Academic literature on the topic 'Models of controlled development'

Approved for public release; distribution is unlimited<br>Advanced design tools, control devices, and supermaneuverability concepts provide innovative solutions to traditional aircraft design trade-offs. Emerging technologies enable improved agility throughout the performance envelope. Unmanned Air Vehicles provide an excellent platform for dynamic measurements and agility research. A 1/8-scaled F-16A ducted-fan radio-controlled aircraft was instrumented with a telemetry system to acquire angle of attack, sideslip angle, control surface deflection, throttle position, and airspeed data. A portable ground station was built to record and visually present real-time telemetry data. Flight tests will be conducted to acquire baseline high angle-of-attack performance measurements, and follow-on research will evaluate agility improvements with varied control configurations.

<p>This work investigates the development, applications and stability analysis of a biologically-based dose-response model for developmental toxicology. The biologically-based controlled growth and differentiation model is based on a model originally developed by Leroux et al. (1996). The original model had two basic states; precursor cells and differentiated cells with both states subject to a linear birth-death process. The research discussed in this dissertation describes the development of a mathematical model that is both biologically- and statistically-based. The model is developed with a highly controlled birth and death process for precursor cells. This model limits the number of replications allowed in the development of a tissue or organ and more closely reflects the presence of a true stem cell population. The mathematical formulation of the Leroux et al. (1996) model was derived from a partial differential equation for the generating function that limits further expansion into more realistic models of mammalian development. The same formulae for the probability of a defect (a system of ordinary differential equations) can be derived through the Kolmogorov forward equations due to the nature of this Markov process. This modified approach is easily amenable to the expansion of more complicated models of the developmental process. Comparisons between the Leroux et al. (1996) model and the controlled growth and differentiation (CGD) model are also discussed.The versatility of the CGD model is highlighted through a discussion of two general applications. The normal developmental process of spermatocytogenesis is investigated as the first application. Time delays are introduced into the system to more accurately mimic the development of male germ cells. As the second application, the spermatocytogenesis model is then altered to demonstrate a modeling strategy for hormesis. Asymptotic stability is investigated using the system of delay differential equations for spermatocytogenesis. The direct Lyapunov method for linear differential equations without delay is modified to establish delay-dependent stability conditions for delay differential equations with multiple delays. The stability conditions are expressed in terms of the existence of a positive definite solution to the Riccati matrix equations. Numerical simulations further verify the stability conditions.<P>

Lung cancer is the deadliest cancer in the world, with a global 5-year survival rate of about 15%. Despite a notable impact of the latest improvements in prevention, screening, detection and staging, the efficacy of conventional treatments is not sufficient and has reached a therapeutic plateau. These conventional treatments involve a combination of surgery, radiotherapy (RT) and chemotherapy (CT). CT is used in almost all stages: in operable and inoperable stages to limit tumour cell invasion and in latest stages as a palliative treatment. Cisplatin is one of the most frequently used and most potent drugs available. It is administered by parenteral route at doses limited by its high and cumulative nephrotoxicity but also by other systemic toxicities (e.g. ototoxicity). Its administration therefore requires many precautions (long hydration procedure, surveillance of the renal function), which mobilize medical personnel. A major limitation of parental CT is the low concentration of drug that successfully reaches the tumour or the metastases. A potential additional modality could be aerosolized CT to localize lung cancer treatment. It has shown a relative local tolerance for cisplatin through preclinical and clinical studies in humans by means of nebulized solutions or liposomal formulations. As a local treatment, aerosolized CT has a clear pharmacokinetic (PK) advantage, as it can increase local exposure while decreasing systemic exposure. However, because CT drugs, such as cisplatin, are active at rather high doses (in the mg range), the duration of administration from nebulizers is very long as it depends on the drug solubility or on drug encapsulation into liposomes. They also pose a high risk of environmental contamination and require HEPA-filtrated hoods during the nebulization procedure. Of all the inhalation devices available to deliver high drug doses, dry powder inhalers (DPIs) were chosen in this work. These were chosen to circumvent the above issues by providing higher deposited doses, in very short timeframes, using a patient-driven device that could help limit environmental exposure to only very low levels of drug. DPI in general also have the advantage of being applicable to both poorly-water-soluble and to water-soluble anticancer drugs. However, because direct deposition of high quantities of anticancer drugs to the lung parenchyma could pose a high risk of local irritation and pulmonary adverse effects, controlled release (CR) of cisplatin from deposited particles in the lung parenchyma was needed. However, in the lungs, foreign undissolved particles are rapidly eliminated by means of naturally occurring clearance mechanisms, in particular macrophage uptake in the alveoli. Therefore, formulation strategies able to limit the particles clearance are needed to assure high lung residence of these CR particles. The formulation strategy of this work was to develop DPI formulation based on solid-lipid microparticles (SLM) able to (i) be deposited into the lung, (ii) control the release of cisplatin and (iii) escape macrophage uptake in order to remain in the lung long enough and at a concentration able to optimize the therapeutic index (i.e. increase the potential therapeutic effect and decrease the potential side effects).The primary objectives of the SLM-based DPI formulations were to (i) exhibit aerodynamic properties compatible with lung cancer patients abilities and cisplatin requirements (e.g. a high deposited fraction, high deagglomeration abilities under low airflow within a low-resistance DPI, deposition in the mg range), (ii) provide a CR matrix for cisplatin in vitro, (iii) be able to be retained into the lung long enough in vivo, (iv) using scalable production techniques and (v) using only potentially well-tolerated excipients.Cisplatin was initially reduced to microcrystals under high-pressure homogenization (HPH) cycles up to 20 000 psi. This procedure permitted uncoated particles with mean diameters below 1.0 μm to be obtained. To assess the cisplatin release abilities of the DPI formulations on the deposited fraction only, a new dissolution test was adapted. This test used a classical paddle apparatus from the pharmacopoeia and a Fast Screening Impactor (FSI). An excipient-free formulation, obtained from the spray dried suspension of cisplatin microcrystals (100% cisplatin) was initially produced. It was compared to a 95:5 cisplatin/tocopheryl polyethylene glycol succinate (TPGS) formulation, which exhibited a higher deposition ability (fine particle fraction (FPF) of 24.2 vs. 51.5% of the nominal dose, respectively). Both exhibited immediate release (IR), with 90% dissolved under 10 minutes.Solid lipid microparticle (SLM)-based formulations were then produced using the cisplatin microcrystalline suspension and various lipid excipients. Those had previously been screened for their ability to be spray dried following their solubilisation in heated isopropanol. The addition of a triglyceride, tristearin (TS), as the main lipid component and if necessary a polyethylene glycol (PEG) excipient-comprising fraction with TPGS or distearoyl phosphoethanolamine polyethylene glycol 2000 (DSPE-mPEG-2000) as a surface modifier, provided spray dried particles with interesting characteristics. These formulations, comprised of at least 50% cisplatin, exhibited high CR abilities in simulated lung fluid at 37°C for more than 24 h (as low as 56% released after 24 h) and a low burst-effect (as low as 24% and 16% after 10 minutes with and without PEGylated excipients, respectively). They also showed high aerodynamic properties, with a high FPF ranging from 37.3 to 50.3% w/w of the nominal dose and a low median mass aerodynamic diameter (MMAD) between 2.0 and 2.4 μm. The process also offered high production yields (> 60%).The best IR DPI formulation (evaluated on the FPF, i.e. cisplatin/TPGS 95:5) and the most promising CR formulations without (i.e. cisplatin/TS 50:50) and with PEGylated excipients (evaluated on CR abilities, i.e. cisplatin/TS/TPGS 50:49.5:0.5) were then administered to CD 1 mice, concurrently to endotracheal nebulization (EN) of a cisplatin solution. This was done using specific endotracheal devices, the Penn-Century Inc. DP-4M© Dry Powder Insufflatorn and for the cisplatin solution, the Microsprayer™ IA-1C©. They were compared to intravenous (IV) injection during a PK study over 48 hours. The administration of DPI formulations required the development of a spray dried diluent (Mannitol:Leucine 10:1) and specific dilution method (3D mixing for 4 hours and double-sieving) to be able to deliver precise and repeatable quantities of powder into the lungs of mice at 1.25 mg/kg dose. A PK study was carried out of the lungs, blood, kidneys, liver, mediastinum and spleen of the mice. The study used a developed and validated electrothermal atomic absorption spectrometry (ETAAS) method. Results showed that endotracheal administration of DPI formulations permitted the exposure of the lungs to cisplatin, expressed as the area under the curve (AUC) to be greatly increased while decreasing the systemic exposure. More precisely, the only formulation that exhibited prolonged lung retention was the one comprising PEGylated excipient (cisplatin/TS/TPGS 50:49.5:0.5), which was observed for ~7 hours. This lung retention was associated with smoother concentration vs. time profiles in blood (higher tmax and lower Cmax), which also confirmed its CR abilities in vivo as dissolved cisplatin is a highly permeable drug. The overall exposure, established by the AUC, helped calculate the target efficiency (Te: the ratio of AUC in the lungs to the sum of AUC in non-target organs) and the target advantage (Ta: ratio of AUC in the lungs by the tested route to the AUC in the lungs by the IV route). For instance, the Ta of the aforementioned formulation (cisplatin/TS/TPGS 50:49.5:0.5) was of 10.9, as compared to 1 for IV, 3.3 for EN, 2.6 for the IR DPI formulation (cisplatin/TPGS 95:5) and 3.7 for the non-PEGylated CR DPI formulation (cisplatin/TS 50:50). In the meantime, the Te for the same formulations were 1.6, 0.09, 1.1, 0.4 and 0.9, respectively, showing again the great efficiency of the inhaled route vs. the IV route in targeting the lungs. More importantly, it showed the added efficiency of the CR DPI formulation with lung retention abilities, provided by the addition of PEGylated excipients. In the last part of the work, maximum tolerated doses (MTD) of formulations were established. These showed that the best candidate, selected based on the PK results (CR DPI with lung retention abilities composed of cisplatin/TS/TPGS 50:49.5:0.5) had better overall tolerance than IR approaches (DPI formulation at cisplatin/TPGS 95:5 and EN of a cisplatin solution). More precisely, it was possible to double the administered dosage for the CR formulation (1.0 mg/kg) vs. the IR DPI and EN (both at 0.5 mg/kg) under a repeated administration scheme (3 times a week for 2 weeks).Moreover, an assessment of the lung tolerance of this best candidate was realized and compared to the IR DPI, EN and the IV route. It was done through analysis of the broncho-alveolar lavage fluid (BALF) 24 hours following a single administration at the pre-determined MTD. IL-1β, IL-6 and TNF-α cytokines were not increased following the administrations. No evidence of tissue damage or cytotoxicity could be observed through quantification of the protein content and of lactate dehydrogenase (LDH) activity. The only observations were a decrease in total cells and an increase in polynuclear neutrophils (PN) cells in the BALF, which was not observed by IV or following the administration of the vehicle of the CR formulation alone (i.e. PEGylated SLM and dry diluent). This increase was not directly linked to the formulation but rather to cisplatin, as it was observed in each cisplatin inhalation experiments, and not with the vehicle of the CR formulation, which was comparable to the non-treated mice.In parallel, we realized a survival study following the administration of the best DPI formulation candidate (cisplatin/TS/TPGS 50:49.5:0.5) vs. the IR DPI candidate (cisplatin/TPGS 95:5), both at their respective MTD under the aforementioned repeated dosing scheme. Cisplatin was administered to mice bearing a grafted orthotopic M109-HiFR lung tumour model, previously developed in the laboratory. The DPI formulations were evaluated against IV administration at each dose (0.5 and 1.0 mg/kg, respectively). This study first confirmed the lower toxicity of the CR approach, as the IR DPI formulation caused a much higher number of deaths during treatment of the grafted mice. The CR formulation administered at 1.0 mg/kg showed a higher survival than the negative control but a tumour response comparable to IV administered at half this dose (0.5 mg/kg). This unexpected outcome with regard to the PK results is explained by the fact that the tumour model is highly metastatic. Mice treated with inhaled formulations died due to distant tumour involvement, while those treated systemically died due to pulmonary tumour involvement. This led us to believe that this kind of treatment may have greater potential in combination, adjuvant to the parenteral route.This work helped establish the proof-of-concept of a cisplatin CR DPI formulation with an up-scalable process. The SLM approach confirmed that encapsulation of drugs exhibiting low solubility, such as cisplatin, was possible using highly hydrophobic excipients and that surface modification was mandatory to provide notable lung retention in vivo. The SLM approach showed good signs of tolerance during the exploratory study but still needs to be confirmed under a chronic scheme using other determinants such as histopathological analyses of the lung tissue. Moreover, comparison of the nephrotoxicity of formulations against that of the IV route should be conducted with appropriate and sensitive methods. Finally, the survival study of the CR DPI formulation showed mitigated results, partly because of the orthotopic model characteristics. This could be proof that inhaled CT has a role to play combined with classical systemic CT. This needs to be assessed in a further study.Le cancer du poumon est le cancer ayant le taux de mortalité le plus élevé au monde, avec un taux de survie global à 5 ans d'environ 15%. Malgré un impact notable des dernières améliorations en matière de prévention, de dépistage, et de classification du cancer du poumon, l'efficacité des traitements classiques n'est toujours pas suffisante et semble avoir atteint un plateau thérapeutique. Ces traitements classiques comprennent de la chirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie, le plus souvent en combinaison. La chimiothérapie est utilisée à presque tous les stades: dans les stades opérables et inopérables afin de limiter l'invasion par les cellules tumorales jusqu’aux derniers stades en tant que traitement palliatif. Le cisplatine est l'un des médicaments anticancéreux les plus fréquemment utilisés et les plus puissants actuellement disponibles. Il est administré par voie parentérale à des doses qui sont limitées par sa néphrotoxicité élevée et cumulative mais également par d'autres toxicités systémiques (par exemple, de l'ototoxicité). Son administration nécessite donc de nombreuses précautions (longue procédure d'hydratation, surveillance de la fonction rénale), ce qui mobilise fortement le personnel médical. Une limitation importante de la chimiothérapie parentérale est la faible concentration d’actif qui atteint avec succès la tumeur ou les métastases. Une autre voie d’accès potentielle pourrait être la chimiothérapie inhalée pour traiter le cancer du poumon. Cette approche a montré une relativement bonne tolérance locale pour le cisplatine à travers différentes études précliniques et cliniques chez l'homme au moyen de solutions ou de formulations liposomales nébulisées. En tant que traitement via la voie pulmonaire, la chimiothérapie inhalée présente un avantage pharmacocinétique évident, car elle permet d’augmenter l'exposition locale tout en diminuant l'exposition systémique. Cependant, du fait que les médicaments chimiothérapeutiques, tels que le cisplatine, soient actifs à des doses relativement élevées (dans la gamme du mg), la durée d'administration à partir des nébuliseurs s’avère en pratique très longue car elle dépend principalement de la solubilité de l’actif ou de son encapsulation dans les liposomes. Les nébuliseurs présentent également un risque élevé de contamination de l'environnement et nécessitent de lourds appareillages (hottes filtrantes en particulier) pendant la procédure d’administration.Parmi tous les dispositifs d'inhalation existants, capables de délivrer des doses élevées de médicaments, les inhalateurs de poudre sèche (DPI) semblent être de bons candidats. Ceux-ci ont été choisis dans ce travail afin de contourner les problèmes énumérés ci-dessus, en fournissant des doses pulmonaires plus élevées, dans des délais très courts. De plus, ces dispositifs sont activés par le flux inspiratoire du patient, ce qui pourrait aider à limiter l'exposition environnementale à des niveaux très faibles. Les inhalateurs à poudre sèche présentent également l'avantage d'être utilisables à la fois avec des médicaments solubles et des médicaments peu solubles dans l’eau. Malgré tout, étant donné que la déposition directe de quantités élevées de médicaments chimiothérapeutiques dans le parenchyme pulmonaire pourrait présenter un risque élevé d'irritation et d'effets indésirables locaux, une libération contrôlée du cisplatine à partir de particules déposées dans le parenchyme pulmonaire s’avère nécessaire. Cependant, dans les poumons, ces particules non dissoutes d’origine étrangère sont rapidement éliminées par les mécanismes d’élimination, en particulier par la clairance par les macrophages au niveau des alvéoles. Par conséquent, des stratégies de formulation capables de limiter la clairance des particules sont nécessaires pour assurer une résidence pulmonaire élevée de ces particules à libération contrôlée.La stratégie de formulation de ce travail a donc consisté à développer une formulation pour inhalateur à poudre sèche à base de microparticules lipidiques solides capable de (i) être déposées dans le poumon, (ii) de contrôler la libération du cisplatine et (iii) de rester dans le poumon suffisamment longtemps dans le but d’optimiser l'indice thérapeutique (c'est-à-dire augmenter le potentiel thérapeutique du cisplatine et diminuer ses potentiels effets secondaires).Les objectifs principaux des formulations basées sur les microparticules lipidiques solides étaient (i) de présenter des hautes charges en cisplatine au sein des microparticules lipidiques tout en présentant des propriétés aérodynamiques compatibles avec la capacité pulmonaire des patients atteints de cancer du poumon (par exemple, une fraction déposée élevée et une capacité élevée à la désagglomération sous faible débit d'air dans un inhalateur de faible résistance), (ii) de fournir une matrice capable de libérer le cisplatine de manière contrôlée in vitro, (iii) d’être capable de rester dans le poumon suffisamment longtemps in vivo, tout cela (iv) en utilisant des techniques de production ayant une bonne capacité d’augmentation d’échelle et (v) de n’utiliser que des excipients potentiellement bien tolérés au niveau du poumon.Le cisplatine a été initialement réduit sous forme microcristalline à l’aide de cycles d'homogénéisation à haute pression jusqu'à 20 000 psi. Cette procédure a permis d'obtenir des particules non enrobées ayant un diamètre moyen inférieur à 1.0 μm. Afin d’évaluer les capacités de libération du cisplatine des formulations à partir de la fraction capable théoriquement de se déposer dans les poumons, un nouveau test de dissolution a été adapté à partir d’un appareil à palettes classique de la pharmacopée et d’un impacteur à cascade « Fast Screening Impactor ». Une formulation sans excipient, obtenue à partir de la suspension de cisplatine, soumise à la technique de séchage par l’atomisation (100% de cisplatine) a été produite comme point de départ. Celle-ci a ensuite été comparée à une formulation de cisplatine/tocophéryl polyéthylène glycol succinate (TPGS) (95:5), qui présentait une capacité de déposition pulmonaire in vitro (fraction de particules fines (FPF) de 24.2% pour la première et de 51.5% pour la deuxième, exprimée par rapport à la dose nominale). Toutes deux ont démontré des capacités de libération immédiate, avec 90% du cisplatin dissous en moins de 10 minutes.D’autres formulations, cette fois élaborées sous la forme de microparticules lipidiques solides ont ensuite été produites à partir de la suspension microcristalline de cisplatine et de divers excipients lipidiques. Ces microparticules avaient préalablement été testées pour leur aptitude à être séchées par atomisation après solubilisation des excipients dans de l'isopropanol chaud. L’ajout d’un triglycéride, la tristéarine (TS), comme excipient lipidique principal et également d’une fraction comprenant un excipient contenant du polyéthylène glycol (PEG), à l’aide de TPGS ou de distéaroyl phosphoéthanolamine polyéthylène glycol 2000 (DSPE-mPEG-2000) a montré des résultats intéressants. Ces formulations, ayant une teneur en cisplatine d’au moins 50%, ont présenté des aptitudes élevées pour la libération contrôlée dans le fluide pulmonaire simulé in vitro à 37 °C, et ce, pendant plus de 24 h (jusqu'à 56% libérées après 24 h) ainsi qu’un faible « burst-effect » (de seulement 24% et 16% après 10 minutes avec et sans excipients PEGylés, respectivement). Elles ont également montré des propriétés aérodynamiques élevées, avec une FPF élevée allant de 37.3 à 50.3% m/m par rapport à la dose nominale et un diamètre aérodynamique compris entre 2.0 et 2.4 μm. Le meilleur candidat à libération immédiate (évaluée sur base de la FPF, soit la formulation cisplatine/TPGS 95:5 m/m) et les formulations à libération contrôlée les plus prometteuses n’incluant pas d’excipients PEGylés (cisplatine/TS 50:50 m/m) et incluant des excipients PEGylés (évalués sur les capacités de libération contrôlée, c'est-à-dire la formulation cisplatin/TS/TPGS 50:49.5:0.5 m/m/m) ont ensuite été administrées à des souris CD-1, en comparaison d’une nébulisation endotrachéale d'une solution de cisplatine. Ceci a été fait à l’aide de dispositifs endotrachéaux dédiés aux poudres pour le DP-4M© « Dry Powder Insufflator » et aux solutions pour le Microsprayer™ IA-1C© de Penn-Century. Ces formulations ont été comparées à l'injection intraveineuse (IV) au cours d’une étude pharmacocinétique étendue sur 48 heures.L'administration de formulations de poudres sèches pour inhalation a nécessité le développement préalable d'un diluant par atomisation (Mannitol:Leucine 10:1 m/m) ainsi que d’une méthode de dilution des poudres (mélange tridimensionnel pendant 4 heures et suivi d’un double-tamisage) afin de pouvoir délivrer des quantités précises et répétables de poudre dans les poumons de souris à la dose d’1.25 mg/kg. Le suivi des paramètres pharmacocinétiques a ainsi pu être réalisé au niveau des poumons, du sang, des reins, du foie, du médiastin et de la rate des souris. Ceci a été fait à l’aide d’une méthode de spectrométrie d'absorption atomique électrothermique, qui a été préalablement développée et validée. Les résultats obtenus ont montré que l'administration endotrachéale de formulations de poudres sèches permettait d’augmenter fortement l'exposition des poumons par le cisplatine, exprimée en aire sous la courbe (AUC) tout en diminuant l'exposition systémique. Plus précisément, la seule formulation présentant une rétention pulmonaire prolongée était celle qui comprenait un excipient PEGylé (cisplatine/TS/TPGS 50:49.5:0.5 m/m/m), ce qui a été observé pendant environ 7 heures. Cette rétention pulmonaire a été associée à des profils de concentration en fonction du temps plus réguliers dans le sang (tmax supérieur et Cmax inférieur), ce qui a également confirmé ses capacités de libération contrôlée in vivo car la perméabilité de l’épithélium pulmonaire pour le cisplatine dissous s’est avérée très élevée. L'exposition globale établie à partir de l’AUC a permis de calculer l’efficacité de ciblage (Te: rapport de l'AUC mesurée dans les poumons et de la somme des AUC mesurées dans les organes non cibles) et l’avantage du ciblage (Ta: rapport de l’AUC mesuré dans les poumons suite à l’administration pulmonaire et de l'AUC mesurée dans les poumons suite à l’administration par la voie IV). Par exemple, le Ta de la formulation décrite ci-dessus (cisplatine/TS/TPGS 50:49.5:0.5 m/m/m) était de 10.9, comparativement à 1 pour l’IV, 3.3 pour la nébulisation endotrachéale, 2.6 pour la formulation de poudre sèche à libération immédiate (cisplatine/TPGS 95:5 w/w) et 3.7 pour la formulation de poudre sèche à libération contrôlée ne comprenant pas d’excipient PEGylé (cisplatine/TS 50:50). Dans le même temps, le Te mesuré pour les mêmes formulations était de 1.6, 0.09, 1.1, 0.4 et 0.9, respectivement, démontrant également le rendement élevé de la voie inhalée par rapport à la voie IV dans sa capacité à cibler les poumons. Plus important encore, ceci a démontré le grand avantage des capacités de rétention pulmonaire de la formulation à libération contrôlée comprenant un excipient PEGylé.Dans la dernière partie de ce travail, les doses maximales tolérées (DMT) des formulations ont été déterminées. Le meilleur candidat, choisi en fonction des résultats de pharmacocinétique (formulation à libération contrôlée ayant des capacités de rétention pulmonaire composé de cisplatine/TS/TPGS 50:49.5:0.5 m/m/m), avait une meilleure tolérance globale que les deux approches à libération immédiate testées (formulation de poudre sèche cisplatine/TPGS 95:5 et la nébulisation endotrachéale d'une solution de cisplatine). Plus précisément, il s’est avéré possible de doubler le dosage administré pour la formulation à libération contrôlée (1.0 mg/kg) par rapport à la poudre sèche à libération immédiate et à la nébulisation endotrachéale (toutes les deux à 0.5 mg/kg) suivant un schéma d'administration chronique (3 fois par semaine pendant 2 semaines). De plus, une évaluation de la tolérance pulmonaire de cette formulation à libération prolongée a été réalisée et comparée à la poudre sèche à libération immédiate, à la nébulisation endotrachéale et à la voie IV. Elle a été réalisée par analyse du liquide provenant du lavage broncho-alvéolaire, 24 heures après une administration unique à la dose maximale tolérée préalablement déterminée pour chaque formulation. Aucune augmentation des cytokines IL-1β, IL-6 et TNF-α n’a pu être détectée à la suite des administrations. Aucunes preuves de lésion tissulaire ou de cytotoxicité n'ont pu être observées au travers du dosage de la teneur en protéines totale et de l'activité de la lactate déshydrogénase. Les seules observations qui ont pu être faites ont été une diminution des cellules totales et une augmentation des polynucléaires neutrophiles dans le lavage broncho-alvéolaire, ce qui n'a pas été observé suite à l’administration IV ou après l'administration du véhicule de la formulation à libération contrôlée seul (c'est-à-dire les microparticules lipidiques solides PEGylées et le diluant). Cette augmentation ne semble pas liée aux microparticules lipidiques solides ou au diluent mais probablement à l’exposition pulmonaire au cisplatine, car cette augmentation a été observée pour chaque groupe inhalé contenant du cisplatine. Le cisplatine a ensuite été administré à des souris qui ont été greffées de manière orthotopique par une lignée murine de carcinome pulmonaire M109-HiFR, modèle préclinique préalablement développé au sein de notre laboratoire. Les formulations de poudres sèches ont été évaluées par rapport à l'administration IV à chaque dose testée (0.5 et 1.0 mg/kg, respectivement). Cette étude a d'abord confirmé la toxicité plus faible de l'approche à libération contrôlée, car la formulation à libération immédiate a causé un nombre beaucoup plus élevé de décès pendant le traitement des souris greffées. La formulation à libération contrôlée administrée à 1.0 mg/kg, a montré une survie plus élevée que le contrôle négatif, mais une réponse comparable à la dose IV administrée à la moitié de la dose (0.5 mg/kg). Ce résultat inattendu par rapport aux résultats de l’étude pharmacocinétique s'explique probablement par le fait que le modèle de tumeur utilisé est hautement métastatique. Les souris traitées avec des formulations inhalées sont mortes en raison de tumeurs secondaires distantes par rapport à la tumeur primaire implantée au niveau du poumon, alors que celles traitées par la voie systémique sont mortes en raison d’un envahissement tumoral pulmonaire. Cela nous amène à penser que ce type de traitement inhalé pourrait avoir un plus grand potentiel en combinaison à la voie parentérale. Ce travail a ainsi permis d’établir la preuve du concept de formulation à base de poudre sèche de cisplatine à libération contrôlée, en utilisant un processus de fabrication capable de subir une mise à l’échelle industrielle. L’utilisation de microparticules lipidiques solides a confirmé que l'encapsulation d’actifs présentant une certaine hydrophilie, comme le cisplatine, était possible en utilisant des excipients hautement hydrophobes et qu'une modification de leur surface était cependant obligatoire pour obtenir une rétention pulmonaire intéressante in vivo. Les microparticules lipidiques solides ont montré de bons signes de tolérance au cours de l'étude exploratoire, mais celle-ci doit encore être confirmée avec une administration chronique des poudres. Ceci doit être fait en suivant des paramètres supplémentaires, tels que des analyses histologiques du tissu pulmonaire. De plus, la comparaison de la néphrotoxicité des formulations avec celle mesurée par la voie IV doit être effectuée avec des méthodes appropriées et sensibles. Enfin, l'étude de survie de la formulation à libération prolongée a montré des résultats mitigés, en partie à cause des caractéristiques du modèle orthotopique de tumeur pulmonaire. Cependant, il semblerait que la chimiothérapie inhalée à un rôle important à jouer en combinaison avec la chimiothérapie systémique classique. Ceci doit être évalué dans une étude future.<br>Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Pharmacie)<br>info:eu-repo/semantics/nonPublished

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2015-01-13T10:58:35Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Adalberto Ribeiro Sampaio Junior - 2014.pdf: 1618396 bytes, checksum: bd9ccea5178781ea6e1d2e0b346d9787 (MD5)<br>Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2015-01-13T10:58:56Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Adalberto Ribeiro Sampaio Junior - 2014.pdf: 1618396 bytes, checksum: bd9ccea5178781ea6e1d2e0b346d9787 (MD5)<br>Made available in DSpace on 2015-01-13T10:58:56Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Adalberto Ribeiro Sampaio Junior - 2014.pdf: 1618396 bytes, checksum: bd9ccea5178781ea6e1d2e0b346d9787 (MD5) Previous issue date: 2014-03-31<br>Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás - FAPEG<br>The use of model driven engineering (MDE) and models at runtime represent an important tools for the development and management of complex systems. We show how a model driven approach can be used to create a manager able to control the various components of a microgrid, besides adding autonomic behavior in this kind of system. Applying an architecture that respects the hierarchy of controllers present in microgrids, we show how devices can be controlled through calls and events that are targeted to a manager and defined in its model. This model-driven approach facilitates the control of devices and allows customization of the bahavior of a microgrid by the end user in charge of managing it.<br>O uso de engenharia de software dirigida por modelos (MDE) e de modelos em tempo de execução constitui uma ferramenta importante para desenvolver e controlar sistemas complexos. Neste trabalho utilizamos uma abordagem dirigida por modelos para controlar sistemas de distribuição de energia elétrica conhecidos como microgrids. Mostramos como uma abordagem dirigida por modelos pode ser utilizada para criar um gerente capaz de controlar os diversos componentes de uma microgrid, além de adicionar comportamento autonômico neste tipo de sistema. Aplicando uma arquitetura que respeita a hierarquia dos controladores presentes em microgrids, mostramos como os dispositivos podem ser controlados por meio de chamadas e eventos direcionados ao gerente de recursos e definidos em seu modelo. Essa forma de controle dirigido por modelos facilita a definição do controle dos dispositivos de uma microgrid por parte do usuário, além de permitir uma personalização do comportamento global de uma microgrid.

Made available in DSpace on 2014-12-17T15:47:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RaphaelMOCpdf.pdf: 3833849 bytes, checksum: fc73f8956766c49a68d58575132da8f2 (MD5) Previous issue date: 2009-06-29<br>Researches in Requirements Engineering have been growing in the latest few years. Researchers are concerned with a set of open issues such as: communication between several user profiles involved in software engineering; scope definition; volatility and traceability issues. To cope with these issues a set of works are concentrated in (i) defining processes to collect client s specifications in order to solve scope issues; (ii) defining models to represent requirements to address communication and traceability issues; and (iii) working on mechanisms and processes to be applied to requirements modeling in order to facilitate requirements evolution and maintenance, addressing volatility and traceability issues. We propose an iterative Model-Driven process to solve these issues, based on a double layered CIM to communicate requirements related knowledge to a wider amount of stakeholders. We also present a tool to help requirements engineer through the RE process. Finally we present a case study to illustrate the process and tool s benefits and usage<br>Pesquisas em Engenharia de Requisitos tem crescido ao longo dos ?ltimos anos. Pesquisadores est?o preocupados com uma s?rie de problemas em aberto como: comunica??o entre diversos perf&#305;s envolvidos na engenharia de requisito; problemas na defini??o de escopo; problemas de volatilidade e ratreabilidade de requisitos. Para lidar com este conjunto de problemas em aberto, um conjunto de trabalhos est?o concentrados em (i) definir processos para coletar especifica??es de clientes para lidar com prolemas de escopo; (ii) definir modelos para representar requisitos para lidar com problemas de comunica??o e rastreabilidade; e (iii) defini??o de mecanismos e processos para serem aplicados a modelagem de requisitos para facilitar a evolu??o e manuten??o de requisitos, lidando com problemas de volatilidade e rastreabilidade em requisitos. Neste trabalho ? proposto um processo dirigido por modelo para solucionar estes problemas em aberto. Este processo ? baseado na ideia de um CIM dividido em duas camadas de forma que se consiga difundir o conhecimento relacionado ao requisitos para um n?mero maior de stakeholders. Durante este trabalho tamb?m foi desenvolvida uma ferramenta que tem como objetivo auxiliar a execu??o de tal processo. Por fim apresentamos um estudo de caso para ilustrar os benef?cios do uso da ferramenta e do processo

Master of Science<br>Department of Computing and Information Sciences<br>John Hatcliff<br>Medical devices are safety-critical systems whose failure may put human life in danger. They are becoming more advanced and thus more complex. This leads to bigger and more complicated code-bases that are hard to maintain and verify. Model-driven development provides high-level and abstract description of the system in the form of models that omit details, which are not relevant during the design phase. This allows for certain types of verification and hazard analysis to be performed on the models. These models can then be translated into code. However, errors that do not exist in the models may be introduced during the implementation phase. Automated translation from verified models to code may prevent to some extent. This thesis proposes approach for model-driven development and verification of medical devices. Models are created in AADL (Architecture Analysis & Design Language), a language for software and hardware architecture modeling. AADL models are translated to SPARK Ada, contract-based programming language, which is suitable for software verification. Generated code base is further extended by developers to implement internals of specific devices. Created programs can be verified using SPARK tools. A PCA (Patient Controlled Analgesia) pump medical device is used to illustrate the primary artifacts and process steps. The foundation for this work is "Integrated Clinical Environment Patient-Controlled Analgesia Infusion Pump System Requirements" document and AADL Models created by Brian Larson. In addition to proposed model-driven development approach, a PCA pump prototype was created using the BeagleBoard-xM device as a platform. Some components of PCA pump prototype were verified by SPARK tools and Bakar Kiasan.

Background: By 2050, it is estimated that 14 million older Americans will live with Alzheimer’s disease (AD), a progressive form of dementia with unknown cause or cure. Persons with AD and related dementias (ADRD) become increasingly dependent on others as they experience cognitive decline, which concomitantly undermines individuals’ functional skills, social initiative, and quality of life. The Alzheimer’s Association advocates for interventions that address cognition, mood, behavior, social engagement, and by extension, quality of life – goals music therapists often address. Although a small but growing body of literature suggests that clinical music therapy may be effective, the evidentiary support for the use and appropriate application of music as a form of treatment with this population is currently limited. Objectives: This thesis consisted of the development of a Clinical Practice Model of music therapy for persons with ADRD. It also examined the effectiveness of a specific, protocol-based music therapy intervention, grounded in this model, relative to a verbal discussion activity. Methods: The Clinical Practice Model is theoretically grounded in the biopsychosocial model of healthcare (Engel, 1980) and Kitwood’s (1997) personhood framework, and I developed it through extensive literature review and expert input. It includes an organizational schema for applying intervention strategies, per six themes: cognition, attention, familiarity, audibility, structure, and autonomy. The initial model predicts that an intervention built upon this schema will influence social-affective responses, quality of life, and in turn, psychosocial symptoms of ADRD. I tested a singing-based music therapy intervention, grounded in this model, through a randomized clinical crossover trial. I compared participants’ responses to music therapy to a non-music verbal discussion activity, and both conditions followed a protocol. Dependent variables included: (1) affective responses (self-reported feelings, observed emotions, and observed mood), (2) social engagement, and (3) observed quality of life. Thirty-two individuals with ADRD (n = 6 men, n = 26 women) ages 65-97 years old (μ̂ = 84.13) participated in this study. I randomly assigned treatment order; each treatment occurred in small-group format, three times per week in the afternoon (25 minutes each session), for two consecutive weeks. A two-week “wash-out” period occurred between conditions. Credentialed music therapists led both study conditions. This study followed recommendations from the National Institutes of Health Behavior Change Consortium (Bellg et al., 2004) to enhance quality assurance in protocol administration and data collection. Results and Significance: I used a linear mixed model approach to analysis. Music therapy exacted a significant, positive effect on self-reported feelings, observed emotions, and constructive engagement, particularly for individuals with moderate dementia. Results also suggested that men’s feelings improved in response to music therapy only, whereas women responded positively to both conditions. Weekly observations failed to indicate a significant change in mood or quality of life across the eight-week study. Based on these findings, I revised the Clinical Practice Model to include wellbeing (an outcome more concordant with psychosocial change in response to music intervention) rather than global quality of life (affected by numerous aspects of the care milieu). In addition to the Clinical Practice Model to the music therapy profession, contributions of this thesis include a rigorous clinical study and practical implications for music therapy practice, including the importance of considering patient characteristics and careful selection and implementation of music in a music therapy intervention.