To see the other types of publications on this topic, follow the link: Myeloproliferative syndrome.
Dissertations / Theses on the topic 'Myeloproliferative syndrome'
Create a spot-on reference in APA, MLA, Chicago, Harvard, and other styles
Consult the top 34 dissertations / theses for your research on the topic 'Myeloproliferative syndrome.'
Next to every source in the list of references, there is an 'Add to bibliography' button. Press on it, and we will generate automatically the bibliographic reference to the chosen work in the citation style you need: APA, MLA, Harvard, Chicago, Vancouver, etc.
You can also download the full text of the academic publication as pdf and read online its abstract whenever available in the metadata.
Browse dissertations / theses on a wide variety of disciplines and organise your bibliography correctly.
1
Sohal, Jastinder. "The molecular analysis of the BP11 myeloproliferative syndrome." Thesis, Imperial College London, 2001. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.395537.
Full text
2
Mansier, Olivier. "Etude de la calréticuline dans les syndromes myéloprolifératifs : de la détermination de la charge allélique aux mécanismes de dégradation des variants protéiques." Thesis, Bordeaux, 2017. http://www.theses.fr/2017BORD0832/document.
Full textAbstract:
Des mutations dans le gène de la calréticuline (CALR), codant pour une protéine résidente du réticulum endoplasmique (RE), ont été découvertes récemment dans les syndromes myéloprolifératifs (SMP). Elles sont associées à augmentation de prolifération cellulaire portant spécifiquement sur la lignée mégacaryocytaire. Ceci est le résultat d’une activation constitutive de la signalisation des voies JAK-STAT et MAP Kinases, consécutive à l’interaction des protéines mutantes CALR avec le récepteur à la thrombopoïétine. Plusieurs études ont montré la faible expression de ces protéines mutées dans les cellules, mais aucune n’a déterminé l’impact de leur expression sur l’homéostasie du RE ni les acteurs mis en jeu dans leur élimination. Dans ce travail, nous avons montré que l’expression des protéines CALR mutées ne perturbe pas sensiblement l’équilibre du RE et ne modifie pas la sensibilité des cellules à l’apoptose induite par un stress du RE. Nous avons ensuite démontré dans différents modèles, y compris des cellules engagées dans la différenciation mégacaryocytaire, que les faibles niveaux intracellulaires de variants protéiques CALR n’étaient pas liés à une sécrétion accrue dans le milieu extracellulaire ni à un défaut transcriptionnel. Cette faible expression est en fait la conséquence d’une dégradation mettant en jeu principalement la voie ERAD-protéasome. Dans ce processus, la reconnaissance de motifs glycans n’est pas impliquée, mais EDEM3 semble avoir un rôle majeur puisque son extinction augmente l’expression des formes mutées de CALR. La modulation de cette dégradation pourrait constituer une approche thérapeutique innovante dans les SMPMutations in the calreticulin gene (CALR), encoding for an endoplasmic reticulum (ER) resident protein, have recently been discovered in myeloproliferative neoplasms (MPN). They are associated with an increased cell proliferation, specifically in the megakaryocytic lineage. This is the result of a constitutive activation of the JAK-STAT and MAP kinase pathways, following the interaction of mutant calreticulin proteins with the thrombopoietin receptor. Several studies have demonstrated that these mutated proteins are faintly expressed in cells, but none have determined the impact of their expression on ER homeostasis, nor addressed the actors at play in their degradation. In this work, we showed that the expression of mutated CALR proteins does not significantly disturb ER equilibrium, nor does it change the cellular sensitivity to ER stress-induced apoptosis. We next demonstrated in different models including cells committed towards megakaryocytic differentiation that the poor intracellular levels of variant CALR proteins are neither due to enhanced secretion into the extracellular medium, nor to transcriptional defects. This low-level expression is mainly the result of increased degradation, involving the ERAD-proteasome pathway. In this process, the recognition of glycan motifs is not engaged, but EDEM3 seems to be a key component as its extinction increases the expression levels of variant forms of CALR. Modulating this degradation process could represent a therapeutic option for MPN patients
3
Norton, Alice E. "Study of the haematology of children with down syndrome anthe role of GATA1 in the biology of transient myeloproliferative disorder and active megakaryoblastic leukaemia." Thesis, University of Oxford, 2011. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.669964.
Full text
4
Hasan, Salma. "JAK2V617F-positive Myeloproliferative Neoplasms : KI mouse models, Interferon-α therapy and clonal architecture." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00918966.
Full textAbstract:
This work concerns malignant myeloid hemopathies called classical BCR-ABL-negative Myeloproliferative Neoplasms (MPN) and include Polycythemia Vera (PV), Essential Thrombocythemia (ET) and Primary Myelofibrosis (PMF). They result from the transformation of a multipotent hematopoietic stem cell (HSC) with hyperproliferation but no blockade of differentiation. The most common molecular defect is the acquired point mutation JAK2V617F resulting into the activation of the cytokine receptor/JAK2 pathway. We have developed a mouse constitutive and a conditional JAK2V617F knock-in (KI) mouse models. These animals developed a disease mimicking human PV evolving into secondary MF. They also displayed an age dependent increase in the total numbers of early hematopoietic cells (phenotype LK, LSK and SLAM: LSK/CD48-/CD150+). Using In vivo competitive repopulation assays we demonstrated that cells from KI origin outcompeted their WT counterparts and that a low number of JAK2V617F KI SLAM cells propagates the disease. These results show that the sole JAK2V617F mutation, without any additional mutations, is sufficient for disease phenotype and emergence. Using this KI mouse model, we tested the effect of interferon-a (IFNa) treatment on MPN development. We found that IFNa treats the disease phenotype by blocking the propagation of early JAK2V617F cells and eradicates disease-initiating cells, showing that IFNα could cure the disease in mice, as shown in some PV patients. Finally, we developed a new method combining the measurement of 46/1 SNPs and JAK2V617F allele burdens in blood predicting the frequency of normal, heterozygous and homozygous JAK2V617F clones in PV patients. This study suggested that IFNa preferentially targets the homozygous JAK2V617F clone in PV patients suggesting a link between the levels of JAK2 signaling and the success of the IFNa response.
5
Mazzi, Stefania. "Study of the role of the methyltransferase EZH2 in normal and pathological megakaryopoiesis." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/MAZZI_Stefania_2_complete_20180926.pdf.
Full textAbstract:
Le processus qui aboutit à la formation de plaquettes est appelé mégacaryopoïèse. Les mégacaryocytes (MK) sont de grandes cellules de la moelle osseuse qui par fragmentation dans la circulation sanguine produisent des plaquettes. La régulation extrinsèque ou intrinsèque de ce processus a été largement étudiée. Cependant la régulation épigénétique reste mal connue bien que de nombreuses mutations dans des gènes de régulateurs épigénétiques soient retrouvées dans les hémopathies malignes de la lignée MK. En particulier des mutations du gène de la méthyltransférase EZH2, composant catalytique du Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) ont été détectées dans plusieurs types d’hémopathies. Ces mutations sont soit gain soit perte de fonction suggérant qu’EZH2 peut être à la fois un oncogène ou un gène suppresseur de tumeur. Dans les TE (Thrombocythémie Essentielle) et les MFP (Myélofibrose Primaire), deux néoplasmes myéloprolifératifs (NMPs), qui affectent principalement la lignée MK, des mutations d’EZH2 perte de fonction ont été retrouvées ainsi que dans les DS-AMKL (Down syndrome acute megakaryoblastic leukemia). Cela suggère qu’EZH2 joue un rôle important dans la mégacaryopoïèse normale. La caractérisation de cette fonction pourrait être utile pour mieux appréhender le rôle des mutations d’EZH2 dans les pathologies malignes mégacaryocytaires. Cette thèse peut être divisée en deux parties : 1) Caractérisation du rôle joué par EZH2 dans la mégacaryopoïèse normale et pathologique 2) Développement d‘un outil permettant d’étudier la coopération entre mutations dans les DS-AMKL.1) Lors des temps précoces de la différenciation in vitro des cellules CD34+ de sang de cordon vers la lignée mégacaryocytaire l’inhibition d’EZH2 entraîne l’acquisition plus rapide des marqueurs MK de surface (CD41 et CD42) pour un nombre de mitoses égal. Ceci suggère qu’EZH2 régule la spécification MK des progéniteurs hématopoïétiques. Plus tard dans la différenciation, l'inhibition constante d’EZH2 via des inhibiteurs ou des shRNA, arrête la prolifération et diminue le niveau de ploïdie des MKs en arrêtant la réplication de l’ADN. Ceci est du à la surexpression de plusieurs CDKi (Cyclin dependent kinase inhibiteurs), dont CDKN2D. L'analyse par Chip-Seq a montré que la transcription de CDKN2D est régulée par H3K27me3 au niveau de son promoteur et donc que CDKN2D est une nouvelle cible de PRC2. Dans les MKs les plus matures, l’inhibition d’EZH2 diminue la formation des proplaquettes, ceci est corrélé à des modifications d’expression de gènes régulant le cytosquelette d’actine. L’ensemble de ces résultats a été confirmé sur des MKs de patients porteurs de la mutation JAK2V617F.2) Par la technique CRISPR-Cas9, nous avons introduit dans des iPSC (induced pluripotent stem cells) disomiques et trisomiques pour le chromosome 21, la mutation GATA1s présente chez tous les patients avec une DS-AMKL. Nous avons montré que ces mutations modifiaient le cadre de lecture dans l’exon 2 et entrainaient l’expression de la forme courte de GATA1 (GATA1s). Nous sommes en train d'effectuer des études fonctionnelles ainsi que d’introduire d’autres mutations, y compris celles d’EZH2 pour modéliser la maladie.Au cours de cette thèse nous avons montré que l’inhibition d’EZH2 régule les temps initiaux de la mégacaryopoïèse en accélérant la spécification cellulaire au niveau des progéniteurs et ensuite la maturation terminale en inhibant profondément la polyploïdisation par surexpression de plusieurs CDKi dont CDKN2D et en inhibant la formation des plaquettes par un effet sur le cytosquelette d’actine. Ces résultats pourront être utiles pour mieux comprendre le rôle de la perte de fonction d’EZH2 dans les hémopathies malignes de la lignée mégacaryocytaireThe process that leads to platelet production is called megakaryopoiesis. Megakaryocytes (MK) are the large bone marrow cells that produce platelets by fragmentation in the blood flow. The extrinsic and intrinsic regulation of megakaryopoiesis has been largely studied. However, the epigenetic regulation remains poorly known although numerous mutations in genes of epigenetic regulators have been found in patients with MK hematological malignancies. The methyltransferase EZH2, the catalytic component of Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) is among the most studied epigenetic regulators. EZH2 is also mutated in many malignant hematological disorders where it can be an oncogene or a tumor suppressor gene. Particularly in ET (Essential Thrombocythemia) and PMF (Primary Myelofibrosis), two myeloproliferative neoplasms (MPNs) that affect mainly the MK lineage, loss of function EZH2 mutations have been found as well as in DS-AMKL (Down syndrome acute megakaryoblastic leukemia)Altogether these observations suggest that EZH2 controls normal megakaryopoiesis and characterization of this function could be helpful to understand the role of EZH2 in MK malignant diseases.This thesis can be divided in two parts:1) Characterization of the role of EZH2 in normal and pathological megakaryopoiesis 2) Establishment of a cellular tool to study the cooperation between the different mutations of DS-AMKL. RESULTS1) Using CD34+ cells isolated from cord blood, we showed that at early stages of differentiation, EZH2 inhibition accelerates the acquisition of MK surface markers (CD41a and CD42a) without increasing proliferation suggesting that EZH2 regulates the specification towards the MK lineage. Later in differentiation the constant inhibition of EZH2 via inhibitors or shRNAs, produced a proliferation arrest and a decrease in ploidy level that was related to an arrest in DNA replication due to an upregulation of several CDKi (Cyclin dependent kinase inhibitors), more particularly CDKN2D. Chip-Seq analysis demonstrated that CDKN2D is effectively regulated by H3K27me3 and is a new target of PRC2. This inhibition of ploidization by EZH2 inhibition was confirmed in MK from JAK2V617F patients. Furthermore in the more mature MKs (normal or JAK2V617F) we observed a defect in proplatelet formation, which was associated with an abnormal expression of genes regulating the actin filament. 2) By CRISPR-Cas 9, in iPSCs either disomic or chromosome 21 trisomic, we introduced, the GATA1s mutation present in all DS-AMKL patients. We confirmed at the gene and protein level that this genome editing has been correctly performed and that it induces as previously observed a blockage in erythroid differentiation. We are now carrying out the complete functional characterization together with the introduction of other mutations of DS-AMKL including EZH2.CONCLUSIONThis study describes EZH2 as a regulator of megakaryopoiesis via an initial control of cell specification and then of MK maturation. These results will be useful to better understand the role that EZH2 plays in diseases affecting the MK lineage such as MPNs and DS-AMKL
6
Poisson, Johanne. "Physiopathologie des évènements cardiovasculaires chez les malades atteints de syndrome myéloprolifératif Bcr/Abl-négatif Erythrocyte microvesicles increase arterial contraction in JAK2V617F myeloproliferative neoplasms Endothelial JAK2V617F does not enhance liver lesions in mice with Budd-Chiari syndrome Selective testing for calreticulin gene mutations in patients with splanchnic vein thrombosis: a prospective cohort study." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://wo.app.u-paris.fr/cgi-bin/WebObjects/TheseWeb.woa/wa/show?t=2193&f=13305.
Full textAbstract:
Les syndromes myéloprolifératifs Bcr/Abl-negatifs (SMP) sont des maladies hématopoïétiques clonales, secondaires dans 80% des cas à la mutation sporadique JAK2V617F. JAK2V617F a été récemment mise en évidence dans les cellules endothéliales. Les deuxièmes mutations en ordre de fréquence sont les mutations de Calréticulin (CALR). Les évènements cardiovasculaires sont la première cause de mortalité des malades atteints de SMP (2/3 artériels et 1/3 veineux). Les évènements veineux sont caractérisés par une fréquence particulièrement élevée de thromboses survenant dans des sites inhabituels, comme les veines splanchniques (veines hépatiques (syndrome de Budd-Chiari) ou veine porte). Les mécanismes responsables de ces évènements cardiovasculaires chez les malades atteints de SMP sont mal compris. Les conséquences phénotypiques et fonctionnelles de la mutation JAK2V617F sur les cellules endothéliales n'ont pas été évaluées. L'objectif global de ce travail est de mieux comprendre la physiopathologie des évènements cardio-vasculaires associés aux SMP, sur le plan artériel, j'ai montré, grâce à des expériences de myographie, que les aortes de souris portant JAK2V617F à la fois dans leurs cellules hématopoïétiques et endothéliales ont une très forte augmentation de la réponse aux agents vasoconstricteurs alors que cet effet n'est pas observé lorsque la mutation est uniquement endothéliale. J'ai ensuite isolé des microvésicules plasmatiques de malades porteurs de JAK2V617F, non traités pour leur SMP, et ai observé que ces microvésicules reproduisent l'effet d'hyperréponse artérielle aux agents vasoconstricteurs. J'ai par la suite montré que seules les microvésicules de globules rouges portant la mutation JAK2V617F étaient responsables de cet effet. J'ai ensuite analysé les mécanismes impliqués et ai déterminé que cette hyperréactivité vasculaire est dépendante de l'endothélium et des NO synthases. De plus, j'ai aussi mis en évidence une forte augmentation du stress oxydant dans l'endothélium des aortes de souris portant la mutation JAK2V617F en comparaison aux souris sauvages, suggérant que les perturbations de la voie du NO résultent d'une génération de stress oxydant induite par les microvésicules de globules rouges. Ces données nous ont poussés à évaluer de nouvelles thérapeutiques, comme les statines, qui sont des molécules anti-cholestérolémiques ayant indépendamment du cholestérol un effet anti-oxydant bénéfique sur la fonction endothélial. J'ai montré que l'utilisation de simvastatine chez les souris portant la mutation JAK2V617F diminue significative cette hyperréactivité vasculaire en comparaison aux souris contrôles. Mes résultats suggèrent que chez les malades atteints de SMP une hyperréponse aux agents vasoconstricteurs induite par les microvésicules circulantes d'origine érythrocytaire pourrait participer aux accidents artériels et que de nouvelles thérapeutiques, comme les statines pourraient être prometteuses. Sur le plan veineux, en analysant une cohorte prospective de 312 patients atteints de thromboses splanchniques, j'ai pu déterminer la prévalence des mutations CALR dans cette population (2%) et identifier un groupe de malades (ceux sans JAK2V617F et ayant une taille de rate >ou= 16cm et des plaquettes > 200G/L) chez lesquels la recherche des mutations CALR doit être effectuée. Ces critères ont une excellente valeur prédictive négative (100%) et permettent d'éviter 96% de tests inutiles. J'ai confirmé ces critères grâce à une collaboration européenne dans une cohorte de validation espagnole comprenant 209 patients. Je me suis aussi attachée à déterminer le rôle de JAK2V617F endothélial dans les conséquences hépatiques des thromboses des veines hépatiques. Nous avons montré que la présence de la mutation JAK2V617F dans l'endothélium n'aggrave pas le développement des lésions hépatiques secondaires à un syndrome de Budd-Chiari, ni en termes de fibrose hépatique ni en termes d'hypertension portaleClassical myeloproliferative neoplasms (MPNs) are clonal hematopoietic diseases. The sporadic mutation JAK2V617F is present in 80% of patients. JAK2V617F has recently been demonstrated in endothelial cells. The second most frequent mutations are Calreticulin mutations (CALR). Cardiovascular events are the leading cause of death in patients with MPNs (2/3 arterial and 1/3 venous). Venous events are characterized by a particularly high frequency of unusual sites involvement, such as splanchnic veins thrombosis (hepatic veins (Budd-Chiari syndrome) or portal vein). Mechanisms responsible for these cardiovascular events in patients with MPNs are poorly understood. The phenotypic and functional consequences of JAK2V617F mutation in endothelial cells have not been evaluated. The overall objective of this work is to better understand the pathophysiology of cardio-vascular events associated with MPNs. On the arterial side, I have shown, through myography experiments, that mouse aorta carrying JAK2V617F both in their hematopoietic and endothelial cells display a very strong increased vasoconstrictive response whereas this effect is not observed when the mutation is only endothelial. I then isolated circulating microvesicles from patients carrying JAK2V617F mutation and observed that these microvesicles reproduce the increased arterial vasoconstrictive response. I subsequently showed that only microvesicles from red blood cells carrying the JAK2V617F mutation were responsible for this effect. I then analysed the mechanisms involved and determined that this vascular hyperreactivity is endothelial-dependent via NO synthases inhibition. In addition, I also found a strong increase in oxidative stress in the aortic endothelium of mouse carrying the JAK2V617F mutation compared to wild-type mice, suggesting that the NO pathway inhibition results from oxidative stress induced by red blood cells microvesicles. These data prompted us to evaluate new therapeutics, such as statins, which are anti-cholesterolemic molecules that have antioxidant effect beneficial to endothelial function. I have shown that the use of simvastatin in mice carrying the JAK2V617F mutation significantly decreases this vascular hyperreactivity compared to control. My results suggest that patients with MPNs may have an increased arterial vasoconstrictive response induced by erythrocytes microvesicles and that new therapies such as statins may be promising. On the venous side, by analysing a prospective cohort of 312 patients with splanchnic thrombosis, I was able to determine the prevalence of CALR mutations in this population (2%) and identify a group of patients (those without JAK2V617F and having a spleen >or= 16cm and platelets> 200G / L) in which the search for CALR mutations must be performed. These criteria have an excellent negative predictive value (100%) and 96% of useless tests could be avoided. I confirmed these criteria through European collaboration in a Spanish validation cohort of 209 patients. I also focused on determining the role of endothelial JAK2V617F in hepatic consequences of hepatic veins thrombosis. We have shown that the presence of the JAK2V617F mutation in the endothelium does not worsen the development of hepatic lesions secondary to Budd-Chiari syndrome, nor in terms of hepatic fibrosis nor in terms of portal hypertension
7
Chauveau, Aurélie. "Identification des mutations à visée diagnostique et pronostique dans les néoplasies myéloprolifératives et impact sur l'épissage alternatif Sequential analysis of 18 genes in polycythemia vera and essential thrombocythemia reveals an association between mutational status and clinical outcome, in Genes chromosomes & cancer 56(5), May 2017 Benefits and pitfalls of pegylated interferon-α2a therapy in patients with myeloproliferative neoplasm-associated myelofibrosis: a French Intergroup of Myeloproliferative neoplasms (FIM) study, in Haematologica 103, March 2018." Thesis, Brest, 2019. http://www.theses.fr/2019BRES0042.
Full textAbstract:
Les néoplasies myéloprolifératives (NMP), non BCR-ABL1, regroupent principalement la polyglobulie de Vaquez (PV), la thrombocytémie essentielle (TE) et la myélofibrose primitive (MFP).Ces pathologies partagent, dans des proportions variables, une mutation commune, la mutation JAK2 V617F. La protéine JAK2 mutée a une activité tyrosine kinase constitutive, impliquée dans le développement de la maladie. Cette mutation, seule, n’explique pas l’hétérogénéité phénotypique au sein des NMP. L’avènement des techniques de séquençage haut débit a permis de mieux appréhender la physiopathologie. Notre travail avait pour objectif l’identification de mutations additionnelles au sein de deux cohortes suivies au long cours en lien avec un risque d’aggravation de la maladie, l’une regroupant des patients en phase chronique (TE et PV JAK2 V617F), la seconde regroupant des patients avec une myélofibrose traitée par interféron. A l’instar d’autres travaux récents, nous avons montré que le nombre de mutations et la présence de mutations additionnelles sont associés à l’évolution de la maladie, voire à la réponse au traitement.Parmi les mutations identifiées, certaines pourraient influencer l’épissage. La deuxième partie de ce travail a donc consisté à étudier l’épissage alternatif en fonction des mutations présentes, et en particulier la mutation JAK2 (V617F) et de manière globale dans les TE. Un saut de l’exon 14 de JAK2 a été décrit chez des patients NMP présentant, ou non, la mutation JAK2 V617F. Cette mutation du gène JAK2 est prédite pour altérer un site de fixation de la protéine SRSF6 régulatrice de l’épissage. Nous observons que le saut de l’exon 14 est un événement peu fréquent chez les patients, modulé en partie par l’expression des protéines SR. L’analyse transcriptomique montre une grande hétérogénéité entre les patients en termes d’expression et d’épissage, ce qui ne nous a pas permis de mettre en évidence de profil caractéristique. Ces résultats soulignent l’importance de l’identification des mutations additionnelles au diagnostic et au cours du suivi.Nous avons pu, en outre, identifier quelques transcrits alternatifs associés à la présence de ces mutations. Le rôle fonctionnel de ces variants reste à définirPolycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET) and primary myelofibrosis (PMF) are a group of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasm (MPN). These diseases share a common mutation, JAK2 V617F, in varying proportions. The mutated JAK2 protein has a constitutive tyrosine kinase activity, implicated in the physiopathology of MPN. This mutation alone does not explain the phenotypic heterogeneity within MPN.High throughput sequencing techniques helped understanding the physiopathology. This work aimed to identify additional mutations in two patient cohorts related to the aggravation risk of the disease. The first one consisted of patients in chronic phase (JAK2 V617F ET and PV), the second consisted in patients with myelofibrosis treated with interferon. Like other studies, we have shown that the number of mutations and the presence of additional mutations are associated with disease progression or with response to treatment. Some identified mutations could influence splicing. The second part of this work aimed at studying the putative impact of the JAK2 V617F mutation, on alternative splicing (AS).We also analyzed global AS profiles in ET. JAK2 exon 14 skipping has been described in NMP patients with or without the JAK2 V617F mutation.This mutation was predicted to alter the binding site of the SRSF6 splice-regulating protein. We observed that exon 14 skipping was an uncommon event in patients, in part related to SR protein expression. In addition, our transcriptomic-wide analysis showed a great heterogeneity between the patients with respect to both gene expression and splicing. This prevented us from identifying any characteristic profile. These results underscore the importance of identifying additional mutations at diagnosis and during follow-up. We have also been able to uncover some alternative transcripts associated with the presence of these mutations.The functional role of these variants remains to be defined
8
Le, Bousse-Kerdiles Caroline. "Etude physiopathologique du syndrome myeloproliferatif provoque par le virus sarcomatogene myeloproliferatif murin : mise en evidence d'une activite stimulant la proliferation et la differenciation des cellules souches hematopoietiques pluripotentes." Paris 7, 1987. http://www.theses.fr/1987PA077220.
Full text
9
Henderson, Samantha [Verfasser], Claus-Henning [Akademischer Betreuer] Köhne, and Jochen [Akademischer Betreuer] Casper. "Treosulfan, Fludarabine and Cytarabine as a Conditioning Regimen for Allogeneic Haematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Acute Myeloid Leukaemia, Myelodysplastic Syndrome and Myeloproliferative Neoplasms / Samantha Henderson ; Claus-Henning Köhne, Jochen Casper." Oldenburg : BIS der Universität Oldenburg, 2020. http://d-nb.info/1228535612/34.
Full text
10
CHAMI, SOUMAYA. "Association d'un syndrome myeloproliferatif et d'un syndrome lymphoproliferatif chronique : a propos de trois cas." Aix-Marseille 2, 1989. http://www.theses.fr/1989AIX20389.
Full text
11
Lambert, Juliette. "Potentiel thérapeutique de l'activation du récepteur nucléaire PPARgamma dans la myélofibrose." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS536.
Full textAbstract:
La myélofibrose primitive (MFP) est un néoplasme myéloprolifératif (NMP) classique BCR-ABL négatif associé à une forte altération de la qualité de vie et à une augmentation de la mortalité. Les traitements conventionnels réduisent les symptômes mais ont peu d’effet sur l’histoire naturelle de la maladie. La MFP résulte d’interactions complexes entre le développement du clone hématopoïétique malin, l’installation d’un contexte inflammatoire et le remodelage du microenvironnement médullaire. Chacun de ces axes est une cible thérapeutique potentielle. Dans ce travail, nous avons évalué le potentiel thérapeutique de l’activation de PPARγ dans trois modèles murins de myélofibrose et nous montrons que les ligands de PPARγ permettent d’améliorer les paramètres hématologiques et histologiques en rapport avec l’installation du phénotype de myélofibrose. Chacun des axes de la physiopathologie a ensuite été exploré. Les ligands de PPARγ ont une action anti-proliférative sur le clone malin, tant dans les modèles murins de NMPs que dans les cellules JAK2V617F de lignée et dans les progéniteurs hématopoïétiques issus de patients atteints de NMPs. Le traitement atténue également l’hyperleucocytose associée au phénotype inflammatoire des NMPs et modifie la transcription de gènes de l’inflammation. Enfin, les ligands de PPARγ ont un effet protecteur sur le stroma médullaire, dépendant de la capacité de PPARγ à contrecarrer la voie de signalisation du TGF-β1, cytokine majeure du développement de la fibrose médullaire, par déplacement du cofacteur de transcription p300 de la voie du TGF-β1 vers la voie PPARγ. Par son action sur les trois composantes de la physiopathologie, l’activation de PPARγ constitue une cible thérapeutique pertinente dans la prise en charge de la MFPPrimary myelofibrosis (PMF) is a non BCR-ABL myeloproliferative neoplasm (MPN) associated with poor quality of life and reduced survival. Current treatments are mainly symptomatic and have little effect on the natural history of the disease. PMF results from complex interactions between the emergence of a hematopoietic malignant clone, an inflammatory context and the remodeling of the bone marrow (BM) microenvironment. Each of these axes is a potential therapeutic target. Here, we evaluated the therapeutic potential of PPARγ ligands in three murine models of myelofibrosis and we showed that PPARγ ligands improve hematological and histological changes related to myelofibrosis phenotype. Then, we explored each axis of the pathophysiology. We showed that PPARγ ligands have an anti-proliferative effect and limit the proliferation of the malignant clone in murine models of MPNs, in JAK2V617F cell lines and in hematopoietic progenitors from MPNs patients. PPARγ ligands also decrease leukocytosis related to the inflammatory phenotype of MPNs and modify the transcription of inflammatory genes. Finally, we demonstrated that PPARγ ligands have a protective effect on BM stroma. They counteract the signaling pathway of TGF-β1, a major cytokine in BM fibrosis development, by moving the p300 cofactor of transcription from the TGF-β1 pathway to the PPARγ pathway. By its action on the three components of the pathophysiology, activation of PPARγ pathway is a relevant therapeutic target in PMF
12
MIOMANDRE, BRUNO. "Association des syndromes myeloproliferatifs chroniques et des syndromes lymphoproliferatifs chroniques : a propos de trois observations." Rennes 1, 1993. http://www.theses.fr/1993REN1M007.
Full text
13
Champion-Suntharalingam, K. M. "Aspects of molecular analysis in myeloproliferative disorders and myelodysplastic syndromes." Thesis, Anglia Ruskin University, 2001. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.342919.
Full text
14
ARNAUD, DESPLATS ODILE. "Histamine plasmatique au cours des syndromes myeloproliferatifs : variations au cours d'un test de douche." Aix-Marseille 2, 1989. http://www.theses.fr/1989AIX20251.
Full text
15
Blanc-Raux, Françoise. "Syndrome myéloprolifératif familial : étude de 4 familles." Montpellier 1, 1997. http://www.theses.fr/1997MON11079.
Full text
16
Orvain, Corentin. "Elaboration de nouveaux outils pour le diagnostic et le pronostic des patients atteints de syndrome myéloprolifératif. Circulating Cd34+ cell count differentiates primary myelofibrosis from other Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms: a pragmatic study Sequential mutational evaluation of CALR-mutated myelopro-liferative neoplasms with thrombocytosis reveals an associa-tion between CALR allele burden evolution and diseaseprogression." Thesis, Angers, 2019. http://www.theses.fr/2019ANGE0043.
Full textAbstract:
Plusieurs scores pronostiques ont été élaboré chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) sans qu’un lien n’ait été établi entre ces scores et la biologie de la LMC. Nous montrons que les patients de mauvais pronostic ont une expression accrue de GATA2, en corrélation avec les taux de basophiles et de plaquettes au diagnostic, paramètres utilisés dans le calcul des scores pronostiques, et à l’expression de gènes impliqués dans le fonctionnement des basophiles. Cette expression augmente lors de la transformation sur un versant myéloïde. Alors qu’un certain nombre de patients peuvent désormais tenter un arrêt de traitement avec un succès dans 50% des cas, il apparaît essentiel de revoir notre manière d’évaluer le pronostic. Ainsi, l’obtention d’une réponse moléculaire optimale dès 6 mois est associée avec une tentative ultérieure d’arrêt de traitement dans notre cohorte. Alors que le diagnostic de la LMC est relativement aisé, il est parfois difficile de différencier thrombocytémie essentielle (TE), pré-myélofibrose et myélofibrose. Nous réévaluons l’intérêt de la numération des cellules CD34+ circulantes: un nombre de cellules CD34+ circulantes < 10/μl permet d’exclure le diagnostic de myélofibrose avec une très bonne sensibilité (97%) et spécificité (90%). Dans une cohorte de patients atteints de TE avec mutation CALR, nous montrons que l’augmentation de sa charge allélique, et non la présence de mutations additionnelles, est associée à un risque accru de progression. L’ensemble de ces paramètres sera étudié dans une étude prospective multicentrique visant à établir un score diagnostique non invasif permettant de différencier TE, pré-myélofibrose et myélofibroseVarious scoring systems have been successively elaborated to predict outcome of patients with chronic myeloid leukemia (CML). However, no link has been identified between those scores and CML biology. We show that high-risk patients have high GATA2 levels, in correlation with higher baseline basophil and platelet counts, two parameters used to calculate prognostic scores, and expression of genes involved in basophils. GATA2 expression increases in accelerated and myeloidblast-phase. Since some patients can now stop treatment, with a near 50% success rate, it is necessary to reevaluate the way we assess prognosis. A 6-month optimal molecular response was associated with an increased discontinuation attempt rate in our cohort. While the diagnosis of CML is fairly easy, it is often difficult to distinguish essential thrombocythemia (ET), pre-myelofibrosis and myelofibrosis. The numeration of CD34+ circulating cells is of interest in this setting : we show that a number < 10/μ excludes the diagnosis of myelofibrosis with a very good sensitivity (97%) and good specificity (90%). In a cohort of patients with ET and CALR mutation, We show that an increase in allele burden, and not additional mutations at diagnosis or during follow-up,is associated with an increased risk of progression. All of these parameters will be evaluated in a prospective multicentric study in order to elaborate a non-invasive diagnostic score to distinguish TE, pre-myélofibrosis, and myelofibrosis
17
Lexcellent, Sylvie Teillard. "Le Syndrome hyperéosinophilique primitif myéloprolifératif : à propos d'un cas suivi pendant 8 ans." Montpellier 1, 1988. http://www.theses.fr/1988MON11082.
Full text
18
Asimakopoulos, Fotios A. "Molecular analysis of chromosome 20q deletions associated with myeloproliferative disorders and myelodysplastic syndromes." Thesis, University of Cambridge, 1995. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.388490.
Full text
19
Horn, Thomas. "Die Rolle der aktivierenden Mutation JAK 2 V617F bei chronisch-myeloproliferativen Syndromen." kostenfrei, 2009. http://mediatum2.ub.tum.de/node?id=684079.
Full text
20
MEZIANE, MESSAOUDA. "Thromboses de la veine porte et mesenterique et syndromes myeloproliferatifs latents." Amiens, 1991. http://www.theses.fr/1991AMIEM075.
Full text
21
Ianotto, Jean-Christophe. "Néoplasies myéloprolifératives et thromboses : épidémiologie et identification des facteurs de risque." Thesis, Brest, 2018. http://www.theses.fr/2018BRES0017.
Full textAbstract:
Les néoplasies myéloprolifératives (NMP) sont des hémopathies myéloïdes clonales, chroniques et prolifératives. Les plus fréquentes sont la polyglobulie de Vaquez et la thrombocytémie essentielle. Elles s’accompagnent de risques importants de thrombose (artérielles et veineuses) et de transformation en pathologies plus agressives (myélofibrose secondaire et leucémie aigüe). Les thromboses peuvent être la situation diagnostique de ces maladies, ou survenir au cours de la prise en charge. Le sujet de cette thèse est d’étudier la relation clinique entre NMP et thrombose. Dans un contexte de survenue de thrombose veineuse idiopathique, sans antécédent NMP, nous nous sommes intéressés à la recherche de mutation clonale chez les patients comme moyen diagnostique d’une NMP. Nous avons ainsi exploité la cohorte EDITH du CIC en prenant les patients ayant expérimentés un puis une récurrence thrombotique. A l’inverse, nous avons constitué une base de données (OBENE) des patients pris en charge pour une NMP au CHRU de Brest.Nous avons ensuite exploité cette base, en analysant la fréquence et l’impact des arythmies cardiaques auriculaires, la balance bénéfice-risque à l’utilisation des NACO, l’impact des statines sur la réduction du risque de thrombose ainsi que la fréquence et l’impact de la nonadhérence aux traitements dans les PV et TE.NMP et thromboses sont liées, il est donc nécessaire d’approfondir les connaissances de leur physiopathologie spécifique pour améliorer la prévention et le traitement des épisodes. Cette thèse amène quelques réponses àcertaines questions mais elle est surtout le point de départ de réflexion commune entre les praticiens et biologistes intéressés par ces domainesThe myeloproliferative neoplasms (MPN) are clonal myeloid, chronic and proliferative disorders. The most frequent are polycythemia vera and essential thrombocythemia. The more frequent complications are thromboses (arterial and venous) and phenotypic evolutions (secondary myelofibrosis and acute leukemia). Thromboses can be a situation of diagnosis or observed during the followup of a MPN. This thesis is focused on the clinical link between MPN and thromboses.In a context of idiopathic venous thromboses (first event or recurrence), without medical history of MPN, we have tested patients for the most frequent MPN clonal mutations. So, we have used the informations and patients of the dedicated EDITH cohort.On the other hand, we have constituted a MPN database (OBENE) of the patients diagnosed for MPN in our Hospitalcentre. By this way, we have analysed the frequency and impact of atrial arrhythmias, the benefit-risk balance of the use of DOAC, the impact of statins to reduce the thrombotic risk and the frequency and impact of the treatment nonadherence in this population.MPN and thromboses are linked, so it is necessary to increase our knowledge of their physiopathology to improve prevention and treatment of the events. This thesis brings some answers to some questions but, she is almost the starting point of common reflexion between clinicians and biologists interested in these domains
22
Lesteven, Elodie. "Mécanisme d'action de l'interferon-alpha dans les néoplasies myeloproliferatives : cellules souches et oligoclonalité." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077065.
Full textAbstract:
Les néoplasies myéloprolifératives (NMPs) sont des hémopathies myéloïdes chroniques issues d'un processus oligoclonal touchant la cellule souche hématopoïétique. Des études récentes montrent un effet différentiel de l'interféron alpha (IFNa) sur les clones mutés JAK2vF et/ou mutés sur le gène TET2. Nous avons étudié les effets de l'IFNa sur l'hématopoïèse pour expliquer cette différence de réponse thérapeutique. Les cellules pluripotentes induites (iPS), capables de se différencier dans toutes les lignées, sont un outil puissant pour répondre à notre question. Nous avons adapté et appliqué deux protocoles distincts de différenciation hématopoïétique à partir d'une lignée de cellules iPS sauvage pour JAK2 et d'une lignée de cellules iPS mutée JAK2vF. Concernant les cellules dérivées de la lignée JAK2vF, nous avons montré que nous obtenions des cellules souches bipotentes hémato-endothéliales générant des cellules endothéliales fonctionnelles et l'ensemble des cellules myéloïdes. Comme observé chez les patients atteints de polyglobulie ou de thrombocytémie essentielle, une hypersensibilité et une indépendance à l'EPO et à la TPO sont retrouvées. L'étude des effets de l'IFNa sur l'hématopoïèse de ces cellules a montré une diminution de l'érythropoïèse. Différentes hypothèses concernant son mode d'action sont abordées et font l'objet de travaux en cours. D'autre part, nous avons participé à la caractérisation moléculaire de patients pour comprendre les variabilités de réponses thérapeutiques. Un travail collaboratif nous a permis de définir un nouveau polymorphisme génique dans le gène SH2B3 associé à la présence de la mutation JAK2vF chez les patients NMPsMyeloproliferative neoplasms (MNPs) are chronic myeloid malignancies who originate from an oligoclonal process involving the hematopoietic stem cell. Recent studies have shown differential impact of IFNa on JAK2vF and/or TET2 gene mutated clones. We studied IFNa impact on hematopoiesis to explain such a therapeutic difference. Induced pluripotent stem tells (iPS), able to differentiate in an lineages, are powerful tools to answer our question. We adapted and applied two distinct hematopoietic differentiation protocols using a JAK2 wild-type iPS cell line and a JAK2vF mutated iPS cell line. Regarding JAK2VF iPS cell line-derived tells, we have shown that we obtain hemato-endothelial bipotent stel tells giving rise to functional endothelial tells and ail myeloid cell types. As observed in polycythemia or essential thrombocythemia patients, EPO and TPO hypersensitivity and independency are found. IFNa impact on these derived tells hematopoiesis showed a decrease in erythropoiesis. Different assumptions concerning its mechanism of action are discusses and are on-going work. We have also participated to the molecular characterization of patients in order to understand therapeutic response variability. A collaborative work allowed us to define a new polymorphism in the SH2B3 gene associated with the JAK2VF mutation presence among MNPs patients
23
Broséus, Julien. "Approche génomique des syndromes myéloprolifératifs et des lymphomes B-diffus à grandes cellules en rechute." Thesis, Université de Lorraine, 2016. http://www.theses.fr/2016LORR0140.
Full textAbstract:
L’outil génomique a considérablement modifié notre connaissance des hémopathies malignes, que ce soit sur le plan physiopathologique, diagnostique, pronostique ou thérapeutique. Dans la première partie de ce travail, nous avons travaillé sur une grande cohorte d’anémies réfractaires sidéroblastiques avec thrombocytose (ARS-T). Nous avons démontré qu’il s’agissait d’une entité indépendante, avec une présentation moléculaire particulière associant (i) des mutations de SF3B1 dans plus de 85% des cas, expliquant son versant myélodysplasique et (ii) des anomalies de JAK2 dans plus de 50% des cas, expliquant son versant prolifératif. La perspective de cette première partie est d’identifier la ou les mutation(s) responsables du caractère myéloprolifératif dans les ARS-T JAK2WT. Les lymphomes B-diffus à grandes cellules (LBDGC) représentent les lymphomes malins non-Hodgkiniens les plus fréquents chez l’adulte. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons réalisé l’analyse par SNP-array d’une série homogène d’échantillons issus de la cohorte CORAL, une étude prospective internationale portant sur les LBDGC en rechute. Notre objectif était d’identifier les anomalies de nombre de copies (ANC) associées à chacun des deux types de rechutes, précoces ou tardives. Les rechutes précoces sont associées à une forte proportion d’anomalies affectant les régulateurs du cycle cellulaire, de l’apoptose et de la transcription. Les rechutes tardives sont associées à des anomalies affectant les régulateurs de l’immunité et de la prolifération cellulaire. Cette étude permet de mieux comprendre les déterminants de la rechute dans les LBDGC et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiquesGenomics provided new insights in our knowledge of pathophysiology, diagnostic approach, prognosis and therapeutic perspectives in hematological malignancies. In the first part of this work, we studied a large cohort of Refractory Anemia with Ring sideroblasts and marked Thrombocytosis (RARS-T). We demonstrated that RARS-T can be considered as an independent entity, with a specific molecular pattern, associating : (i) SF3B1 mutations in more than 85% of cases, accounting for its myelodysplastic aspect and (ii) JAK2 mutations, accounting for its myeloproliferative aspect in more than 50% of cases. Future prospects of the first part of this work is to identify (the) mutation(s) responsible for the myeloproliferative part of JAK2WT RARS-T. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common subtype of non-Hodgkin lymphoma in adults. In the second part of this work, we performed SNP-array analysis of a homogeneous series of samples from the CORAL cohort, an international prognostic study on relapsed DLBCLs. Our purpose was to identify Copy Number Variations (CNV) associated ER or LR. ER DLBCLs are associated with high rates of CNVs affecting regulators of cell cycle, apoptosis and transcription. In LR DLBCLs, CNVs are related to immune response and cell proliferation. This study provides new insights into the genetic aberrations in relapsed DLBCLs and open up new therapeutic perspectives
24
Socoro, Yuste Nuria. "Dérégulations protéomiques et fonctionnelles des Syndromes Myéloproliferatifs Philadephia négatifs." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015GREAS018/document.
Full textAbstract:
En plus des anomalies génétiques, plusieurs études ont rapporté des altérations des protéines chez les patients atteintes de Syndromes Myéloprolifératifs (SMP) Ph- qui pourraient participer à leurs phénotypes cliniques. Néanmoins, les altérations protéiques dans ces pathologies ne sont pas bien connues. Dans ce contexte, nous avons utilisé une approche protéomique par spectrométrie de masse pour nous aider à déchiffrer le paysage des anomalies des protéomes érythrocytaire et granulocytaire qui pourraient être liées à des altérations cellulaires fonctionnelles et à la physiopathologie des SMP. Nous avons ainsi pu identifier des dérégulations importantes de protéines qui varient selon le statut génétique des patients, [JAK2(+), JAK2(-) ou CALR(+)], selon la charge allélique de JAK2V617F, mais aussi selon le type de SMP JAK2(+) ou selon la. Ces dérégulations protéiques perturbent des voies de signalisation comme la voie IQGAP1/Rho GTPase qui pourrait être liée aux thromboses par des modifications de l'intégrité membranaire via la dérégulation de PAK1 ou des protéines du cytosquelette d'actine. Des modifications des voies de signalisation des ROS ou mTOR ont été également identifiées dans les granulocytes. En outre, nous avons montré que la protéine CALR pourrait avoir un double rôle oncogénique grâce à son expression élevée dans les SMP JAK2V617F, différent de l'altération de sa fonction décrites dans les patients CALR mutés. En conclusion, nous avons montré que les dérégulations protéomiques pourraient jouer un rôle oncogénique important dans la physiopathologie des SMP Ph- et qu’elles pourraient être impliquées dans certaines complications de ces pathologies telles que les accidents thrombotiquesBesides genetic abnormalities, several studies have reported protein alterations in Ph-Myeloproliferative neoplasms (MPN) which could participate to the clinical phenotype of patients. Nevertheless, little is known about protein alterations in these pathologies. In this context, we used an integrative proteomic approach to decipher the landscape of the erythrocyte and granulocyte proteome abnormalities that could be related to functional cell alterations and to MPN physiopathology. We could identify significant protein deregulations that varied not only according to genetic status JAK2(+), JAK2(-) or CALR(+) but also among JAK2(+) MPNs or depending on the JAK2V617F allele burden. These protein deregulations involved pathway alterations such as the IQGAP1/Rho GTPase signaling that could be related to thrombosis via alterations on the membrane integrity by deregulation of PAK1 or the actin cytoskeleton signaling. ROS or mTOR signaling alterations were also identified in granulocytes. Finally, we stress out that CALR protein could have a dual oncogenic role through its up-regulation in JAK2V617F MPNs different from its altered function described in CALR mutated patients. Altogether, we showed that proteomic deregulations might play an important oncogenic role in MPN physiopathology and could be implicated in complication as thrombotic accidents
25
Thibert, Valérie. "Etude quantitative et fonctionnelle du cd36 exprime par les plaquettes sanguines humaines. Application aux syndromes myeloproliferatifs." Paris 7, 1995. http://www.theses.fr/1995PA077151.
Full textAbstract:
La glycoproteine iv (gpiv) ou cd36, de mr 88 000, est une glycoproteine majeure de la membrane plasmique plaquettaire impliquee dans les phenomenes d'adhesion et d'agregation. Notre travail a consiste en des etudes quantitatives et fonctionnelles du cd36 des plaquettes humaines. La premiere etape a ete la mise au point d'une technique d'immunocapture du cd36 contenu dans des lysats plaquettaires par l'utilisation d'un anticorps monoclonal anti-cd36 (fa6-152). Nous avons ainsi pu etudier l'interaction du cd36 avec son ligand physiologique potentiel, la thrombospondine (tsp), proteine adhesive de mr 450 000, secretee des granules alpha au cours de l'activation plaquettaire. La liaison de la tsp purifiee et radiomarquee au cd36 ainsi immobilise est inhibee par un anticorps monoclonal anti-tsp (maii) dirige contre la partie n-terminale de la tsp. Cet anticorps inhibe egalement l'expression de la tsp a la surface des plaquettes activees et l'agregation plaquettaire. Cette technique nous a egalement permis d'effectuer le dosage radioimmunologique du cd36 plaquettaire. Les plaquettes de sujets sains contiennent environ 28 000 6 000 molecules de cd36. Dans les syndromes myeloproliferatifs (smp), pathologies frequemment associees a des manifestations thrombotiques, le cd36 est significativement augmente de 2 a 3 fois mais cependant, l'expression de la tsp sur les plaquettes activees de ces patients n'apparait pas augmentee. L'expression d'autres glycoproteines impliquees dans l'adhesion ou l'agregation plaquettaire, comme les complexes gpib-ix ou gpiib-iiia n'etant pas modifiee, le cd36 constitue donc un marqueur plaquettaire specifiquement augmente dans les smp. Recemment, il a ete m ontre que le cd36 etait associe avec des proteines tyrosine kinases cytosoliques. Dans la derniere partie de ce travail, nous avons demontre que plusieurs anticorps monoclonaux anti-cd36 etaient capables d'induire une activation conduisant a l'agregation et la secretion plaquettaire
26
Brecqueville, Mandy. "Caractérisation moléculaire des syndromes myéloprolifératifs non leucémie myéloïde chronique." Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM5043/document.
Full textAbstract:
Les syndromes myéloprolifératifs (SMP) non leucémie myéloïde chronique (LMC) sont des hémopathies myéloïdes chroniques affectant la cellule souche hématopoïétique, pouvant évoluer en leucémie aigüe myéloïde (LAM). Les SMP non LMC incluent la polyglobulie de Vaquez (PV), la thrombocytémie essentielle (TE) et la myélofibrose (MF). La mutation JAK2V617F est retrouvée dans 97% des cas de PV et dans 50% des cas de TE et MF ; elle n'est pas indispensable à la physiopathologie des SMP car JAK2 n'est pas muté à 100%. Afin de progresser dans la compréhension de la physiopathologie des SMP et afin d'identifier de nouveaux marqueurs moléculaires pour le diagnostic, le suivi et le pronostic; nous avons étudié des échantillons de PV, TE, MF ainsi que des LAM post-SMP. Nous avons utilisé des approches moléculaires complémentaires: séquençage, hybridation génomique comparative (CGH-array) et profils d'expression génique. Nous avons identifié des mutations de gènes régulateurs de l'épigénétique (ASXL1, TET2, DNMT3A, SUZ12) et des gènes de la machinerie de l'épissage de l'ARN (SF3B1, SRSF2). Nous avons également identifié que les co-mutations des gènes JAK2 et ASXL1 étaient associées à un mauvais pronostic. Au sein du sous-type MF, nous avons identifié par CGH-array des aberrations du nombre de copies des gènes. Celles-ci contiennent plusieurs gènes candidats susceptibles de participer à la physiopathologie des MF et à l'évolution en LAM (délétion 20q, NF1, ETV6). Nos travaux sur la caractérisation moléculaire des SMP contribuent à l'évolution vers une classification moléculaire avec l'objectif d'une médecine de précision où chaque SMP sera traité en fonction de ses altérationsMyeloproliferative neoplasms (MPN) are chronic and clonal stem cell myeloid disorders, which can evolve to acute myeloid leukemia (AML). MPN non-chronic myeloid leukemia (CML) include Polycythemia Vera (PV), Essential Thrombocythemia (ET) and Myelofibrosis (MF) (primary or secondary to PV/ET). JAK2V617F mutation is found in 97% of PV and in around half of patients with ET or MF. Nevertheless, this mutation is not essential for MPN physiopathology, because in half of ET/MF cases, JAK2 is not mutated. To progress in the knowledge of MPN physiopathology and in particular of MF; and to find new molecular markers for MPN diagnosis, disease course, and prognosis, we studied several samples of PV, ET, MF and post-AML. We used gene sequencing, array-Comparative Genomic Hybridization (aCGH) and gene expression analyses. We identified several mutations in genes implicated in Epigenetic regulation (ASXL1, TET2, DNMT3A, SUZ12) and in genes implicated in the RNA splicing machinery (SF3B1, SRSF2). We also found that JAK2 and ASXL1 co-mutation is associated with a poor prognosis. In MF, we found by aCGH several copy number aberrations that involve potential leukemogenic genes. Our gene expression data support the hypothesis that PV, ET and MF are a continuum of the same pathology. Our results on molecular characterization help establish a new molecular classification of MPNs with the objective personalized treatment where each MPN will be treated depending on the alterations present in the myeloid cell genome
27
Saliba, Joseph. "Modélisation des néoplasmes myéloprolifératifs sporadiques et familiaux avec les cellules de patients induites à la pluripotence." Thesis, Paris 11, 2013. http://www.theses.fr/2013PA11T061.
Full textAbstract:
Les néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) sont des maladies acquises touchant la cellule souche hématopoïétique et qui aboutissent à une hyperproduction de cellules sanguines dont le phénotype dépend du type du NMP. La mutation la plus proéminente des NMP est JAK2V617F. Elle peut être associée à différents NMP sporadiques et familiaux.Une des problématiques, non résolue, des NMP est de comprendre comment une même mutation JAK2V617F peut donner plusieurs maladies. Notre hypothèse est que le phénotype observé pourrait dépendre du nombre de copies de JAK2V617F. Une autre inconnue concerne la cause génétique des formes familiales.Pour ces raisons, nous avons modélisé des NMP sporadiques et un cas familial par les iPS. Cette approche devrait nous permettre d’une part, de comparer les effets de JAK2V617F à l’état hétérozygote et homozygote sur l’hématopoïèse et d’autre part, d’avancer dans la compréhension des effets d’une duplication de 5 gènes que nous avons identifiée, par une approche de génétique, comme un facteur de susceptibilité chez 2 familles.Dans la première partie du travail, concernant la modélisation des NMP sporadiques, nous avons montré que JAK2V617F augmente la prolifération des cellules myéloïdes obtenues à partir des iPS. D’autre part, nous avons pu mettre en évidence une différence marquée dans l’hypersensibilité à la TPO et à l’EPO entre les lignées hétérozygotes et homozygotes pour JAK2V617F permettant d’expliquer le phénotype des PV et des TE. Dans la deuxième partie concernant les NMP familiaux, nous avons pu mettre en évidence un phénotype spécifique attribuable à la seule duplication. Grace à ce modèle, nous allons pouvoir identifier le(s) gène(s) responsable(s) du phénotype. Ce travail apporte la preuve de concept que les iPS sont un bon outil pour modéliser les NMP sporadiques et familiaux et qu’elles peuvent servir comme outils de criblage de petites molécules développées à des fins thérapeutiquesMyeloproliferative neoplasms (MPN) are clonal hematologic diseases which lead to an overproduction of blood cells. The affected myeloid lineage depends on the type of MPN. JAK2V617F is the most predominant mutation in MPN and can be associated with various sporadic and familial cases.One main issue to address in MPN is to understand how a single mutation JAK2V617F can give rise to several diseases. Our hypothesis is that this phenotypic heterogeneity might be due to the JAK2V617F gene dosage. Another goal is to identify the genetic cause of familial MPN.For these reasons, we modeled sporadic and familial MPN cases with iPS technology. This approach allowed us i) to compare the impact of heterozygous and homozygous JAK2V617F mutation on hematopoiesis and ii) to get insight into the effects of a 5 genes duplication that we identified as a susceptibility locus uncovered by a genetic approach in 2 families.In the first part of the work concerning sporadic MPN modeling, we showed that JAK2V617F increases iPS myeloid potential. Furthermore, we showed a marked difference in the TPO and EPO hypersensitivity between heterozygous and homozygous JAK2V617F iPS cell lines that could be linked to the difference between PV and ET. In the second part of the work, we demonstrated a specific phenotype due to the sole duplication. This model will allow us to identify the gene(s) responsible of the phenotype. This study brings the proof of concept that iPS can be used for sporadic and familial MPN modeling and drug screening
28
COLIN, MICOUIN ANNE. "P95 v a v et la signalisation par les interferons de type i dans les lignees megacaryocytaires ; implications dans un syndrome myeloproliferatif humain : la splenomegalie myeloide." Paris 7, 2000. http://www.theses.fr/2000PA077044.
Full textAbstract:
Le proto oncogene restreint aux lignees hematopoietiques, p95 v a v, possede des domaines structuraux lui conferant a la fois les caracteristiques d'un facteur de transcription et d'une molecule transductrice du signal. Nous avons montre, dans des lignees megacaryocytaires (dami et ut7), l'association constitutive de p95 v a v aux chaines ifnar1 et ifnar2 du recepteur des ifns de type i. La stimulation par les ifns / induit la phosphorylation rapide et transitoire de p95 v a v ainsi que l'augmentation de son association avec ifnar1 et ifnar2. Comme le laissait prevoir sa structure, p95 v a v presente une localisation aussi bien cytoplasmique que nucleaire ou il est associe a la proteine nucleaire ku-70. La stimulation par les ifn/ induit l'accumulation de p95 v a v phosphorylee au noyau et l'augmentation de son association a ku-70. Par l'utilisation d'oligonucleotides antisens de vav, nous avons montre l'implication de p95 v a v dans l'effet antiproliferatif des ifns de type i. Dans un deuxieme temps, nous avons etudie l'expression et la fonctionnalite de ce proto oncogene dans un syndrome myeloproliferatif : la myelofibrose primitive. La population megacaryocytaire semble jouer un role preponderant dans cette pathologie. Un essai de phase ii multicentrique utilisant l'inf- a ete ouvert. Nous avons montre que dans les cellules mononuclees du sang peripherique de malades p95 v a v est hyperphosphorylee en absence de tout traitement. La stimulation de ces cellules par l'ifn- n'induit pas d'augmentation de la phosphorylation constitutive.
29
Secardin, Lise. "Modélisation des néoplasmes myéloprolifératifs grâce aux cellules souches induites à la pluripotence (IPSC)." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC313/document.
Full textAbstract:
Les néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) sont hémopathies malignes aboutissant à la surproduction d'une ou plusieurs lignées myéloïdes. Elles sont dues à l'acquisition de mutations sur l'axe de signalisation MPL/JAK2 incluant des mutations de JAK2V617F, de MPL et plus récemment de la calréticuline (CALR), dont les deux principales sont CALRdel52 et CALRins5. Ces mutations de signalisations peuvent être accompagnées de mutations de l'épigénétique, les plus importantes étant des mutations dans TET2. Le but de cette thèse était d'étudier le rôle des mutations de TET2 et de la calrdel52 dans les NMP grâce à une technologie de cellules souches induites à la pluripotence (IPSC). Dans la première partie j'ai pu démontrer que TET2 joue un rôle dans le processus de reprogrammation, vraisemblablement de manière indépendante de son activité catalytique. Dans la seconde partie, j'ai démontré que CALRdel52 joue un rôle dans les MPN en provoquant une hypersensibilité et une pousse indépendante de la TPO des progéniteurs mégakaryocytaires ainsi qu'une hyperprolifération des mégacaryocytes, liées à l'activation constitutive de stat3 et de ERK. J'ai également démontré une pousse indépendante du GCSF des granulocytes. Ce travail a donc permis de mettre en lumière le rôle du facteur épigénétique TET2 dans le processus de reprogrammation ainsi que le rôle de CALRdel52 dans les MPN dans un contexte d'expression endogèneMyeloproliferative neoplasms (NMP) are hematological malignancies that lead to an ovrproduction of one or more myeloid lineages. They are driving by mutations in MPLl/jak2 signaling pathway, mainly JAK2V617F, MPL, and more recently calreticulin (CARL), with two main mutations being calrdel52 and calrins5. These signaling mutations are sometimes associated with epigenetic mutations, the major one being in tet2. The objective of my thesis was to study the role of TET2 and CALRdel52 in MPN thanks to an induced pluripotent stem cells (IPSC) model. In the first part i demonstrated the role of TET2 in reprogramming process, probably independently of the catalytic domain. In the second part i demonstrated that CALRdel52 induced a TPO hypersensitivity and a TPO indenpendant growth of the megakaryocytic progenitors as well as a hyperproliferation of the megakaryocytes. This phenotype is associated with a constitutive activation of stat3 and ERK. A G-CSF independent growth of the granulocyte was also demonstrated. In conclusion this work underline the role of an epegenetic factor, TET2, in the reprogramming process and demonstrate the role of CALRdel52in MPN with an endogenous expression model
30
Chung, Eva. "The Role of MEK in Leukemogenesis." Diss., 2011. http://hdl.handle.net/10161/5684.
Full textAbstract:
Hematopoiesis is the continual process of blood cell generation that primarily occurs in the bone marrow of adult animals. Hematologic neoplasms can also occur in the bone marrow and often result from dysregulation of signal transduction pathways. One example is the activation of the Ras oncogene, which has been linked to a variety of different cancers, including hematologic neoplasms. Ras is located proximal to the cell membrane and can activate many downstream effector pathways, thus it is difficult to determine which downstream pathway is mediating oncogenic Ras function. My thesis work focused on the effect of inappropriate activation of MEK/ERK, a downstream Ras effector pathway, in the hematopoietic system.
Using a retroviral transduction system, we expressed a constitutively active form of MEK1 in hematopoietic stem cells (HSCs). Mice transplanted with HSCs expressing active MEK developed a lethal myelodysplastic syndrome/myeloproliferative disease (MDS/MPN) characterized by the expansion of granulocytes/macrophages (GM) at the expense of lymphoid cell development. Transplantation of active MEK-induced MDS/MPNs into naïve mice did not result in further disease, suggesting that the MDS/MPN is not a frank leukemia.
Bcl-2 is an anti-apoptotic molecule that has been shown to play a role in leukemia development and maintenance. Coupling expression of active MEK and Bcl-2 resulted in MDS/MPNs that were phenotypically identical and had very similar disease onset compared to active MEK-induced MDS/MPNs. However, transplantation of Bcl-2/active MEK-induced MDS/MPNs did not result in a myeloid disease; rather, it resulted in the development of T-acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) that was marked by activated Notch signaling.
These results led us to conclude that activation of MEK/ERK was sufficient to cause a pre-leukemic myeloid disease; however, additional oncogenic factors, such as Bcl-2 and Notch, were necessary for frank leukemia development. Moreover, additional oncogenic factors can alter the disease phenotype and disease course. Future analysis of the interplay between oncogenic factors will help shed light on disease development and aid in the development of more effective cancer treatments.
Dissertation
31
Unger, Katja. "Beziehung zwischen transitorischem myeloproliferativen Syndrom und Leukämie bei Kindern mit Down Syndrom /." 2005. http://bvbr.bib-bvb.de:8991/F?func=service&doc_library=BVB01&doc_number=015045251&line_number=0001&func_code=DB_RECORDS&service_type=MEDIA.
Full text
32
Horn, Thomas [Verfasser]. "Die Bedeutung der aktivierenden Mutation JAK2 V617F bei chronisch-myeloproliferativen Syndromen / Thomas Horn." 2009. http://d-nb.info/997651156/34.
Full text
33
Stein, Stephanie B. "Immunhistochemische Verteilung von lymphoiden Zellen im Knochenmark von myelodysplastischen Syndromen (MDS) versus myeloproliferativen Erkrankungen : eine immunhistochemische Analyse /." 2007. http://bvbr.bib-bvb.de:8991/F?func=service&doc_library=BVB01&doc_number=016094663&line_number=0001&func_code=DB_RECORDS&service_type=MEDIA.
Full text
34
Metzner, Anja [Verfasser]. "Die Bedeutung der Inositol-5-Phosphatase SHIP für das Wachstum hämatopoetischer Progenitorzellen von Patienten mit myeloproliferativen Syndromen und akuten myeloischen Leukämien / Anja Metzner." 2007. http://d-nb.info/986690139/34.
Full text