Academic literature on the topic 'Metabolismo'

La crema prescrita consisteix en l’ús planificat del foc en condicions ambientals adequades per tal d’aconseguir objectius de gestió prèviament definits. S’executa amb l’objectiu de reduir el risc d’incendis tot i que també s’utilitza per a la gestió de pastures i la conservació de la biodiversitat. La crema sota arbrat pot reduir el risc d’incendi de capçades, però també pot afectar el metabolisme primari i secundari de l’arbre. Tanmateix, les cremes haurien de minimitzar els efectes negatius del foc als arbres i maximitzar els positius. Així doncs, és important comprendre de quina manera els components específics del règim de foc, com són la intensitat del foc, severitat i estació de crema, afecten el funcionament de l’arbre. L’objectiu d’aquesta tesi és comprendre la influència que els factors del règim de cremes prescrites tenen en el metabolisme primari i secundari de tres espècies de pi amb tolerància al foc contrastada: Pinus nigra ssp. salzmannii (Dunal) Franco, P. sylvestris L. i P. halepensis Mill., utilitzant una combinació de tècniques dendrocronològiques, isotòpiques i de quantificació terpènica. El creixement post-crema va dependre del temps transcorregut des de la crema, l’espècie, la resistència de l’arbre, la severitat del foc i del creixement de l’arbre abans de la crema. L’any de la crema, el creixement es va reduir en P. halepensis i no es va veure afectat en P. nigra i P. sylvestris. Amb el pas del temps, el creixement es va incrementar en P. nigra, es va recuperar en P. halepensis i es va reduir en P. sylvestris. La probabilitat de morir va ser menor en P. nigra que en P. sylvestris. L’estació de crema va emergir com un factor important per explicar la mortalitat inicial: la probabilitat que un pi mori és més alta a la primavera que a la tardor per a un cert nivell de capçada socarrimada. La mortalitat tardana va ser més alta a les cremes de tardor que a les de primavera degut als majors temps de combustió registrats a la base dels troncs. Una reducció rellevant de la competència arbrada va augmentar significativament el creixement mitjançant un efecte positiu en la fusta de tardor de P. nigra i P. sylvestris, a mesura que el dany causat pel foc a la tija va disminuir. A més, vam demostrar que una crema executada just després d’un any sec no redueix la resiliència dels pins en comparació amb la dels pins no cremats. En P. halepensis, una reducció significativa de la competència va resultar en majors creixements amb el pas del temps, especialment en pins amb un menor volum de capçada socarrimada. Aquest augment va coincidir amb un any sec i es va associar amb una major conductància estomàtica, el que suggereix que la disponibilitat d’aigua va millorar després de la crema. La crema també va afectar al metabolisme secundari, específicament a la quantitat i al tipus de terpens segons l’espècie de pi i la severitat. A major volum de capçada socarrimada, la concentració de terpens a l’acícula dels pins 24 h post-crema fou major, però 1 any després es va produir una notable disminució. Aquesta reducció va ser més pronunciada en pins beneficiats per l’augment de la disponibilitat de recursos després de la crema, el que suggereix que els productes assimilats pels pins es van assignar al creixement en lloc de a mecanismes de defensa. Aquesta tesi proporciona informació valuosa per ajudar en la millora de la planificació de les cremes als boscos de pi mediterranis, en termes d’intensitat, severitat i estació de crema, oferint una nova finestra d’oportunitat per a l’ús de la crema prescrita com a eina de gestió forestal.
Prescribed burning is the planned use of fire to meet clear management objectives under suitable environmental conditions. It is usually executed to reduce fire hazard, but also to manage range and conserve biodiversity. Prescribed burning applied under a forest canopy can reduce crown fire hazard; however, underburning might affect the primary and secondary metabolism of trees. Planning underburning to reduced fire hazard, while minimizing the negative effects and maximizing the positive effects on trees, requires understanding how specific components of the fire regime, such as fire intensity, severity and season, affect tree performance. The goal of this doctoral thesis is to understand the influence of prescribed burning regime factors and related fire impacts on the primary and secondary metabolisms of three pine species with contrasting fire tolerances: Pinus nigra ssp. salzmannii (Dunal) Franco, P. sylvestris L. and P. halepensis Mill., using a combination of dendrochronological, isotope and terpene quantification techniques. Post-burning growth variations depended on the time since burning, the pine species, tree resistance, fire severity and tree performance before burning. In the year of burning, growth was reduced in P. halepensis and unaffected in P. nigra and P. sylvestris. However, as time passed, growth increased in P. nigra, recovered in P. halepensis and decreased in P. sylvestris. P. nigra had a lower probability of dying than P. sylvestris. Burning season emerged as an important factor for explaining initial post-burning pine mortality, since for a certain level of crown injury the probability of a pine dying was higher in spring than in fall. In contrast, delayed pine mortality was higher in fall than in spring burns probably due to the longer combustion times recorded during the fall burns at the base of the trunk. A relevant release of tree competition increased growth through a positive effect on the latewood of P. nigra and P. sylvestris as stem injury decreased. Moreover, we showed that burning just after a dry year did not reduce the growth resilience of pines in comparison with unburned pines. In P. halepensis a relevant competition release, especially in pines with lower crown volume scorched, resulted in higher growth rates as time since burning increased. This growth response coincided with a dry year and was associated with higher stomatal conductance, suggesting that water availability was enhanced after burning. Burning also affected the secondary metabolism of pines, and specifically the amount and type of terpene production depending on the pine species and fire severity. Thus, as crown injury increased, needle terpene concentration 24h post-burning also augmented. However, a remarkable decrease occurred at one year post-burning. This reduction was more pronounced in pines benefited by the increase in resource availability after burning, suggesting that pines were allocating assimilates to growth rather than to defence. From a fuel management point of view, this thesis provides valuable information that can be used to better plan prescribed burning in Mediterranean Pinus forests, in terms of required fire intensity, severity and burning season, offering a new window of opportunity for the use of prescribed burning as a forest management tool.

No presente trabalho analisou-se um total de 101 indivíduos, sendo 26 não infectados e 75 infectados pelo HIV e classificados de acordo com o Walter Reed Army Institute (28 pacientes WR 1, 31 pacientes WR 2 e 16 pacientes WR 3/4). 05 indivíduos infectados pelo HIV apresentaram, nos estágios iniciais, uma diminuição progressiva do peso corporal, dos níveis séricos de uréia, albumina, colesterol total, HOL colesterol e LOL colesterol. Já os níveis séricos de proteínas totais, globulinas, IgG, IgA, α1 glicoproteína ácida, haptoglobina e as atividades enzimáticas da AST e da LD apresentaram elevação nos indivíduos infectados e em conseqüência da evolução da infecção. Os triglicérides demonstraram apenas tendência para aumento dos níveis séricos nos indivíduos estadiados como WR3/4. Os níveis de ferro sérico encontraram-se diminuídos nos indivíduos estadiados como WR 3/4, enquanto que a concentração de transferrina apresentou-se diminuída apenas no Grupo WR 2. Houve uma tendência para a elevação progressiva dos níveis médios de ferritina com a evolução da doença. Nenhuma alteração foi verificada nos níveis de proteína \"C\" reativa. A EC-SOO apresentou diminuição dos níveis de atividade nos indivíduos infectados pelo HIV, enquanto que em células mononucleares a SOD apresentou atividade diminuída nos indivíduos estadiados como WR 3/4. A GSH-Px não apresentou alteração de sua atividade em decorrência da infecção pelo HIV. Os níveis plasmáticos do α-tocoferol e do ascorbato apresentaram tendência para diminuição, enquanto o β-caroteno não apresentou alteração nos grupos estudados. Estes resultados sugerem que a haptoglobina, as globulinas e a IgA podem ser utilizadas para a avaliação da evolução da infecção pelo HIV. Por outro lado, os níveis dos constituintes do sistema de defesa antioxidante analisados indicam que os indivíduos soropositivos encontram-se menos protegidos contra a ação de espécies reativas de oxigênio, o que favoreceria a presença de um estresse oxidativo e a replicação viral.
A total number of 101 individuals, including 26 controls and 75 patients classified according to the Walter Reed Army Institute (28 WR 1, 31 WR 2 and 16 WR 3/4) was studied. HIV infected individuals presented, during the early stages, a progressive reduction of body weigth, as well as urea, albumin, total cholesterol, HDL cholesterol and LDL cholesterol in blood serum. However, increased serum levels of total protein, globulin, IgG, IgA, α1 acid glycoprotein, haptoglobin, AST and LD were observed in HIV infected individuals during the evolution of infection. Decreased serum iron and a trend for increasing triglyceride was shown only for those individuals classified as WR 3/4. Transferrin was diminished only in the WR 2 group. A trend for enhancing serum ferritin following the progession of HIV infection was also observed. No alteration was observed on the levels of reactive \"C\" protein. Decreased EC-SOD activities were observed in HIV infected individuals as compared to controls, whereas in mononuclear cells the SOD activity was diminished only in WR 3/4 patients. HIV infection did not alter GSH-Px activity. A trend for decreasing α-tocopherol and ascorbate plasma levels was shown during the evolution of HIV infected patients, while no difference was observed for β-carotene levels in the studied groups. The above results suggest that haptoglobin, globulins and IgA can be used to assess the evolution of the HIV infection. Moreover, the decreased levels of the antioxidant defense system components observed in HIV infected patients may indicate that they are under an oxidative stress that could favor HIV replication.

Al melanoma cutani, els gens que presenten una major incidència mutacional són els gens BRAF i NRAS. Alteracions en aquests gens resulten en l'activació constitutiva de la via de RAS-ERK1/2, contribuint activament així en el desenvolupament i la progressió tumoral del melanoma. Tot i que ambdues mutacions donen lloc a alteracions de la mateixa via de senyalització, està àmpliament descrit que els tumors que es generen d’aquestes constitueixen dues entitats diferents tant a nivell molecular com des del punt de vista de la clínica. Una qüestió rellevant al voltant rau en el fet que mentre els melanomes mutats en BRAF disposen de teràpies específiques dirigides contra aquest oncogèn, els melanomes que presenten mutacions en NRAS no tenen tractaments específics. Com a conseqüència, aquests pacients són tractats amb teràpies antitumorals més genèriques, amb taxes de resposta molt menors i a més amb una elevada toxicitat. En aquest context, desemmascar les diferències moleculars existents entre els tumors amb mutacions en BRAF i en NRAS és essencial per a l'establiment de noves estratègies terapèutiques dirigides a pacients que presenten mutacions en NRAS. Resultats obtinguts amb anterioritat al nostre grup de recerca, juntament amb els d'altres investigacions, han confirmat la presència de diferents patrons metabòlics subjectes a la regulació per BRAFV600E. No obstant això, gairebé no existeix evidència al voltant del paper de les mutacions en NRAS a la regulació metabòlica. L'establiment de característiques metabòliques específiques de melanomes amb mutacions en NRAS podria contribuir al desenvolupament de nous enfocaments terapèutics dirigits contra aquest tipus de tumor. Durant el desenvolupament d'aquest estudi hem investigat les implicacions moleculars derivades de la manca de glucosa en cèl·lules de melanoma mutades en NRASQ61 i BRAFV600E, per tal d'establir si la presència de característiques metabòliques depenent de NRAS podria ser explotada per al desenvolupament de noves teràpies contra aquest tipus de tumor. En aquest estudi, hem demostrat la presència de patrons metabòlics sota el control d'NRASQ61. Les cèl·lules que presenten mutacions en NRASQ61 mostren una resposta diferencial a l'estrès metabòlic en comparació amb les cèl·lules mutades en BRAFV600E, donant com a resultat la hiperactivació de la via de RAS-ERK1/2 i a la sensibilització d'aquestes cèl·lules a l'inhibidor multi-cinasa Sorafenib. PFKFB2, PFKFB3 i PFK-1 són elements clau en la regulació d'aquest procés. Amb això, proposem una nova aproximació terapèutica per al tractament dirigit dels melanomes mutats en NRASQ61, establerta per la combinació de 2-deoxi-D-glucosa (2DG) i Sorafenib. Després dels resultats obtinguts, podem concloure que els tumors que presenten mutacions en NRAS i BRAF són entitats diferents a diferents nivells, no només a nivell clínic i molecular, sinó també a nivell metabòlic, el que implica l'existència de noves finestres terapèutiques per al tractament de tumors que presenten mutacions en NRAS.
Los genes BRAF y NRAS presentan una mayor incidencia mutacional en melanoma cutáneo. Alteraciones en estos genes resultan en la activación constitutiva de la vía de RAS-ERK1/2, lo que contribuye activamente al desarrollo y la progresión tumoral del melanoma. Aunque ambas mutaciones dan lugar a alteraciones de la misma vía de señalización, ha sido ampliamente descrito que los tumores que se generan de las mismas, constituyen dos entidades diferentes tanto a nivel molecular como desde el punto de vista clínico. Una cuestión relevante reside en el hecho de que mientras los melanomas mutados en BRAF disponen de terapias específicas dirigidas contra el oncogén, los melanomas que presentan mutaciones en NRAS carecen de tratamientos específicos. Como consecuencia, estos pacientes son tratados con tratamientos antitumorales más genéricos, que desembocan en tasas de respuesta mucho menores y en una elevada toxicidad. En este contexto, el desenmascaramiento de las diferencias moleculares existentes entre los tumores con mutaciones en BRAF y en NRAS es esencial para el establecimiento de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a pacientes que presentan mutaciones en NRAS. Resultados obtenidos previamente en nuestro grupo de investigación, sumados a los de otras investigaciones, han confirmado la presencia de diferentes patrones metabólicos sujetos a la regulación por BRAFV600E. Sin embargo, apenas existe evidencia sobre el papel de las mutaciones en NRAS en la regulación metabólica. El establecimiento de características metabólicas específicas de melanomas con mutaciones en NRAS podría contribuir al desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos dirigidos contra este tipo de tumor. Durante el desarrollo de este estudio hemos investigado las implicaciones moleculares derivadas de la falta de glucosa en células de melanoma mutadas en NRASQ61 y BRAFV600E, con el fin de establecer si la presencia de características metabólicas dependientes de NRAS podría ser explotada para el desarrollo de nuevas terapias contra este tipo de tumor. En este estudio, hemos demostrado la presencia de patrones metabólicos bajo el control de NRASQ61. Las células que presentan mutaciones en NRASQ61 muestran una respuesta diferencial al estrés metabólico, en comparación con las células mutadas en BRAFV600E, que desemboca en la hiperactivación de la vía de RAS-ERK1/2 y en la sensibilización de estas células al inhibidor multi-quinasa Sorafenib. PFKFB2, PFKFB3 y PFK-1 son elementos clave en la regulación de este proceso. Adicionalmente, proponemos una nueva aproximación terapéutica para el tratamiento dirigido de los melanomas mutados en NRASQ61, basada en la combinación de 2-deoxi-D-glucosa (2DG) y Sorafenib. Tras los resultados obtenidos, podemos concluir que los tumores que presentan mutaciones en NRAS y BRAF son entidades diferentes a distintos niveles, no solo a nivel clínico y molecular, sino también a nivel metabólico, lo que implica la existencia de nuevas ventanas terapéuticas para el tratamiento de tumores que presentan mutaciones en NRAS.
BRAF and NRAS are the most commonly found mutated genes in cutaneous melanoma. Alterations in these genes result in the constitutive activation of the RAS-ERK1/2 pathway, contributing to tumor development and progression. Beside both genes are consecutive located in the same signaling cascade, BRAF and NRAS mutated tumors are considered two different entities at clinical and molecular levels, resulting in distinct signaling patterns and different biological behavior. Furthermore, while there is a first line of treatment using targeted therapy against BRAF mutant melanomas, NRAS mutant tumors remain without specific line of treatment, showing low response rates and high toxicity to the currently applied therapies. Thus, the understanding of the molecular differences between BRAF and NRAS mutant tumors is essential to improve therapeutic opportunities for the treatment of patients carrying NRAS mutations. Previous results in our group, together with additional investigations, have highlighted the presence of different metabolic settings subjected to BRAFV600E oncogene regulation. However, little is known about the role of NRAS mutations in metabolic rewiring. Deciphering metabolic settings in NRAS mutant melanomas could provide new avenues for the establishment of specific therapeutic approaches against these, until now, untargetable tumors. In this study, we have investigated the molecular implications of glucose starvation in NRASQ61 and BRAFV600E mutant cells in order to establish whether the presence of NRAS-dependent metabolic settings can be exploited for the development of targeted therapies against NRAS mutant melanomas. Overall, in this study we have demonstrated the presence of NRASQ61 oncogene-dependent metabolic settings. NRASQ61 mutant cells show a differential response to metabolic stress when compared to BRAFV600E mutant cells, which results in the hyperactivation of the RAS-ERK1/2 pathway and the sensitization to the multikinase inhibitor Sorafenib. PFKFB2, PFKFB3 and PFK-1 are key players in the regulation of this process. We also propose a novel approach for the specific targeting of NRASQ61 mutant melanomas based on the combination of 2-deoxy-D-glucose (2DG) and Sorafenib. We conclude that NRAS and BRAF mutant tumors are different entities at different levels, not only at molecular and clinical levels but also at metabolic level and this fact provides a new therapeutic window for the targeting of NRAS mutant tumors.
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioquímica, Biologia Molecular i Biomedicina

Les espècies més longeves han evolucionat disminuint la producció endògena d’espècies reactives d’oxigen i proveint-se d’estructures resistents a la oxidació. Per tant, aquelles espècies que viuen més gaudeixen de mitocòndries metabòlicament més eficients i estructuralment més estables. De fet, característiques fenotípiques de la longevitat inclouen la reducció del contingut del complex I i dels aminoàcids sulfurats. Aleshores, l’activitat de determinades vies de senyalització intracel·lulars juga un paper clau regulant l’expressió de gens associats a un fenotip longeu. En aquest context, aquesta tesi pretén determinar i) la modulació de determinades subunitats del complex I associada a la longevitat; ii) els canvis en el contingut dels aminoàcids sulfurats i els seus intermediaris metabòlics en teixits post-mitòtics i iii) plasma d’espècies més longeves; iv) la regulació del contingut dels diferents elements específics del complex 1 de mTOR en termes de longevitat; i v) l’existència un perfil metabòlic associat a humans de longevitat extrema. Els resultats obtinguts mostren l’existència de perfils metabòlics associats a la longevitat de les espècies que, en alguns casos, són diferents a aquells perfils associats a la longevitat individual. A més, les espècies més longeves han evolucionat disminuint el contingut de determinades subunitats del complex I que podrien ésser responsables de la menor producció d’espècies reactives d’oxigen. Per altra banda, existeixen factors genètics que podrien determinar l’activitat basal de mTORC1, i que podrien, almenys en part, explicar el fenotip associat a la longevitat. Per tant, sembla que l’assoliment d’una major longevitat implica una adaptació metabòlica i estructural.
Las especies más longevas han evolucionado disminuyendo la producción endógena de especies reactivas de oxígeno y proveyéndose de estructuras resistentes a la oxidación. Por lo tanto, aquellas especies que viven más disfrutan de mitocondrias metabólicamente más eficientes y estructuralmente más estables. De hecho, características fenotípicas de la longevidad incluyen la reducción del contenido del complejo I y de amino ácidos sulfurados. Por lo tanto, la activad de determinadas vías de señalización intracelular juegan un papel clave regulando la expresión de genes asociados a un fenotipo longevo. En este contexto, esta tesis pretende determinar i) la modulación de determinadas subunidades del complejo I asociada a la longevidad; ii) los cambios en el contenido de amino acido sulfurados y de sus intermediarios metabólicos en tejidos post-mitóticos y iii) plasma de especies más longevas; iv) la regulación del contenido de distintos elementos específicos del complejo 1 de mTOR en términos de longevidad; y v) la existencia de un perfil metabólico asociado a humanos de longevidad extrema. Los resultados obtenidos muestran la existencia de perfiles metabólicos asociados a la longevidad de las especies que, en algunos casos, son diferentes a aquellos perfiles asociados a la longevidad individual. Además, las especies más longevas han evolucionado disminuyendo el contenido de determinadas subunidades del complejo I que podrían ser responsables de la menor producción de especies reactivas de oxígeno. Por otra parte, existen factores genéticos que podrían determinar la actividad basal de mTOR, y que podrían, al menos en parte, explicar el fenotipo asociado a la longevidad. Por lo tanto, parece que lograr una mayor longevidad implica una adaptación metabólica y estructural.
Long-lived species have evolved by decreasing the rate of endogenous reactive oxygen species production and providing them of oxidation-resistant structures. Hence, species that live longer benefit from metabolically efficient and structurally stable mitochondria. In fact, phenotypic traits of longevity include reduced content of complex I and sulphur-containing amino acids. Then, the activity of selected intracellular signalling pathways plays a key role regulating the expression of genes associated to a longevity phenotype. In this context, this thesis aims to determine i) the modulation of specific complex I subunits associated to longevity; ii) the changes on sulphur amino acids content and its metabolic intermediates in post-mitotic tissues and ii) plasma from long-lived species; iv) the content regulation of the different mTOR complex 1 specific forming elements in terms of longevity; and v) the existence of a metabolic profile associated to human extreme longevity. The obtained results reveal the existence of metabolic profiles associated to species longevity that, in some cases, differ from those profile associated to individual longevity. Furthermore, longer lived species have evolved reducing the content of specific complex 1 subunits that might be responsible for the limited reactive oxygen species production. Otherwise, genetic factors that might determine the basal activity of mTORC1 exist, and that could, at least In part, explain the longevity associated phenotype. Thus, it seems that the achievement of an extended longevity implies a metabolic and structural adaptation.

La actividad sináptica regula una larga lista de procesos esenciales para el desarrollo y la supervivencia neuronal mediante cambios en los niveles de Ca2+ citoplasmático. Modula desde la morfología del árbol dendrítico neuronal hasta la plasticidad neuronal o los mecanismos de protección contra el daño oxidativo. La entrada de Ca2+ a través de los receptores sinápticos promueve diferentes cambios a nivel celular que van desde la remodelación del citoesqueleto a la estimulación de diferentes cascadas de señalización que finalmente activan diferentes factores de transcripción implicados en la regulación de toda una serie de programas de transcripción. Durante las primeras semanas tras el nacimiento tiene lugar el período, enmarcado dentro del desarrollo del sistema nervioso, en que se da una mayor tasa de crecimiento de dendritas y axones. El crecimiento neuronal debe ir acompañado de la síntesis de nuevos lípidos, necesarios para la generación de nuevas membranas. A pesar de que los mecanismos implicados en la regulación del crecimiento de dendritas y axones han sido ampliamente estudiados, se conoce muy poco con respecto a los cambios a nivel metabólico destinados a la síntesis de las biomoléculas necesarias para abastecer la generación de nuevas membranas. El principal objetivo de este trabajo ha sido estudiar el mecanismo por el que la actividad sináptica es capaz de regular el metabolismo neuronal para promover la síntesis de diferentes metabolitos precursores para la síntesis de los lípidos necesarios para el crecimiento neurítico. El principal modelo utilizado en este estudio ha sido los cultivos primarios de neuronas corticales de embriones de rata. La actividad sináptica se ha estimulado mediante un protocolo basado en la desinhibición de la red neuronal, que consiste en el tratamiento combinado con Bicuculina y 4-aminopiridina. Los resultados de esta tesis demuestran que la actividad sináptica estimula la captación y el metabolismo de la glucosa incrementando la transcripción del principal transportador de glucosa en neuronas (Glut3) y de diferentes enzimas implicadas en la glucólisis (HK2, PKM1/2 y PFKFB3). Todo el proceso está regulado por un mecanismo caracterizado por la activación de dos factores de transcripción: CREB y HIF-1α. La activación de CREB, uno de los principales factores de transcripción regulados por la actividad sináptica, promueve la expresión de Glut3 y de la enzima ubiquitina ligasa, Siah2. La actividad de esta última es necesaria para promover la estabilización y, en consecuencia, la activación de HIF-1α, que finalmente promueve la expresión de las enzimas implicadas en la glucólisis. La inhibición de la glucólisis o el bloqueo de la actividad de HIF-1α son suficientes para inhibir la estimulación del crecimiento neuronal por la actividad sináptica. De acuerdo con estos resultados en cultivos celulares, la inhibición de esta vía o la eliminación de este factor de transcripción durante las primeras semanas de desarrollo postnatal en roedores tiene como consecuencia una reducción de la complejidad del árbol dendrítico. Tal como se muestra en el presente trabajo, la actividad sináptica también podría estar implicada en la regulación de diferentes orgánulos como son los peroxisomas y las mitocondrias. En el primer caso se ha observado que la actividad sináptica promueve la síntesis de diferentes implicados tanto el desarrollo y el mantenimiento de los peroxisomas (Pex5, Pex11b y Pex13) como en el metabolismo lipídico peroxisomal (ABCD2 y ACOT8). Cuanto a las mitocondrias se ha comprobado que las neuronas estimuladas sinápticamente activas presentan un incremento en el transporte anterógrado mitocondrial a lo largo del axón que depende de la actividad de HIF-1α.
During the first weeks after birth occurs the period of the nervous system development in which takes place the highest dendritic and axonal growth ratio. Neuronal growth must be accompanied by the synthesis of new lipids, which are necessary for the formation of new membranes. Although the mechanisms involved in the regulation of dendrites and axons growth have been widely studied, there is very little known about the changes at the metabolic level involved in the synthesis of the biomolecules necessary to supply the formation of new membranes. The main goal of this doctoral thesis has been studying the mechanism by which synaptic activity, one of the most important inducers of neurite growth, regulates neuronal metabolism to promote the synthesis of different precursor metabolites involved in the synthesis of lipids required for neuritic growth. The results of this thesis show that synaptic activity stimulates glucose uptake and metabolism by increasing the transcription of the main glucose transporter in neurons, Glut3 and different enzymes involved in glycolysis. The whole process is regulated by a mechanism characterized by the activation of two transcription factors: CREB and HIF-1α. The activation of CREB, one of the main transcription factors regulated by synaptic activity, promotes the expression of Glut3 and the ubiquitin-protein ligase, Siah2. The activity of the latter is necessary to promote the stabilization and, consequently, the activation of HIF-1α, which finally promotes the expression of enzymes involved in glycolysis. Glycolysis inhibition or blocking of HIF-1α activity are sufficient to inhibit stimulation of neuronal growth by synaptic activity. A shown in this thesis, synaptic activity may also be involved in the regulation of peroxisomes and mitochondria. In the first case, it has been observed that synaptic activity promotes the synthesis of different agents involved in the development and maintenance of peroxisomes and in peroxisomal lipid metabolism. In regard to mitochondria, it has been proven that synaptically active neurons exhibit an increase in mitochondrial anterograde transport along the axon which requires HIF-1α activity.

Orientador: Carmen Silvia Fernandes Boaro
Resumo: Espécies vegetais são capazes de produzir diversidade de substâncias, que desempenham funções importantes para sua sobrevivência e adaptação ao ecossistema. O metabolismo primário, é essencial para o crescimento, desenvolvimento, maturação e reprodução de qualquer espécie. O metabolismo especializado, dependente do primário, é responsável por originar o óleo essencial, que são misturas de metabólitos especializados voláteis, representados principalmente por monoterpenos e sesquiterpenos. Cada espécie vegetal produz um óleo essencial de composição característica específica, podendo ser influenciado por fatores bióticos e abióticos. A fenologia pode influenciar processos bioquímicos e rotas metabólicas capazes de modificar a formação de substâncias biologicamente ativas, alterando diretamente o conteúdo e a qualidade dos óleos essenciais. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar se as fases fenológicas, vegetativa e reprodutiva modificam o desempenho fotossintético e o perfil do óleo essencial de Xylopia aromatica (Lam.) Mart., influenciando sua atividade biológica na defesa antioxidante e ação antifúngica. As variáveis, fluorescência da clorofila a, trocas gasosas, carboidratos, atividade enzimática e peroxidação lipídica, potencial água, conteúdo relativo de água das folhas, extração, rendimento, caracterização química e atividade antifúngica do óleo essencial de Xylopia aromatica foram avaliadas em 24 plantas, 12 no estádio vegetativo e 12 no reprodutivo, coletadas... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo)
Abstract: Research aimed at the knowledge of plant species allows the elaboration of projects that aim at the understanding of development, conservation of biodiversity and sustainable exploitation of natural resources. The primary metabolism, represented by photosynthesis and the specialized one, that synthesizes the essential oil, can be influenced by the environmental and phenological conditions, which can influence the chemical profile of the essential oil and the biological activity in the vegetal defense, including against fungi, bacteria and virus. Compounds from the specialized metabolism present biological activity and potential for the production of bactericides and fungicides. Therefore, it is necessary to know the stage of development of plant species in which the substances of interest, with economic potential, are more concentrated, thus orienting, if appropriate, the collection period, aiming at the conservation and sustainable use. There are scientific studies that reveal biological activity of essential oils, as observed for the genus Xylopia, but none of them relates the primary and specialized metabolism to the stage of development in which the species is found. In this way, the objective of this research was to evaluate if the phenological, vegetative and reproductive phases of Xylopia aromatica (Lam.) Mart. modify the photosynthetic performance and the profile of the essential oil, which may influence its biological activity in the antioxidant defense and antifunga... (Complete abstract click electronic access below)
Mestre

Orientador: Carmen Silvia Passos Lima
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas
Made available in DSpace on 2018-08-16T03:51:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Scherr_MarcelaCustodio_M.pdf: 1746928 bytes, checksum: 1590f1bcf4c880aa0dbd063756c2c777 (MD5) Previous issue date: 2010
Resumo: A habilidade de metabolizar xenobióticos é variável em humanos e em cães e está relacionada a genótipos distintos de genes polimórficos. Os portadores do genótipo CYP1A2 1117TT foram classificados como metabolizadores lentos de fármacos. Ainda, os alelos variantes T e C dos polimorfismos CYP1A2 C1117T e GSTA3 I71L foram descritos como menos eficazes na ativação e inativação de carcinógenos do que os selvagens, respectivamente. Assim, humanos e cães podem apresentar diferentes respostas a medicamentos e estar sob riscos distintos de ocorrência de tumores. As frequências dos genótipos dos polimorfismos CYP1A2 C1117T e GSTA3 I71L em cães de diferentes raças e sem raça definida (SRD) não foram ainda descritas. O objetivo deste estudo foi o de identificar as frequências dos genótipos em 105 cães da raça boxer, 84 cães da raça rottweiler, 110 cães da raça pastor alemão e 99 animais SRD, para verificar se ocorre distribuição distinta de genótipos em animais de diferentes grupos. O genótipos foram identificados por amplificação das regiões gênicas de interesse, em amostras de sangue periférico, por meio da reação em cadeia da polimerase seguida por sequenciamento ou digestão enzimática dos fragmentos amplificados. A frequência do genótipo homozigoto selvagem CC do polimorfismo CYP1A2 C1117T foi maior em cães de raça (96,4% versus 87,9%, P= 0,002) e boxers (98,0% versus 87,9%, P= 0,005) do que em cães SRD. Frequências genotípicas similares foram observadas em cães estratificados por aspectos clínicos. Apenas o genótipo variante CC do polimorfismo GSTA3 I71L foi identificado em nossos cães. Nossos resultados sugerem que cães de raça metabilizam fármacos e ativam carcinógenos de forma mais eficaz do que cães SRD e podem obter maior benefício medicamentoso e estar sob risco maior de tumores. Já o metabolismo de xenobióticos pela enzima GSTA3 parece similar em cães de diferentes raças e não influenciar diferentemente a resposta a medicamentos e o risco de tumores nesses animais
Abstract: The ability to metabolize xenobiotics is variable among humans and dogs, and is related to the distinct genotypes of polymorphic genes. Carriers of the CYP1A2 1117TT genotype were classified as poor metabolizers of drugs. In addition, the varying T and C alleles of CYP1A2 C1117T e GSTA3 I71L polymorphisms were described as less efficient in the activation and inactivation of carcinogens than the wild alleles, respectively. Thus, humans and dogs seem to obtain distinct benefits under drug treatments and also to be under different risks of tumours. The frequencies of genotypes of the refered genes in dogs of different breeds and mixed breed are yet not described. The objective of this study was to identify the frequencies of the genotypes in 105 boxers, 84 rottweilers, 110 german shepherds and 99 mixed breed dogs with the purpose of to verify if a distinct distribution of genotypes occurs in animals of different groups.The genotypes were evaluated by amplifying the area of interest of the genes, in peripheral blood samples, using a polymerase chain reaction followed by a sequencing or enzymatic digestion of the amplified fragments. The frequency of the homozygous wild CC genotype of the CYP1A2 C1117 polymorphism was higher in dogs of pure breed (96,4% versus 87,9%, P= 0.002) and boxers (98.0% versus 87,9%, P= 0.005) than in mixed breed dogs. Similar frequencies of the genotypes were seem in dogs stratified by clinical features. Just the CC varying genotype of the GSTA3 I71L polymorphism was identified in all dogs. The results of this study suggest that pure breed dogs might be more efficient in metabolizing drugs and in activating carcinogens than mixed breed dogs, and therefore, may obtain larger therapeutic benefits under treatment for diseases and may be under higher risk for tumors. In contrast, the metabolim of xenobiotics by the GSTA3 enzyme seems to be similar among dogs of different breeds and not to influence on a different way the drug metabolism or tumour risk in these animals
Mestrado
Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento
Mestre em Fisiopatologia Médica

A lipoaspiração é a cirurgia estética mais comumente realizada pelas mulheres no mundo. Uma vez que o tecido adiposo é um órgão metabolicamente ativo, alguns autores sugeriram que a remoção cirúrgica do tecido adiposo subcutâneo (TAS) pudesse exercer efeitos importantes no perfil metabólico. Além disso, estudos experimentais observam ganho de gordura compensatório no tecido adiposo intacto em resposta à lipectomia. O exercício físico regular induz a inúmeras melhoras no perfil metabólico e na composição corporal, promovendo o aumento do gasto energético total e preservação da massa magra. Estudos sobre os efeitos integrados do exercício e da lipoaspiração em humanos são inexistentes na literatura. Desta forma, este estudo visou avaliar o efeito da lipoaspiração acompanhada de treinamento físico sobre o perfil metabólico, a adiposidade e a distribuição de gordura corporal em mulheres adultas e eutróficas (20 a 35 anos; IMC: 23,8 ± 2.2 Kg/m2). Trinta e seis mulheres foram submetidas à cirurgia de lipoaspiração abdominal. Dois meses após a cirurgia, as voluntárias foram divididas em dois grupos: treinado (LT; n=18) e sedentário (LS; n=18). O treinamento físico consistiu de treinamento aeróbio e de força, 3x/semana, por 16 semanas. A metodologia empregada incluiu avaliação do peso corporal, composição corporal (pesagem hidrostática), distribuição da gordura abdominal (tomografia computadorizada), consumo alimentar (diário alimentar), perfil lipídico, concentração de citocinas anti e proinflamatórias, de adiponectina e de leptina antes (PRE), dois meses após a cirurgia (POS-2) e seis meses após a cirurgia (POS-6). A capacidade física (determinada pelo VO2max, e por testes de repetição máxima para membros inferiores e superiores), a taxa metabólica de repouso (TMR) (calorimetria indireta), a determinação do diâmetro médio dos adipócitos e a expressão gênica dos fatores de transcrição para adipogênese, das citocinas anti e proinflamatórias, da leptina e da adiponectina no tecido adiposo subcutâneo abdominal e femoral foram avaliadas nos tempos PRE e POS-6. O consumo alimentar permeceneu inalterado ao longo do estudo. Seis meses após a cirurgia, o grupo LS apresentou tendência ao retorno do peso e da massa gorda total aos valores basais, bem como aumento do tecido adiposo visceral (TAV) e queda da TMR. O grupo LT também apresentou queda da TMR, mas manteve os valores de peso corporal e de massa gorda diminuídos em resposta à cirurgia no POS-6 e apresentou aumento da massa magra e manutenção do TAV. Ambos os grupos apresentaram queda das concentrações de adiponectina e aumento do colesterol total, da LDL-colesterol e da razão LDL/Apolipoproteína B no POS-6. Por meio dos resultados, podemos concluir que a remoção do tecido adiposo abdominal subcutâneo (TAS) em sujeitos eutróficos parece desencadear mecanismos que favorecem a reposição e o crescimento compensatório de tecido adiposo, em especial na cavidade visceral, além de acarretar na diminuição das concentrações de adiponectina, sugerindo possíveis efeitos deletérios no risco cardiovascular em longo prazo. A prática de exercício físico após a cirurgia é de extrema importância para preservar os efeitos da cirurgia na composição corporal, prevenir contra o crescimento compensatório de gordura na cavidade visceral e atenuar seus possíveis efeitos deletérios no metabolismo em longo prazo
Liposuction is the most communly cosmetic surgery performed worlwide. Because adipose tissue is metabolicaly active, researchers have suggested that the surgical removal of fat through liposuction could benefically affect the metabolic profile. In addition, in many species, when body fat is removed, it is recovered rapidly due to compensatory fat growth at intact depots. Regular exercise training benefits metabolic profile and body composition by increasing energy expenditure and preserving fat free mass. Studies about the associated effects of liposuction and physical exercise lack in the literature. Thus the aim of this study was to evaluate the effects of liposuction associated with exercise training on metabolic profile, adiposity and body fat distribution in adult normal weight women (20 to 35 years old, BMI: 23,8 ± 2.2 Kg/m2). Thirty-six women underwent a small-volume abdominal liposuction (mean fat aspirate supernantant: 1240.3 ± 363.6 ml). Two months after surgery were randomly divided into two groups: trained (TR; n=18) and sedentary control (SC; n=18). The four-month exercise program consisted of aerobic plus resistance training, thrice a week. Body composition (hydrostatic weighing), body fat distribution (computer tomography), dietary intake (food records), lipid profile, plasmatic concentration of citokyne, adiponectin and leptin were assessed at baseline (PRE), two (POST-2) and six months after surgery (POST-6). Physical capacity (by VO2max, one repetition maximum (1RM) bench and leg press ), resting energy expenditure (TMR - indirect calorimetry), adipocyte size and gene expression of adipogenesis transcription factors, leptin, adiponectin and citokyne were assessed at PRE and POST-6. Dietary intake was unchanged throughout the study. Six months after surgery, LS group showed increased visceral adipose tissue (TAV), decreased TMR and a tendency to return body weight and fat to baseline values. LT group also showed decreased TMR, but sustained liposuction-induced decreased body weight and fat, increased fat free mass and preserved TAV at POST-6. Both groups showed decreased levels of adiponectin and increased levels of total cholesterol, LDL, cholesterol and LDL/ApoB ratio at POST-6. In conclusion, abdominal subcutaneous fat removal in normal weight subjects triggers a compensatory increase of fat, specially towards the visceral cavity, and lowers adiponectin levels, which could enhance long-term cardiovascular risk. Additionally, exercise training plays a very important role in preserving against the compensatory increase of visceral fat and attenuating possible long-term deleterious effects