Academic literature on the topic 'Microagujas'

La radiofrecuencia fraccionada con microagujas ha emergido como una innovación clave en el rejuvenecimiento facial dentro del campo de la dermatología. Este procedimiento combina energía térmica con microlesiones controladas para estimular la producción de colágeno y elastina, mejorando la firmeza y textura de la piel con un tiempo de recuperación reducido. Este artículo analiza los principios básicos, la eficacia clínica y las aplicaciones de esta técnica en problemas estéticos comunes como arrugas, cicatrices y flacidez. Además, se destacan las oportunidades y desafíos de su implementación en contextos dermatológicos modernos, subrayando su potencial transformador en la atención estética facial. Este artículo tiene como objetivo explorar los principios básicos, la eficacia clínica y las aplicaciones de la radiofrecuencia fraccionada con microagujas en el rejuvenecimiento facial, destacando su impacto como una innovación clave en dermatología. Se realizó un análisis cualitativo-descriptivo basado en una revisión exhaustiva de literatura científica y evidencia clínica publicada entre 2015 y 2025. Para ello, se consultaron fuentes académicas como PubMed, Scopus y Elsevier.

Introdução: A Terapia de Indução Percutânea de Colágeno (TIPC) tem sido utilizada frequentemente no tratamento de cicatrizes de acne. Objetivo: Identificar os efeitos da TIPC no tratamento de cicatrizes de acne em adultos e sua combinação com outras terapias. Método: Foi realizada uma revisão sistemática, com levantamento de dados nas bases de dados PUBMED, PEDro e CENTRAL. Foram incluídos apenas estudos com delineamento de ensaios clínicos randomizados, com versão em texto completo e sem restrições de idioma ou ano de publicação. Os estudos foram analisados por meio da escala PEDro. Resultados: Foram identificados 5420 artigos nas bases de dados. Após a exclusão de 28 artigos duplicados, foram excluídos 5393 artigos pela análise dos títulos, 7 pela análise dos resumos e 12 a partir da leitura na íntegra, sendo selecionados 9 artigos para análise. A maioria dos relatórios indicou que o microagulhamento é seguro e bem tolerável para todos os pacientes, enquanto a terapia combinada mostrou melhora na aparência das cicatrizes de acne. Agentes tópicos adicionais, como o ácido tricloroacético, recebem benefícios do microagulhamento, pois aumentam a entrega de drogas através da barreira cutânea. Conclusão: O microagulhamento em conjugação com solução de jesser, laser de CO2 fracionado, PRP, injeção intradérmica de plasma de plaquetas, peeling de ácido glicólico 35% e peeling químico apresenta melhor tolerância e efetividade no tratamento de cicatrizes de acne em adultos em relação a monoterapia. No entanto, pesquisas com um melhor desenho metodológico e um tamanho de amostra maior se tornam necessárias.

O estudo tem como objetivo analisar a eficácia do microagulhamento no tratamento da cicatriz atrófica causada pela acne, com o intuito de elevar a autoestima das pessoas. Foram pesquisados na literatura artigos e estudos experimentais, publicados nos últimos 10 anos (2011-2021) no idioma português e inglês, que abordavam o microagulhamento na cicatriz atrófica da acne vulgar. Cinco estudos originais foram analisados e abordaram os efeitos do microagulhamento na cicatriz atrófica de acne. Ao todo, os estudos incluíram 11 pacientes, sendo 8 do sexo feminino e 3 do sexo masculino. Em todos os estudos foram realizadas entre 2 e 4 sessões, com duração entre 15 e 50 minutos cada sessão, utilizando aparelhos com 540 e 192 microagulhas que tinham entre 0,5 e 2,5mm, em três estudos foi utilizado o aparelho Roller com 540 microagulhas de 1,0 mm, em um estudo foi utilizado o dermaroller com 192 microagulhas de 2,5mm, e em um estudo foi utilizado o Roller com 540 microagulhas de 0,5mm. A estética objetiva aumentar e melhorar a autoconfiança e autoestima, por isso ela vem se destacando de forma positiva na vida das pessoas. O microagulhamento na cicatriz atrófica de acne é um dos tratamentos que a estética oferece para a melhora desta disfunção e consequentemente a qualidade de vida das pessoas afetadas.

As cicatrizes de acne são uma das complicações mais comuns da pele. Infelizmente, esse prognóstico leva a uma aparência do rosto comprometida, recorrentes da acne vulgar. Isso pode ser um motivo que desperta baixa autoestima e até depressão. Dentre os inúmeros tratamentos estéticos, o microagulhamento possui uma abordagem segura e financeiramente acessível. A técnica consiste na utilização de microagulhas com profundida que varia entre 0,5 mm, 0,75 mm, 1,0 mm, 1,5 mm, 2,0 mm e podendo alcançar até 3,0 mm. As microagulhas perfuram as camadas de pele causando microlesões, gerando um processo inflamatório local que induz a neocolagênese e regeneração celular. O microagulhamento tem ainda a vantagem de permitir a entrega de ativos, otimizando os resultados por meio da técnica “drug delivery”. O objetivo deste trabalho foi apresentar um caso clínico em que o tratamento de cicatrizes de acne foi realizado por meio do microagulhamento combinado pela aplicação tópica de fatores de crescimento. Fotografias coloridas digitais foram feitas no início do tratamento e ao final do tratamento. O tratamento constou de oito sessões, com intervalo de 20 dias entre cada uma delas, durante três meses. Resultados preliminares revelaram que ocorreu uma melhora satisfatória com regeneração tecidual, neocolagênese, diminuição de fibroses, diminuição da profundidade de cicatrizes de acne e, consequentemente, a melhora na textura e aparência da pele, promovendo uma melhor qualidade de vida e autoestima positiva para o paciente.

Introdução: O tratamento da cicatriz causada por acne vulgar pode se dá através de vários recursos, dentre eles o microagulhamento que tem como sua finalidade induzir a produção de colágeno no tratamento da cicatrização cutânea, constituído por um cilindro rolante cravejado de microagulhas permitindo uma perfuração uniforme e rápida, além de permitir trabalhar em áreas maiores e com profundidades diferenciadas para cada região. Objetivo: Em vista disso, o presente estudo tem como objetivo mostrar a eficácia do microagulhamento no tratamento das cicatrizes faciais causadas pela acne vulgar. Metodologia: O presente projeto de pesquisa trata se de uma revisão bibliográfica, onde teve início em fevereiro de 2022, sendo finalizada em novembro de 2023. Conclusão: Conclui- se que diante dos resultados obtidos pelo presente estudo, o microagulhamento mostrou uma melhora em alguns níveis das cicatrizes, causadas pela acne vulgar facial.

As cicatrizes resultantes das lesões de acne podem levar à problemas psicológicos e sociais. O objetivo de estudo foi relatar um caso de tratamento de cicatrizes de acne associando a hidroxiapatita de cálcio diluída e subcisão, à técnica de indução percutânea de colágeno com infusão de ativos com toxina botulínica e peelings - PROTOCOLL®, finalizado com preenchimento de ácido hialurônico. Trata-se de um paciente saudável, com cicatrizes permanentes decorrentes da acne. A hidroxiapatita de cálcio 30% foi diluída na proporção 1:1 com anestésico, e distribuída na camada subdérmica com auxílio de uma cânula logo após a realização da subcisão. Posteriormente, o PROTOCOLL® foi realizado utilizando um dispositivo de administração composto por microagulhas isoladas, a fim de proporcionar a penetração dos ativos desejados em várias profundidades na epiderme e na derme. As cicatrizes de acne melhoraram com o protocolo proposto, promovendo mínimo tempo de inatividade e satisfação da paciente. A associação de técnicas na redução das cicatrizes de acne se mostrou promissora em relação às técnicas usuais.

Introdução: Microagulhamento é uma técnica de conceito simples usada no tratamento de rugas para rejuvenescimento facial que se baseia no uso de microagulhas que geram centenas de micro canais na pele aumentando sua permeabilidade e estimulando a produção de colágeno para restauração e regeneração do tecido. O presente estudo vem a realizar um levantamento bibliográfico acerca dos principais efeitos do microagulhamento no tratamento de rugas para rejuvenescimento facial. Método: Foi realizada uma revisão bibliográfica, através da seleção de artigos científicos nos bancos de dados: PubMed e BIREME. Os critérios de inclusão foram: estudos que abordassem os efeitos do microagulhamento no tratamento de rugas para rejuvenescimento facial, artigos dentro do período de publicação de 2008 a 2018, que contenham as palavras chave citadas. Foram excluídos: artigos de revisão, estudo de caso e duplicatas. Resultados: Foram encontrados 173 artigos e por título excluíram-se 163. Posteriormente, 5 foram excluídos por divergirem do tema em questão e os 5 restantes, aplicou-se os critérios de elegibilidade, selecionando 4. Conclusão: Os artigos mostraram que a técnica de indução percutânea de colágeno é eficiente e segura, podendo ser utilizada tanto de forma isolada ou combinada, trazendo resultados positivos e satisfatórios no tratamento de rugas e rejuvenescimento facial.

Objetivo: relatar um caso clínico de tratamento de cicatrizes atróficas de acne realizado pelas técnicas combinadas de subcisão e microagulhamento com ativos, Peptídeo Botulínico, EGF e Ácido Hialurônico (Nano tecnologia). Relato de Caso Clínico: Paciente do sexo feminino, 28 anos, fototipo cutâneo V na escala de Fitzpatrick, com presença de cicatrizes atróficas mistas de acne, nas regiões malar, temporal e frontal com cerca de 11 anos de evolução. O tratamento proposto iniciou com anestesia local, uso de cânula de orifício único introduzida entre a derme no plano subdérmico com movimentos de vai e vem em forma de leque, buscando romper os tratos fibrosos e aderêntes que provocam o aspecto deprimido das cicatrizes. Seguido de microagulhamento da região tratada com uso da dermapen com profundidade de 0,5 ml e com cartucho de 12 microagulhas. O ativo associado ao procedimento foi o dermoline Peptídeo Botulínico na concentração de 4ppm, EGF e Ácido Hialurônico, todos ativos ligados para Nano TPC. Conclusão: Conclui-se que após 4 meses do início da terapia combinada de subcisão e microagulhamento, observou-se grande melhora nas cicatrizes atróficas, com grande diferença no homegêneidade, com melhora na regularidade da pele facial e redução da pigmentação; sendo notórias as mudanças positivas em todos os aspectos.

A técnica de microagulhamento se torna uma ótima opção quanto a melhora terapêutica das cicatrizes atróficas de acne, a qual as microagulhas aplicadas na derme consegue, através de microlesões, gerar um sangramento, onde será sintetizado colágeno suficiente para melhorar a estética da pele. O uso do drug delivery é uma ferramenta que aperfeiçoa o microagulhamento, pois transporta ativos vantajosos para a sua melhor efetividade. É uma técnica que demonstra eficácia, tomando maior conhecimento e aceitação por partes dos pacientes, devido suas vantagens ligadas a rápida execução, principalmente se feito com o uso do drug delivery. O objetivo desta pesquisa foi investigar através de levantamento bibliográfico os resultados do tratamento de cicatrizes atróficas de acne por meio da técnica de microagulhamento associada ao drug delivery. O presente estudo é um levantamento bibliográfico com abordagem qualitativa e exploratória, na qual obteve-se todos os dados em arquivos dispostos no PUBMED, SciELO e LILACS, usando-se critérios de inclusão e exclusão pré-definidos para uma melhor exposição dos resultados. Os dados foram obtidos analisando os resultados dos estudos, na qual foram verificados a estimativa do sucesso do tratamento e melhoria da qualidade de vida dos pacientes. No estudo aqui retratado, foi possível observar a abordagem na eficiência do tratamento das manchas de acne aplicando, em conjunto, o microagulhamento e o drug delivery, gerando melhoria da qualidade de vida dos pacientes.

Mestrado em Materiais e Dispositivos Biomédicos<br>O principal objectivo da presente dissertação é desenvolver microagulhas cerâmicas para administração transdérmica de fármacos à base de alumina-zircónia consolidadas por uma nova técnica denominada epoxy gel casting a partir de suspensões aquosas concentradas. Para o efeito estudaram-se as várias fases do processo, incluindo (i) preparação e caracterização de suspensões aquosas concentradas na presença de agentes de gelificação (resina e endurecedor), (ii) consolidação directa de suspensões por epoxy gel casting; (iii) caracterização das amostras em verde e sinterizadas; (iv) produção de micromoldes à base de silicone a partir de uma madre polimérica de microagulhas e, finalmente, (v) enchimento dos micromoldes e caracterização microestrutural das microagulhas cerâmicas em verde e sinterizadas. Os métodos de consolidação directa, como o epoxy gel casting, requerem o uso de suspensões concentradas de forma a maximizar a densidade dos corpos em verde e minimizar a retracção durante os processos de secagem e sinterização. Assim, numa primeira fase do trabalho prepararam-se suspensões concentradas em meio aquoso à base de alumina, zircónia e mistura dos dois materiais. Foram estudadas diferentes quantidades de resina (10, 15 e 20 wt.%), com o objectivo de verificar a quantidade que melhor se adequa à obtenção de uma suspensão suficientemente fluída para facilitar o enchimento, mas simultaneamente concentrada para maximizar a resistência em verde e permitir a desmoldagem sem causar danos nos microcomponentes. As propriedades de fluxo de todas as suspensões foram caracterizadas através de medidas reológicas, bem como a evolução destas ao longo do processo de gelificação. Numa segunda fase procedeu-se à conformação por epoxy gel casting das suspensões obtidas em corpos com dimensões adequadas para posterior caracterização. As variações dimensionais durante as etapas de secagem e a resistência à flexão das peças em verde foram medidas. Os componentes secos foram depois sujeitos a um tratamento térmico para queima dos aditivos orgânicos (resina e endurecedor) e, subsequentemente, sinterizadas a duas temperaturas diferentes (1550ºC e 1600ºC). As peças sinterizadas foram caracterizadas através de medidas de retracção, densidade, análise microestrutural (SEM), resistência mecânica à flexão e ensaios de dureza. Numa terceira fase, e após a obtenção de micromoldes, avaliou-se o comportamento das suspensões obtidas no enchimento de microcavidades em componentes com dimensões micrométricas de forma pontiaguda (microagulhas). As características destes microcomponentes em verde e depois de sinterizados foram também avaliadas. Os resultados apresentados e discutidos ao longo desta dissertação mostraram que a técnica de conformação por epoxy gel casting é adequada e promissora para o fabrico de micro-componentes, com formas tão complexas como microagulhas.<br>The main goal of this dissertation is to develop ceramic microneedles for transdermal drug delivery based on alumina-zirconia consolidated by a new technique denominated epoxy gel casting from aqueous concentrated colloidal suspensions. For that a detailed study was undertaken including: (i) the preparation and characterization of the suspensions in the presence of gelling agents (resin and hardener); (ii) the direct consolidation of suspensions by epoxy gel casting; (iii) the characterization of green and sintered samples; (iv) the fabrication of silicon-based moulds of microneedles shape to be filled with the ceramic suspensions; and finally, (v) the production and characterization of green and sintered ceramic microneedles. Direct consolidation methods such as epoxy gel casting, require the use of concentrated suspensions to maximize the density of green bodies and to minimize shrinkage during drying and sintering procedures. Therefore, concentrated aqueous suspensions based on alumina, zirconia and mixture of both materials were initially prepared. Different amounts of resin (10, 15 and 20 wt.%) were tested to select the one corresponding to the best balance between a low viscosity for casting and an enough high concentration to maximize green strength for a proper unmoulding step. The flow properties of all suspensions were characterized by rheological measurements, as well as their evolution along the gelling process. The second step of the work involved the consolidation of green samples by epoxy gel casting with proper dimensions for subsequent characterization. The dimensional variations undergone along the drying step and flexural strength of the green parts were measured. The dried samples were heat treated to burn out the organic additives (resin and hardener) and subsequently sintered at two different temperatures (1550ºC and 1600ºC). The sintered parts were characterized by shrinkage, density, microstructural analysis (SEM), flexural strength and hardness measurements. In a third step, and after micromoulds production, the ability of the as-prepared suspensions to cast microcavities with micrometer dimensions presenting sharp and fine tips was evaluated. The features of the green and sintered microcomponents were also examined. The results presented and discussed throughout this dissertation showed that epoxy gel casting is a suitable and promising technique for manufacturing micro-components with high complex shapes such as microneedles.

Mestrado em Materiais e Dispositivos Biomédicos<br>As microagulhas são dispositivos usados para libertação transdérmica de fármacos, com elevado potencial para aplicação em várias áreas da biomedicina. Atualmente, vários materiais, como polímeros e metais, são utilizados na produção destes microcomponentes. Porém, desvantagens como a baixa biocompatibilidade, propriedades mecânicas inadequadas (limitações relacionadas com a perfuração da pele) e o alto custo de fabrico limitam a produção e expansão destes microdispositivos. Fabricar microagulhas a custos mais reduzidos, num material com propriedades promissoras no armazenamento e libertação de fármacos, com propriedades mecânicas adequadas, foi a motivação deste trabalho. O objetivo focou-se no desenvolvimento de microagulhas sólidas a partir de cimentos à base de fosfatos de cálcio, incluindo um fármaco na sua composição. Estudaram-se diferentes cimentos à base de fosfatos de cálcio, variando a natureza dos pós de partida, o seu tamanho e distribuição de tamanhos de partícula e razões líquido de presa/pó, com o objetivo de avaliar a sua influência na porosidade, propriedades mecânicas e fases cristalinas dos cimentos e relacionar estas características com a taxa de libertação do fármaco. Como líquido de presa utilizou-se uma solução aquosa de ácido cítrico e o fármaco estudado foi o antibiótico levofloxacina. Os resultados obtidos mostraram que a adição de fármaco não alterou significativamente as propriedades mecânicas e porosidades dos cimentos. Porém houve um aumento dos tempos de presa iniciais e finais dos cimentos na presença de levofloxacina. A velocidade de libertação do fármaco foi relativamente elevada, com um perfil idêntico para todas as formulações de cimentos estudada, não sendo possível relacionar a taxa de libertação com as propriedades avaliadas nos cimentos, nomeadamente a porosidade. A pasta cimentícia que apresentou características mais apropriadas para o enchimento sob vácuo dos moldes de microagulhas foi a que se obteve com razão líquido/pó mais elevada e distribuição de partículas mais alargada. Do estudo realizado, foi possível obter microagulhas, facilmente desmoldáveis sem se danificarem, resultantes de: (i) um enchimento completo das microcavidades do molde pela pasta cimentícia, e (ii) propriedades mecânicas adequadas dos cimentos. Do trabalho realizado conclui-se que estes microcomponentes à base de fosfato de cálcio apresentam propriedades promissoras para futuras aplicações biomédicas, uma vez que são materiais não tóxicos que não acarretam problemas ao paciente e relativamente fáceis de produzir por micromoldagem, tornando assim o custo de produção mais competitivo.<br>Microneedles are devices used for transdermal drug delivery, with high potential in large areas of biomedicine. Currently, several materials, such as polymers and metals, are used to produce these materials. However, limitations such as low biocompatibility, inadequate mechanical properties (limitations related to skin perforation) and high manufacturing costs limit the production and expansion of these microdevices. The possibility to fabricate microneedles at lower costs in a material with promising properties for the storage and release of drugs with suitable mechanical properties was the motivation of this work. The aim was focused on the development of solid microneedles from calcium phosphate based cements, including a drug in their composition. Different calcium phosphate based cements were studied, varying the nature of the starting powders, their size and particle size distribution and liquid to powder ratios, in order to evaluate their influence on porosity, mechanical properties and crystalline phases of the cements and relate these features to the rate of drug release. An aqueous solution of citric acid was used as setting liquid and antibiotic levofloxacin was used as a model drug. The results showed that addition of the antibiotic did not significantly affect the mechanical properties and porosities of the cements. However, in the presence of levofloxacin, there was an increase in the initial and final setting times of the cements. The drug release rate was relatively high, with an identical profile for all cement formulations tested, being not possible to relate the drug release rate with the cements properties evaluated, namely porosity. The cement paste that presented the most appropriate properties for casting microneedle moulds under vacuum was the one obtained with higher liquid/powder ratio and broader particle size distribution. Sharp and fine tip microneedles were successfully de-moulded, resultant to the (i) complete filling of the microcavities of the mould and (ii) adequate mechanical properties of the cement. From the evaluated work, it can be concluded that these calcium phosphate-based microcomponents present promising properties for future biomedical applications, since they are non-toxic materials that do not cause patient problems and are relatively easy to produce by micromolding, making the production cost more economical.

A terapia fotodinâmica (TFD) é uma técnica não invasiva usada no tratamento de lesões de pele, como câncer basocelular, queratose actínica, e doença de Bowen, dentre outros. Basicamente, a combinação da administração de um fotossensibilizador (FS), com a irradiação de luz adequada e o oxigênio celular, gera uma série de reações oxidativas que provocam a morte do tecido. Contudo, o principal efeito colateral desta terapia é a fotossensibilidade prolongada ocasionada pela administração de fotossensibilizadores sistêmicos. Por outro lado, a via tópica não apresenta esta limitação, pois o tratamento é realizado no local da lesão através de pró-drogas. O ácido aminolevulínico, ALA, está entre as pró-drogas mais utilizadas para indução do acúmulo do agente fotossensível na pele, a protoporfirina IX, ou PpIX. Contudo, a via tópica não permite penetração suficiente e homogênea do creme para o tratamento de lesões espessas. Visando a melhoria da TFD, foram realizados estudos in vivo e in vitro. Nos estudos in vivo, técnicas mecânicas - rolos de microagulhas, tape stripping e injeção livre de agulhas foram estudadas buscando encontrar a mais eficiente nos quesitos de: promoção da penetração da pró-droga no tecido, distribuição homogênea e de indução do acúmulo de PpIX. Para isto, foi o utilizado o modelo porcino, in vivo, conhecido como o modelo que possui a pele mais similar à pele humana. Os resultados in vivo mostram que as técnicas têm resultados similares na produção de PpIX e na distribuição de porfirina mais homogênea na superfície. Além disso, todas as técnicas estudadas in vivo têm se destacado em promover uma entrega mais homogênea de ALA também na profundidade da pele quando comparadas ao grupo controle. Nos estudos in vitro, foram examinadas possíveis diferenças na capacidade de formação da PpIX e/ou de resistência de células ao tratamento por TFD entre células expressando diferentes características de transição epitélio-mesenquimal. Os resultados in vitro indicam que as células com características epitélio-mesenquimal mais acentuadas produzem mais PpIX e são mais responsivas à TFD. Estes resultados indicam que a TFD tem maior efetividade no tratamento de células mesenquimais, e os estudos in vivo mostram que no tecido normal há maior seletividade de produção na camada da epiderme e apêndices da pele sugerindo que a terapia pode ser utilizada com maior eficiência em lesões superficiais e, até mesmo diminuir as taxas de recorrência devido a heterogeneidade de distribuição do creme na pele quando umas das técnicas mecânicas são utilizadas.<br>Photodynamic therapy (PDT) is a noninvasive technique used to treat skin lesions, such as basal cell cancer, actinic keratosis and Bowen\'s disease. Basically, the administration of a photosensitizer (PS), combined with the illumination of adequate light and the cellular oxygen, generate a series of oxidative reactions that cause tissue death. However, the major side effect of the treatment is prolonged photosensitivity caused by the systemic administration of photosensitizers. On the other hand, the topical therapy does not show this limitation, and it is performed at the lesion site via prodrugs. The aminolevulinic acid, ALA, is the most popular pro-drug in topical PDT. This prodrug induces PpIX production that is a photosensitive porphyrin. However, when ALA is used topically, the cream does not provide enough or homogeneous penetration for the treatment of deep lesions. Therefore, with the aim of improving PDT therapy, studies in vivo and in vitro were performed. In the in vivo analysis, mechanical techniques - microneedle roller, tape stripping, and needle-free injection- were studied looking for the most effective regarding to improve the following purposes: promoting penetration of the prodrug into the tissue, homogeneous distribution, and at inducing PpIX accumulation. The evaluations were made by fluorescence spectroscopy, biopsy of skin, and fluorescence images, using the porcine model, in vivo, known as the most similar of human skin tissue. The in vivo results showed that all techniques have similar results in the production of PpIX, and perform a more homogeneous porphyrin distribution in the skin surface. Moreover, all the techniques have excelled in promoting a homogeneous distribution of PpIX in the deep of the skin when compared to the control group. In addition to the skin penetration, studies of PpIX production were performed in vitro in cells expressing different levels of epithelial-mesenchymal transition characteristics. The studies were made in regard to a possible difference in PpIX formation capacity and / or a resistance to the PDT treatment. The in vitro results showed that cells with more epithelial-mesenchymal characteristics produce more PpIX and are more responsive to the PDT therapy. These results indicate that PDT therapy may have a better effectiveness in the treatment of mesenchymal cells and also the results in vivo showed that the ALA-induced PpIX in normal tissue seems to be selective to epidermal and skin appendages, indicating that the topical therapy may be used with a higher efficiency in superficial injuries providing lower recurrence rates when they combine with one of the techniques studied.

A presente dissertação encontra-se divida em dois capítulos, que representam: a componente de investigação e a componente de farmácia comunitária. O primeiro capítulo refere-se à componente de investigação, com um projeto intitulado: “Segurança e eficácia das microagulhas - revisão de ensaios clínicos”. O conceito de microagulhas é algo presente desde há muitos anos, mas que só nestes últimos anos tem vindo a ter um crescimento exponencial de investigação e desenvolvimento. Existindo apenas um estudo que retrata os ensaios clínicos realizados até 2017, e tendo o número de ensaios quase duplicado desde então, considerou-se relevante realizar uma compilação atual de todos os ensaios. À luz dos novos resultados e evidências, foi objetivo desta revisão bibliográfica avaliar a segurança e a eficácia destes dispositivos e perceber em que áreas eles mais se destacam e são promissores. Foram então analisados 85 registos de ensaios clínicos, sendo que até à data nem todos apresentam resultados já publicados; os que apresentam resultados foram descritos e analisados em maior detalhe. Foi possível verificar que as áreas mais desenvolvidas correspondem aos dispositivos de microagulhas ocas e as sólidas. As microagulhas sólidas são muito utilizadas em tratamentos dermatológicos, sem um fármaco veiculado, por promoverem a regeneração da pele. Por outro lado, as microagulhas ocas, vulgarmente parecidas com as agulhas hipodérmicas, têm a vantagem de serem menos dolorosas e poderem veicular menor quantidade de fármaco/vacina do que a via hipodérmica convencional. Temos ainda as microagulhas revestidas, em que o fármaco se encontra, como o próprio nome indica, a revestir a própria microagulha, as solúveis, que depois de introduzidas na pele se dissolvem e libertam o fármaco da matriz e, por fim, as microagulhas formadoras de hidrogel que são sólidas, mas incham quando absorvem o líquido intersticial formando uma matriz gelificada, libertando por difusão o fármaco nelas contido. O segundo capítulo versa as atividades realizadas no estágio em farmácia comunitária, realizado na Farmácia Sena, em Seia, entre os dias 10 de setembro de 2018 e 14 de janeiro de 2019. Aborda tarefas de todo o circuito do medicamento, no contexto da farmácia comunitária, desde o atendimento, aconselhamento, medição de parâmetros fisiológicos e bioquímicos até às atividades de faturação e gestão.<br>The present dissertation is divided into two chapters, which represent: the research component and the Community Pharmacy component. The first chapter refers to the research component, with a project entitled "Safety and efficacy of micro-needles - review of clinical trials". The concept of microneedles has been present for many years, but only in recent years has there been an exponential growth of research and development. There being only one study to date reviewing the clinical trials conducted up to 2017 and having the number of trials almost doubled since then, it seemed relevant to carry out a compilation of all the current trials. In the light of the new results and evidences, the objective of this bibliographic review was to evaluate the safety and effectiveness of these devices and to understand in which areas they stand out the most and are more promising. Eighty-five clinical trial registries were analyzed, and not all of them have published results so far; those presenting results have been described and analyzed in more detail. It was possible to verify that the areas that are more developed correspond to the hollow microneedle devices and the solid ones. Solid microneedles are widely used in cosmetics, without a drug, because they promote skin regeneration. On the other hand, hollow microneedles, ordinarily resembling hypodermic needles, perhaps for the benefit of being less painful and being able to carry less amount of drug / vaccine than the conventional hypodermic route. We also have coated microneedles, in which the drug is found, as the name implies, coating the microaggregate itself; the soluble ones, which after being introduced into the skin dissolve, releasing the drug from the matrix; and finally the hydrogel-forming microneedles, which are solid but swell when they absorb the interstitial liquid forming a gelled matrix, releasing the drug contained therein by diffusion. The second chapter covers the activities carried out during the internship in community pharmacy, held at Seia Pharmacy, in Seia, between September 10, 2018 and January 14, 2019. It covers tasks throughout the drug circuit in the context of community pharmacy, from attendance, counseling, measurement of physiological and biochemical parameters to billing and management activities.

O desenvolvimento de ferramentas de amostragem minimamente invasivas para diagnóstico e outros cuidados de saúde, que sejam mais aceites pelo paciente e permitam a monitorização fisiológica rápida e frequente, têm recebido muita atenção nos últimos anos. A extração e análise minimamente invasiva do fluido intersticial da pele surge como uma alternativa à recolha de sangue, pois este reflete com precisão as concentrações de fármacos e substâncias endógenas encontradas no plasma. As microagulhas (MAs) são sistemas que permitem a extração de fluido intersticial de forma minimamente invasiva, com a vantagem adicional da autoaplicação. Por outro lado, o uso de biopolímeros tem sido amplamente descrito para aplicações biomédicas, pois são biocompatíveis, não tóxicos e possuem propriedades únicas. Neste contexto, este estudo tem como objetivo o desenvolvimento de MAs biopoliméricas intumescíveis para extração de fluido intersticial da pele, compostas por carboximetilcelulose, ácido cítrico (como agente reticulante) e celulose microcristalina (como reforço mecânico), e preparadas por micromoldagem. Os sistemas de microagulhas preparados foram caracterizados relativamente à sua morfologia e propriedades mecânicas. Os resultados mostram que as MAs que exibem melhores características morfológicas e mecânicas são aquelas com 7,5% (% m/v) de carboximetilcelulose e 10% (% m/v) de ácido cítrico. A adição de celulose microcristalina aumentou a resistência mecânica das MAs, mas os resultados obtidos não apresentam evidências que justifiquem a adição de mais de 5% de celulose microcristalina às MAs. Desta forma, 7,5% (% m/v) de carboximetilcelulose ,10% (% m/v) de ácido cítrico e 5% (% m/v) de celulose microcristalina, produzem as melhores MAs em termos morfológicos e mecânicos. Posteriormente, avaliaram-se as MAs compostas por 7,5% (% m/v) de carboximetilcelulose e 10% (% m/v) de ácido cítrico, com e sem adição de 5% (% m/v) de celulose microcristalina no que respeita ao seu intumescimento e citotoxicidade. As MAs com 5% (% m/v) de celulose microcristalina apresentaram maior grau de intumescimento e menor perda de massa. Ambas as amostras mostraram ser não citotóxicas para uma linha celular de queratinócitos humanos (células HaCaT). Globalmente, todos os parâmetros indicam que as MAs com 7,5% (% m/v) de carboximetilcelulose, 10% (% m/v) de ácido cítrico e 5% (% m/v) de celulose microcristalina são aquelas que apresentam as melhores características morfológicas, mecânicas e de intumescimento. E uma vez que são não citotóxicas, apresentam enormes potencialidades para aplicações biomédicas, nomeadamente na extração não invasiva de fluido intersticial.<br>The need to develop minimally invasive sampling tools for healthcare and diagnostic that might be more accepted by the patient and allow a quick and frequent physiological monitoring has received a lot of attention. The minimally invasive extraction and analysis of interstitial fluid is presented as an alternative to blood sampling, given that it reflects with precision the concentrations of free drugs and endogenous substances found in plasma. Microneedles (MNs) arise as a vehicle that enables the extraction of skin interstitial fluid in a minimally invasive way with the added advantage of self-application. Additionally, the use of biopolymers has been well described for biomedical applications, given they are biocompatible, nontoxic and have unique properties. Within this framework, this study aims the development of biopolymeric hydrogel-forming MN arrays for skin interstitial fluid extraction, composed of carboxymethylcellulose, citric acid (as cross-linker) and microcrystalline cellulose (as mechanical reinforcement), and prepared by micromolding. The obtained microneedle systems have been characterized morphologically and mechanically. The results show that MNs with 7.5% (% w/v) of carboxymethylcellulose and 10% (% w/v) of citric acid exhibit the best morphological and mechanical characteristics. The addition of microcrystalline cellulose increased the MNs mechanical strength, but the results obtained do not present enough evidence to justify the addition of more than 5% (% w/v) of microcrystalline cellulose. In this way, 7.5% (% w/v) of carboxymethylcellulose and 10% (% w/v) of citric acid and 5% (%w/v) of microcrystalline cellulose, produce the best MNs in terms of morphology and mechanical performance. Subsequently, MNs with 7.5% (% w/v) of carboxymethylcellulose, 10% (% w/v) of citric acid, with and without 5% (% w/v) of microcrystalline cellulose, were evaluated in terms of swelling behavior and cytotoxicity. Those with 5% (% w/v) of microcrystalline cellulose showed a higher swelling degree and a lower weight loss. Both MN samples showed no cytotoxicity to human keratinocytes cell line (HaCaT cells). Overall, all parameters indicate that MNs with 7.5% (% w/v) of carboxymethylcellulose, 10% (% w/v) of citric acid and 5% (% w/v) of microcrystalline cellulose are those with the best morphological, mechanical and swelling characteristics. Since they are non-cytotoxic, these MNs can be used in biomedical applications, namely on the non-invasive extraction of interstitial fluid.<br>Mestrado em Bioquímica

O melanoma é a forma mais grave de cancro da pele, existindo atualmente diversos tipos de tratamentos possíveis para este tipo de cancro. Entre eles, destacam-se a cirurgia, a quimioterapia, a imunoterapia, a radioterapia e as terapias alvo. Muitas das propriedades farmacológicas dos fármacos convencionais podem ser melhoradas através do uso de sistemas de administração de fármacos adequados. Desde que a primeira patente de microagulhas foi registada, a investigação sobre a utilização de microagulhas como sistema de administração de fármacos avançou significativamente, existindo um interesse crescente em usar estes dispositivos para tratar diferentes condições dermatológicas, como é o caso dos melanomas. Neste contexto, o principal objetivo deste trabalho consistiu na preparação e caracterização de microagulhas de pululano contendo nanopartículas de ouro (AuNPs) funcionalizadas com fucoidano, que é um polissacarídeo com propriedades antitumorais, e estudar a sua potencial aplicação para o tratamento não invasivo de cancro da pele. Os sistemas de microagulhas preparados foram caracterizados relativamente à sua morfologia, propriedades mecânicas, capacidade de inserção na pele e citotoxicidade in vitro. Os resultados mostram que as microagulhas com melhores características morfológicas (por se apresentarem completamente preenchidas) e mecânicas (0,42 N por microagulha) são as que foram preparadas a partir de uma solução com 20% m/v de pululano. Posteriormente, foram testadas diferentes concentrações de fucoidano para avaliar o seu efeito no tamanho e concentração das AuNPs e, concluiu-se que a solução de 0,1% m/v de fucoidano permite a obtenção de nanopartículas de menor tamanho, tendo sido, por isso, escolhida para a produção das AuNPs. A incorporação das AuNPs nas microagulhas de pululano alterou o seu aspeto morfológico, tornando-as ocas, e diminuiu a sua resistência mecânica (0,22 N por microagulha). No entanto, e de acordo com o teste de inserção num modelo físico de pele, as microagulhas de pululano/AuNPs/fucoidano conseguem penetrar até 381 μm de profundidade, o que demonstra que têm capacidade para ultrapassar o estrato córneo. Adicionalmente, a citotoxicidade in vitro das microagulhas foi avaliada nas linhas celulares HaCaT (queratinócitos humanos) e A375 (células de melanoma humano) ao fim de 24 h. Os resultados mostraram que as microagulhas de pululano/AuNPs/fucoidano não são citotóxicas para as células HaCaT (viabilidade celular ≈ 100%), no entanto, a viabilidade celular das células A375 reduziu para 74,3±2,5%. Esta redução é indicativa de que as microagulhas possuem alguma toxicidade celular para as células de melanoma, e, portanto, um aumento da concentração das AuNPs/fucoidano promoverá certamente uma maior resposta citotóxica nas células cancerígenas. Todos os resultados alcançados demonstram o potencial destes sistemas de microagulhas de pululano/AuNPs/fucoidano para o tratamento não invasivo de cancro da pele.<br>Melanoma is the most serious form of skin cancer, and currently there are several types of possible treatments for this type of cancer. These include surgery, chemotherapy, immunotherapy, radiotherapy, and targeted therapies. Many of the pharmacological properties of conventional drugs can be improved by using drug delivery systems. Since the first microneedle patent was registered, research into the use of microneedles as a drug delivery system has advanced significantly, and there is a growing interest in using these devices to treat dermatological conditions, such as melanomas. In this context, the main objective of this study is the preparation and characterization of pullulan microneedles incorporated with gold nanoparticles (AuNPs), functionalized with fucoidan, which is a polysaccharide with anticancer properties, and study their application for the non-invasive treatment of skin cancer. The microneedle systems prepared were characterized in terms of morphology, mechanical properties, skin insertion capacity and in vitro cytotoxicity. The results show that the microneedles with better morphological (because they are completely filled) and mechanical performance (0,42 N per microneedle) are those prepared from a solution with 20% w/v of pullulan. Afterwards, different fucoidan concentrations were tested to check their effect on the size and concentration of AuNPs and it was concluded that the solution with 0.1% w/v of fucoidan allows the formation of smaller nanoparticles and, therefore, has been chosen for the synthesis of AuNPs. The incorporation of AuNPs into the microneedles modified their morphological appearance, making them hollow, and decreased their mechanical resistance (0,22 N per microneedle). Nevertheless, it was possible to conclude that the microneedles can penetrate up to 381 μm depth, managing to overcome the stratum corneum. Additionally, the in vitro cytotoxicity of the microneedles was evaluated in the HaCaT (human keratinocytes) and A375 (human melanoma) cell lines after 24 h. The results showed that the pullulan/AuNPs/fucoidan microneedles are not cytotoxic to HaCaT cells (cell viability ≈ 100%), however, the cell viability of A375 cells decreased to 74.3±2.5%. This reduction is indicative that the microneedles have some cellular toxicity for melanoma cells, and therefore an increase in the concentration of AuNPs/fucoidan will certainly promote a greater cytotoxic response in cancer cells. All the achieved results demonstrate the potential of these pullulan/AuNPs/fucoidan microneedle systems for the non-invasive treatment of skin cancer.<br>Mestrado em Bioquímica

O principal objetivo desta dissertação é o desenvolvimento de um microdispositivo híbrido constituído por uma matriz de microagulhas porosas de cimento apatítico com um fármaco incorporado, fixas a um suporte flexível (base polimérica). Os pós de fosfato tricálcico utilizados neste estudo foram obtidos por precipitação em meio aquoso, seguido de tratamento térmico, obtendo-se a fase de β-TCP e, posteriormente, a de α-TCP. Foram preparadas pastas cimentícias partindo de misturas do pó de α-TCP com e sem fármaco (Tiocolquicosido), com diferentes composições de líquido de presa. Os cimentos resultantes foram caracterizados em relação às suas propriedades mecânicas, porosidade e fases cristalinas, de forma a selecionar a composição com propriedades adequadas para uma correta penetração na pele. O passo seguinte passou pelo desenvolvimento do substrato flexível de base polimérica. Foram estudadas diversas composições de forma a obter uma boa adesão entre o substrato e as microagulhas. Os resultados obtidos mostraram que a pasta que apresentou valores de resistência à compressão mais elevados e melhor aderência ao substrato polimérico foi a pasta obtida com uma solução aquosa de 5 wt% de ácido cítrico e com 3 wt% de quitosano como líquido de presa, adicionando genipina como agente reticulante do quitosano. A adição do fármaco a esta pasta resultou na diminuição da resistência à compressão do cimento endurecido. As microagulhas com esta composição apresentaram valores de força máxima necessária para quebrar a ponta de 10,5 N, sem fármaco na sua composição, e de 6 N com a adição do fármaco. Estes valores são adequados à função pretendida, uma vez que está descrito na literatura que a força necessária para perfurar a pele se encontra entre os 2,5 e os 5 N. Relativamente à aderência entre o substrato polimérico e as microagulhas, a composição polimérica que apresentou os melhores resultados foi a obtida com uma solução de 5 wt% de quitosano dissolvido em 5 wt% de ácido cítrico - incorporando 5 vol% de α-TCP, com 1 wt% de genipina como agente reticulante. A capacidade de perfuração das microagulhas foi testada em pele de pata de borrego ex vivo, tendo-se observado que estas romperam com sucesso a epiderme. Os resultados obtidos, comprovam a possibilidade de produzir microagulhas para libertação de fármacos com substrato flexível, no entanto, requerem ainda um maior trabalho de investigação até que este tipo de dispositivos possa ser visto como alternativa viável para a administração de fármacos na medicina veterinária<br>The main objective of this thesis is the development of a hybrid microdevice constituted by a matrix of porous microneedles of apatitic cement with an incorporated drug, fixed to a flexible support (polymeric base). The tricalcium phosphate powders used in this study were obtained by aqueous precipitation, followed by heat treatment, obtaining the β-TCP phase and, subsequently, the α-TCP phase. From the α-TCP powder, various compositions of the liquid phase were tested in the preparation of the cementitious pastes, in the absence and presence of drug (Thiocolchicoside). The resulting cements were characterized in terms of their mechanical properties, porosity and crystalline phases, in order to select the composition with suitable properties for a correct penetration into the skin. The next step was the development of the flexible polymeric base substrate. Several compositions were studied in order to obtain a good adhesion between the substrate and the microneedles. The results showed that the cement paste with better mechanical properties and better adherence to the polymeric substrate was the paste obtained with aqueous solution of 5 wt.% of citric acid with 3 wt.% of chitosan as liquid phase, adding genipin as a crosslinking agent of chitosan. The addition of the drug to this paste resulted in a decrease in the compressive strength of the hardened cement. The microneedles with this composition presented values of maximum necessary force to break the tip of 10.5 N, without drug in its composition, and of 6 N with the addition of the drug. These values are suitable for the desired function since it is described in the literature that the force required to pierce the skin is between 2.5 and 5 N. With respect to the adhesion between the polymeric substrate and the microneedles, the polymer composition that presented the best results was obtained with a solution of 5 wt.% of chitosan dissolved in 5 wt.% of citric acid - incorporating 5 vol.% α-TCP, with 1 wt.% of genipin as a crosslinking agent. The pierce capacity of the microneedles was tested in ex vivo lamb skin, being observed a successful rupture of the epidermis. The results obtained confirm the possibility of producing microneedles with flexible substrate for drug release, however, more research work is required to consider this type of devices viable alternatives for drug administration in veterinary medicine<br>Mestrado em Engenharia de Materiais

Cancer is one of the leading causes of morbidity and mortality of the worldwide population. The treatments currently applied in the clinic, such as surgery, chemotherapy, and radiotherapy, present low therapeutic efficacies and induce systemic toxicity. This reality highlights the need to develop new anticancer approaches that can improve not only the therapeutic efficacy but also reduce/avoid the interactions with healthy tissues and consequently the side effects. Furthermore, the researchers have also been exploring the combinatorial therapeutic approaches to overcome the cancer cells resistance mechanisms and maximize the antitumoral effect. Among the various combinatorial therapies, the simultaneous administration of photothermal (PTT) and chemotherapy regimens has shown promising results in preclinical trials. Particularly, researchers have been focused on the utilization of nanomaterials that can mediate a PTT effect in response to near-infrared light (NIR; 700-1100 nm) and that promote a tumor-specific delivery of chemotherapeutic agents. The use of NIR light to mediate the PTT effect is fundamental since the major biological components have minimal absorption in this region of the spectrum. Among the various NIR-responsive nanomaterials, gold-core mesoporous silica shell (AuMSS) nanoparticles are promising candidates for medical applications. These materials can combine on a single platform the properties of a PTT, drug carrier, and bioimaging agent. The gold nucleus, mainly the anisotropic morphologies, due to the surface plasmon resonance phenomenon can be optimized to present a high absorption in the NIR region, which allows the production of a localized PTT effect capable of inducing cancer cell death. On the other side, the mesoporous silica coating provides a large surface area and pore volume that allows the encapsulation of different chemotherapeutic agents. Additionally, the mesoporous silica layer stabilizes and protects the gold core from degradation upon irradiation with energetic radiations (i.e. photodegradation) such as the NIR light. However, despite the promising results presented by these nanomedicines, their translation into the clinic has been quite limited. Such has been attributed to the nanostructures’ reduced accumulation in human tumors (i.e. latest data indicates that less than 0.7% of the administered nanoparticle dose can successfully reach the tumor site), high complexity, and difficulty to synthesize large batches. Thus, in the last years has been observed a paradigm shift and researchers started to re-explore the use of macroscale delivery systems (e.g. microneedles and hydrogels) to promote a controlled and localized delivery of therapeutics to tumor tissue. Particularly, the use of microneedle systems has shown promising results that support their application in anti-tumor therapy. Microneedles-based devices can be manufactured using a variety of materials (metals, polymers, and ceramics) as well as with different morphologies and organizations. These systems can be used to increase the permeation of therapeutic agents in the target tissue or to promote the delivery of such agents when encapsulated in their structure to deeper regions of the tumor tissue in a controlled manner. In general, in cancer therapy applications, the microneedles have been explored to activate anticancer immune responses from the host (antigens, genetic material, and immune adjuvants) or to deliver agents with anticancer activity (drugs and nanoparticles). Thus, the local application of microneedle systems has the potential to increase the distribution and quantity of therapeutic agents that accumulate in the deepest regions of the tumor region while simultaneously reducing their interaction with adjacent healthy tissues. Considering the advantages of the localized delivery of anticancer therapies, the main objective of this thesis’ work plan was the development of a layer-by-layer (LbL) microneedle system to mediate the simultaneous delivery of AuMSS nanorods and chemotherapeutic agents. Such was pursued by (i) exploring a production method of AuMSS nanorods with imaging and therapy properties; ii) optimizing a nano-in-micro system that can incorporate these nanoplatforms and allow to control the release rate in response to variations in pH and temperature; and iii) developing a microneedle system that can improve the therapeutics penetration in the tumor and promote the local and combined administration of AuMSS nanorods PTT agents and chemotherapeutic drugs. In the first study presented in this thesis, the therapeutic capacity of poly-2-ethyl-2-oxazolines (PEOZ) functionalized AuMSS nanorods loaded with doxorubicin (Dox) was evaluated. Gold nanorods were produced using a method called “seed-mediated growth” and then were coated with a mesoporous silica layer using the Stöber's modified method. Thereafter, a PEOZ polymer previously modified with a silane was used to functionalize the AuMSS nanorods’ surface via a condensation process. The PEOZ grafting on the AuMSS nanorods induced the neutralization of nanodevices’ surface charge, from -30 mV to -15 mV. Further, there was also an improvement in the AuMSS nanorods’ biocompatibility, particularly reducing the blood hemolysis to negligible values at a nanoparticle concentration of 200 μg.mL-1. Additionally, the nanorods’ functionalization did not impact their PTT capacity mediating a temperature increase of about 40ºC when irradiated with NIR light for 5 min. On the other side, the in vitro assays performed with cervical cancer cell lines revealed that the combined treatment mediated by the PEOZ coated AuMSS nanorods result in a synergistic effect, allowing the complete eradication of cervical cancer cells. In the second study, a nano-in-micro approach was explored for allowing the intra-tumoral administration of salicylic acid (SA) and Dox-loaded AuMSS nanorods. For this purpose, poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) microparticles containing the nanorods and Dox were produced using a water-in-oil-in-water method. The obtained results showed that the microparticles could act as a drug and nanoparticle delivery agent. Moreover, the PLGA microparticles presented a pH (activated by acidic pH) and NIR light irradiation (heat production) dependent drug release profile. Further, in in vitro studies, the microparticles shown to be biocompatible and internalized by cervical cancer cells. Additionally, assays performed on 3D cell culture models (tumor spheroids) demonstrated that the microparticle-mediated combinatorial therapy caused a reduction of 50% in the spheroids’ size as well as induced the death of more than 60% of the cancer cells present in the spheroids within 48 h of incubation. In the third study presented in this thesis, the therapeutic potential of the combinatory therapy mediated by microneedle device with a layer by layer organization was evaluated. Initially, a polyvinylpyrrolidone (PVP) microneedle (4x4 tips) system was produced using the micromoulding technique. Subsequently, this base layer of the microneedle system was coated using the electrospraying technique, thereby introducing a Dox-containing chitosan (Ch) layer and an AuMSS nanorods-enriched polyvinyl alcohol (PVA) layer. The results showed that the produced microneedles had a bevel-like tip with a width of 425 μm, a height of 1420 μm and a distance between tips of 1740 μm. Additionally, the microneedles were mechanically resistant to withstand the application on the tumor tissue (agarose tumor-mimicking gels) and release their charge sequentially and in response to acidic pH and NIR light irradiation. In in vitro studies, the microneedles-mediated combinatorial therapy was more effective against cervical cancer cells than the individual therapies. In fact, when only the chemotherapy or PTT were administered, a reduction in the cancer cells viability to ≈55 and ≈80%, respectively, was observed, whereas the microneedles combinatorial therapy led to the eradication of the cancer cells (less than 5% of viable cells). In summary, the data obtained from these studies demonstrate the applicability of localized delivery systems in cancer therapy. Apart from the microneedles’ advantages, the therapeutic potential of the AuMSS nanorods (PTT) can be enhanced through the combinatory therapies, including chemotherapy through the co-encapsulation of drugs. Additionally, the LbL organization of the microneedle systems represents a simple approach to the development complex and hierarchically organized structures that can encapsulate various therapeutic agents as well as release them in a controlled and orderly manner to maximize the anticancer effect. In the future, preclinical studies in animal models must be performed to determine the potential of these delivery systems for being applied in cancer therapy.<br>O cancro é uma das maiores causas da morbidade e mortalidade do ser humano em todo o mundo, constituindo o seu tratamento um dos maiores desafios para a medicina contemporânea. Na atualidade, a cirurgia, a quimioterapia e a radioterapia são as abordagens terapêuticas mais utilizadas em meio clínico, no entanto estas apresentam uma baixa eficácia terapêutica e elevada toxicidade sistémica. Esta realidade enfatiza a necessidade de desenvolver novas abordagens terapêuticas, que apresentem não só uma maior eficácia, mas que também consigam prevenir a sua interação com os tecidos saudáveis e, consequentemente, diminuam os efeitos secundários causados pelas mesmas. Nesta área, os investigadores têm explorado a conjugação de diferentes abordagens terapêuticas de forma a ultrapassar os mecanismos de resistência das células cancerígenas e, simultaneamente, maximizar o efeito anti-tumoral. Entre as diversas terapias combinatórias testadas, a conjugação de regimes de terapia fototérmica e quimioterapia tem demonstrado resultados promissores em ensaios pré-clínicos. Em particular, os investigadores têm-se focado na utilização de nanomateriais que permitam mediar o efeito fototérmico em resposta a radiação com um comprimento de onda na região do infravermelho próximo (NIR; 700-1100 nm) e, também em promover a entrega específica de agentes quimioterápicos. A utilização da radiação NIR está relacionada com o facto dos principais componentes biológicos, como a água, a hemoglobina, as proteínas, e a melanina, apresentarem uma absorção mínima ou mesmo desprezível nesta zona do espectro. De entre os diversos nanomateriais responsivos ao estímulo por radiação NIR, as nanopartículas de ouro revestidas com uma camada de sílica mesoporosa (AuMSS) têm-se destacado para aplicações médicas. Estes materiais têm a capacidade de combinar numa única plataforma as propriedades de um agente fototérmico, a entrega de fármacos e a bioimagiologia. O núcleo de ouro, principalmente as morfologias anisotrópicas devido ao fenómeno de ressonância plasmónica de superfície, pode ser otimizado para apresentar uma elevada absorção na região NIR, o que permite a produção de um efeito fototérmico localizado capaz de induzir a morte das células cancerígenas. Por outro lado, o revestimento de sílica mesoporosa adiciona uma camada biocompatível com elevada área de superfície e volume de poro que permite a encapsulação de diferentes agentes quimioterápicos. Adicionalmente, a inclusão da camada de sílica mesoporosa estabiliza e protege o núcleo de ouro impedindo que ocorra a sua degradação, quando sujeito a radiações energéticas como a luz NIR utilizada na terapia fototérmica. Porém, apesar dos resultados promissores apresentados por estas nanopartículas, a sua translação para a clínica tem sido bastante limitada. Tal acontece como consequência da reduzida capacidade que as terapias baseadas em nanopartículas têm apresentado para se acumular no tecido tumoral. De acordo com dados recentes, menos de 0,7% da dose administrada consegue chegar com sucesso ao local alvo. Além disso, as estratégias desenvolvidas para ultrapassar esta limitação são na sua generalidade demasiado complexas e apresentam processos de síntese difíceis de transpor para ambiente industrial. Assim sendo, recentemente, os investigadores começaram a reexplorar a utilização de sistemas de entrega de agentes terapêuticos à macroescala (p.ex. microagulhas e hidrogéis) de forma a promover uma administração controlada e localizada das terapias no tecido tumoral. Em particular, a utilização de sistemas de microagulhas tem mostrado resultados promissores que suportam a sua aplicação na terapia anti-tumoral. Os sistemas baseados em microagulhas podem ser fabricados utilizando diversos materiais (metais, polímeros e cerâmicas) bem como apresentar uma grande variedade de morfologias e organizações. De facto, estes sistemas podem ser utilizados apenas para aumentar a permeação de agentes terapêuticos no tecido alvo, ou para promover a entrega desses mesmos agentes, quando encapsulados na sua estrutura, em regiões mais profundas do tecido tumoral de uma forma controlada. Na terapia anticancerígena, a aplicação das microagulhas tem sido explorada com o intuito de ativar respostas imunológicas anticancerígenas (antigénios, material genético e adjuvantes imunológicos) ou para entregar agentes com atividade anticancerígena (fármacos e nanopartículas). Desta forma, a aplicação local de sistemas de microagulhas tem potencial para aumentar a distribuição e a quantidade de agentes terapêuticos que se acumulam nas regiões mais profundas do tecido tumoral e, simultaneamente, reduzir a interação destes com os tecidos saudáveis adjacentes. Tendo em consideração as vantagens da entrega localizada das terapêuticas anticancerígenas, o principal objetivo do plano de trabalhos desenvolvido nesta tese foi o desenvolvimento de um sistema de microagulhas com uma organização camada sobre camada (Layer-by-Layer, LbL) para mediar a entrega de nanobastões com um núcleo de ouro e revestimento de sílica mesoporosa, bem como o de agentes quimioterapêuticos. Para tal, procurou-se i) explorar um método de produção de AuMSS na forma de bastão que apresente a capacidade de realizar simultaneamente funções de imagiologia e terapia; ii) desenvolver um microssistema que consiga incorporar estas nanoplataformas e permitir o controlo da sua libertação em resposta a variações no pH e temperatura; e iii) produzir um sistema de microagulhas para entrega combinada das nanoplataformas desenvolvidas e fármacos quimioterápicos. No primeiro estudo apresentado nesta tese, foi avaliada a capacidade terapêutica de nanobastões de AuMSS funcionalizados com poli-2-etil-2-oxazolinas e carregados com doxorrubicina. Os nanobastões de ouro foram produzidos utilizando um método denominado de “seed mediated growth” sendo posteriormente revestidos com uma camada de sílica utilizando o método modificado de Stöber. Seguidamente, a superfície desta nanopartícula foi modificada com poli(2-etil-2-oxazolinas) previamente modificadas com um silano, através de um processo de condensação. A funcionalização dos nanobastões permitiu neutralizar a carga de superfície das nanopartículas de -30 mV para -15 mV. Além disso, também se verificou uma melhoria na biocompatibilidade dos nanosistemas, nomeadamente a nível da redução da hemólise para valores negligenciáveis quando utilizadas concentrações de 200 μg.mL-1. Além disso, a funcionalização dos nanobastões não afetou negativamente a sua capacidade fototérmica, podendo induzir um aumento na temperatura de cerca de 40ºC quando irradiados com luz NIR durante 5 min. Adicionalmente, os ensaios in vitro em linhas celulares do cancro do colo do útero revelaram que a combinação do efeito fototérmico e quimioterapêutico mediada pelos nanobastões carregados com doxorrubicina permitiu a erradicação das células tumorais. No segundo estudo apresentado nesta tese, foi explorada uma abordagem de encapsulação de ácido salicílico e nanobastões de AuMSS carregados com doxorrubicina em micropartículas de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA) para a quimioterapia combinatória do cancro. Para tal, micropartículas de PLGA contendo os nanobastões e o fármaco foram produzidas utilizando um método de dupla emulsão (water-in-oil-in-water). Os resultados obtidos demonstraram que as micropartículas podiam atuar como agentes de entrega de fármacos e nanopartículas. Além disso, a libertação do seu conteúdo revelou ser dependente do pH (ativada por pH acídico) e da irradiação por luz NIR (produção de calor). Nos estudos in vitro, as micropartículas mostraram ser biocompatíveis e internalizadas pelas células cancerígenas do colo do útero. Adicionalmente, em estudos realizados esferóides (modelos de cultura celular 3D), a terapia combinatória mediada pelas micropartículas provocou uma diminuição do tamanho dos esferóides em 50%, bem como a indução de morte em mais de 60% das células cancerígenas presentes nestes agregados celulares após 48 h de incubação. No terceiro estudo apresentado nesta tese, foi avaliado o potencial terapêutico de uma terapia combinatória administrada por microagulhas com uma organização de camada sobre camada. Inicialmente, um sistema de microagulhas (4x4 pontas) de polivinilpirrolidona foi produzido através da técnica de micromoldagem. Posteriormente, esta camada base do sistema de microagulhas foi revestida utilizando a técnica de electrospray, introduzindo desta forma, uma camada de quitosano contendo doxorrubicina e uma camada de álcool polivinílico contendo nanobastões de AuMSS. Os resultados obtidos mostraram que as microagulhas apresentavam uma ponta biselada com uma largura de 425 μm, altura de 1420 μm e uma distância entre pontas de 1740 μm. Adicionalmente, as microagulhas demonstraram ser mecanicamente resistentes para suportar a aplicação no tecido tumoral e libertarem o seu conteúdo forma sequencial e responsiva a pH acídico e à irradiação com luz NIR. Nos estudos in vitro, a terapia combinatória mediada pelas microagulhas mostrou ser mais eficaz contra as células cancerígenas do colo do útero do que as terapias individuais. De facto, observou-se uma redução na viabilidade das células cancerígenas para ≈55 e ≈80% quando apenas a quimioterapia ou a terapia fototérmica foram utilizadas. Por outro lado, a combinação das duas terapias no sistema de microagulhas levou à erradicação das células cancerígenas (menos de 5% de células viáveis). Em suma, os dados obtidos nestes estudos demonstram a aplicabilidade dos sistemas produzidos para promoverem a entrega localizada de terapêuticas no tecido tumoral. Para além da administração local de terapias utilizando sistemas de microagulhas, o potencial terapêutico das AuMSS (terapia fototérmica) pode ser melhorado através de terapias combinatórias, nomeadamente a quimioterapia através da co-encapsulação de fármacos. Adicionalmente, a organização de camada sobre camada dos sistemas de microagulhas representa uma abordagem simples para a produção de estruturas complexas e hierarquicamente organizadas, que podem encapsular diversos agentes terapêuticos, libertá-los de forma controlada e por ordens específicas de forma a maximizar o efeito anticancerígeno. Neste sentido, o sucesso na administração destas terapias depende de diversos fatores como o espaço temporal em que ocorre a combinação das diferentes terapias, as concentrações administradas e a sequência de libertação. No futuro, estudos pré-clínicos mais aprofundados em modelos animais serão essenciais para determinar o potencial destes sistemas para aplicação no tratamento de diferentes tipos de cancro que afetam o ser humano.

O microagulhamento, também conhecido como IPC (indução percutânea de colágeno) é um procedimento que consiste na utilização de microagulhas de modo a provocar microcanais na pele, estimulando o processo de inflamação e consequentemente, a produção de colágeno sem danificar a epiderme em sua totalidade como em outras técnicas. o objetivo geral da pesquisa é discorrer com base na literatura existente sobre o assunto, como se utiliza a técnica do microagulhamento associada à fármacos para o tratamento da flacidez. Como objetivos específicos, investigar quais os principais fármacos utilizados, a área do corpo em que mais se utiliza a técnica e as vantagens e desvantagens do uso da mesma. Trata-se de revisão de literatura, desenvolvida a partir de 05 etapas: etapa 01: Elaboração da pergunta norteadora; etapa 02: busca da literatura; etapa 03: Coleta de dados; etapa 04: Avaliação dos estudos incluídos na revisão de literatura e etapa 05: Interpretação dos resultados. Por meio dessa abordagem metodológica, existe a possibilidade de analisar o objetivo do estudo através da visão de diversos estudiosos do tema, trazendo à tona, atualizações, mudanças na realização de procedimento, dentre outras possibilidades. Neste estudo pode-se destacar o uso destes fármacos como aliados tanto contra a flacidez quanto a outras imperfeiçoes. Sendo assim, destacamos que este é um forte aliado à estética e que brevemente será mais utilizado pelas pessoas. Palavras-chave: Microagulhamento. Flacidez. Fármaco.