des xénobiotiques et la cancérogénèse colorectale." Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1993PA05P602.

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Bendriss, Abdenbi. "Méthodologie d'étude in vivo - in vitro du métabolisme hépatique des médicaments chez l'homme : applications à la caractérisation des interactions médicamenteuses au niveau des cytochromes p450 IID6, IA2, de la xanthine oxydase et de la N-acétyltransférase." Besançon, 1990. http://www.theses.fr/1990BESA3707.

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Abstract:

Nous avons défini un modèle d'étude in vitro et in vivo de biotransformation de la caféine afin d'en étudier les causes de variations non liées à l'état fonctionnel de l'hépatocyte. Nous avons commencé notre travail par l'étude d'un modèle dont les bases moléculaires étaient parfaitement établies mais les applications cliniques peu développées : le polymorphisme débrisoquine/spartéine. L'état fonctionnel hépatique, même en cas de pathologie grave nécessitant une transplantation hépatique, ne modifie pas l'expression du phénotype d'oxydation de la débrisoquine et le cytochrome p450 IID6 conserve sa stéréosélectivité. Nous avons mis au point une méthode de mesure de biotransformation de la caféine in vitro et in vivo permettant de rapporter à des enzymes spécifiques la production des différents métabolites de la caféine. Le 5MOP et 8MOP n'inhibent que le cytochrome P450 IA2. Ce modèle a été appliqué à l'évaluation de l'action sur le métabolisme de la caféine de quelques médicaments susceptibles d'être administrés à des malades ayant subi une transplantation hépatique. Grâce à ce modèle, nous avons établi les différences quantitatives qui peuvent être observées entre les mesure effectuées in vitro et in vivo. Nous pensons qu'il est possible de prévoir, de façon précise, une interaction entre un médicament et les voies métaboliques de la caféine. L'observation in vivo chez les malades permet de valider la pertinence clinique de l'interaction, et, progressivement, de définir les biais d'interprétation du test quantitatif de la fonction hépatocytaire que représente la mesure in vivo du métabolisme de la caféine.

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Lemoine, Antoinette. "Rôle des monooxygénases à cytochrome P-450 et à flavine dans le métabolisme de l'imipramine : étude de la régulation hormonale chez le rat." Paris 11, 1991. http://www.theses.fr/1991PA114837.

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Morozova, Svetlana. "Recherche du mécanisme d'action moléculaire de l'agent hypocholestérolémiant et anti-athéromateux, LF 08-0133." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2003. http://www.theses.fr/2003STR13235.

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Abstract:

L'athérosclérose est due à une accumulation de lipides dans la paroi vasculaire et conduit à un accident cardio- ou cérébro-vasculaire. Un de ses facteurs de risque majeurs est l'hypercholestérolémie, ainsi les traitements actuels sont hypocholestérolémiants. Malgré les drogues existantes, les maladies cardio-vasculaires restent la cause majeure de mortalité dans les pays industrialisés. Le LF 08-0133 est un produit original des Laboratoires Fournier ayant une activité hypocholestérolémiante, anti-athéromateuse et d'inhibition d'absorption intestinale du cholestérol (IAIC) in vivo. Le but de ce travail est la recherche du mécanisme d'action moléculaire du LF 08-0133. D'abord, l'identification de gènes cibles du produit chez la souris dans l'intestin, le foie et l'aorte a été menée. Parmi de nombreux gènes étudiés du métabolisme du cholestérol, aucun ne voit son expression modifiée par le LF 08-0133 de façon directe. Selon la technique globale d'étude d'expression (RAP-PCR), la drogue ne modifie pas l'expression de gènes dans l'intestin. Cependant, l'hypothèse de modification d'expression ne peut pas être exclue totalement car le transcriptome entier n'a pas été exploré. Le mécanisme d'IAIC a ensuite été étudié en recherchant d'éventuelles protéines cibles intestinales du LF 08-0133. La chromatographie d'affinité avec immobilisation du produit sur une colonne, a permis de purifier 11 bandes protéiques dont l'identification est en cours. Enfin, pour développer un modèle in vitro, l'activité IAIC du LF 08-0133 a été testée sur les cellules Caco-2 (entérocyte), mais le produit s'est révélé inactif. Ainsi, le mécanisme d'action du LF 08-0133 ne semble pas résider dans la régulation de l'expression de gènes, mais pourrait consister en une interaction du produit avec une/des protéine(s) de la muqueuse intestinale. Un des organes cibles du produit semble être l'intestin. Des études supplémentaires sont nécessaires afin d'identifier les cibles moléculaires du LF 08-0133
Atherosclerosis is a disease characterised by lipid accumulation in the vascular wall leading to heart attack or stroke. Hypercholesterolemia is an important risk factor and current treatments are largely based on cholesterol lowering. In spite of proven efficacy of existing drugs, cardiovascular disease still remains the most common cause of death in industrialized countries. LF 08-0133 is an original compound from Fournier Laboratories with hypocholesterolemic and antiatherosclerotic properties. It has further been shown to be an intestinal cholesterol absorption inhibitor (ICAI) in vivo. The aim of this work is to determine the molecular mechanism of action of LF 08-0133. Firstly, the identification of target genes of this compound was attempted in the intestine, liver and aorta of mice. Among the numerous genes of cholesterol metabolism investigated, there was no direct modification of gene expression by LF 08-0133. Additionally, based on the broad gene expression technique employed (RAP-PCR), the compound did not modulate gene expression in the intestine. This does not totally exclude the hypothesis of modification of expression, as the technique employed did not permit a complete coverage of the transcriptome. Secondly, the ICAI mechanism of the drug was investigated by attempting to identify potential intestinal target proteins. LF 08-0133 column immobilisation and subsequent affinity chromatography resulted in the isolation of 11 intestinal protein bands, which are currently being identified. Finally, in an attempt to develop an in vitro model, the ICAI activity of LF 08-0133 was tested in Caco-2 cells (enterocyte) and the drug was found to be inactive. The LF 08-0133 molecular mechanism of action does not appear to involve the regulation of gene expression, but could result from drug – intestinal protein interactions. The Intestine appears to be one of target organs of the compound. Further studies are needed to identify molecular targets of LF 08-0133

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Strehle, Axelle. "Characterisation of triterpenoids as TGR5 agonists and their effects on metabolism." Strasbourg, 2009. http://www.theses.fr/2009STRA6149.

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Abstract:

Les dysfonctionnements mitochondriaux sont impliqués dans le développement du diabète mais ne sont pas ciblés par les thérapies disponibles. Les mitochondries sont activées par un RCPG activé par les acides biliaires, le TGR5, une cible intéressante à deux niveaux : pour prévenir les maladies métaboliques (mitochondries) et pour traiter ces maladies (sécrétion de GLP-1). Pour étudier TGR5, il fallait identifier des agonistes sélectifs pour contourner les effets pléiotropiques des acides biliaires, les seuls agonistes connus. Après criblage d’une collection de plantes sur un test d’activité TGR5, les feuilles d’olivier Olea Europaea ont montré une activité TGR5 portée par un triterpène, l’acide oléanolique. In vivo, l’acide oléanolique a une activité anti-hyperglycémique, améliore la tolérance au glucose et empêche la prise de poids. L’acide oléanolique stimule les fonctions mitochondriales dans les muscles in vitro et in vivo. Une étude de SAR sur le squelette des triterpènes nous a permis de synthétiser RG239, un puissant agoniste TGR5 in vitro mais inactif in vivo, probablement à cause d’une faible biodisponibilité. RG239 est un outil pharmacologique intéressant pour étudier la biologie du TGR5. Nous avons ainsi montré que RG239 induit les fonctions mitochondriales de façon TGR5-dépendante. Par ailleurs, RG239 stimule la sécrétion de GLP-1 dans les cellules entéroendocrines intestinales, et cet effet est également TGR5-dépendant. Ces résultats confirment TGR5 comme cible thérapeutique et les triterpènes comme agents thérapeutiques potentiels pour prévenir (mitochondries) et traiter (GLP-1) les maladies métaboliques
Mitochondrial dysfunction is implicated in the early stages of diabetes but is not targeted by the available therapies. Mitochondrial functions can be activated by the bile acids-activated GPCR TGR5, in muscle and in adipose tissue. This double effect of TGR5, on mitochondria and GLP-1 secretion, positions this receptor as an interesting target to prevent the early onset of metabolic diseases. To further explore TGR5 potential, our principal challenge was to identify more potent and more selective TGR5 agonists devoid of the pleiotropic effects of bile acids, the only TGR5 agonists known so far. To this end, we used a TGR5 activity assay to screen a plant library. Among the plant extracts tested, Olea Europaea leaves was shown to exhibit an activity supported by the triterpenoid oleanolic acid. In vivo, oleanolic acid showed anti-hyperglycemic activity, improved glucose tolerance and decreased weight gain. Furthermore, oleanolic acid enhanced mitochondria in muscle both in vitro and in vivo. A SAR study based on the triterpenoid scaffold led us to synthetize RG239, a more potent TGR5 agonist in vitro which is inactive in vivo, probably because of poor bioavailability. RG239 is an interesting pharmacological tool to understand TGR5 biology. Indeed, RG239 was shown to induce mitochondria activity and number in muscle and intestinal cell lines in a TGR5 dependant manner. In addition, RG239 stimulated GLP-1 secretion in intestinal enteroendocrine cells in a TGR5 dependant-manner. Altogether, these results confirm TGR5 as therapeutical target and triterpenoids as potential therapeutical agents in the prevention/mitochondria and treatment/GLP-1 of metabolic diseases

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Videau, Orianne. "Mise au point d'un cocktail de substrats phénotypant les principales enzymes responsables de la pharmacocinétique des médicaments." Paris 11, 2010. http://www.theses.fr/2010PA114853.

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Abstract:

Ce travail de thèse avait pour but de développer un cocktail de substrats sondes permettant l’établissement d’un phénotype basé sur l’activité des protéines responsables de la pharmacocinétique des médicaments. Mon travail a consisté, d’une part à la sélection des enzymes ciblées et des substrats sondes ; d’autre part au développement d’une méthode de dosage des substrats et des métabolites et à la validation de ce cocktail CIME à l’aide de modèles in vitro et in vivo et enfin, aux réflexions nécessaires à la rédaction du protocole de la première étude clinique utilisant ce cocktail chez le volontaire
This PhD thesis was aimed to develop a cocktail of probe substrates allowing the establishment of a human phenotype based on the activity of proteins responsible for drugs pharmacokinetics. My work consisted in the targeted proteins and the probe substrates selection, in the assay method development for the substrates and metabolites, in the validation of this CIME cocktail by means of in vitro and in vivo experiments and finally, in the necessary considerations on the protocol writing of the first clinical study using this cocktail in volunteers

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Parks, Alexandre. "Déterminants de la distribution subcellulaire et tissulaire de médicaments cationiques lysosomotropiques et leur effet antiprolifératif." Master's thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27210.

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Abstract:

La concentration des médicaments cationiques dans les compartiments acides de la cellule est bien connue. Nous avons tenté d'expliquer davantage certains aspects encore inconnus au sujet de cette réaction cellulaire. En premier lieu, nous avons étudié l'accumulation subcellulaire et in vivo d'un médicament cationique fluorescent, la quinacrine, dans un modèle murin. L'accumulation cellulaire de la quinacrine dans les fibroblastes dermiques de souris induisait une inhibition du flux autophagique, ainsi qu'une lysosomogénèse. L'administration de la quinacrine in vivo démontrait une distribution hétérogène et une augmentation autophagique et lysosomale dans les poumons. En deuxième lieu, l'effet cytostatique et cytotoxique d'une série de médicaments cationiques lysosomotropiques furent étudiés dans une série de lignées cellulaires. Une série de 6 triéthylamines substituées furent choisies afin d'étudier davantage l'effet cytostatique de l'ion trapping. L'accumulation du marqueur autophagique LC3 II, le marqueur apoptotique PARP1, la cytotoxicité, le cycle cellulaire et la fonction endocytose furent étudiés plus en détails dans la lignée tumorale U937. Chacun des médicaments cationiques démontrait un effet antiprolifératif significatif, mais aucun signe de cytotoxicité n'était observé à certains niveaux de concentrations. Un cotraitement avec les inhibiteurs de cholestérol, β-cyclodextrine et lovastatine, renversait partiellement l'effet antiprolifératif des amines. L'intensité de l'effet antiprolifératif induit par les médicaments cationiques est clairement prédite par leur puissance de l'inhibition du flux autophagique et par la liposolubilité. L'accumulation tissulaire de la quinacrine et l'effet cytostatique prédit par l'inhibition du flux autophagique et par la liposolubilité des amines substituées offre des possibilités d'application dans le domaine de l'oncologie et de la pharmacocinétique des nombreux médicaments concernés.

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Ask, Kjetil. "Métabolisme pulmonaire et extrapulmonaire du nilutamide." Dijon, 2003. http://www.theses.fr/2003DIJOPE02.

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Abstract:

Le nilutamide (N), antiandrogène nitroaromatique utilisé dans le traitement du cancer de prostate métastasique, induit des pneumopathies chez l'homme. Nous avons caractérisé le métabolisme pulmonaire et extrapulmonaire du N in vitro afin de mieux comprendre l'origine de ces pneumopathies. Le N est réduit en absence d'oxygène principalement en hydroxylamine et amine dans le cytosol pulmonaire lorsque les cofacteurs FMN et NADPH sont additionnés. Nous proposons la participation de la NO Synthase (NOS) et montrons que des protéines purifiées recombinantes de NOS réduisent le N. Les macrophages alvéolaires, site majeur de la réduction du nilutamide comparés aux cellules de Clara et aux pneumocytes de type II, pourraient être une cible de la toxicité du N in vivo. La réduction cytosolique du N a été démontrée dans des organes extrapulmonaires indiquant que, malgré l'implication possible du métabolisme réductif, les mécanismes de la toxicité du N nécessitent plus d'investigations.

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Suleman, Funmilayo Grace. "Localisation et caractérisation biochimique dans le cerveau de rat de deux enzymes de conjugaison des médicaments." Nancy 1, 1995. http://www.theses.fr/1995NAN10460.

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Richier, Eric. "Recherche et caractérisation des mécanismes d'action des sels de bis-thiazolium contre Plasmodium falciparum et Babesia divergens." Montpellier 2, 2004. http://www.theses.fr/2004MON20046.

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Dulcire, Brigitte. "Contribution à l'étude du métabolisme de la diosmine chez l'homme : synthèse de la B-U-13C diosmine." Montpellier 2, 1988. http://www.theses.fr/1988MON20166.

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Bachir-Cherif, Dalila. "Influence of bile-duct cannulation on the expression of DMPK-relevant enzymes in the rat." Strasbourg, 2011. https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2011/BACHIR-CHERIF_Dalila_2011.pdf.

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Essassi, Dalila. "Liaisons sanguines, transferts cérébral et hépatique de la pipequaline." Paris 12, 1991. http://www.theses.fr/1991PA120008.

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Abstract:

Les liaisons proteiques plasmatiques de la pipequaline sont etudiees par dialyse a l'equilibre. In vitro, son pourcentage de fixation dans le plasma est d'environ 95%, il est constant aux concentrations therapeutiques. Cette molecule se fixe avec une grande affinite a un site de l'aga et a deux sites specifiques sur la sah. Les lipoproteines presentent un profil de fixation saturable avec un nombre de sites eleve. La membrane erythrocytaire lie de maniere non saturable la piquequaline. Sur l'aga, la pipequaline partage son site avec la plupart des medicaments basiques mais egalement avec l'ans, molecule acide. Cette sonde de fluorescence a permis d'etudier les interactions ans-medicaments sur le site de l'aga par quenching de fluorescence. Chez le rat in vivo, les techniques d'oldendorf et du foie isole perfuse, ont montre que les liaisons sanguines de la pipequaline ont peu d'influence sur son transfert tissulaire. Ainsi, on constate que dans le cerveau comme dans le foie, une fraction importante de la forme liee sanguine peut diffuser. La vitesse de dissociation du complexe pipequaline-proteine par rapport a sa vitesse de transfert a travers la paroi capillaire et a son temps de transit capillaire est le parametre important dont depend la quantite de medicament extraite a partir de sa fraction initialement liee. De meme, l'effet de la fixation proteique sur l'extraction tissulaire de la pipequaline depend essentiellement de sa fraction initialement libre dans le sang arteriel. Le medicament s'incorpore dans l'hepatocyte selon un mecanisme de transport passif. En revanche, son metabolisme est dose-dependant et son elimination essentiellement biliaire

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Picard, Nicolas. "Etudes in vitro et in vivo du métabolisme du mycophénolate et des interactions métaboliques entre médicaments immunosuppresseurs." Limoges, 2005. http://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/5e16d2f3-56fd-45eb-8f46-df30fc9267e3/blobholder:0/2005LIMO310G.pdf.

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Abstract:

Les médicaments immunosuppresseurs présentent une fenêtre thérapeutique étroite et sont donc soumis au Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP). Le métabolisme, pouvant être responsable de variations d'exposition et d'interactions médicamenteuses, est un facteur à prendre en compte dans le choix des associations thérapeutiques et des doses administrées. Ce travail concerne l'étude du métabolisme de l'acide mycophénolique (MPA, forme active du mycophénolate mofétil, Cellcept®) et des interactions métaboliques entre médicaments immunosuppresseurs. Les voies métaboliques de phase I et de phase II du MPA ont été identifiées in vitro (métabolites, isoformes enzymatiques, localisation tissulaire). Ces études ont mis en évidence le rôle majoritaire des UGT 1A9 et 2B7 dans la formation des deux métabolites principaux du MPA (MPA-phényl-glucuronide, MPAG et MPA-acyl-glucuronide, AcMPAG). Le polymorphisme génétique de l'UGT 1A9 n'a pas pu être associé à des variations des concentrations sanguines du MPAG. En revanche, la mutation G-840A de l'UGT 2B7 semble à l'origine d'une exposition variable à l'AcMPAG, métabolite suspecté d'être à l'origine d'une part de la toxicité du MMF. Nous avons mis en évidence chez des patients transplantés rénaux des différences d'exposition au MPA et à ses métabolites en fonction de l'immunosuppresseur associé (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus). Elles impliquent vraisemblablement deux interactions différentes : un effet de la ciclosporine sur l'excrétion biliaire des métabolites du MPA et un effet du tacrolimus sur la pharmacocinétique du MPA, dont la nature exacte reste à étudier. Enfin, à partir de résultats obtenus in vitro noussuggérons que l'interaction métabolique existant entre la ciclosporine et le sirolimus fait essentiellement intervenir le CYP 3A4. Le CYP 3A5, qui contribue largement à la biodisponibilité de la molécule lorsqu'il est exprimé, n'interviendrait que de façon minoritaire dans cette interaction
The immunosuppressive drugs have a narrow therapeutic window and thus require Therapeutic Drug Monitoring (TDM). Metabolism could lead to changes in drug exposure as well as to drug-drug interactions. It should be considered for the choice of drug combination and dosages. This work focuses on the metabolism of mycophenolic acid (MPA, the active moiety of mycophenolate mofetil, Cellcept®) and drug-drug interactions between immunosuppressive drugs. MPA phase I and phase II metabolic pathways were characterized in vitro (metabolites, enzyme isoforms, tissue locations). These studies showed that UGT 1A9 and UGT 2B7 are the main contributors to the production of the two main MPA metabolites (MPA-phenyl-glucuronide, MPAG and MPA-acyl-glucuronide, AcMPAG). UGT 1A9 genetic polymorphism was not associated with changes in MPAG plasma concentrations. On the contrary, the UGT 2B7 G-840A mutation influenced AcMPAG exposure, a metabolite presumably responsible for a part of MMF toxicity. In renal transplant patients, we observed variations in the exposure to MPA and metabolite, depending on the immunosuppressive drug associated (cyclosporin, tacrolimus, or sirolimus). This seems to involve two different interactions: an effect of cyclosporin on MPAG biliary excretion as well as an effect of tacrolimus on MPA pharmacokinetics (of which the mechanism remains to be explored). Finally, based on in vitro experiments, we suggestthat the metabolic interaction between cyclosporin and sirolimus mainly involves CYP 3A4. CYP 3A5, which largely contributes to sirolimus bioavailability (when expressed), would only play a minor role in this interaction

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Benali, Saïda. "Etude analytique de la mise sous forme de nanocapsules de deux substances lipophiles : conséquences sur le métabolisme de la phénylbutazone." Rouen, 2000. http://www.theses.fr/2000ROUES043.

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Abstract:

La mise sous forme de nanocapsules de principes actifs de lipophilie varie est susceptible d'en modifier la diffusion et le métabolisme. Il est donc important de mettre au point des préparations d'échantillons fiables pour contrôler les suspensions de nanocapsules et poursuivre l'étude du métabolisme. Deux molécules ont été ici choisies : la progestérone, en raison de sa mauvaise biodisponibilité par voie orale et la phénylbutazone compte tenu de ses nombreux effets secondaires. Sur le plan analytique, la préparation des échantillons a permis de différencier le principe actif resté en solution dans la phase aqueuse et le principe actif encapsulé. Pour l'étude du métabolisme, une méthode originale de dosage simultané de la phénylbutazone et de ses métabolites a été mise au point et validée avec des conditions permettant de préserver l'équilibre entre le métabolite -hydroxyle et la lactone correspondante. Sur le plan galénique, les formulations des suspensions de nanocapsules ont été optimisées. Sur le plan du métabolisme, la prise de phénylbutazone sous forme de nanocapsules montre une augmentation de ce principe actif et de ses métabolites dans les excreta et une augmentation de la biodégradation de la phénylbutazone.

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Roy, Geneviève. "Étude comparant les effets secondaires métaboliques des antipsychotiques de seconde génération chez les enfants et les adolescents à ceux chez les adultes." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27396/27396.pdf.

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Lasocki, Sigismond. "Métabolisme du fer dans l'anémie de réanimation." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077088.

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Abstract:

L'anémie est très fréquente en réanimation. Elle est le fruit de l'inflammation mais également de spoliations sanguines répétées. Classiquement, il est retenu que les patients de réanimation ont un profil martial inflammatoire, c'est à dire avec un stockage du fer au sein des macrophages tissulaires. Cependant, ces deux processus ont un impact opposé sur l'hormone au centre de la régulation du métabolisme du fer: l'hepcidine. Au cours de ce travail nous avons développé un modèle murin d'anémie de réanimation, combinant une péritonite inflammatoire et des spoliations sanguines répétées. Nous avons observé dans ce modèle que la stimulation de l'érythropoïèse prédominait sur l'inflammation, en réprimant la synthèse d'hepcidine et en permettant la mobilisation du fer splénique. Dans un travail préliminaire, nous avons constaté que le fer injecté à doses physiologiques n'était pas plus toxique chez les animaux malades (ayant une péritonite inflammatoire) que chez les contrôles sains. Enfin, dans une étude prospective humaine, nous avons confirmé que l'hepcidine pouvait être réprimée malgré l'inflammation, chez des patients de réanimation Ces résultats, aussi bien expérimentaux murins, qu'humains, suggèrent que le traitement martial pourrait être proposé chez certains patients de réanimation
Anemia is frequent among critically ill patients. It results from both inflammation and blood losses. It is usually considered that these critically ill patients have an inflammatory iron profile, with iron being stored in tissue macrophages. However, these two mechanisms exert opposite effects on iron metabolism regulation by the master regulator: hepcidin. During this work, we have developed and characterized a mice model of critical care anemia, associating an inflammatory peritonitis and repeated phlebotomies. We observed that erythropoiesis stimulation dominates over inflammation, with decreased hepcidin expression. This allowed the mobilization of spleen iron, despite the inflammation. In a preliminary study, we observed that intravenous iron toxicity was not enhanced in mice with peritonitis compared to control animals. Furthermore, we confirmed. In a prospective observational study in critically ill patients, that hepcidin may be repressed, even in the presence of inflammation. Taken together, these data suggest that iron may be proposed to treat some anemic critically ill patients

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Gemin, Olivier. "Activité spécifique des cytochromes P450 humains : moyens d'études et stratégies d'utilisation." Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05P175.

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Yebga, Albert. "Etude de l'influence de l'introduction du soufre sur le métabolisme de barbituriques porteurs d'une chaîne ramifiée." Rouen, 1994. http://www.theses.fr/1994ROUE04NR.

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Abstract:

L'introduction d'un atome de soufre à la place d'un atome d'oxygène augmente la lipophilie, ce qui est susceptible d'entraîner des modifications du métabolisme. Afin de vérifier cette hypothèse sur des molécules constituant de groupe homogène, des 2-thiobarbituriques comportant un substituant à chaîne ramifiée en position 5 ont été étudiés, pour être comparés aux dérivés oxygénés correspondants. Des modèles de métabolites ont été synthétisés par des méthodes variées, la fonctionnalisation intervenant après la synthèse de l'hétérocycle ou avant, après protection des groupes sensibles. Ils ont été caractérisés par RMN 1H et Spectroscopie de Masse. Les substances objet de l'étude ont été administrées au Rat, ainsi que pour l'une d'entre elles au Chien. Les métabolites ont été extraits des urines. Une certaine similitude a été constatée entre le métabolisme des dérivés oxygénés et soufrés. La désulfuration, habituellement décrite comme une voie métabolique importante, ne se produit ici que pour un composé et est accompagnée d'une oxydation de la chaîne ramifiée. La formation d'acide carboxylique par oxydation de la chaîne en position W , décrite comme la voie essentielle du métabolisme des thiobarbituriques ne se produit pas. L'ensemble des résultats montre combien il est important de prévoir le métabolisme d'un produit nouveau à partir des données bibliographiques concernant les molécules apparentées.

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Dasse, Marie-Hélène. "Influence de l'alimentation et de l'heure sur la prise du médicament : optimisations envisageables des traitements." Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR2P022.

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Guerber, Isabelle. "Validation d'une méthode "in vitro" d'étude du métabolisme sur microsomes hépatiques." Paris 5, 1992. http://www.theses.fr/1992PA05P066.

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Martin, Bernabe Alfonso. "Une approche protéomique pour comprendre les adaptations métaboliques du cancer du poumon non à petites cellules." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018GREAS027.

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Abstract:

Les cancers du poumon sont généralement classés en deux groupes principaux: le cancer du poumon à petites cellules et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), qui représentent environ 83% de tous les cas de cancer du poumon avec un taux de survie global de 21%. Les thérapies conventionnelles dans le NSCLC, y compris la radiothérapie et la chimiothérapie à base de platine, manquent de spécificité et provoquent souvent de graves effets secondaires car elles affectent les cellules saines. Pour résoudre ce problème, des thérapies ciblées ont été utilisées avec succès en raison de leur spécificité pour les cellules cancéreuses. Des thérapies ciblées contre les mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et les réarrangements anaplasiques de la lymphome kinase (ALK) se sont révélées efficaces dans le CBNPC. Cependant, la réponse thérapeutique peut être limitée en raison de la résistance aux médicaments. C'est le cas des patients développant des tumeurs avec une mutation KRAS activatrice qui conduit à une activité constitutive de la signalisation RAS indépendante des signaux amont. Pour cette raison, une meilleure compréhension de la progression tumorale et de la résistance est nécessaire pour améliorer les traitements contre le cancer. À ce jour, les approches ciblant le KRAS oncogène ont échoué. Compte tenu de l'importance de la reprogrammation métabolique dans plusieurs cancers, y compris le cancer du poumon et le rôle régulateur de la signalisation KRAS. Nous avons exploré la reprogrammation métabolique des cellules NSCLC contrôlées par KRAS pour trouver des vulnérabilités dans le métabolisme modifié qui peuvent être exploitées comme cibles thérapeutiques.Pour cela, nous avons caractérisé le protéome de lignées cellulaires NSCLC (A549 et NCI-H460) hébergeant des mutations activatrices de l'oncogène KRAS avec un accent particulier sur les enzymes métaboliques. Nous avons trouvé non seulement une expression régulatrice des enzymes glycolytiques, fréquente dans le cancer dans le cadre de l'effet Warburg, mais aussi une régulation positive remarquable de la voie des pentoses phosphates (PPP) dans les branches oxydatives et non oxydatives. Sur la base de cette étude, nous avons évalué la faisabilité de l'utilisation de l'enzyme PPP (glucose 6-phosphate déshydrogénase (G6PD) et 6-phosphogluconate déshydrogénase (6PGD) et transcétolase (TKT)) comme cibles pour améliorer ou développer de nouvelles thérapies.Récemment, l'acétylation de la protéine lysine (KDAC) est apparue comme un mécanisme de coordination du métabolisme et des preuves croissantes ont montré que la régulation de l'acétylation des enzymes métaboliques joue un rôle majeur dans le cancer. Par conséquent, les inhibiteurs de la lysine désacétylases (KDACI) ont attiré l'attention non seulement comme des stratégies prometteuses pour l'intervention thérapeutique, mais aussi comme un outil pour étudier le rôle de l'acétylation de la lysine dans la reprogrammation métabolique NSCLC. En outre, la reprogrammation métabolique dépend également fortement du microenvironnement tumoral tel que le niveau d'oxygène. Par conséquent, nous avons également analysé l'inhibition de KDAC dans des conditions normoxiques et hypoxiques afin de mieux comprendre les stratégies adaptatives sous de telles perturbations. Nos résultats ont montré que les KDACI induisent une prolifération cellulaire faible, une différenciation, un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose accompagnés d'une modification du phénotype métabolique de la tumeur favorisée par l'hypoxie. Ensemble, ces résultats nous permettent de mieux comprendre comment les KDACI contrôlent les voies métaboliques sous hypoxie dans le NSCLC
Lung cancers are broadly classified into two main groups: small cell lung cancer and non-small cell lung cancer (NSCLC), which accounts for approximately 83% of all lung cancer cases with an overall 5-year survival rate of 21%. Conventional therapies in NSCLC including radiotherapy and platinum-based chemotherapy lack specificity and often cause severe side effects as they affect healthy cells. To address this problem, targeted therapies have been successfully used due to their specificity for cancer cells. Targeted therapies against epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations and anaplastic lymphoma kinase (ALK) rearrangements have been shown to be effective in NSCLC. However, therapeutic response may be limited due to drug resistance. This is the case of patients whose tumors harbor activating KRAS mutation that leads to constitutive activity of RAS signaling independent of upstream signals. For this reason, a better comprehension of tumor progression and resistance is needed to improve cancer treatments. To date, approaches targeting oncogenic KRAS have been unsuccessful. Given the importance of metabolic reprogramming in multiple cancers including lung cancer and the regulatory role of KRAS signaling. We explored the metabolic reprogramming of KRAS-driven NSCLC cells to find vulnerabilities in the altered metabolism that can be exploited as therapeutic targets.For this, we characterized the proteome of NSCLC cell lines (A549 and NCI-H460) harboring activating mutations of the oncogene KRAS with particular focus on metabolic enzymes. We found not only up-regulation expression of glycolytic enzymes, which is frequently found in cancer as part of the “Warburg effect”, but also a remarkable up-regulation of the pentose phosphate pathway (PPP) in both oxidative and non-oxidative branches. Based on this study, we evaluated the feasibility of use PPP enzyme (glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PD) and 6-phosphogluconate dehydrogenase (6PGD) and transketolase (TKT)) as targets for improve or develop of new therapies.Recently, protein lysine acetylation (KDAC) has emerged as a metabolism-coordinating mechanism and mounting evidence has shown that acetylation regulation of metabolic enzymes plays a major role in cancer. Consequently, lysine deacetylases inhibitors (KDACIs) have drawn attention not only as promising strategies for therapeutic intervention but also as tool for studying the role of lysine acetylation in NSCLC metabolic reprogramming. Furthermore, metabolic reprogramming also depends strongly on the tumor microenvironment such as oxygen level. Therefore, we also analyzed the inhibition of KDAC under normoxic and hypoxic conditions in order to better understand the adaptive strategies under such perturbations. Our results showed that KDACIs induce low cell proliferation, differentiation, cell cycle arrest and apoptosis accompanied by a change in the tumor metabolic phenotype enhanced under hypoxia. Together, these results allow us to better understand how KDACIs control metabolic pathways under hypoxia in NSCLC

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Eyzat, Virginie. "Etude du métabolisme intermédiaire des médicaments dans des microsomes de foie de rat : application au cas particulier de l'alpidem." Paris 5, 1991. http://www.theses.fr/1991PA05P176.

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Liu, Huifang. "Développements chromatographiques pour l'étude du polymorphisme de la glucuronoconjugaison des médicaments chez l'homme." Nancy 1, 1990. http://www.theses.fr/1990NAN10552.

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Nouette-Gaulain, Karine. "Effets de l'hypoxie chronique sur le métabolisme énergétique cardiaque : potentialisation de la cardiotoxicité des anesthésiques locaux." Bordeaux 2, 2003. http://www.theses.fr/2003BOR21061.

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Abstract:

L'hypoxie chronique induit une adaptation métabolique qui permet entre autres de diminuer les besoins énergétiques. L'adaptation du métabolisme énergétique cardiaque a été étudiée dans les ventricules droits et gauches après 14 et 21 jours d'hypoxie hypobare (0,5 atm). L'altération du métabolisme mitochondrial, dans le ventricule droit, n'apparaît significative qu'après 21 jours d'hypoxie chronique alors qu'elle se manifeste dès 14 jours dans le ventricule gauche. Ces modifications du métabolisme énergétique ne sont pas totalement réversibles et persistent après une remise en normoxie pendant 21 jours. Les anesthésiques locaux modifient le rendement des oxydations phosphorylantes. La diminution des capacités de synthèse d'ATP, qui en résulte, explique en partie la cardiotoxicité de ces molécules. Ces effets ne sont pas stéréospécifiques mais dépendants de la liposolubilité des anesthésiques locaux. L'hypoxie chronique potentialise les effetx toxiques de ces agents sur le métabolisme mitochondrial
Chronic hypoxia induces an adaptation in energy metabolism with a decrease in ATP demand. Time course of differential mitochondrial energy metabolism adaptation to 14 days and 21 days of hypobaric hypoxia (0. 5 atm) has been investigated in right and left ventricles. A decrease in oxidative capacities in right ventricle occured after 21 days of chronic hypoxia, whereas they were altered in left ventricle since 14 days of chronic hypoxia. Normoxia recovery did not totally reverse these metabolic changes. Local anesthetics impaired oxidative phosphorylation and decreased ATP synthesis. This effect could in part explain bupivacaine-induced cardiac toxicity. The mitochondrial effects of these molecules were not stereospecific but appeared mainly to depend upon the lipid solubility of the molecules. Chronic hypoxia increased the mitochondrial toxicity of local anesthetics in the heart

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Fellous, Robert. "Pharmacocinétique métabolisme et toxicité de 2 agents intercalants : le ditercalinium et le SR - 95156 B." Paris 5, 1989. http://www.theses.fr/1989PA05P604.

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Tomkiewicz, Céline. "Régulation de l'expression des gènes des transaminases par les médicaments et les médiateurs de l' inflammation." Paris 5, 2001. http://www.theses.fr/2001PA05P630.

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Abstract:

Le dosage sérique des transaminases, alanine aminotransférase (AlaAT ou GPT) et aspartate aminotransférase (AspAT ou GOT), est trés utilisé en clinique. Une élévation de l' activité sérique de ces enzymes est interprétée comme le signe d' une toxicité tissulaire, le plus souvent hépatique. Cette notion est bien étayée en ce qui concerne les élévations importantés comme au cours des hépatites virales ; elle l' est beaucoup moins en ce qui concerne les augmentations modérées, surtout lorsque le bilan et la biopsie hépatique sont normaux. Dans certains cas, il y a absence de corrélation entre le niveau des transaminases et l' atteinte hépatique. En effet, certains médicaments provoquent des augmentations transitoires, isolées et modérées du taux sérique des transaminases sans qu' il y ait atteinte tissulaire. A l' inverse, certains patients atteints d' hépatite C ont des taux normaux de transaminases. Les transaminases ne sont pas seulement étudiées d' un point de vue clinique. Grâce au clonage des ADNc et des gènes des isoformes cytosolique (AspATc) et mitochondriale (AspATm) de rat, plusieurs travaux ont montré une régulation nutri tionnelle et hormonale de l' AspATc.

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Legendre, Claire. "Adaptation cellulaire et moléculaire des cellules d'hépatome humain HepaRG à un environnement hypoxique." Rennes 1, 2009. http://www.theses.fr/2009REN1S055.

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Abstract:

La diminution de l’apport en oxygène, ou hypoxie, retrouvée au sein des tumeurs solides est responsable d’une résistance aux traitements, est associée à un phénotype invasif de la tumeur et est corrélée à un pronostic défavorable. L’importance de l’hypoxie dans la biologie du carcinome hépatocellulaire n’est pas complètement comprise. Il est donc essentiel de développer des modèles in vitro mimant l’environnement hypoxique des cellules hépatiques tumorales. Les cellules HepaRG, issues d’un hépatome humain différencié, sont capables de s’adapter aux conditions hypoxiques en passant d’une glycolyse aérobie à une glycolyse anaérobie. De plus, la diminution du niveau d’expression des enzymes du métabolisme des médicaments observée lors de l'hypoxie pourrait compromettre l’efficacité des agents anticancéreux sur les cellules tumorales au sein d’un environnement hypoxique. Notre étude permet donc de proposer les cellules HepaRG cultivées en condition d’hypoxie versus de normoxie comme une stratégie intéressante pour tester différents types de molécules dans le but de prédire leur efficacité
Reduced oxygen level, or hypoxia, is frequently encountered in solid tumours and contributes to drug resistance. Hypoxia is also associated with invasive phenotype and correlated to poor prognosis and mortality. The role of hypoxia in hepatocellular carcinoma biology is not fully understood. Therefore, there is a need for developing in vitro models mimicking hypoxic conditions find within solid tumours using hepatic tumour cells. Highly differentiated human hepatoma HepaRG cells respond to hypoxia by a switch from aerobic to anaerobic glycolysis. Moreover, we showed that hypoxia also repressed drug-metabolizing enzymes expression. These repressions could therefore strongly compromise chemotherapy effectiveness on tumour cells within hypoxic environment. Furthermore, HepaRG cells cultured under hypoxic versus normoxic conditions might represent a new strategy to test different types of therapeutic molecules in order to predict their effectiveness

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Blankert, Bertrand. "Développement de méthodes électroanalytiques hybrides pour l'étude de la biotransformation des médicaments." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2006. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210863.

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Abstract:

Le thème principal de notre travail consistait en la mise en exergue de l'efficience de la mise en œuvre de techniques hybrides associant l’électrochimie à l’élément biologique (biocapteur) ou l’électrochimie aux performances de la spectrométrie de masse (couplage EC-MS). Les informations fournies, jointes aux résultats des mesures en voltampérométrie sur électrodes solides, permettent une bonne compréhension mécanistique quant au devenir oxydatif de substances médicamenteuses.

Notre champ d'investigation s'est plus spécifiquement focalisé sur deux familles de molécules psychotropes (les phénothiazines, et une dibenzoazépine). Celles-ci connaissent un usage thérapeutique intensif et un regain d’intérêt pour des applications nouvelles, mais leur utilisation optimale souffre de l’existence d'effets secondaires physiopathologiques importants et dont l’étiologie est encore mal connue.

En premier lieu, les résultats de la voltampérométrie cyclique et les différentes modulations en ligne d'une cellule électrochimique couplée à la détection par spectrométrie de masse, nous ont permis de mettre en évidence des différences essentielles dans le devenir des phénothiazines quant aux produits d'oxydations générés. Plus précisément, un comportement clairement distinct entre les phénothiazines garnies de deux (2C) ou trois carbones (3C) entre les deux azotes au niveau de leur chaîne latérale a pu être mis en évidence. Les phénothiazines 3C s'oxydent de manière classique en leur sulfoxyde correspondant. Par contre, les phenothiazines 2C, conjointement à la formation de leur sulfoxyde, souffrent dans des conditions énergiques d’oxydation (persulfate, potentiel élevé) d'une rupture de la chaîne latérale et libèrent la phénothiazine base aisément oxydable et donc subissant elle-même une oxydation. Au vu des structures moléculaires en trois dimensions, nous émettons l’hypothèse que volume trop important de la chaîne latérale des phénothiazines 2C empêcherait le déploiement aisé des structures aromatiques en un radical cation coplanaire lors du phénomène d'oxydation. Les tensions intrastructurelles apparues conduiraient au bris de la chaîne latérale. Différents modes d'oxydation (chimique, électrochimique, enzymatique) ont été utilisés et laissent chacun apparaître la dépendance directe entre la puissance de l'agent oxydant appliqué et les produits d'oxydation obtenus. Chaque technique de détection, de manière individuelle, a bien confirmé la dualité entre les deux groupes de molécules. La mise en commun des divers résultats nous a permis l'identification irrévocable des espèces intermédiaires instables et des composés finaux. Par corollaire, nous avons pu postuler un schéma général d'oxydation pour les dérivés phénothiaziniques. Il nous paraît intéressant de transposer nos résultats aux biotransformations des phénothiazines car les produits identifiés ne possèdent pas l'activité pharmacologique du composé parent mais présentent un profil toxicologique bien répertorié dans la littérature. Nos résultats suggèrent d’approfondir les études de biotransformation afin de déterminer si ‘l’éclatement’ oxydatif des phénothiazines 2C est également observé in vivo. Une relation cause/effet de ces métabolites pourrait ainsi être établie.

En deuxième point, au travers de l'association CE/SM ou CE/CL/SM, nous avons étudié l’électroxydation de la clozapine. La génération et l'identification des principaux métabolites de phases I et II, illustre un mimétisme certain avec le CYP450, et nous a permis de confirmer de nombreuses données de la littérature quant à l'oxydation in vivo et in vitro de la clozapine. L'oxydation électrochimique ne génère cependant pas l'ensemble des réactions de métabolisation prises en charge par le système CYP450. Lors de la combinaison CE/SM, par l'absence de séparation chromatographique dans cette configuration, le spectre de masse présente un pic correspondant à un intermédiaire à demi-vie courte, difficilement et rarement mis en évidence: l'ion nitrénium. Cette espèce hautement réactive envers les fonctions thiols des petites molécules et des protéines, se trouve très régulièrement tenue pour responsable majeur de la toxicité avérée de la clozapine.

L'apparition plus abondante de dérivés déméthylés démontre l'influence du potentiel appliqué à l'électrode de travail lors de l'oxydation électrochimique. En effet, les processus de déméthylation nécessitent des potentiels élevés pour être observés. En présence de glutathion, aux différents pics antérieurement identifiés, des pics supplémentaires relatifs à la formation d'adduits de GSH sur la CLZ apparaissent. Les courbes voltampérométriques réalisées sur la clozapine suggèrent la distinctement la formation de l'ion nitrénium et d'une nouvelle espèce aisément électroréduite, probablement une structure quinone imine. L'addition de GSH provoque la disparition des pics de réduction de la CLZ. Ces comportements en VC corroborent les interprétations issues des mesures par couplage EC/CL/SM.

La dernière partie de notre travail a consisté en la construction d'un biocapteur à pâte de carbone solide avec inclusion au sein de cette matrice de peroxydase de raifort. Basé sur la capacité reconnue de l'HRP à reproduire in vitro des produits d'oxydation similaires à la métabolisation in vivo, nous avons exploité un tel biocapteur pour l'analyse de la clozapine et de composés thiols. Une compréhension fine du mécanisme opérationnel intrinsèque du biocapteur a pu être suggérée. La génération à la surface de l'électrode de l'ion nitrénium par oxydation enzymatique de la clozapine par l'HRP, suivie de sa réduction immédiate fournit un courant ampérométrique substantiel. Sous des conditions de pH optimales, ce courant de réduction autorise la détermination quantitative de la clozapine dans un domaine de linéarité compris entre 1 x 10-5 M et 1 x 10-6 M. L'addition de composés thiols dans le milieu occasionne une chute de courant par action de ceux-ci sur la structure radical cation ou nitrénium par addition nucléophile. La disparition de l'ion nitrénium et la formation d'un adduit GSH-CLZ inhibent tout processus de réduction à l'électrode du biocapteur. Cette diminution de courant proportionnelle aux concentrations en thiols introduits, permet la détermination quantitative de dérivés thiols. Les courbes de calibration exprimées en pourcentage d'inhibition conduisent facilement à l'évaluation de la constante d'inhibition (Ki) et de CI50. L'étude de la réponse ampérométrique de la clozapine à l'EPC/HRP en l'absence ou présence d'un dérivé thiol envisagé permet la détermination de Km et de caractériser le type d'inhibition qui entre en jeu. De tels paramètres cinétiques nous ont habilités à classer les thiols considérés en fonction de leur puissance réactionnelle envers les substances oxydées de la clozapine.

Au terme de ce travail, nous espérons avoir illustré, par l’étude de quelques molécules modèles, l’intérêt de la mise en œuvre des techniques électrochimiques couplées à l’élément biologique ou à la spectrométrie de masse. Des améliorations au niveau de la cellule électrochimique sont envisageables par l’emploi d’électrodes modifiées, elles laissent entrevoir la possibilité de mimer totalement le système CYP450.

Les résultats fournis par ces techniques hybrides et par voltampérométrie cyclique sont complémentaires, ils procurent un éventail d'informations d'une utilité estimable pour une application dans des études prédictives précoces de candidats médicament.
Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques
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Bayad, Jamal. "Immortalisation de lignées cellulaires hépatocytaires : expression et régulation des enzymes du métabolisme des xenobiotiques." Nancy 1, 1991. http://www.theses.fr/1991NAN10450.

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Fabre, Nicolas. "Méthodes d'étude in vitro et in vivo des interactions métaboliques : exemples d'application à un criblage de molécules." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05P031.

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Rigolot, Xavier. "Exploration des paramètres biochimiques et de la respiration mitochondriale dans le modèle de foie isolé et perfusé de rat." Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05P219.

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Theodorou, Vassilia. "Relations entre motricité, transit et absorption hydrique au niveau du colon : approche physiologique et pharmacologique." Toulouse, INPT, 1992. http://www.theses.fr/1992INPT034A.

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Abstract:

Le but de nos travaux etait l'etude integree in vivo de l'absorption hydrique, de la motricite et du transit colique. L'absorption nette d'eau par le colon proximal chez le porc et le debit des digesta presentent, dans des conditions physiologiques, des modifications postprandiales synchrones, le debit des digesta ayant un role primordial dans le controle de l'absorption hydrique. L'action d'une substance antidiarrheique (loperamide) et d'une substance laxative (sennosides) confirme cette correlation positive qui, par contre, n'est pas maintenue lors d'une hypersecretion conduisant a la diarrhee (diarrhee osmotique experimentale). Un agoniste alpha deux adrenergique (clonidine) ralentit le transit colique et cet effet est essentiellement d'origine centrale. L'administration centrale d'un antagoniste alpha deux adrenergique (yohimbine) presente un effet propre suggerant l'existence d'un controle permanent inhibiteur central de la motricite colique. La prostaglandine e deux, administree par voie orale et centrale, accelere le transit colique et reduit l'absorption hydrique. Seule son administration orale stimule la motricite colique. Ainsi une acceleration du transit colique peut etre associee a un ramollissement des feces sans modification motrice

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Lafuente-Lafuente, Carmelo. "Evaluation des médicaments antiarythmiques dans le traitement au long cours de la fibrillation auriculaire : efficacité clinique et rapport bénéfice / risque, accumulation de l'Amiodarone dans le tissu gras et analyse de décision chez les sujets agés." Paris 5, 2009. http://www.theses.fr/2009PA05P627.

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Abstract:

OBJECTIFS : mieux préciser le rapport bénéfice/risque des médicaments antiarythmiques (AAR), très utilisés dans le traitement de la fibrillation auriculaire (FA), et aider au choix thérapeutique. TRAVAUX DE RECHERCHE : 1- AAR pour maintenir le rythme sinusal après une FA : Révision systématique. 45 essais de bonne qualité méthodologique (12. 559 patients) ont été inclus dans une méta-analyse. Plusieurs AAR des classes I et III diminuent le taux de récurrences de FA, mais tous ont des effets indésirables, aucun diminue la mortalité et ceux de classe IA l’augmentent (OR 2. 39). 2- Concentrations d’amiodarone dans le plasma et le tissu gras et effets indésirables. Nous avons mesuré les concentrations d’amiodarone dans le plasma et le tissu gras sous-cutané chez 30 patients sous traitement chronique. Il n’est pas retrouvé d’accumulation tissulaire excessive d’amiodarone à l’origine de sa toxicité. Les effets indésirables sont bien corrélés avec la durée du traitement, mais pas avec les concentrations (plasma ou tissu gras). 3- Choix du traitement de fond de la FA chez le sujet âgé : Analyse de décision. Un modèle de décision de Markov comparant 4 stratégies de traitement chez 2 cohortes hypothétiques de patients de 60 et 80 ans, n’a trouvé que des différences très faibles en termes de QALYs, malgré des variations dans les taux d’évènements. L’âge des patients n’introduit aucune différence. CONCLUSIONS : Plusieurs AAR sont efficaces pour prévenir les récurrences de FA mais il n’existe pas la preuve d’un bénéfice clinique. Le choix du traitement pharmacologique au long cours doit être individualisé. Les déterminants clés sont égales chez les sujets jeunes et les plus âgés
Atrial fibrillation (AF) is frequent and increase morbi-mortality. Several antiarrhythmic drugs (AAR) are employed for treating AF. OBJECTIVES: a) better define the risk-benefit ratio of each AAR; b) study the key determinants of therapeutic decision, particularly in elderly patients. RESEARCHS CONDUCTED: 1- AAR for maintaining sinus rhythm after cardioversion of AF: A systematic review 45 good-quality randomized controlled trials (12 559) were pooled in a meta-analysis. Several classes I and III AAR are effective to reduce AF recurrence rate but all increase adverse events, none reduces mortality and those of IA increased it (OR 2. 39). 2- Amiodarone concentrations in plasma and fat tissue and related toxicity. We measured trough concentrations of amiodarone in plasma and fat tissue in 30 patients on chronic treatment. No excessive accumulation of amiodarone in tissue responsible of its toxicity was found. Adverse effects were correlated with treatment duration, but not with plasma or adipose tissue concentrations. 3- Choice of long term treatment of AF in elderly patients: a decision analysis. We developed a Markov decision analytic model to compare 4 therapeutic strategies in two hypothetical cohorts of patients, 60 and 80 years old. Despite variations in events rates, differences between strategies in terms QALYs were small. All results remained the same in elder patients. CONCLUSIONS: Several AAR are effective to prevent AF recurrence, but there is no proof of a clear clinical benefit. Choice of a long-term pharmacological treatment should be individualized. The key determinants are equal in younger and older patients

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Mette-Litique, Carole. "Structural and functional analysis of SHP : A powerful regulator of nuclear hormone receptors." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2006. https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2006/METTE-LITIQUE_Carole_2006.pdf.

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Abstract:

Le but de ce travail de thèse a été d’explorer les caractéristiques de SHP tant au niveau structural et que fonctionnel. La première partie a consisté en l’établissement, via la cristallisation, de la conformation du domaine de liaison au ligand de ce récepteur nucléaire, afin de voir si ce dernier peut incorporer un ligand et si oui l’identifier. SHP ne pouvant pas être correctement structuré dans les bactéries, nous avons tenté de l’exprimer dans des cellules eucaryotes en utilisant comme système d’expression le Baculovirus. Cependant SHP est resté compactée à 90% au niveau de corps d’inclusions et par conséquent l’analyse structurale de SHP par rayons X n’a pu être entreprise. La deuxième section de cette thèse concerne l’étude des fonctions de SHP chez les Eucaryotes, in vitro et in vivo. Nous avons en premier lieu établi une analyse moléculaire de l’interaction intreproteique de SHP, par un test cellulaire de transrepression. De plus nous avons identifié un nouveau partenaire dimérique pour SHP, le récepteur nucléaire ROR, pour lequel plusieurs expériences ont été effectuées pour confirmer cette interaction. Enfin pour essayer de comprendre les rôles de SHP in vivo, nous avons travaillé sur l’analyse des foies de souris invalidées pour le gène SHP en utilisant la technique des microarrays d’ADN. Les résultats ont mis en évidence des gènes impliqués dans la régulation du métabolisme des acides gras ainsi que dans l’apoptose et le développement embryonnaire. Nous avons voulu accumuler les connaissances et ouvrir les perspectives pour envisager SHP comme une cible thérapeutique potentielle dans le domaine des pathologies métaboliques
SHP (Small Heterodimer Partner (NR0B2)), a particular member of the mammalian nuclear hormone receptor family which lacks the DNA binding domain, directly modulates the activities of a number of bona fide nuclear receptors by acting as an inducible transcriptional co-repressor. Past efforts at dissecting underlying molecular mechanisms, and at identifying the target factors and target genes, uncovered the regulatory involvement of SHP in diverse metabolic functions such as the catabolism of cholesterol and prompted further clarification on this emerging pathway for drug target discovery. In the first part of this thesis, we report on an extensive series of prokaryotic as well as eukaryotic SHP over expression experiments. In most of the expression systems explored, SHP stayed well expressed but insoluble, compacted to 90% in inclusion bodies. As a consequence the structural analysis of SHP could not be performed. In order to further analyze the function of this non conventional nuclear hormone receptor, we performed in the second section of the thesis a molecular analysis of the interaction between SHP and other nuclear hormone receptors by transrepresion assay. Morevover we report on a Yeast-Two- Hybrid Screen performed with SHP as a bait and the identification and following characterization of a new partner of SHP, the RAR-related Orphan receptor (ROR). To further understand the role of SHP in vivo, we characterized by DNA microarrays the expression profiles genome wide from SHP null mice and wild type livers. These analyses enabled us to decipher known and novel SHP target genes involved in the lipid homeostasis, the apoptosis and the embryonic development. The study opens new perspectives to establish the SHP pathway as potential therapeutic target for the metabolic syndrome

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Ivanova, Maria. "New access to difluoromethylphosphonate-containing molecules : via a copper-mediated approach." Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMIR14.

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Abstract:

Depuis des décennies, la chimie du fluor est un domaine suscitant un fort intérêt. Bien que de nombreuses méthodologies originales et élégantes aient été développées pour introduire des groupements fluorés variés, le résidu CF2PO(OEt)2 reste encore peu étudié. Cela contraste avec ses propriétés uniques et à hautes valeurs ajoutées. En effet, le motif CF2PO(OEt)2 s'est avéré être un bioisostère métaboliquement stable du groupement phosphate, ce dernier étant particulièrement instable in vivo en comparaison. En conséquence, des approches pour incorporer ce motif au sein de molécules ont été développées bien qu'encore limitées à un nombre restreint de transformations. Dans le cadre de cette thèse, nous souhaitons proposer une méthode générale et directe pour accéder à des molécules contenant le groupement CF2PO(OEt)2. La première partie de cette thèse a été dédiée à l'introduction du motif CF2PO(OEt)2 sur des sels d'iodonium comportant un substituant aryle, heteroaryle, ou dérivés d'alcènes et d'alcynes, mettant en jeu la génération d'une espèce de type CuCF2PO(OEt)2 (Chapitre II). Puis, l'utilité et la généralité de cette transformation a été démontrée lors de la fonctionnalisation de dérivés de type R-X (R = vinyle, allyle et benzyle) ainsi que des disulfures en tant qu'électrophiles. Par ailleurs, une réaction de couplage de type Ullmann réalisée à température ambiante a été étudiée. Finalement, la réactivité divergente de l'espèce CuCF2PO(OEt)2 envers les α-diazoesters, par un simple changement du sel de cuivre, a été examinée (Chapitre III). Cette approche a été étendue par la suite aux dérivés d'α-bromocétones afin d'offrir une voie d'accès aux cétones contenant un motif SCF2PO(OEt)2 en position α (Chapitre IV)
Since several decades, the organofluorine chemistry is a research area of strong interest. While plenty of original and elegant methodologies were developed to introduce various fluorinated groups, the CF2PO(OEt)2 residue was scarcely spotlighted. This contrasts with its unique and highly valuable properties. Indeed, the CF2PO(OEt)2 moiety proved to be a metabolically stable bioisoster of the in vivo unstable phosphate group. As a result, approaches to incorporate this motif onto molecules were developed albeit still restricted to few transformations. In this PhD thesis, we would like to propose a general and straightforward method to access CF2PO(OEt)2-containing molecules. A first part was dedicated to the introduction of the CF2PO(OEt)2 motif on aryl, heteroaryl, vinyl and alkynyl iodonium salts, by generating the CuCF2PO(OEt)2 species (Chapter II). Then, the utility and the generality of this transformation were further demonstrated using R-X (R = vinyl, allyl and benzyl) as well as disulfides as the electrophiles. Besides, a Ullmann-type cross-coupling reaction proceeding at room temperature was also studied. Finally, the divergent reactivity of the CuCF2PO(OEt)2 species toward α-diazoesters, by a simple change of copper salt, was investigated (Chapter III). This approach was then extended to α-bromoketone derivatives to access the a-SCF2PO(OEt)2 ketones (Chapter IV)

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Silvie, Muriel. "Eléments de pharmacocinétique de l'itraconazole : suivi thérapeutique chez l'enfant et métabolisme "in vitro" sur microsomes hépatiques humains." Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05P176.

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Dissertations / Theses on the topic 'Métabolisme des médicaments'

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