Academic literature on the topic 'Modélisation des maladies neurodégénératives'

La technologie de reprogrammation de cellules somatiques en cellules souches pluripotentes induites (iPS) offre aujourd'hui l'opportunité de modéliser des maladies neurodégénératives et d'étudier des neurones de patients. Nous avons utilisé cette technologie pour générer deux modèles de maladies neurodégénératives : la mucopolysaccharidose de type IIIB (MPSIIIB) et la forme ALS2 de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Dans le modèle MPSIIIB, nous avons montré que les iPS et les neurones de patients présentaient des défauts caractéristiques de la pathologie telle que l'accumulation de vésicules de surcharge. Des altérations de l'appareil de Golgi dans ces cellules ont également été mises en évidence. Une analyse du transcriptome de précurseurs neuraux MPSIIIB a montré des modifications transcriptionnelles touchant notamment des gènes impliqués dans les interactions de la cellule avec la matrice extracellulaire. Ainsi, dans une seconde étude, des altérations de la migration et de l'orientation de cellules de souris mutantes MPSIIIB ou de patients ont été démontrées. Ces altérations pourraient être responsables des perturbations de la neurogénèse et de la neuritogénèse chez les enfants malades. Dans le modèle SLA/ALS2, nous avons montré que les neurones de patients présentaient des défauts incluant une diminution de la surface des endosomes et des anomalies de la croissance neuritique. Alors qu'il n'existait jusqu'alors aucun modèle cellulaire pertinent reproduisant cette maladie, ce modèle permettra à présent d'étudier les processus physiopathologiques impliqués dans la maladie. En conclusion, la génération de cellules iPS permet de modéliser des maladies neurodégénératives et d'étudier les processus physiopathologiques qui sont associés sur des neurones humains en culture. Ces modèles cellulaires pourraient permettre dans un avenir proche de réaliser des criblages de molécules à visée thérapeutique

Les maladies neurodégénératives amyloïdes sont caractérisées par la dégénération et l'agrégation de protéines spécifiques. Ces processus d'agrégations restent mal compris par les spécialistes, et pour la plupart, hypothétiques seulement. Dans cette thèse, faîte en collaboration avec des biophysiciens, nous analysons ces méchanismes d'agrégations en nous basant sur des données expérimentales. Pour cela, la modélisation est une étape incontournable. Nous présentons deux modèles que nous confrontons aux expériences. Le premier modèle, connu de la littérature, est celui de Becker-Döring. Un système infini d'équations différentielles ordinaires. Ce premier modèle nous permet de reproduire se manière satisfaisante les premières étapes des expériences. Le second modèle que nous introduisons, se base sur une hypothèse réactionnelle additionnelle, formulée à partir des simulations du premier modèle, et qui consiste en la formation de fibres différentes. Ce deuxième modèle nous permet de mieux reproduire les expériences<br>The amyloid neurodegenerative diseases are characterized by the degeneration and the aggregation of specific proteins. These aggregation processes remain misunderstood by specialists and, mostly, only hypothetical. In this thesis, and in collaboration with biophysicists, we analyze the mechanisms of aggregation, relying on experimental data. Modeling is then a must. We present two models which we compare with the experiments. The first model, well-known from the literature is the Becker-Döring system. An infinite system of ordinary differential equations. This first model allows us to reproduce satisfactorily the early stages of the experiments. The second model we introduce is based on an additional hypothesis which is about the formation of different fibers. This second model allows us to reproduce the experiments

En imagerie médicale computationnelle, l'analyse statistique des déformations permet de caractériser les effets des maladies neurodégénératives sur la morphologie cérébrale. Elle soulève cependant des problèmes méthodologiques spécifiques et l'interprétation des résultats reste complexe. L'objectif de cette thèse est de mettre en place un cadre méthodologique et applicatif permettant une meilleure interprétation clinique des résultats. Dans la première partie, nous proposons un modèle joint des effets du vieillissement et de la maladie d'Alzheimer sur le cerveau. Le modèle propose une description simple des deux processus et peut être utilisé pour générer des évolutions réalistes et personnalisées pour divers diagnostics. Dans la seconde partie, une analyse statistique morphométrique est réalisée dans le cadre de l'essai clinique MAPT. Un effet de l’intervention multidomaine sur la morphologie cérébrale est mis en évidence en multivariée alors qu’il n'est pas directement observable sur les variables cliniques ou les mesures volumétriques. Nous montrons que ces différences associées au traitement sont corrélées à de meilleures performances cognitives. La troisième partie détaille plus en profondeur la méthodologie statistique utilisée. Il s’agit d’un cadre général de test d'hypothèse à partir d'images multivariées qui généralise les outils non paramétriques existants et requiert peu d'hypothèses pour être appliqué. Enfin, la dernière partie explore les relations existantes entre la morphologie cérébrale et la cognition chez les personnes âgées. Les corrélations spatiales et les schémas d'évolution observés suggèrent l'existence de plusieurs dynamiques d'évolutions<br>In medical imaging, the statistical analysis of deformations enables the characterization of the effects of neurodegenerative diseases on the brain morphology. Deformations are able to capture precise changes but their analysis raises specific methodological challenges and the results may be difficult to interpret. The objective of this thesis is to present deformation-based methods and to show applications that contribute towards a better clinical interpretation of morphological changes. In the first part, we introduce a joint model of the effects of normal aging and Alzheimer’s disease on the brain morphology. The model proposes a simple description of both processes and is used to generate realistic and personalized evolutions under several diagnosis conditions. In the second part, a morphometric study is conducted on the MAPT cohort. We bring out an effect of the multidomain intervention on the longitudinal deformation of the brain using multivariate statistics. This effect is not observable using clinical assessments or volumetric measures, but we show that the differences associated with the treatment are correlated with better cognitive performance. The third part extends the statistical methodology used in the second part. A complete hypothesis testing framework for multivariate images is presented. It generalizes existing non-parametric frameworks and requires few hypothesis on the data to be applied. Finally the last part builds on the methodology of the previous sections to explore the relation between morphology and cognition in elderly subjects. The spatial correlations and the patterns of evolution described in this section suggest the existence of several dynamics of evolutions that are associated with specific cognitive changes

Les désordres du système nerveux central sont des pathologies qui peuvent se développer dès le neurodéveloppement du fœtus jusqu'à la mort de l'individu. La capacité d'évaluer la façon dont les cellules humaines reprogrammées (iPSCs) peuvent se développer et s'autoorganiser en trois dimensions en se transformant en organoïdes cérébraux a le potentiel de révolutionner notre approche à la fois de la recherche scientifique fondamentale et du traitement des maladies neurologiques humaines qui s'avèrent désormais comme la première cause de morbidité mondiale Nous avons exploré ce potentiel pour modéliser deux de ces pathologies : le syndrome MARCH, un syndrome neurodéveloppemental caractérisé par une hydranencéphalie, et la maladie d'Alzheimer, pathologie neurodégénérative. Nous décrivons la mise en place de ces modèles pathologiques ainsi que leurs avantages pour reproduire les symptômes physio-pathologiques associés, tout en soulignant les limites inhérentes à l'utilisation de cellules souches pluripotentes pour modéliser ces pathologies complexes<br>Central nervous system disorders are pathologies that can develop from fetal neurodevelopment through to individual death. The ability to assess how reprogrammed human cells (iPSCs) can develop and self-organize in three dimensions into brain organoids has the potential to revolutionize our approach to both basic scientific research and the treatment of human neurological diseases, now emerging as the leading cause of overall disease burden in the world. We have explored this potential to model two of these pathologies: MARCH syndrome, a neurodevelopmental syndrome characterized by hydranencephaly, and Alzheimer's disease, a neurodegenerative pathology. We describe the set-up of these pathological models and their advantages in reproducing the associated physio- pathological symptoms, while highlighting the inherent limitations of using pluripotent stem cells to model these complex pathologies

La maladie d'Alzheimer (MA) est une pathologie multi-facette qui peut être surveillée grâce à une grande variété de modalités de données. Cette thèse vise à exploiter des données longitudinales multimodales, principalement des données d'imagerie et des tests cognitifs, pour fournir une description statistique de la progression de la MA et permettre une prévision individuelle de la dégradation future. Les modèles de progression à effet-mixtes de la maladie (DPMs) sont couramment utilisés pour ces tâches. Dans ce contexte, notre première contribution remet en question l'hypothèse fréquente selon laquelle les biomarqueurs suivent des fonctions linéaires ou logistiques au fil du temps, et nous proposons un cadre géométrique qui suppose que les données se trouvent sur une variété et suivent des géodésiques au fil du temps. Nous apprenons la métrique riemannienne de l'espace d'observation et sommes capables de modéliser une plus grande variété de biomarqueurs, sans hypothèses préalables sur la forme de la trajectoire au fil du temps. En utilisant des auto-encodeurs variationnels, nous étendons ensuite ce cadre aux données de neuroimagerie (IRM ou TEP), afin de fournir des modèles de progression en grande dimension qui décrivent les motifs d'altérations structurelles et fonctionnelles du cerveau au cours de la MA. Nous appliquons ensuite cette famille de DPMs à des données réelles afin d'étudier l'hétérogénéité de la progression de la MA, en décrivant l'influence du génotype APOE-e4 et du sexe sur les motifs d'altérations cérébrales. Enfin, nous utilisons ces DPMs avec un ensemble de biomarqueurs d'imagerie et extrait du fluide cérébrospinal pour identifier les combinaisons spécifiques de paramètres qui permettent de prévoir les déclins cognitifs chez les patients à différents stades de la maladie. La thèse démontre que les DPMs peuvent modéliser efficacement la progression de la MA en utilisant une grande variété de données longitudinales multimodales et fournir des informations précieuses sur les manifestations cliniques et la progression de la maladie. Ces résultats peuvent informer la conception d'essais cliniques et faciliter des stratégies de traitement individualisées et plus précises pour les patients atteints de la MA<br>Alzheimer's disease (AD) is a multi-facet pathology, that can be monitored through a variety of data types. This thesis aims to leverage multimodal longitudinal data, especially imaging scans and cognitive tests, to provide a statistical description of the progression of AD and to enable individual forecasting of future decline. Mixed-effect disease progression models (DPMs) are commonly used for these tasks. In this context, our first contribution questions the frequent assumption that biomarkers follow linear or logistic functions over time, and we propose a geometric framework that assumes the data lie on a manifold and follow geodesics over time. We learn the Riemannian metric of the observation space and are able to model a wider variety of biomarkers, without priors on the shape of the trajectory over time. Using variational auto-encoders, we then extend this framework to neuroimaging data (MRI or PET scans), in order to provide high-dimensional progression models that describe the patterns of structural and functional alterations of the brain over the course of AD. We then apply this family of DPMs to clinical studies data in order to investigate the heterogeneity of AD progression, due to APOE-e4 genotype and sex on patterns of brain alterations. Lastly, we use said DPMs with a set of imaging and fluid biomarkers to identify the specific combinations of input features that best forecast cognitive declines in patients at different stages of the disease. The thesis demonstrates that DPMs can effectively model the progression of AD using a great variety of multimodal longitudinal data and provide valuable insights into the disease's clinical manifestations and progression. These findings can inform clinical trial design and facilitate more accurate prognosis and individualized treatment strategies for patients with AD

La maladie d’Alzheimer est liée à deux processus physiopathologiques : les plaques amyloïdes (pathologie amyloïde) constituées d’agrégats de peptides Aβ et la dégénérescence neurofibrillaire (pathologie Tau) dû à l’accumulation de protéine Tau hyper- et anormalement phosphorylée. Actuellement, seuls des traitements symptomatiques sont proposés aux patients. Le développement d’un traitement curatif est donc un domaine de recherche très actif. Des travaux antérieurs du laboratoire ont permis de développer une famille de composés (MSBD) dont les chefs de file ont montré une action sur les deux pathologies de la maladie d’Alzheimer. Le meilleur représentant de cette famille, l’AZP2006, est actuellement en phase de développement clinique I. Les recherches sur l’identification de la cible de l’AZP2006 ont mené à la protéine p97/VCP, une cible qui suscite un intérêt grandissant dans le traitement de maladies neurodégénératives (MND).Les travaux de cette thèse ont porté sur plusieurs axes :1) Etude des interactions entre p97/VCP et les molécules développées. Des études exploitant la RMN-STD ont confirmé l’interaction entre l’AZP2006 et p97/VCP. Ces résultats préliminaires doivent cependant être confirmés par l’utilisation de techniques complémentaires. Des sondes chimiques basées sur la structure de l’AZP2006 ont été conçues et synthétisées dans le but de développer un test FRET permettant de quantifier l’affinité des ligands.2) Développement de ligands originaux de la protéine p97/VCP. A partir des ligands précédemment obtenus au laboratoire, un modèle pharmacophorique a été proposé. Des approches de screening virtuel et de conception de novo ont été menées, permettant l’identification de plusieurs structures chimiques. Quatre familles ont été développées au cours de ce travail. Les tests cellulaires ont montré un effet sur la sécrétion des peptides Aβ et le métabolisme de l’APP. Les composés sont actuellement testés pour leur action sur l’hyperphosphorylation de la protéine Tau. Un test en RMN-STD du meilleur ligand a montré une interaction avec la protéine p97/VCP.3) Développement de composés multi-action ciblant à la fois les deux pathologies de la maladie et l’inhibition de l’acétylcholineestérase (AChE). L’activité de ces composés a été validé in vitro (inhibition de l’AChE, sécrétion des peptides Aβ et métabolisme de l’APP et Tau). In vivo, l’un d’entre eux améliore les performances cognitives sur deux modèles transgéniques murins.Les résultats obtenus lors de cette thèse confirment le potentiel thérapeutique de p97/VCP dans les MND et proposent de nouvelles structures pour leur traitement<br>Two physiopathological processes are involved in Alzheimer’s disease: the senile plaques (amyloid pathology) consisting of Aβ peptide aggregates and neurofibrillary tangles (Tau pathology) caused by the accumulation of hyper and abnormal phosphorylated Tau protein. Currently, only symptomatic treatments are available. Therefore, the development of curative drugs is a very active research field. Previous work in the laboratory led to the discovery of a family of compounds (MSBD) which lead-compounds are active on both pathologies of the Alzheimer’s disease. A drug candidate, AZP2006, emerged from that research and is currently in phase 1 clinical trials. Investigations on the identification of the biological target of AZP2006 led to p97/VCP protein, a target that has attracted considerable attention over the last few years for the treatment of neurodegenerative diseases (NDD).This PhD thesis deals with three main aspects:1) Study of the interactions between p97/VCP and developed compounds. STD-NMR studies have confirmed the interaction between AZP2006 and p97/VCP, though these preliminary results have to be confirmed by complementary techniques. AZP2006-based chemical probes were designed and synthesized to develop a FRET-based binding assay in order to get a more quantitative characterization of the binding.2) Development of new p97/VCP ligands. Based on previous ligands developed in the laboratory, a pharmacophore model was built. Subsequent, virtual screening and de novo design led to the identification of several chemical structures. Four families were synthesized and tested in vitro showing a good effect on Aβ peptides secretion and APP metabolism. These compounds are being tested on Tau hyperphosphorylation. The binding to p97/VCP was confirmed by STD-NMR.3) Development of multi target compounds acting on both the two pathology of Alzheimer disease and acetylcholinesterase (AChE). Activities of these compounds were validated in vitro (inhibition of AChE, Aβ peptides secretion, APP metabolism and Tau). In vivo, one of the compounds increased cognitive performance in two mice transgenic models.The results obtained during this PhD confirmed the therapeutic potential of p97/VCP in NDD and proposed new structures for their treatment

Les maladies à Prions sont des maladies neurodégénératives fatales, touchant l'homme et l'animal. Même si le risque de transmission de la maladie de la vache folle à l'homme semble maîtrisé, il persiste actuellement un risque de santé publique lié à la transmission iatrogène de cette forme, notamment par transfusion sanguine. Pour contrôler cette transmission, il est donc essentiel de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires de réplication et de dissémination des Prions. Ces mécanismes de réplication se produisent à des échelles de temps et de taille difficilement accessibles expérimentalement, et ont ainsi fait l'objet de nombreuses modélisations théoriques utiles pour aider à la compréhension des mécanismes. L'objectif de cette thèse est de compléter ces modèles mathématiques, afin d'étudier plus spécifiquement les conséquences dynamiques sur la réplication des Prions, des propriétés de réplication taille-dépendante d'une part, et de l'hétérogénéité des cellules impliquées dans la réplication d'autre part. Dans un premier temps, nous avons généralisé un modèle de polymérisation nucléée pour prendre en compte un taux d'élongation des fibrilles dépendant de leur taille. Nous avons principalement déduit de cette étude que la distribution en taille des agrégats semble une donnée expérimentale très informative sur les mécanismes élémentaires de réplication, au contraire du profil cinétique d'accumulation de la PrPres peu sensibles aux propriétés de réplication taille-dépendantes. Dans un second temps, après une caractérisation expérimentale de l'hétérogénéité cellulaire de réplication, nous avons intégré le mécanisme de réplication intracellulaire à un modèle multicellulaire par automate cellulaire continu stochastique. De manière appliquée, cette étude nous a permis d'identifier des étapes du processus de culture cellulaire critiques pour l'établissement d'une infection chronique, et nous a permis de proposer plusieurs protocoles pour augmenter la sensibilité des cultures cellulaires aux infections à Prions.