Academic literature on the topic 'Moduladores seletivos do receptor estrogênico'

Nas últimas décadas houve um esforço para o desenvolvimento de hipnóticos mais seguros e eficazes. Zolpidem, zaleplona, zopiclona, eszopiclona (drogas-z) e indiplona são moduladores do receptor GABA-A, os quais agem de forma seletiva na subunidade α1, exibindo, desta forma, mecanismos similares de ação, embora evidências recentes sugiram que a eszopiclona não seja tão seletiva para a subunidade α1 quanto o zolpidem. Ramelteon e tasimelteon são novos agentes crono-hipnóticos seletivos para os receptores de melatonina MT1 e MT2. Por outro lado, nos últimos anos, o consumo de drogas antidepressivas sedativas tem aumentado significativamente no tratamento da insônia. Como droga experimental, a eplivanserina tem sido testada como um potente agonista inverso do subtipo 5-HT2A da serotonina, com um uso potencial na dificuldade da manutenção do sono. Outro agente farmacológico para o tratamento da insônia é o almorexant, o qual apresenta um novo mecanismo de ação envolvendo antagonismo do sistema hipocretinérgico, desta forma levando à indução do sono. Finalmente, também discutiremos o potencial papel de outras drogas gabaérgicas no tratamento da insônia.

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FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais
O uso de terapia hormonal na menopausa não está isento de riscos sendo relatados eventos adversos como embolia pulmonar e câncer após seu uso. Nestes casos, os fitoestrogênios, compostos estrogênicos presentes nas plantas, podem ser utilizados como alternativa ao tratamento hormonal, já existindo comprovação da eficácia e segurança em seu uso. O extrato de Ginkgo biloba, um dos fitoterápicos mais consumidos no mundo, utilizado para o tratamento de distúrbios circulatórios e neurológicos, produziu efeito estrogênico in vitro em células tumorais MCF7 e promoveu alteração do epitélio vaginal de camundongos, aventando a possibilidade do seu uso como um fitoestrogênio. Porém, ainda não existem estudos conclusivos in vivo indicando o efeito estrogênico do extrato, sendo este o objetivo do presente trabalho. Neste experimento, foram utilizadas 70 ratas Wistar, pré-púberes, com 22 dias de idade. As ratas foram pesadas e distribuídas aleatoriamente em sete grupos com 10 animais em cada. O grupo controle negativo recebeu 0,4mL de água destilada via intragástrica. O grupo controle positivo recebeu 1µg/Kg de 17α-estradiol em 0,3mL de óleo mineral, via subcutânea. Os grupos tratados receberam extrato de Ginkgo biloba nas doses de 4, 40, 100, 500 e 1000mg/Kg/dia, administrado em 0,4mL de solução aquosa via intragástrica. A administração das soluções ocorreu uma vez ao dia por três dias. Após 24 horas do último dia de tratamento foi analisada a presença de abertura vaginal e os animais foram eutanasiados para remoção do trato reprodutor. O útero foi separado da vagina e dos ovários e então pesado. Análise histomorfométrica dos cornos uterinos e vagina (espessura da mucosa vaginal e do epitélio superficial uterino) foi realizada. A análise estatística dos dados obtidos foi feita pelo teste ANOVA seguido de teste post-hoc de Tukey ou Dunnett T3 com nível de significância de α = 0,05. O tratamento com Ginkgo biloba não alterou o peso corporal nem o peso uterino. A espessura da mucosa vaginal foi menor nos animais que receberam 1000mg/Kg do extrato. Nos animais tratados com 4, 40, 100 e 500mg/Kg de G. biloba observou-se aumento da espessura do epitélio superficial uterino. Podemos concluir que o extrato de Ginkgo biloba estudado apresentou indícios de efeito estrogênico quando administrado a ratas Wistar nas doses de 4, 40, 100 e 500mg/Kg e efeito antiestrogênico na dose de 1000mg/Kg.
The use of hormonal therapy in menopause is not absent of risks being related to adverse effects such as pulmonary embolism and cancer due to its use. In these cases, phytoestrogens, the estrogenic compounds present in plants, can be used as an alternative to the hormonal treatment. There is already proof of efficacy and safety in their use. Ginkgo biloba extract, one of the most consumed phytotherapics in the world, used to the treatment of circulatory and neurologic disturbs, produced estrogenic effect in vitro in MCF7 tumoral cells and promoted alteration in the vaginal epithelium of mice, suggesting a possibility of being used as a phytoestrogen. However, there are not conclusive studies in vivo indicating the estrogenic effect of any Ginkgo biloba extract, being this the objective of this work. In this experiment seventy 22 day-old impuberal Wistar rats were used. The rats were weighed and randomly distributed into seven groups with ten animals each. The negative control group received 0.4mL of distilled water, by gavage. The positive control group received 1 µg/Kg of 17α-estradiol in 0.3mL of mineral oil, by subcutaneous injection. The treated groups received Ginkgo biloba extract in doses of 4, 40, 100, 500 and 1000mg/Kg/day, administered in 0.4mL of aqueous solution, by gavage. The administration of the solutions occurred once a day during three days. After 24 hours from the last day of treatment the presence of vaginal opening was analyzed and the animals were euthanized to remove the reproductive tract. The uterus was separated from the vagina and from the ovaries and then weighted. The uterine horns and the vagina were fixed to histomorphometric analysis and vaginal mucosa and uterine superficial epithelium thickness were measured. Statistical comparisons were made, using ANOVA, followed by post hoc Tukey or Dunnett T3. The level of significance of tests was α = 0.05. The Ginkgo biloba treatment did not alter the body weight neither the uterine weight. The vaginal mucosa thickness was thinner in the animals that received 1000mg/Kg of the extract. In the animals treated with 4, 40, 100 and 500mg/Kg of Ginkgo biloba it was observed that the uterine superficial epithelium was thicker. We conclude that the Ginkgo biloba extract studied showed indications of an estrogenic effect when administered to Wistar rats with doses of 4, 40, 100 and 500mg/Kg and an anti-estrogenic effect with a dose of 1000mg/Kg.

Introdução: Estimativas mostram que mais de dois terços das mulheres com câncer de mama possuem receptores hormonais positivos, e recebem terapia endócrina como tratamento, sendo tamoxifeno (TAM) o tratamento padrão (EBCTCG 2005; Davies et al., 2012). Porém, muitas pacientes se tornam resistentes com o passar do tempo. Estudos prévios mostraram que a expressão do receptor de estrogênio β (REβ) aumenta a resposta ao tratamento com TAM em células de câncer de mama, assim como a coexpressão de REα e REβ esta associada com maior ação proliferativa de TAM (Treeck et al., 2010; Sun et al., 2014). Também foi observada a existência de “cross-talk” entre os RE e a família do receptor do fator de crescimento epidérmico (HER) na resposta ao tratamento com TAM (Lindberg et al., 2011; Blows et al., 2010). Objetivo: Verificar a expressão do REβ, e suas interações com REα e receptores HER, durante o tratamento com TAM e em células resistentes ao TAM. Métodos: A expressão do REβ foi analisada em dois bancos de dados contendo informações de pacientes com câncer de mama. A expressão de RNAm dos RE, receptores HER e vias de sinalização PTEN, Akt e MAPK foram avaliadas após tratamento com TAM, em células resistentes ao TAM e em células silenciadas para os genes dos RE. Também foi avaliada a viabilidade celular após tratamento com TAM e nas células silenciadas para os genes dos RE. Resultados: Pacientes com câncer de mama apresentaram expressão reduzida do REβ, e os subtipos de câncer de mama REα positivos apresentaram baixa expressão do REβ quando comparados aos subtipos REα negativos. Células expressando níveis moderados de REβ apresentaram melhor resposta ao tratamento com TAM. Diminuição nos níveis dos RE é acompanhada por aumento nos níveis dos receptores ErbB2 e ErbB3, aumento de PTEN e diminuição de Akt e MAPK3 após tratamento com TAM. ERβ modula a ação antiproliferativa do TAM através da via de MAPK3. Células resistentes ao TAM apresentaram baixos níveis dos RE e altos níveis dos receptores EGFR, ErbB3 e ErbB4. Conclusão: Estes resultados demonstram que o REβ, e suas interações com REα e receptores HER, possuem papel importante na resposta ao tratamento com TAM.
Introduction: Approximately two-thirds of all breast cancer patients overexpress hormonal receptors, and are treated with endocrine therapy, being tamoxifen (TAM) the standard treatment. However many of initial responders to TAM as first-line experience relapse. Several mechanisms have been proposed to explain the occurrence of acquired TAM resistance. Previous studies showed that estrogen receptor β (ERβ) expression is associated with better response to tamoxifen treatment, as the co-expression of ERα and ERβ is associated with TAM antiproliferative effects. Moreover, there is growing interest about the cross-talk between ERs and ErbB family in response to endocrine therapy. Suggesting that TAM can acts through ERβ and/or ErbB family as compensatory pathways. Objective: To evaluate the expression of ERβ and the relation of ERβ with ERα and ErbB family in response to TAM treatment and in TAM resistant cells. Methods: ERβ expression was analyzed in two different databases of breast cancer patients. The mRNA levels of ER, HER receptors and PTEN, Akt and MAPK signal pathways were measured after TAM treatment, in TAM resistance cells and in cells silenced for ER genes. The cellular viability was also measured after TAM treatment, in TAM resistance cells and in cells silenced for ER genes. Results: Breast cancer patients presented reduced ERβ expression and the ERα-positive breast cancer subtypes presented lower ERβ levels when compared to ERα-negative breast cancer subtypes. Cells expressing moderates levels of ERβ presented better response to TAM treatment. Down-regulation of ERs induced by TAM treatment are accompanied with an increase in ErbB2 and ErbB3, reduced AKT and MAPK3 mRNA levels and increased PTEN levels. ERβ modulates TAM anti-proliferative effects through MAPK3 pathway. TAM– resistant cells expressed decreased ER mRNA levels and increased EGFR, ErbB3 and ErbB4 levels. Demonstrating that the cross-talk between ERs and HER family influence the response to TAM treatment. Conclusion: These results provide additional data indicating the importance of ERβ, and the relation with ERα and HER receptors, to predict TAM responsiveness.

A fitoalexina trans-resveratrol foi quantificada em vinhos varietais tintos brasileiros elaborados no Rio Grande do Sul, tendo sido determinado o valor médio de 2,57 mg.L-1, com os varietais Merlot, Sangiovese e Tannat sendo aqueles com teores mais elevados deste produto natural. Foram analisados, também. sucos de uva comerciais de preparo convencional e ecológico, mostrando valores médios de 1,01 e 1,98 mg.L-1, respectivamente. Foram desenvolvidas estratégias para as sínteses catalíticas seletivas dos moduladores seletivos de receptores de estrogênio trans-resveratrol e (Z)-tamoxifeno. Duas rotas foram apresentadas para a síntese de resveratrol e três rotas em desenvolvimento para a preparação de triariletilenos e tamoxifeno. As rotas de síntese dos compostos triariletileno utilizaram substratos até o momento originais para a obtenção de tamoxifeno, apresentando potencial e versatilidade para virem a se constituir em alternativas viáveis para sua obtenção em larga escala.
The natural product trans-resveratrol was quantified in southern brazilian red wines. The analytical methodology developed for thoose analyses showed good linearity, reproductibility and short analysis time. The average value achieved for the transresveratrol concentratios in wines was 2.57 mg.L-1. Some grape juice samples were also analyzed, showing mean values of 1.01 mg.L-1 for conventional juices and 1.98 mg.L1 for ecological ones. New resveratrol and tamxoxifen synthesis protocol were explored. Some new contributions on this field was achieved on applying transition metal catalysis in order to perform thoose syntheses. Two methods for trans-resveratrol synthesis are about to be completed as well as, at least, two new synthesis for tamxifen and other triarylethylene compounds.

Made available in DSpace on 2018-08-01T22:58:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_3643_Dissertação Aline Zandonadi Lamas.pdf: 2202312 bytes, checksum: 25055ac124b9e0e976a929cfb643f37e (MD5) Previous issue date: 2009-12-23
Estudos epidemiológicos e laboratoriais têm demonstrado que a incidência de doenças cardiovasculares (DCV) em mulheres no período fértil é menor que em homens da mesma faixa etária. Entretanto, comparando mulheres na pós-menopausa, esses índices se igualam com homens de mesma idade (Lerner & Kannel, 1986; Barrett-Connor, 1997). Mulheres na fase pós-menopausa podem exibir aumento de marcadores inflamatórios, como as citocinas pró-inflamatórias (Kamada et al, 2001), na qual essas têm sido correlacionadas com o aumento do risco de DCV. Na tentativa de proteger e amenizar possíveis riscos a saúde da mulher, surgiram terapias alternativas com os Moduladores Seletivos de Receptores de Estrogênio (SERMs). O raloxifeno possui efeitos agonistas no osso e sistema cardiovascular, e efeitos antagonistas sobre os receptores de estrogênio presentes no útero, esta droga é amplamente usada para prevenção e tratamento de osteoporose. O tamoxifeno tem sido amplamente utilizado para o tratamento e prevenção subseqüente de câncer de mama, devido à sua atividade antagonista na mama. Assim, o objetivo deste estudo é avaliar os efeitos do tratamento crônico com SERMs e do Estrogênio sobre a reatividade do leito mesentérico e influência destes tratamentos nos níveis séricos das citocinas pró-inflamatórias: Interleucina -6 (IL-6) e Fator de Necrose Tumoral Alfa (TNF-α) em ratas ovarectomizadas. Nas ratas ovarectomizadas foi observada uma menor resposta vasoconstrictora em relação aos demais grupos (CAST Emax: 87,9 ± 5,6; Sham Emax: 121,1 ± 4,7; EST Emax: 143,7 ± 10,8; RAL Emax: 118,8 ± 9,4; TAM Emax: 131,4 ± 6,7 p<0,05) no qual essa resposta mais atenuada pode ser atribuída aos animais ovarectomizados liberarem mais NO pela ação da iNOS, resultado este que pôde ser comprovado pelo bloqueio específico da iNOS pela aminoguanidina (sem bloqueio Sham Emax: 115,1 ± 4,5 CAST Emax: 62,1 ± 4,1 com bloqueio Sham Emax: 107,4 ± 2,9 CAST Emax: 93,84 ± 5,3 p<0,05). Além disso, o grupo ovarectomizado apresentou menor resposta vasodilatadora na curva-dose resposta a acetilcolina, quando comparado aos demais grupos (CAST Emax: 41,3 ± 1,9; Sham Emax: 50,6 ± 3,3; EST Emax: 57,4 ± 5,1; RAL Emax: 63 ± 4,5 ; TAM Emax: 58,8 ± 5,1 p<0,05 e mesmo após o bloqueio das enzimas ciclooxigenase (Indometacina) e NOS (L-NAME) o menor relaxamento ainda persiste. Isso, possivelmente, se deve ao a menor produção/liberação do Fator Hiperpolarizante Derivado do Endotélio (EDHF) nestas fêmeas com deficiência de estrogênio. Adicionalmente, os animais ovarectomizados apresentaram níveis séricos aumentados de citocinas pró-inflamatórias (IL-6 e TNF-α) (IL-6 sham: 19,3 ± 6 CAST: 32,8 ± 7 EST: 20,0 ± 7 RAL: 17,4 ± 5 TAM: 22,0 ± 2 ; TNF- α sham: 20,3 ± 2 CAST: 31,0 ± 5 EST: 17,6 ± 2 RAL: 19,6 ± 2 TAM: 12,7 ± 3 P<0,05). Dados que podem ser relacionados com o possível prejuízo encontrado neste grupo em relação a resposta vascular aos agentes vasoativos. Os tratamentos utilizados foram capazes de normalizarem estas alterações. Portanto, a diminuição dos níveis de estrogênio pode acarretar alterações tanto nos fatores humorais quanto na reatividade vascular. Os tratamentos com SERMs e estrogênio foram capazes de reverterem essas alterações, assim os SERMs podem ser importantes colaboradores na TH, uma vez que nota-se experimentalmente, uma melhora na reatividade e um controle nos níveis das citocinas.

O câncer de mama é a neoplasia mais comum na população feminina, representando até um terço dos novos diagnósticos de neoplasia nessa população em algumas regiões do mundo. A prevenção primária ou secundária constitui a pedra fundamental no controle do câncer de mama; depende da identificação dos determinantes da doença, em termos de iniciação e promoção. Aproximadamente, 48.930 novos casos de câncer de mama são detectados anualmente no Brasil, tornando-se um sério problema de saúde pública. O objetivo primário deste estudo foi avaliar a ação e diferenças de dois SERMs, tamoxifeno (TAM) e raloxifeno (RAL), na quimioprevenção de tumores mamários quimicamente induzidos em ratas. Foram estudados três grupos homogêneos (DMBA ou 7,12-Dimetilbenzantraceno, TAM e RAL) compostos de 20 ratas adultas da raça Sprague-Dawley com tumores induzidos quimicamente pelo carcinógeno DMBA. As ratas, com 40 a 50 dias de vida, receberam a substância em dose única, por gavagem. Nos grupos TAM e RAL, os animais receberam os SERMs, diariamente, por via oral, 10 dias antes e por mais 80 dias após a indução química com o DMBA. A ação destes SERMs na quimioprevenção de tumores mamários, como também as características morfológicas e histopatológicas dos tumores induzidos, a porcentagem de receptores de estrogênio e a atividade proliferativa da célula tumoral pelo Ki67 foram analisadas. A expressão angiogênica em cada grupo e suas diferenças foram avaliadas com o método qRT-PCR. Após a análise estatística dos resultados observou-se, em relação aos três grupos, que não houve diferenças significantes quanto ao peso, tipo histológico do tumor formado, porcentagem dos receptores de estrogênio e a média do tamanho tumoral. Houve diferenças estatísticas quanto a: 1) número de ratas que desenvolveram tumores (DMBA 100%, tamoxifeno 35% e raloxifeno 15%) ; 2) indução do aparecimento do tumor (DMBA = 32 dias, TAM=46 dias e RAL=57 dias); 3) média, por rata, de tumores formados em cada grupo (DMBA=4,5 tumores, TAM=1,33 tumores e RAL=1,28 tumores); 4) porcentagem de células Ki-67 positivas nos tumores: DMBA 85% dos casos Ki67= 75% a 80%, 15% dos casos Ki67=50%; TAM 43% dos casos Ki57=50% e 57% dos casos Ki67=75% ,e RAL 100% dos casos Ki67=50%; 5) grau histológico tumoral: DMBA 100% grau 3; TAM 71% grau 2 e 29% grau 3 , RAL 100% grau 2; 6) a avaliação da expressão de fatores angiogênicos: nos grupos TAM vs DMBA apresentou maior expressão nos genes Angpt1, Angpt2, Hqf, Hif1a, Itgab3, Lep, Mapk14,Mmp19 predicted, Nrp1, Pgf, Plau, Serpinf1, Tgfb1, Tgfb2, Tek, Timp3, TNF, Vegfa e Vegfc. No grupo RAL vs DMBA, apresentaram maior expressão os genes Hif1a, Itgab3 , Pgf, Plau, Tek e Vegfc. Este grupo mostrou, ainda, menor expressão dos genes Fgf6 e Pecam. Neste modelo experimental, houve maior eficácia do raloxifeno em relação ao tamoxifeno na quimioprevenção mamária; possivelmente, esta maior proteção esteja relacionada com os diferentes fatores angiogênicos expressos nos dois grupos.
Breast cancer is the most common neoplastic disease in the female population, accounting for up to one third of new cancer cases in women in some regions of the world. Prevention, either primary or secondary, is essential for breast cancer control, which depends on identification of the determining factor of the disease, both for initiation and promotion. About 48,930 new cases of breast cancer are detected annually in Brazil, creating a serious Public Health problem. The primary objective of the present study was to determine the action of two SERMs (tamoxifen and raloxifene) as chemopreventive agents and to check the differences between them. The secondary objectives were to evaluate morphological and histological aspects, the percentage of estrogen receptor and proliferative mammary activity (Ki67), and expression of 84 genes involved in modulating the biological process of angiogenesis by qRT-PCR array. Young female Sprague-Dawley rats had chemically-induced tumors by DMBA (7,12Dimethylbenzanthracene) administered by gavage between the ages of 40 to 50 days old. They were divided into three groups: DMBA, TAM and RAL; the two latter groups received SERMs 10 days before DMBA and for 80 days after it. Data analyses showed: 1) the number of rats that developed tumors in each group (DMBA = 20 rats - 100%; TAM = 7 rats - 35%; RAL = 3 rats -15%); 2) induction of tumor onset (DMBA = 32 days, TAM = 46 days, RAL = 57 days); 3) number of tumors formed in each group by individual rat (DMBA = 4.5; TAM = 1.33, and RAL = 1.28); 4) the percentage of Ki67 positive cells in tumors (DMBA = 50 to 80%, TAM = 50 to 75%, and RAL = 50%); 5) histological grade of mammary tumor (DMBA = 100% grade 3, TAM = 71% grade 2 and 29% grade 3, and RAL = 100% grade 2); 6) assessment of expression of angiogenic factors. TAM group compared to DMBA group showed greater expression of the following genes: Angpt2, Hqf, Hif1a, Itgab3, Lep, Mapk14, mmp19 predicted, Nrp1, Pgf, Plau, Serpinf1, Tgfb1, Tgfb2, Tek, Timp3, TNF, Vegfa and Vegfc. RAL group compared to DMBA group showed greater expression of genes Hif1a, Itgab3, Pgf, Plau, Tek and Vegfc; in addition, in this group, genes Fgf6 and Pecam had less expression. In conclusion, in this experimental model, the raloxifene group proved to be more efficient than the tamoxifen group in mammary chemoprevention. The results can be possibly associated with different expressions of angiogenic factors in both groups