Academic literature on the topic 'Mucoviscidose – Inflammation'

Nasal polyposis is a multifactor disease characterised by chronic eosinophilic inflammation of the nasal and sinal mucosae. Its aetiology is unknown, but it?s often associated with other diseases: allergic rhinitis, asthma, and aspirin sensitivity in adult patients. In children, mucoviscidosis is possible. The aim of this paper is to determine the relationship between nasal polyposis and allergic rhinitis, and their link with idiopathic rhinitis. The study involved 100 patients of both sexes. Patients were divided into three groups: group I - with allergic rhinitis (65 patients), group II - with idiopathic rhinitis (25 patients), and group III - without any diseases of the upper airways (10 patients). All patients underwent ENT examinations, blood laboratory and microbiology tests, RTG tests, as well as skin prick tests on inhalant allergens. In the group with allergic rhinitis, 21 patients had nasal polyposis. In the group with idiopathic rhinitis, 7 patients had nasal polyposis. In the control group, all the patients exhibited normal endonasal findings. Statistically significant difference was present only between the group of patients with allergic rhinitis and the control group (p=0.034). Nasal polyposis is related to allergic rhinitis, although the reason why polyposis develops in some patients and not in others remains unknown.

Chez les patients atteints de mucoviscidose (CF), l'inflammation et l'infection bronchique sont les premières causes de mortalité. L'inflammation bronchique est liée à un déséquilibre dans la production de cytokines pro-inflammatoires (TNF-a, IL-1b, IL-8, RANTES. . . ) et anti-inflammatoires (IL-10) des cellules épithéliales respiratoires humaines. Notre étude vise à montrer qu'il existe une dérégulation de la réponse inflammatoire à l'état basal, excessive en présence d'un stimulus infectieux dans les cellules épithéliales respiratoires CF, et qu'il est possible de moduler cette réponse inflammatoire grâce à des agents pharmacologiques. Notre étude a été réalisée in vitro sur des cellules glandulaires bronchiques CF et non-CF, et in vivo sur des xénogreffes bronchiques CF et non-CF. Les études in vitro ont mis en évidence, de façon constitutive, une absence du facteur inhibiteur IkB-a limitant l'activation du facteur NF-kB, associée à une sécrétion élevée d'IL-8 dans les cellules glandulaires bronchiques CF. Nous avons observé une augmentation de la sécrétion d'IL-8 après stimulation par du lipopolysaccharide (LPS) de P. Aeruginosa, et en réponse à l'augmentation de la concentration extracellulaire en NaCl (85, 130 et 170 mM) dans les cellules glandulaires bronchiques CF. Une étude approfondie des mécanismes moléculaires impliqués dans la sécrétion constitutive d'IL-8 par les cellules glandulaires bronchiques CF a montré que: 1) la sécrétion constitutive d'IL-8 est induite par l'activation du facteur NF-kB, 2) la génistéine et le propionate de fluticasone inhibent l'activation de NF-kB via une augmentation du facteur inhibiteur IkB-a et réduit la sécrétion d'IL-8. La seconde approche expérimentale choisie a consisté en la mise au point de modèles in vivo. . .

La mucoviscidose est une maladie génétique caractérisée par une inflammation pulmonairepersistante du poumon résultant d’un recrutement massif de polynucléaires neutrophiles quisécrètent trois protéases à sérine, l’élastase leucocytaire, la protéase 3 et la cathepsine G. Ledéséquilibre de la balance protéases/antiprotéases au site inflammatoire contribue à la protéolyse dutissu pulmonaire et provoque à terme l’insuffisance respiratoire des patients. Les stratégiesthérapeutiques utilisant des inhibiteurs endogènes n’ont pas abouti aux résultats espérés et n’ontciblé que l’élastase soluble. Nous avons étudié l’activité et la régulation des protéases duneutrophile dans les expectorations des patients atteints de mucoviscidose Nous avons démontrél’importance des pièges neutrophiliques extracellulaires (NETs) dans leur séquestration, ce quiexplique leur résistance à l’inhibition et en conséquence leur pouvoir de destruction du tissupulmonaire. Nous avons également démontré qu’un traitement par la DNase facilite l’action desinhibiteurs ce qui ouvre de nouvelles stratégies de thérapie anti-inflammatoire
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Les macrophages sont en première ligne de la défense innée et jouent un rôle important dans l’initiation de la réponse immunitaire puisque régulant l’inflammation et permettant la clairance des pathogènes. Dans la mucoviscidose, ces phénomènes sont exacerbés et deviennent chronique sans pouvoir être résolus. Les objectifs de cette thèse ont été de déterminer des cibles potentielles responsables des altérations du macrophage dans la mucoviscidose. Dans le contexte inflammatoire, la forme soluble du CD14 (sCD14), dont la sécrétion est augmentée par les macrophages de patients atteints de la mucoviscidose, est caractérisé comme un DAMP puisqu’il contribue à l’entretien de l’inflammation au niveau tissulaire. Dans le contexte infectieux, l’activité de TRPV2, impliqué dans la phagocytose, est altérée. Dans la mucoviscidose, l’inflammation et l’infection sont aussi intimement liées par l’intermédiaire d’une altération des microstructures de la membrane plasmique impliquée dans la production du sCD14 et dans le processus de phagocytose. En conclusion, les modifications des fonctions du macrophage affaiblissent la défense innée des patients atteints de mucoviscidose et peuvent être impliqués dans la progression de la maladie. Par conséquent, les interventions visant à réduire l’inflammation et l’infection pourraient être bénéfiques afin de préserver la fonction pulmonaire des patients. Ainsi, les approches thérapeutiques visant à corriger les dysfonctions du macrophage de patients atteints de mucoviscidose pourrait fournir une meilleure résolution de l'infection et l'inflammation
Macrophages play a significant role in the initiating stages of immune responses regulating inflammation and clearance of the pathogens. In cystic fibrosis, inability of the macrophage to act as a suppressor cell leading to chronic inflammation/infection cannot be resolved. The aims of this work was to find new targets responsible for alterations in cystic fibrosis macrophages. Regarding inflammation, the soluble form of CD14 (sCD14), find overproduced by cystic fibrosis macrophages, is characterized to be a DAMP as it contributes for maintenance of inflammation in tissues. Regarding infection, the activity of TRPV2, involved in phagocytic capacity of macrophage, is impaired. In cystic fibrosis, inflammation and infection were closely linked to the alteration of the plasma membrane microstructures involved in the production of sCD14 and in the phagocytosis process. In conclusion, the alterations of macrophage weaken innate defense of cystic fibrosis patients and may be involved in cystic fibrosis disease progression and lung damage. Consequently, interventions aimed to reduce ongoing infection and destructive inflammatory response may be beneficial in order to preserve their lung function. In this way, therapeutic approaches aimed to correct cystic fibrosis macrophages dysfunctions might provide improved resolution of infection and inflammation

La mucoviscidose (CF pour Cystic Fibrosis) est la conséquence de mutations du gène codant pour le canal chlorure CFTR. L’absence de ce canal conduit à une hyper-inflammation, dont les mécanismes de régulation sont altérés, notamment la voie de signalisation NF-κB qui est hyper-activée. L’origine de cette dérégulation demeurant incertaine, l'objectif de ce travail était d’étudier le rôle des miR dans la physiopathologie pulmonaire chez les patients CF. Une analyse du miRNome sur des cellules épithéliales bronchiques cultivées en interface air-liquide issues de patients CF et non-CF a permis d’identifier le miR-199a-3p, sous-exprimé dans les cellules CF, qui régule directement IKKβ et donc la voie NF-κB et la sécrétion en IL-8. L’origine de la dérégulation de miR-199a-3p est due à des variations calciques intracellulaires qui modulent son expression via l’un des gènes le synthétisant. L’expression de miR-199a-3p peut être diminuée suite à une infection par P. aeruginosa, le pathogène le plus fréquemment retrouvé dans les voies aériennes des patients CF. Le miR-199a-3p peut interagir avec d’autres miR dérégulés chez les patients CF, les miR-636 et miR-9. Le miR-636 montré comme sur-exprimé dans des cellules CF par le miRNome, régule directement IL1R1 et IKKβ négativement et RANK positivement mais pas FAM13A. La surexpression de miR-636 permet de diminuer la voie NF-κB et la sécrétion en IL-8 et IL-6. Nous avons montré que le miR-199a-3p était un potentiel biomarqueur sanguin et les miR-636 et miR-9 de potentiels biomarqueurs neutrophiles chez les patients CF par rapport aux non-CF. L’ensemble de ces résultats illustrent le rôle pivot des miR dans l'inflammation pulmonaire
In patients with cystic fibrosis (CF), at the pulmonary level, the ionic imbalance caused by CFTR chloride channel dysfunction promoting hyper-inflammation, whose regulatory mechanisms are altered. In this context, the NF-κB pathway is hyper-activated, but the origin of its deregulation remains uncertain. The aim of this work was to study the role of miRNA in pulmonary pathophysiology in CF patients. A small RNAseq analyse on bronchial epithelial cells cultured in air-liquid interface from CF patients and non-CF healthy subjects, allowed to identify miR-199a-3p, which is underexpressed in CF cells and regulates IKKβ directly and consequently the NF κB pathway activation and IL-8 secretion. In CF cells, miR-199a-3p origin is not due to pro-inflammatory context, nor CFTR intrinsic dysfunction but due to intracellular calcium concentration variation whose modulate the miR-199a-3p expression through one of the genes that synthesize it. Moreover, miR-199a-3p expression could be decreased following an infection by Pseudomonas aeruginosa, the most frequently found pathogen in CF airways. MiR-199a-3p can interact with others dysregulated miRNA in CF, the miR-636 and miR-9. MiR-636, an another miR identified by the small RNAseq, is overexpressed in CF cells and regulates negatively IL1R1 and IKKβ and positively RANK. Overexpression of miR-636 allows decreasing NF-κB pathway activation and IL-8, IL-6 secretions. MiR-199a-3p was a potential biomarker of plasma and miR-636 and miR-9 potential neutrophil biomarkers in CF patients vs non-CF. All these results illustrate the pivotal role of miRNA in lung inflammation in cystic fibrosis patients

Dix ans après la découverte du gène CFTR responsable de la mucoviscidose, l'infection pulmonaire persistante des malades par Pseudomonas aeruginosa reste mal comprise. Cette bactérie se fixe majoritairement sur les chaînes glycanniques des mucines bronchiques, dont la glycosylation et la sulfatation sont modifiées dans la mucoviscidose. Nous avons tout d'abord caractérisé une GlcNAc-6-O-sulfotransférase de muqueuse bronchique humaine, qui pourrait être responsable de l'hypersulfatation des mucines bronchiques des patients atteints de mucoviscidose (CF). Puis nous avons défini la séquence de biosynthèse, par les transférases de muqueuse bronchique humaine, des dérivés sulfatés et/ou sialylés de l'épitope Lewis x qui sont présents en périphérie des mucines bronchiques de patients CF. Certains de ces épitopes, en particulier le 6-sulfo sialyl Lewis x qui est le meilleur ligand de la L-sélectine, pourraient interagir avec les leucocytes et moduler la réponse inflammatoire
Nous avons ensuite caractérisé, en périphérie des mucines bronchiques de patients CF ou atteints de bronchite chronique, une hypersialylation et une surexpression de l'épitope sialyl Lewis x liées à l'inflammation (et à l'infection), alors que l'hypersulfatation des mucines bronchiques serait une anomalie primaire, liée aux mutations du gène CFTR. L'influence de l'inflammation sur les phénomènes de glycosylation et de sulfatation a été confirmée en caractérisant une certaine augmentation des activités (Alpha)1-3-fucosyltransférasiques, (Alpha)2-3-sialyltransférasiques et GlcNac-6-O-sulfotransférasique induite par le facteur de nécrose tumorale dans la lignée MM-39 d'origine glandulaire bronchique humaine, et dans des explants bronchiques. Enfin, nous avons démontré que P. Aeruginosa reconnaissait préférentiellement l'épitope sialyl Lewis x présent en périphérie des mucines bronchiques humaines et surexprimé chez les patients très infectés, ce qui pourrait expliquer la persistance de cette bactérie dans la mucoviscidose

La mucoviscidose est une maladie génétique dont l’atteinte respiratoire est responsable de 90 % de la morbidité et de la mortalité et est caractérisée par une infection chronique et une inflammation persistante. Cette inflammation non contrôlée participe de manière importante à la dégradation du tissu pulmonaire. Malgré les progrès récents, les thérapies actuelles ne permettent pas un traitement efficace de l’atteinte respiratoire. Il est donc indispensable d’identifier de nouveaux mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l’inflammation pulmonaire. Dans ce but, nous nous sommes intéressés au canal calcique "Transient Receptor Potential Vanilloid 4" (TRPV4) exprimé au niveau de l’épithélium respiratoire. A l’aide d’approches in vitro et in vivo, nous avons démontré que l’activation du TRPV4 déclenche la sécrétion de médiateurs inflammatoires cytokiniques et lipidiques et un recrutement leucocytaire dans les poumons. Nous avons également observé une altération de la signalisation dépendante du TRPV4 dans le contexte de la mucoviscidose, suggérant que le TRPV4 pourrait constituer une cible prometteuse pour le développement de nouvelles thérapies anti-inflammatoires applicables en santé respiratoire
Cystic fibrosis (CF) is due to mutations in the gene encoding the Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR). The pulmonary consequence of the disease accunts for over 90 % of the morbidity and mortality and is characterized by chronic infection and persistent inflammation. This uncontrolled inflammation participates significantly to the degradation of the lung tissue. Despite recent progress, current therapies do not allow effecgive treatment of CF lung disease. It is therefore necessary to characterize nex cellular and molecular mechanisms that could contribute to lung inflammation. In that purpose, we focused on the calcium channel "Transient Receptor Potential Vanilloid 4" (TRPV4) expressed by respiratory epithelium. Using in vitro and in vivo approaches, we found that TRP4 activation triggers the secretion of inflammatory mediators (including cytokines and lipids) and leukocytes recruitment into the lungs. We also observed a significant alteration of TRPV4-dependent signalling in the CF context, suggesting that TRPV4 could constitue a promising target for the development of new anti-inflammatory therapies in lung diseases such as CF

La mucoviscidose est la maladie génétique récessive la plus fréquente dans les populations caucasiennes. Elle est dûe à des mutations dans le gène CFTR qui code pour une protéine qui a une fonction canal chlorure et qui est exprimée au pôle apical des épithéliums sécrétoires. La mutation la plus fréquente F508del altère le repliement de la protéine, induisant sa dégradation précoce par le protéasome et son absence à la membrane plasmique. La recherche fondamentale se focalise sur la protéine mutée et cherche à découvrir des molécules capables d’adresser celle-ci au pôle apical des cellules épithéliales où elle pourra remplir sa fonction de canal chlorure. Au sein du laboratoire, nous nous intéressons aux interactions de la protéine CFTR/ F508del-CFTR avec d’autres protéines. Nous avons déjà montré l’existence d’une interaction non voulue entre F508del-CFTR et un filament intermédiaire, la cytokératine 8. En combinant une approche in-silico et du criblage haut débit, nous avons identifié des molécules capables d’interrompre ces interactions. Des tests fonctionnels sur des lignées cellulaires ainsi que sur des modèles murins ont montré une restauration de la fonction canal chlorure après traitements avec ces molécules. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à l’une d’entre elles qui est la molécule « c407 ». L’objectif de ma thèse était de comprendre les mécanismes d’action de cette molécule. J’ai également évalué l’efficacité des traitements actuels dans le contexte des allèles complexes de F508del-CFTR. Dans une seconde partie de ma thèse, j’ai étudié l’effet d’une cytokine (TNFα) sur la protéine mutée F508del-CFTR. De façon inattendue, j’ai observé que le TNFα, à des concentrations physiologiques, corrige le défaut de routage de la protéine F508del-CFTR. Cette observation pourrait expliquer une fonction résiduelle de la F508del-CFTR chez certains patients atteints de mucoviscidose. En conclusion, mes travaux ont permis de préciser les mécanismes d’action d’un correcteur et de découvrir un effet inattendu d’une cytokine pro-inflammatoire. Ces travaux permettent de relier la correction d’un défaut de routage au processus inflammatoire ouvrant ainsi un nouveau champ d’investigation
Cystic fibrosis is due to the loss of epithelial chloride transport caused by mutations in the CFTR gene, the most frequent mutation being F508del. One of the strategies developed to find new treatment for Cystic fibrosis (CF) is to discover compounds that correct the trafficking of F508del-CFTR to the plasma membrane. Using hypothesis-driven approach and combining modeling of NBD1, molecular docking and functional assays, we identified 4 compounds that correct F508del-CFTR function in cells (including human primary bronchial cells in culture) and F508del mice. New correctors probably act by interrupting the interaction between F508del-CFTR with keratin 8 (Odolczyk et al EMBO Mol Med 2013). During my PhD, I focused on one of those molecules, the "c407" molecule. The aim of my thesis was to investigate the mechanisms of action of this molecule. I have also evaluated the effectiveness of current treatments in the context of complex alleles F508del-CFTR. In the second part of my thesis, I studied the effect of a cytokine (TNFα) on the protein F508del-CFTR. Unexpectedly, I observed that the TNFα at physiological concentrations, corrects the trafficking of F508del-CFTR protein. This observation could explain a residual function of F508del-CFTR in some CF patients. In conclusion, my thesis helped to clarify the mechanisms of action of new correctors of F508del-CFTR