Academic literature on the topic 'Monitoring de thérapies'

Résumé La presse s’est fait récemment l’écho, plus ou moins fidèle, de l’inquiétude des évêques de France devant les risques de dérive et de manipulation présentés par certains types de retraites, de sessions ou d’assemblées de prière proposant des thérapies « psycho-spirituelles ». Ces pratiques, venues le plus souvent d’outre-Atlantique, soulèvent des questions de fond : faut-il, ou non, reconnaître des frontières entre « le spirituel » et « le psychologique » ? Lesquelles ? Au nom de quoi ?

La question de la santé ne cesse de nous rappeler notre commune condition ; dès lors, les biens censés la protéger ne devraient-ils pas être à tous ? Permettre l’accès à des thérapies abordables est un moyen d’ajuster les règles qui en font trop souvent, aujourd’hui, l’apanage des plus favorisés. L’institution d’une sécurité sociale et de politiques corrigeant les excès de la propriété intellectuelle contribuent encore insuffisamment à nous rapprocher d’un statut de biens communs pour au moins les médicaments essentiels.

Une révolution est actuellement en cours dans le domaine des maladies neuromusculaires avec l’arrivée de nouvelles thérapies. L’amyotrophie spinale (SMA ou spinal muscular atrophy) est parmi les maladies pionnières de ce bouleversement thérapeutique. Le premier traitement approuvé et mis sur le marché en Europe et aux États-Unis est un oligonucléotide antisens dénommé nusinersen et commercialisé par le laboratoire Biogen sous le nom de Spinraza®. Il a comme indication les SMA de types 1, 2 et 3. La première injection de Spinraza® dans le cadre d’une ATU/EAP (Autorisation Temporaire d’Utilisation/Expanded Access Program ou programmes d’accès étendu) a été réalisée en France par le centre d’essais l-Motion. Les résultats des essais cliniques et des données de la littérature sur l’utilisation du nusinersen dans la SMA infantile sont discutés dans cette revue. Ces études rapportent une amélioration de la fonction motrice chez les patients SMA tous types confondus y compris les patients de type 3 [1, 2]. Une administration précoce du traitement s’accompagne d’une meilleure réponse clinique. Une meilleure compréhension de l’hétérogénéité génétique et clinique devient indispensable dans le monitoring et le suivi à long terme de ces patients.

Pendant une période d’environ soixante ans, de la fin du XIX e siècle jusqu’au début des années 1950, des médecins ont utilisé le soleil comme traitement. L’héliothérapie s’inscrit dans cette étonnante parenthèse historique où l’on s’est mis à croire à une médecine hédoniste, bronzée, « naturelle ».

Il y a une nette différence entre la perception des pédophiles par l’opinion et le regard des thérapeutes. Les considérer comme des « monstres » ne contribue pas à les aider. Qu’est-ce qui peut le faire ? Une attitude d’empathie permet un chemin, sinon de guérison, au moins de réintégration sociale.

Introduction: We report a case study of the application of contrastenhancedultrasonography (CEUS) for intraoperative monitoringof thermal ablation of a single focus of prostate cancer.Methods: A patient presented with biopsy-proven, solitary-focus,low-risk prostate cancer and was recruited into a clinical trial ofinterstitial laser thermal focal therapy. Multiparametric magneticresonance imaging (MRI) was used to locate the single dominantfocus, and photothermal ablation was performed at the tumoursite under the guidance of transrectal ultrasonography. TransrectalCEUS using systemic bolus injections of the intravascular contrastagent Definity was performed immediately before, several timesduring and on completion of therapy. Lesions observed on CEUSwere compared with treatment effect as measured by tissue devascularizationon 1-week gadolinium (Gd)–enhanced MRI.Results: Baseline images showed CEUS contrast-agent signalthroughout the prostate. During and after treatment, large hypocontrastregions were observed surrounding the treatment fibres, indicatingthe presence of an avascular lesion resulting from photothermaltherapy. Lesion size was found to increase during the deliveryof thermal energy. Lesion size measured using CEUS (16 × 11 mm)was similar to the 7-day lesion measured using Gd-enhancedT1-weighted MRI.Conclusion: Focal therapy for prostate cancer requires both completetreatment of the dominant tumour focus and minimal morbidity.The application of CEUS during therapy appears to providean excellent measure of the actual treatment effect. Hence, it can beused to ensure that the therapy encompasses the whole target butdoes not extend to surrounding critical structures. Future clinicalstudies are planned with comparisons of intraoperative CEUS toGd-enhanced MRI at 7 days and whole-mount pathology samples.Introduction : Nous décrivons un cas d’application de la techniqued’échographie de contraste pour la surveillance peropératoire pendantl’ablation thermique d’un cancer de la prostate à foyer unique.Méthodologie : Le patient présentait un cancer de la prostate à faiblerisque et à foyer unique confirmé par biopsie et a été inscrit àun essai clinique portant sur la thérapie thermique interstitiellepar laser. Après une épreuve d’IRM à paramètres multiples en vuede localiser le foyer dominant unique, on a procédé à une ablationphotothermique guidée par échographie transrectale. On aeffectué une échographie transrectale à l’aide d’injections bolusintravasculaires de l’agent de contraste Definity immédiatementavant l’ablation, de même que plusieurs fois pendant l’interventionet à la fin de celle-ci. Les lésions observées lors de l’échographiede contraste ont été comparées à l’effet du traitement, tel quemesuré par la dévascularisation tissulaire lors d’une épreuve d’IRMavec injection de Gd une semaine plus tard.Résultats : Les images initiales montrent le signal de l’agent decontraste dans toute la prostate. Pendant et après le traitement, degrandes zones d’hypocontraste ont été observées autour des zonesde traitement, indiquant la présence d’une lésion avasculairecausée par la thérapie photothermique. La taille de la lésion s’estaccrue pendant la libération de l’énergie thermique. La taille dela lésion, telle que mesurée par échographie de contraste (16 ×11 mm) n’avait pas changé une semaine plus tard lors de l’épreuved’IRM T1 avec injection de Gd.Conclusion : La thérapie focale appliquée à la prostate requiert letraitement complet du foyer tumoral dominant et une morbiditéminimale. Le recours à l’échographie de contraste durant le traitementsemble un excellent moyen de mesurer l’effet réel du traitement.On peut donc l’utiliser pour assurer que le traitement englobetoute la zone cible sans s’étendre aux structures adjacentes.D’autres études cliniques comparant les résultats à ceux de l’IRMavec injection de Gd après 7 jours et des échantillons anatomopathologiquesin toto sont prévues.

Background: Antimicrobial stewardship (AMS) provides a means of tackling antimicrobial resistance (AMR). Unfortunately, in Nigeria, like in some other low-and-middle-income countries (LMICs), AMS practice has been lacklustre due to poor institutional support amongst other factors. Efforts were made to address this situation by engaging with the management of National Hospital Abuja, Nigeria, using antibiotic prescription information obtained through repeated point prevalence survey.Methodology: Two rounds of antibiotic PPS were conducted in 2015 and 2017 using the Global Point Prevalence Survey (G-PPS) format. Data were collected from all inpatients receiving antibiotics on the selected day of study, including patient characteristics, antimicrobial prescription details, laboratory results and information on a set of quality indicators. The data were uploaded to an online G-PPS application hosted at the University of Antwerp in Belgium for validation, analysis and reporting.Results: The PPS data showed that hospital-wide antibiotic use prevalence increased from 58% in 2015 to 61% in 2017. Surgical prophylaxis beyond 24 hours also increased from 88-90% in 2015 to 100% in 2017, and only minority of therapies were supported by laboratory input for diagnosis and monitoring; 22% in 2015 and 5% in 2017.Conclusion: These results were used for evidence-based engagement with the management to formally support AMS activities in the hospital. Positive outcomes were the formal reconstitution and inauguration of AMS committee in 2018 as well as the issuance of a formal policy statement by the hospital in 2020. The ease and free availability of Global PPS methodology makes it ideal in driving antimicrobial stewardship programme (ASP) in LMICs like Nigeria.
 Keywords: Antibiotic stewardship checklist, institutional support, point
 
 French Title: Utilisation d'une enquête longitudinale sur la prévalence ponctuelle des antibiotiques (PPS) pour conduire des programmes de gestion des antimicrobiens dans un hôpital tertiaire nigérian
 Contexte: La gestion des antimicrobiens (AMS) offre un moyen de lutter contre la résistance aux antimicrobiens (RAM). Malheureusement, au Nigéria, comme dans certains autres pays à revenu faible ou intermédiaire (PRFI), la pratique de la MGS a été médiocre en raison d'un soutien institutionnel insuffisant, entre autres facteurs. Des Longitudinal PPS for AMS programmes efforts ont été faits pour remédier à cette situation en collaborant avec la direction de l'hôpital national d'Abuja, au Nigéria, en utilisant les informations sur les prescriptions d'antibiotiques obtenues grâce à une enquête ponctuelle répétée de prévalence.Méthodologie: Deux séries d'antibiotiques PPS ont été menées en 2015 et 2017 en utilisant le format Global Point Prevalence Survey (G-PPS). Des données ont été recueillies auprès de tous les patients hospitalisés recevant des antibiotiques le jour sélectionné de l'étude, y compris les caractéristiques des patients, les détails de la prescription d'antimicrobiens, les résultats de laboratoire et les informations sur un ensemble d'indicateurs de qualité. Les données ont été téléchargées sur une application en ligne G-PPS hébergée à l'Université d'Anvers en Belgique à des fins de validation, d'analyse et rapports.Résultats: Les données PPS ont montré que la prévalence de l'utilisation d'antibiotiques à l'échelle de l'hôpital est passée de 58% en 2015 à 61% en 2017. La prophylaxie chirurgicale au-delà de 24 heures est également passée de 88 à 90% en 2015 à 100% en 2017, et seule une minorité de thérapies a été soutenue par entrée de laboratoire pour le diagnostic et la surveillance; 22% en 2015 et 5% en 2017.Conclusion: Ces résultats ont été utilisés pour un engagement fondé sur des données probantes avec la direction afin de soutenir officiellement les activités AMS à l'hôpital. Les résultats positifs ont été la reconstitution formelle et l'inauguration du comité AMS en 2018 ainsi que la publication d'une déclaration de politique formelle par l'hôpital en 2020. La facilité et la disponibilité gratuite de la méthodologie Global PPS la rend idéale pour conduire le programme de gestion des antimicrobiens (ASP) en PRFI comme le Nigéria.
 Mots clés: liste de contrôle pour la gestion des antibiotiques, soutien institutionnel, enquête ponctuelle de prévalence, déclaration de politique prevalence survey, policy statement 

ABSTRACT Background: Located at the Peter Lougheed Centre in Calgary, Alberta, the Addiction Recovery Community Health (ARCH) team is a unique multidisciplinary inpatient consult service that is supported by a clinical pharmacist. By quantifying and describing the interventions provided by ARCH pharmacists, this study provides an extensive analysis of the clinical services that pharmacists can offer patients experiencing substance use disorder (SUD). Objective: (1) To describe and quantify the types of interventions provided by ARCH pharmacists related to pharmacotherapy for alcohol use disorder (AUD) and opioid use disorder (OUD). (2) To assess patient perspectives on the involvement and contributions of the ARCH pharmacist on the care they receive while in the hospital. Methods: This was a prospective descriptive study conducted between June 2021 and December 2022. Demographic and intervention data was collected from ARCH pharmacist progress notes and classified accordingly. Upon discharge, an optional survey was provided to capture patient perspectives on the care they received from ARCH pharmacists. Results: A total of 50 patients (54% male) were included in the study. The mean±SD age of patients was 43.96 ± 12.9 y. Most patients presented with OUD compared with AUD (66% vs. 26%). Overall, 293 interventions were identified, with follow-up and monitoring (36%) being the most common and Naloxone kit and training (1%) being the least common. Medication prescribed or recommended (17%) included the initiation of therapies such as acamprosate, naltrexone, and extended-release buprenorphine injection. Survey results demonstrated that patients had overwhelmingly positive experiences with ARCH pharmacists involved in their care. Conclusions: Beyond simply treatment initiation, pharmacists have the opportunity to become involved in many aspects of care in patients with SUD. Contexte: Située au Peter Lougheed Centre de Calgary, en Alberta, l'équipe Addiction Recovery Community Health (ARCH) est un service de consultation multidisciplinaire unique pour les patients hospitalisés, qui bénéficie du soutien d’un pharmacien clinicien. En quantifiant et en décrivant les interventions des pharmaciens de l'équipe ARCH, cette étude fournit une analyse approfondie des services cliniques que les pharmaciens peuvent offrir aux patients souffrant de troubles liés à l’utilisation de substances (TUS). Objectifs: (1). Décrire et quantifier les types d’interventions fournies par les pharmaciens de l’ARCH concernant la pharmacothérapie des troubles liés à la consommation d’alcool (TCA) et des troubles liés à la consommation d’opiacés (TCO). (2). Évaluer le point de vue des patients sur l’implication et la contribution du pharmacien de l’ARCH dans les soins qu’ils reçoivent à l’hôpital. Méthodes: Il s’agit d’une étude descriptive prospective menée entre juin 2021 et décembre 2022. Les données démographiques et d’intervention ont été recueillies à partir des notes d'évolution du pharmacien de l’ARCH et classées en conséquence (tableau 1). À la sortie de l’hôpital, une enquête facultative a été fournie pour recueillir le point de vue des patients sur les soins qu’ils ont reçus des pharmaciens de l’ARCH. Résultats: Au total, 50 patients (54% d’hommes) ont été inclus dans l'étude. L'âge moyen ± SD des patients était de 43,96 ± 12,9 ans. La plupart des patients présentaient des TCO par rapport aux TCA (66% vs 26%). Dans l’ensemble, 293 interventions ont été identifiées, le suivi et la surveillance (36%) étant les plus courants et le kit de Naloxone et la formation (1%) étant les moins courants. Les médicaments prescrits ou recommandés (17%) comprenaient l’initiation de thérapies telles que l’Acamprosate, la Naltrexone et la Buprénorphine injectable à libération prolongée. Les résultats de l’enquête ont montré que les patients ont eu des expériences extrêmement positives avec les pharmaciens de l’ARCH impliqués dans leurs soins. Conclusions: Au-delà de la simple initiation du traitement, les pharmaciens ont la possibilité de s’impliquer dans de nombreux aspects des soins prodigués aux patients souffrant d’un TUS.

Background: Given altered pharmacokinetics in people with cystic fibrosis (pwCF), there is debate regarding optimal strategies for therapeutic drug monitoring (TDM) for aminoglycosides and vancomycin administered intravenously. Objectives: To determine the TDM strategy for IV aminoglycosides and IV vancomycin associated with optimal clinical outcomes in pwCF.Data Sources: Several databases (MEDLINE, Embase, CINAHL, Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials, and ClinicalTrials.gov) were searched from inception to November 15, 2020, with searches rerun on February 13, 2023. Study Selection and Data Extraction: Full articles evaluating TDM strategies and clinical outcomes in pwCF receiving IV aminoglycosides or IV vancomycin were included. Data Synthesis: Three studies met the inclusion criteria for IV aminoglycosides, and 1 study met the inclusion criteria for IV vancomycin. Data are presented with descriptive analyses. Conclusions: The available evidence is insufficient to determine an optimal TDM strategy for IV aminoglycoside or IV vancomycin therapy in pwCF. RÉSUMÉ Contexte : Étant donné que la pharmacocinétique des personnes atteintes de fibrose kystique est altérée, un débat existe concernant les stratégies optimales de suivi thérapeutique des médicaments (STM) pour les aminoglycosides et la vancomycine administrés par voie intraveineuse. Objectif : Déterminer la stratégie de suivi thérapeutique des médicaments pour les aminoglycosides et la vancomycine par voie intraveineuse associée aux résultats cliniques optimaux chez les personnes atteintes de fibrose kystique. Sources des données : Plusieurs bases de données (MEDLINE, Embase, CINAHL, Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials et ClinicalTrials.gov) ont été consultées depuis leur création jusqu’au 15 novembre 2020, avec des recherches répétées le 13 février 2023. Sélection des études et extraction des données : Les articles en texte intégral évaluant les stratégies de suivi thérapeutique des médicaments et les résultats cliniques chez les personnes atteintes de fibrose kystique recevant des aminoglycosides ou de la vancomycine par voie intraveineuse ont été inclus. Synthèse des données : Trois études répondaient aux critères d’inclusion pour les aminoglycosides par voie intraveineuse, et une étude répondait aux critères d’inclusion pour la vancomycine par voie intraveineuse. Les données s’accompagnent d’analyses descriptives. Conclusions : Les éléments probants disponibles sont insuffisants pour déterminer une stratégie optimale de suivi thérapeutique des médicaments pour la thérapie par aminoglycosides par voie intraveineuse ou la vancomycine par voie intraveineuse chez les personnes atteintes de fibrose kystique.

Cette thèse porte sur le monitoring des thérapies ultrasonores par Imagerie par Résonance Magnétique (IRM), et plus particulièrement, la délivrance localisée de médicaments enclenchée par les phénomènes de cavitation liés à la présence de microbulles (MBs) dans le tissu pendant la sonication. À des intensités ultrasonores relativement basses, les oscillations des MBs permettent de perméabiliser le tissu à l’agent thérapeutique. En revanche, au-dessus d’une certaine intensité seuil, les MBs entrent dans un régime de cavitation instable pouvant ainsi causer des dommages irréversibles. Il est alors nécessaire de contrôler le régime de cavitation afin de garantir la sécurité et l’efficacité de la délivrance de médicaments. Dans le cadre de cette thèse, nous proposons une nouvelle méthode permettant de cartographier et caractériser les phénomènes de cavitation à partir des images IRM en temps réel. La sensibilité de cette méthode a été validée par la méthode conventionnelle de monitoring de cavitation par analyse des signaux ultrasonores rétrodiffusés. Enfin, des premiers résultats prometteurs ont été obtenus avec cette méthode sur un modèle porcin in vivo<br>This thesis deals with the monitoring of ultrasound therapies using Magnetic Resonance Imaging (MRI), more specifically, localized drug delivery triggered by cavitation phenomena related to the presence of microbubbles (MBs) in the tissue during sonication. At relatively low ultrasound intensity, MB oscillations allow permeabilizing the tissue to therapeutic agents. However, above a certain intensity threshold, MBs can enter an unstable cavitation regime in which they might cause irreversible damage. Therefore, it is necessary to control the cavitation regime to ensure the safety and the efficacy of drug delivery. Within the framework of this thesis, we propose a new method able to map and characterize cavitation phenomena from MR images in real time. The sensitivity of this method has been validated by the conventional cavitation monitoring method based on the analysis of backscattered ultrasound signals. Finally, this method has shown promising results on swine model in vivo

High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) is a promising technique for the treatment of localized cancers. The ability to focus ultrasound precisely on a predetermined volume allows the possibility of selective tissue destruction at this position without damage to surrounding tissues. However, many difficulties remain in the treatment of deep-seated tumors. In this thesis, new therapeutic and monitoring techniques are proposed to address these problems, by using phased arrays of ultrasound transducers. Two monitoring techniques based on the detection of the displacements of the ultrasonic speckle are developed, and allowed us to image the changes in the temperature and the shear modulus during HIFU therapy. In-vitro ultrasound-guided experiments are performed. Secondly, the problem of organs motion during the treatment is addressed. A method for real-time tracking the 3D motion of tissues is combined with a 2D High Intensity Focused Ultrasound multi-channel system in order to correct the respiratory motion during HIFU therapies. In the last section of this thesis, a high power ultrasonic system is developed for transcranial HIFU brain therapy. The skulls aberrations are corrected using a time reversal mirror thanks to an implanted hydrophone. In-vivo experiments are conducted on 22 sheep with minimally invasive surgery. Finally, a non-invasive protocol based on CT scans of the entire skull is developed and allows the prediction of the skulls aberrations and the skull overheating.

La thérapie par ultrasons cavitationels pulsés (PCUT) est une approche thérapeutique non invasive efficace dans diverses indications médicales qui repose sur les effets mécaniques générés par les bulles de cavitation inertielle dans une zone focale contrôlée. Il se caractérise par une émission d’ultrasons focalisés à haute intensité à impulsions courtes sans effets de chauffage. Cette technologie, développée dans les années 2000, reste cependant très récente et il est nécessaire de développer de nouvelles modalités d’imagerie pour le guidage et le suivi de la procédure.La visualisation du nuage de bulles en mode B est souvent limitée dans les organes profonds tels que le foie et le cœur et reste qualitative pour l'opérateur. De plus, la cavitation inertielle reste un phénomène tridimensionnel qui fait naître le besoin de développer un outil d’imagerie tridimensionnel: pour des raisons de sécurité, il est essentiel de pouvoir placer précisément le point focal thérapeutique sur la zone cible.À ce jour, il n’existe pas de normes internationales pour PCUT.PCUT s’est avéré être une solution efficace pour le traitement de la sténose aortique calcifiée (CAS) et Cardiawave, en partenariat avec Physics for Medicine Paris et l’Hôpital Européen Georges Pompidou, développe une approche consistant en réparer la valvule aortique, sans la remplacer. Aucune intervention chirurgicale n'est nécessaire, et cela pourrait représenter une alternative voire une solution complémentaire aux interventions chirurgicales actuelles.Le présent travail explore différents outils pour le guidage et le suivi du traitement PCUT de la CAS.Premièrement, une nouvelle modalité d'imagerie du nuage de cavitation basée sur une acquisition cohérente passive associée à un filtre spatio-temporel a été développée, adaptée aux applications cardiaques et facilement transposable aux appareils à ultrasons du commerce. La modalité tire parti des impulsions courtes de PCUT et, en connaissant les retards absolus de vol ultrasonore entre la thérapie et la sonde, elle permet une reconstruction cohérente en «pulse-écho» du champ ultrasonore thérapeutique. La modalité a d'abord été testée en 2D, in vitro et in vivo, puis transposée en 3D.Deuxièmement, nous avons développé des outils de sécurité pour assurer le guidage et la surveillance de la thérapie. La cavitation étant un phénomène tridimensionnel, il était nécessaire, après la conception du dispositif Cardiawave, d’assurer le positionnement précis du point focal thérapeutique. Une nouvelle sonde cardiaque a été conçue pour le projet. Des acquisitions ultra-rapides bi-planes et en mode B ont été développées et testées. Une séquence d'imagerie spécifique permettant une cadence suffisante et adaptée aux spécifications mécaniques de la sonde a également été mise au point sur la base de simulations.Simultanément, la PCUT est présentée comme une solution potentielle pour traiter la thrombose veineuse en créant un canal pour le passage du sang sur le thrombus, en utilisant la cavitation inertielle. Nous avons proposé la conception d'un nouveau transducteur de thérapie adapté à cette pathologie et permettant de focaliser des ultrasons de haute intensité à différentes profondeurs. La conception a été optimisée à l'aide de simulations. Enfin, nous avons intégré l’ensemble du système PCUT assisté par robot pour la thérapie, ce qui permet de surveiller la cavitation et de positionner facilement la cible, dispositif transposable dans les cliniques<br>Pulsed cavitational ultrasound therapy (PCUT) is an effective non-invasive therapeutic approach in various medical indications that relies on the mechanical effects generated by inertial cavitation bubbles in a controlled focal area. It’s characterized by a short-pulse high intense focused ultrasound emission with no heating effects. This technology, developed in the 2000’s, remains however very recent and there is a need to develop new imaging modalities for the guiding and the monitoring of the procedure. In fact, the B-Mode visualization of the bubble cloud is often limited in deep organs such as the liver and the heart and remains qualitative for the operator. Moreover, inertial cavitation remains a three-dimensional phenomenon which awakens the need for a three-dimensional imaging tool development, as for safety reasons it’s essential to be able to precisely place the therapeutic focal spot on the target zone. At this date, there are no international standards for PCUT.PCUT has been proved to be an effective solution for the calcified aortic stenosis (CAS) treatment, and Cardiawave, in partnership with Physics for Medicine Paris and the European Hospital Georges Pompidou, is developing an approach which consists in repairing the aortic valve, not replacing it. No surgery is required, and it could represent an alternative and a complementary solution to current surgical interventions.The present work explores different tools for the guidance and monitoring of the PCUT treatment of CAS.First, a new modality for the cavitation cloud imaging based on a passive coherent acquisition combined with a spatiotemporal filter was developed, adapted to cardiac applications and easily transposable to commercial ultrasound devices. The modality takes advantage of the short-pulses of PCUT, and by knowing the absolute time delays it allows a “pulse-echo” coherent beamforming of the therapeutic ultrasonic field. The modality was first tested in 2D, in vitro and in vivo, then transposed to 3D.Secondly, we developed safety tools to ensure the guiding and the monitoring of the therapy. As cavitation is a three-dimensional phenomenon, following Cardiawave’s device design it was necessary to ensure the sharp positioning of the therapeutic focal spot. A new cardiac probe was designed for the project. B-Mode and bi-plane ultrafast acquisitions were developed and tested. A specific beamforming allowing a sufficient frame rate and adapted to the mechanical specifications of the probe was also set up based on theory and simulations.Simultaneously, PCUT is presented as a potential solution to treat venous thrombosis by creating a channel for blood on the thrombus, using cavitation. We proposed the design of a new therapy transducer adapted to this pathology and allowing to focus high intensity ultrasound at different depths. The design was optimized using simulations. Finally, we integrated the whole robotically assisted PCUT system for the therapy allowing cavitation monitoring and an easy positioning of the target, hopefully easily transposable to clinics

Cette étude s’inscrit dans le cadre du projet PHOS-ISTOS 7ème Programme Cadre de Recherche et Développement (FP7). L’objectif du projet est de développer une méthode alternative pour une application médicale, la thérapie photo dynamique (PDT), en combinant les méthodes de fabrication de l'industrie textile avec des sources laser et des dispositifs optiques. La PDT est une méthode de traitement de la Kératose Actinique efficace, bien tolérée et non invasive. L’effet thérapeutique de la PDT dépend de la substance photosensibilisante, de l'oxygénation de la tumeur et de la dose de lumière appliquée. Aujourd’hui la lumière utilisée pour activer les agents photo-sensibilisants dans le protocole de la PDT classique est délivrée par des panneaux constitués de LEDs. Cependant, ces panneaux ont des inconvénients tels que la non-uniformité de l’émission de la lumière sur les surfaces courbées, liés à leur rigidité, et la douleur provoquée par la dose élevée de la lumière pendant l'exposition. Afin de développer une alternative efficace aux panneaux LEDs, nous avons proposé d’insérer des fibres optiques en Poly(Méthacrylate de Méthyle) (PMMA) dans un textile flexible qui s’adapte à la morphologie du corps humain et qui diffuse une lumière issue des sources lasers connectées aux extrémités du tissu. Dans cette étude, le comportement des fibres optiques insérées dans des structures tissées est étudié afin de développer un tissu lumineux qui diffuse une lumière puissante et homogène. Ce projet s’intègre dans la démarche de développement des textiles intelligents, en élaborant des applications à haute valeur ajoutée destinées aux marchés des textiles médicaux<br>This study is part of the PHOS-ISTOS project within 7th Framework Program for Research and Development (FP7). The objective of the project is to develop an alternative method for a medical application, Photo Dynamic Therapy (PDT), combining the manufacturing methods of the textile industry with laser sources and optical devices. PDT is an effective, well tolerated and non-invasive treatment procedure. The therapeutic effect of PDT depends on the photosensitizer substance, the oxygenation of the tumor and the dose of light applied. Today, the light used to activate the photo-sensitizing agents in the conventional PDT protocol is delivered by panels consisting of LEDs. However, these panels have disadvantages such as the non-uniformity of the emission of light on the curved surfaces due to their rigidity and the pain caused by the high dose of light during exposure. In order to develop an efficient alternative to LED panels, we proposed to insert Poly(Methyl Methacrylate) (PMMA) optical fibers into a flexible fabric that adapts to the morphology of the human body and that diffuses light from laser sources laterally. In this study, the behavior of optical fibers inserted in woven structures is studied in order to develop the light emitting fabric that diffuses a powerful and homogeneous light. The value of smart textiles has increased over the past fifteen years. This project is integrated into this approach by developing high value-added applications for the medical textile innovation markets

Au cours de cette thèse une technique d'imagerie ultrasonore nommée "Supersonic Shear Imaging (SSI)", capable de quantifier en temps réel l'élasticité de cisaillement des tissus, a été utilisée pour la caractérisation des tissus biologiques. Des études cliniques et précliniques ont été réalisées pour évaluer le potentiel de la technique pour suivre les changements de propriétés élastiques dus au développement de cancer ou encore aux traitements thérapeutiques. Une étude clinique a été réalisée sur 23 patientes présentant des lésions du sein ayant subi un traitement de chimiothérapie à l'Institut Curie. Le but de cette étude était d'utiliser pour la première fois l'élastographie 3D pour estimer le volume et l'élasticité globale de tumeurs en cours de traitement par chimiothérapie. Les volumes tumoraux estimés sur les images échographiques ont été comparés aux estimations d'imagerie par résonnance magnétique (IRM) et ont montré une bonne corrélation. Les résultats de l'étude ont montré que la 3D-SWE permet de suivre la réaction tumorale à la chimiothérapi en offrant des mesures précises d'élasticité tumorale en trois dimensions tout au long de l'étude. La technique SSI a été utilisée pour la surveillance des tissus cancéreux dans le cadre de deux études précliniques, réalisées chez des souris nues. L'une des études, menée en collaboration avec l'Hôpital Européen Georges-Pompidou (HEGP), vise à comprendre la rigidité pathologie sous-jacente. L'imagerie a été utilisée pour surveiller la croissance et la réaction à la chimiothérapie de carcinomes humains implantés sur des souris. Les résultats or montré que pour ce modèle particulier de tumeur, le volume tumoral et l'élasticité de la tumeur étaient très bien corrélées. Les analyses histo- pathologiques ont révélé que l'élasticité de la tumeur est également très bien corrélée avec la nécrose tumorale et la fibrose. La deuxième étude préclinique, réalisée en collaboration avec la Faculté de Pharmacie de l'Université Paris Descartes V, a permis d'évaluer la faisabilité d'utiliser l'imagerie d'élasticité pour suivre un traitement anti-vasculaire sur un type particulier de carcinome du côlon humain implanté chez des souris. Les résultats ne montrent pas de tendance claire de variation de l'élasticité associée au traitement. Afin d'étudier de nouveaux paramètres mécaniques supplémentaires qui permettent une meilleure caractérisation des tissus, une méthode combinant de compressions quasi-statiques axiales et la technique SSI a été mise au point pour mesurer la non-linéarité de cisaillement des tissus. Les premières cartes connues de non-linéarité 2D ont été calculées sur des fantômes imitant les tissus et des échantillons ex vivo de foie de boeuf avec une bonne précision<br>Throughout this PhD thesis, a technique developed at the Institut Langevin called the Supersonic Shear Imaging (SSI) technique, capable of quantifying tissue shear elasticity in real time, was employed for the characterization of biological tissues. Pre-clinical and clinical studies were performed to evaluate the potential of the technique in the monitoring of elastic changes during cancer development and therapeutic treatment. A clinical study was performed on 23 patients presenting breast lesions who underwent chemotherapy treatment at the Institut Curie. The goal of the study was to use for the very first time, 3D-Ultrasound (3D-US) and 3D-Shear Wave Elastography (3D-SWE) during the chemotherapy treatment to estimate tumour volume and tumour global elasticity, respectively. The 3D-US estimated tumour volumes were compared with Magnetic Resonance Imaging (MRI) volume estimations and showed good correlation. The results of the study demonstrated that 3D-SWE allowed the monitoring the tumour reaction to the chemotherapy by offering accurate tumour elasticity measurements in three-dimensions throughout the study. Tumour elasticity was found to be well correlated with the 3D-US and MRI tumour volume estimations. The SSI technique was employed for the monitoring of cancerous tissues, in the frame of two pre-clinical studies performed on nude mice. One of the studies, carried out in collaboration with L'hôpital Européen Georges-Pompidou (HEGP), aimed to understand the pathology underlying stiffness. The SSI technique and US imaging were used to monitor the growth and the reaction to chemotherapy of human carcinomas implanted on mice. The results showed that for this particular tumour model, tumour volume and tumour elasticity were very well correlated. Performed histo-pathological analyses revealed that tumour elasticity also was very well correlated with tumour necrosis and fibrosis. The second pre-clinical study, performed in collaboration with the faculty of Pharmacy of L'Université Paris V Descartes, intended to evaluate the feasibility of using tissue elasticity to assess the effectiveness of an anti-vascular treatment on a particular type of human colon carcinoma implanted in mice. The results did not show a clear elasticity tendency associated to the treatment. In order to study new additional mechanical parameters (apart from tissue elasticity) which allow a better tissue characterization, a method combining quasi-static axial compressions and the SSI technique was developed to retrieve tissue shear nonlinearity. The first known 2D nonlinearity maps were calculated on tissue mimicking phantoms and on ex-vivo beef liver samples with good accuracy. The fact that the developed between changes in end-systolic myocardial stiffness and myocardial contractility in a model of isolated rat heart in vitro

L'objectif de ce travail de thèse était d’évaluer l’apport de l'électrophorèse capillaire (EC) comme technique analytique pour la quantification des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITKs) présents dans des échantillons plasmatiques humains dans le contexte du STP. 4 ITKs ont été sélectionnés pour cette étude: mesylate d’imatinib, chlorhydrate d’erlotinib, ditosylate de lapatinib et sorafenib. Tout d’abord, une méthode simple, rapide et peu couteuse a été développée par électrophorèse capillaire de zone (CZE) avec détection UV. Cette méthode reposait sur l’utilisation d’une méthode de préparation d’échantillon par précipitation des protéines à l’ACN avant l’analyse par CZE-UV. Une étude approfondie a également été réalisée pour comprendre le comportement électrophorétique de l’imatinib en présence de sels et d’ACN dans l’échantillon plasmatique. Ensuite, une seconde étude a été réalisée pour optimiser une méthode de préparation d’échantillon simple, rapide et efficace basée sur le principe d’extraction liquide-liquide en présence de sel (SALLE). Cette méthode SALLE reposait sur l’ajout de sels en grande concentration dans deux solvants immiscibles permettant ainsi d’extraire en une seule étape les ITKs du plasma vers la phase ACN avec des rendements d’extraction élevés. Les extraits étaient ensuite analysés directement par CZE-UV. L’utilisation de l’ACN comme solvant d’extraction permettait d’injecter des volumes d’échantillon allant jusqu’à 80% du volume effectif du capillaire. Les ITKs étaient donc concentrés en tête du capillaire grâce à l’existence de mécanisme de préconcentration électrophorétiques. Dans la perspective d'une utilisation en routine, la méthodologie SALLE-CZE-UV a été entièrement automatisée. Les performances analytiques obtenues pour les quatre ITKs sont parfaitement adaptées aux exigences du STP. Enfin, la méthode SALLE-CZE-UV a été appliquée avec succès pour l'extraction et l'analyse des quatre ITKs directement à partir de sang humain. Tous les développements actuels prouvent que la CE est une technique pertinente pour résoudre de nombreux problèmes rencontrés dans le contexte du STP<br>The objective of the present work was to evaluate the relevance of capillary electrophoresis (CE) method for the quantification of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in human plasma in the context of TDM. Four TKIs were selected for this study: imatinib mesylate, erlotinib hydrochloride, lapatinib ditosylate and sorafenib.A fast, simple and cost effective CZE-UV methodology for the quantification of imatinib in plasma was first developed using simply ACN precipitation as sample preparation before analysis. A complete study was performed to understand the electrophoretic behavior of imatinib in the presence of salt (from plasma) and ACN in the sample matrix. Then, a thorough study was performed to optimize an easy to use and performing sample pretreatment methodology based on salting-out assisted liquid-liquid extraction (SALLE) for the four TKIs from human plasma. SALLE, which is based on adding high concentration of salt to two miscible liquids, allows to extract in one step TKIs from plasma in an ACN phase with high recovery. The extracted TKIs can then be directly injected for further CZE-UV analysis. The use of ACN as extraction solvent allows to inject up to 80% of the capillary effective volumes. This allows in-line sample concentration through electrophoretic stacking mechanisms. In the perspective of routine use, the SALLE-CZE-UV methodology was fully automated. The analytical performances obtained for the four TKIs are fully suitable with TDM requirements. Finally, the SALLE-CZE-UV was successfully applied for the extraction and analysis of the four TKIs directly from human blood. All the present developments prove that CE is a relevant technique to address many TDM issues

La réhabilitation respiratoire (RR) est recommandée dans la prise en soin des patients atteints d’un handicap ventilatoire afin d’améliorer leur qualité de vie. Malgré une efficacité clairement établie, très peu de patients en bénéficient et les modalités optimales d’entrainement restent à définir. L’utilisation des outils existants et des nouveaux outils pour optimiser l’accès au programme et ses effets représentent des développements majeurs qui méritent d’être évalués. Dans le cadre de cette thèse, nous avons cherché à aborder ces deux problématiques (1) en tentant de proposer un modèle de RR délocalisée hors des centres tout en évaluant les freins à ce modèle et (2) en explorant la place de différents adjuvants à la RR afin d’en optimiser les bénéfices. Dans la première partie, nous avons montré, à travers plusieurs études rétrospectives et une contribution originale prospective multicentrique, que le test stepper de six minutes peut être utilisé pour prescrire l’entrainement en endurance, particulièrement pour les patients présentant une forme légère à modérée de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), mais pas pour prescrire le renforcement musculaire. Par ailleurs, nous avons montré dans une population de 105 patients adressés en RR que l’utilisation d’un dispositif de telemonitoring était faisable, valide et largement accepté. Enfin, nous avons exploré la prévalence des dysfonctions cognitives, autre conséquence systémique de la BPCO qui pourrait compromettre la délocalisation du programme, et avons montré que cette prévalence était très élevée (environ 75% des patients) mais que ces troubles cognitifs pouvaient s’améliorer après la RR et ne semblaient pas influencer l’utilisation d’un dispositif de telemonitoring. Dans la seconde partie, nous avons évalué la place de différents adjuvants à la RR utilisés pour en potentialiser les bénéfices. Dans une étude en cross-over menée chez 21 patients atteints de BPCO, nous avons montré que la ventilation non invasive ne permettait pas d’améliorer la capacité à l’exercice en endurance en raison d’une limitation technologique du ventilateur. A travers une étude contrôlée randomisée multicentrique menée chez 73 patients atteints de BPCO sévère à très sévère, nous avons montré que la stimulation électrique excito-motrice à domicile, réalisée en plus d’un programme de RR, n’apportait pas davantage de bénéfices sur la qualité de vie ou la capacité à l’exercice. Enfin, à travers une étude randomisée en cross-over et en double aveugle menée chez 10 patients, nous n’avons pas pu montrer l’intérêt de la stimulation électrique nerveuse transcutanée pour améliorer leur capacité à l’exercice en endurance. Enfin, dans la dernière partie, nous avons présenté les recherches actuellement menées au sein de notre laboratoire, faisant suite aux contributions originales décrites au cours de cette thèse, ainsi que de nouvelles pistes de recherche afin de poursuivre les thématiques explorées. Ainsi, deux revues de littérature et méta-analyses (l’une d’elle portant sur le haut débit nasal et l’autre sur l’utilisation des technologies de santé avancées pour réaliser la RR respiratoire à domicile) serviront de base pour de futurs travaux<br>Pulmonary rehabilitation (PR) is recommended in the management of subjects with ventilatory impairment to improve their quality of life. Although a large body of evidence support its use, only few subjects benefit from it and the optimal training modality has not been determined yet. In this context, the use of new and existing tools to optimize access as well as the effects of the program are major developments that deserve to be studied. As part of this thesis, we sought to explore these two major issues (1) by considering a rehabilitation model relocated outside the PR centres while assessing the obstacles to this model and (2) exploring the effectiveness of different add-on to PR in further optimizing the benefits of the program. In the first part, we have shown, through several retrospective studies and an original prospective multicentre contribution, that the six-minute stepper test can be used to prescribe endurance training, particularly for those patients with a mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease (COPD), but not to prescribe muscle strengthening. Furthermore, we have shown in a cohort of 105 subjects referred for PR that the use of a remote tele monitoring device was feasible, valid and widely accepted. Finally, we explored the prevalence of cognitive dysfunction, another systemic impairment of COPD that could compromise the relocation of the program, and showed that it was a very common condition (around 75% of the subjects) but that it could improve following PR and did not seem to influence the use of a remote tele monitoring device. In the second part, we evaluated the effects of different add-on used to potentiate the benefits of the PR program. In a cross-over study of 21 COPD patients, we showed that non-invasive ventilation did not improve endurance exercise capacity due to technological limitation of the ventilator. Through a multicentre randomized controlled study carried out in 73 patients with severe to very severe COPD, we have shown that neuromuscular electrical stimulation at home, performed in addition to a PR program, did not provide further benefits on quality of life or exercise capacity. Finally, through a randomized cross-over double-blind study carried out in 10 patients, we were unable to show the effectiveness of transcutaneous nerve electrical stimulation in improving their endurance exercise capacity. Finally, in a last part, we highlighted the research currently carried out in our laboratory following the original contributions described during this thesis, as well as new area of research in order to pursue the themes explored. Thus, two systematic reviews and meta-analysis (the first about nasal high flow therapy in subjects with stable COPD and the second about the use of advanced telehealth technologies to deliver PR) will serve as a basis for future research

La problématique de cette thèse est la caractérisation des complications liées à l’hémostase chez le patient assisté par ECMO-VA périphérique afin d’en améliorer la prévention et de rationaliser les approches antithrombotiques en usage. Dans une première étude, nous avons décrit qualitativement et quantitativement la composition des thrombi formés sur les circuits d’ECMO-VA. Nous avons observé que ces thrombi sont majoritairement composés de VWF, de fibrine et dans une moindre proportion de plaquettes et d’érythrocytes. Notre approche quantitative a également permis de mettre en évidence la présence de NETs en l’absence de toute pathologie septique active, confirmant la possibilité d’une NETose aseptique sous ECMO-VA. Par une analyse en cluster hiérarchique, nous avons identifié 2 types de thrombi pouvant relever chacun d’un mécanisme de formation différent. Dans cette étude, la localisation des thrombi sur le circuit d’ECMO-VA n’impactait pas leurs compositions, ce qui souligne l’hétérogénéité des thrombi formés sous ECMO-VA et la multiplicité des mécanismes à l’origine de la thrombinoformation dans ce contexte. Dans un second travail, nous avons comparé la performance des revêtements de surfaces des circuits d’ECMO-VA à réduire la thrombinoforation et ses conséquences cliniques. Deux des revêtements les plus utilisés en routine étaient comparés : celle à base de phosphorylcholine et à base d’héparine. Nous avons observé un taux de complications thrombotiques plus conséquent dans le groupe phosphorylcholine sans surrisque hémorragique ou de mortalité dans les deux groupes. Par ailleurs, comparativement aux thrombi issus des jonctions de circuits traités par revêtement de phosphorylcholine, ceux provenant de circuits traités par polysaccharide-albumine étaient plus pauvres en VWF. Notre travail suggère que l’intensité de l’anticoagulation devrait être modulée en fonction du type de revêtement de surface du circuit d’ECMO. Notre troisième étude avait pour but d’identifier les saignements les plus graves justifiants d’une prise en charge clinique agressive et d’un investissement plus conséquent en recherche. À cette fin, nous avons comparé l’association entre 3 classifications de saignement avec la mortalité à 28 jours. La définition ELSO déjà en usage et les classes de la classification BARC ≥ type 2 étaient associées à la mortalité et retenues donc comme définitions de l’hémorragie majeure. Les facteurs biologiques prédictifs de l’hémorragie grave d’après la définition de l’ELSO étaient la baisse du fibrinogène, du compte plaquettaire et de l’hémoglobine à la canulation. L’indice de masse corporelle et l’étiologie postcardiotomie étaient également prédictifs de la survenue de cette complication. Dans un travail additionnel portant sur la thématique de la thèse, nous avons étudié deux des tests les plus utilisés pour la surveillance de l’héparinothérapie systémique sous ECMO, le TCA et l’activité Anti-Xa afin d’identifier le plus pertinent. Pour ce faire, dans un premier objectif nous avons étudié la relation entre ces deux tests puis avons analysé dans un second objectif l’impact de facteurs biologiques d’influences sur cette relation. Ensuite, nous avons déterminé leurs associations avec les complications thrombotiques et hémorragiques. Bien qu’étant linéairement associé, le taux de discordance entre leurs mesures était de 39 % pour une fenêtre référence d’Anti-Xa de 0,3 — 0,7 UI/mL. Ni le TCA et ni l’Anti-Xa n’étaient associées aux complications thrombotiques ou hémorragiques [...]<br>The purpose of this dissertation is to characterize hemostasis-related complications in patients supported by peripheral VA-ECMO to improve their prevention and to optimize the antithrombotic therapeutic approaches in use. In a first study, we qualitatively and quantitatively described the composition of thrombi collected from the VA-ECMO circuits. We observed that these thrombi are mainly made of VWF, fibrin and in a lesser proportion of platelets and RBCs. Our quantitative approach also allowed us to demonstrate the presence of NETs while there was no active septic, confirming the possibility of aseptic NETosis under VA-ECMO. By hierarchical cluster analysis, we identified 2 types of thrombi, each of which may be related to a different mechanism of formation. In this study, the location of thrombi on the VA-ECMO circuit did not impact their compositions, highlighting the heterogeneity of thrombi formed within VA-ECMO and the multifactorial mechanisms that support thrombosis in this setting. In a second study, we compared the performance of surface coatings on VA-ECMO circuits to reduce thrombinoformation and its clinical consequences. Two of the most used coatings in daily practice were compared: the phosphorylcholin-based coating and the polysaccharide-albumin-based coating. We observed a higher rate of thrombotic complications in the phosphorylcholin group without any excess bleeding events or mortality in either group. In addition, compared with thrombi from phosphorylcholin-coated circuit junctions, those from polysaccharide-albumin-coated circuits were poorer in VWF. Our work suggests that the level of anticoagulation should be modulated according to the type of coating of the ECMO circuit.The aim of our third study was to identify the most relevant bleeding events that may guide clinical decision-making for more aggressive clinical management and a greater investment in research. To this end, we compared the association between 3 bleeding classifications with 28-day mortality. The ELSO definition already in use and the BARC classification classes ≥ type 2 were associated with 28-day mortality and thus retained as definitions of major bleeding. Laboratory parameters that are predictors major bleeding according to the ELSO definition were decreased fibrinogen, platelet count, and hemoglobin at cannulations. Body mass index and postcardiotomy etiology were also predictive of ELSO major bleeding. In an additional work related to the topic of the thesis, we studied two of the most used laboratory tests for the monitoring of systemic heparin during VA-ECMO, the APTT and the Anti-Xa activity, to identify the most relevant. First, we studied the relationship between these two tests and then analyzed in a second objective the impact of biological influencing factors on this relationship. Next, we determined their associations with thrombotic and hemorrhagic complications. Although linearly associated, the rate of discordance between their measurements was 39 % for an Anti-Xa reference range of 0.3 - 0.7 IU/mL. Neither APTT nor Anti-Xa was associated with thrombotic or bleeding complications. Taken together, our results highlight the heterogeneity of thrombi from peripheral VA-ECMO, the involvement of numerous causal factors that underline thrombotic and hemorrhagic complications, both not predictable by routine tests. Finally, our work underscored the need for new approaches in thrombotic or hemorrhagic complications management with targets set at an individual level considering both patient and ECMO circuit characteristics

L’hypoglycémie est une barrière au traitement du diabète de type 1 (DbT1). La collation au coucher est recommandée pour prévenir l’hypoglycémie nocturne (HN), mais son efficacité n’est pas démontrée. Objectif : Déterminer si une prise alimentaire en soirée est associée à la survenue d’HN. Étude observationnelle : 100 DbT1 ont porté un lecteur de glucose en continu et complété un journal alimentaire pendant 72 heures. L’HN est survenue durant 28 % des nuits. Une prise alimentaire en soirée n’était pas associée à l’HN. Toutefois, dans un modèle ajusté, l’apport en glucides en soirée était positivement associé aux HN (avec injection d’insuline rapide) et l’apport en protéines inversement associé aux HN (sans injection d’insuline rapide). Manger en soirée ne semble pas associé à moins d’HN. Des études contrôlées sont nécessaires pour comprendre l’effet de la collation au coucher sur le contrôle glycémique et le rôle de l’insuline rapide injectée en soirée.<br>Hypoglycemia remains a limiting factor of type 1 diabetes (T1D) treatment. Bedtime snack is often suggested to reduce nocturnal hypoglycemia (NH), but its effectiveness is not supported by evidence-based data. Objective: To determine the association between post-dinner dietary intake and NH occurrence. This is an observational study during which 100 T1D wore a blinded continuous glucose monitoring system and completed a food diary for 72 hours. NH occurred on 28 % of the 282 nights studied. Post-dinner dietary intake was not associated with NH. However, in multivariate models, carbohydrate intake was positively associated with NH (when rapid insulin was injected) and protein intake was inversely associated with NH (without rapid insulin injected). Post-dinner dietary intake does not seem to be associated with a reduce occurrence of NH. Further studies are needed to better understand the impact of bedtime snack on glycemic control and the role of the injection of rapid insulin in the evening.