Academic literature on the topic 'Naphtalène – Synthèse'

The synthesis and the spectral characterisation of N-nitroso bis(1ab, 2a,7a,7ab-tetrahydro- 1b-methylene- 2,7-methano-1H-cyclopropa[b]naphtalene)amine(1) is reported. Also, the syntheses and the spectral characterisations of the following intermediates: N-(1ab, 2a,7a,7ab-tetrahydro-2,7-methano-1H cyclopropa[b]naphthalene-1b-methylene-1ab, 2b, 7b, 7ab-tetrahydro-2,7-methano-1H-cyclopropa[b] naphtalene-1b-carbinylamine (4) and N-Bis(1ab, 2a,7a,7ab-Tetrahydro-1b-methylene- 2,7-methano-1H-cyclopropa[b]naphtalene)amine(5) are reported.

Comme le naphtalène a récemment émergé comme un socle fondamental en chimie médicinale, le développement de méthodologies menant à des plateformes fonctionnalisées basées sur du naphtalène est devenu un centre d’intérêt majeur de la communauté scientifique. En effet, des conditions expérimentales optimisées sur le benzène ou d’autre noyaux aromatiques ne peuvent pas toujours être transposées au naphtalène. Ces dernières peuvent parfois conduire à des résultats différents, possiblement dû à l’aromaticité plus faible de ce bicycle aromatique.Dans ce contexte, cette thèse s’articule autour du naphtalène et de ses dérivés. Des méthodes variées permettant une fonctionnalisation sélective de différentes positions de cette plateforme, ainsi que des stratégies de synthèses d’architectures polycycliques ont été développées.Notre attention s’est ensuite portée sur des précurseurs du naphtalène, en particulier sur les tetralones. En utilisant une méthode basée sur l’utilisation d’un groupe directeur éphémère, la position 8 de ce bicycle a été arylée, et les différents composés ainsi obtenus ont pu être convertis en d’autre plateformes polycycliques. En complément, des calculs DFT ont permis d’expliquer la régiosélectivité observée lors de la synthèse de fluorenones étendues, et d’étudier le mécanisme d’arylation dirigée des tetralones
Because naphthalene has recently emerged as a fundamental platform in medicinal chemistry, the development of methodologies leading to diversely functionalised naphthalene-based platforms has become a prime concern of the scientific community. Indeed, experimental conditions previously optimised for benzene and other aromatic rings cannot always be applied to naphthalene. These methods can sometimes lead to different results, as a consequence of the lower aromaticity of the naphthalene core.In this context, this thesis is dedicated to the naphthalene and its derivatives. Various methods to selectively functionalise the different positions of the naphthalene core and synthetic pathways to extended polycyclic architectures were developed.Next, we focused on naphthalene precursors, especially on tetralones. Using a strategy involving a transient directing group, the position 8 of these bicycles was successfully arylated and the resulting compounds were successfully converted into other polycyclic platforms. In addition, DFT calculation have been used to explain the regioselectivity observed during the synthesis of extended fluorenones, and to study the mechanism of directed arylation of tetralones

Cette thèse étudie les différentes possibilités de svnthèse des binaphtalènes -2,2' par la réaction SRN¹. Dans une première partie consacrée à l'étude de réactions des tétralones-1 avec des halogénonaphtalènes (Voie A), une réduction importante de ces derniers a été constatée, rendant médiocres les rendements en produits de substitution (20-32%). Dans la voie B, la réaction SRN¹ entre des acétophénones et des halogénonaphtalènes, décrite dans la littérature, a été améliorée (62-93%). Les nucléophiles dérivés d'acétonaphtones-2' ont été utilisés dans les voies C (49-77%) et D. En utilisant les o-bromoacétophénones comme substrats (voie D), un certain nombre de binaphtalènes-2,2' dissymétriquement hydroxylés a été synthétisé avec de bons rendements (52-83%). L'obtention des dérivés polysubstitués en position adjacente à la liaison 2-2' par la même voie est plus difficile (17-36%) à cause de l'encombrement stérique au niveau du nuclécphile dérivé d'acétonaphtone-2'. Dans la dernière partie (Voie E), nous avons montré qu'il était possible de préparer par la réaction SRN¹ des binaphtalènes-2,2' et -1,1' dissymétriques ou -1,2' en une seule étape utilisant des naphtolates comme nucléophiles. Certaines molécules synthétisées au cours de ce travail sont des analogues plus ou moins proches du gossypol, et pourront servir à amorcer une étude sur les relations entre la structure et l'activité biologique de cette substance naturelle.

La 7-méthyl-2-tétralone a été synthétisée selon deux voies d'approche faisant intervenir des réactifs à groupements 4-anisole et 4-tolyle. La première voie a permis de construire le squelette carbocycle à partir d'un cycle aromatique introduit au départ par le p-tolyle, tandis que la seconde voie, à l'inverse a permis la construction du cycle aromatique à partir d'un composé à groupement anisyle, le chlorure de p-méthoxybenzyle, précurseur du carbocycle. Quatre nouvelles voies de synthèse au 2-méthoxy-6-méthyl naphtalène ont été mises au point. Chacune des méthodes permet l'accès rapide à ce composé avec de bons rendements globaux. L'étape clé de ces synthèses est la cyclisation en milieu acide à reflux des éthers d'énols et des aldéhydes intermédiairement formés. La coupure de la liaison oxygène-silicium des acétals de cétènes triméthylsilylés ou des éthers d'énols triméthyisilylés par le tertiobutylate de potassium conduit aux énolates de potassium correspondants. Une nouvelle voie d'accès à des acides α, β-éthyléniques de configuration cis est décrite. Elle est basée sur l'ouverture de dihydropyrones. Celles-ci sont obtenues soit par condensation sur les dérivés carbonylés de diénolates issus des acétals de cétènes à enchaînement isoprénique dérivé de l'acide sénécioïque ou par oxydation des dihydropyranes obtenus par condensation des diénolates issus des énoxysilanes ou des acétates de diénol du prénal.

La sulfonation du naphtalène avec de l'oléum 20 % a pu être modélisée avec une bonne approximation prenant en compte des produits secondaires notamment des acides naphtalène disulfoniques. L'usage de l'oléum comme agent de sulfonation provoque l'évolution du mélange depuis une composition hyper azéotropique initiale vers une composition hypo azétropique du mélange finale au cours de la réaction. Il s'en suit des mécanismes complexes qui nécessitent des modèles différents suivant les conditions opératoires. Nous avons retenu alors la structure qui conduit au modèle qui se montre le plus satisfaisant. Nous avons retenu deux modèles : - l'un à 393 K, constitué de 6 réactions - l'autre à 433 K, constitué de 7 réactions. L'étude de la masse de condensation avec du formaldéhyde 37 %, a permis de mettre en évidence que : au début il apparaît qu'il se forme des produits de condensation à chaînes linéaires qui s'associent pour former des produits de condensation ramifiés (analyse par la technique MALDIMS). Le rapport optimal de formaldéhyde/naphtalène est compris entre 0,5 et 0,6. La vitesse de condensation augmente avec la concentration en acide sulfurique libre et ne dépend pas de l'excès de formaldéhyde. Lorsque la concentration en formadéhyde dans le mélange initial est comprise entre 22 et 25% et que la température est de 383 K, la durée de réaction est d'environ une heure. Au niveau des propriétés dispersantes, nous avons ainsi pu montrer que le naphtalène présent lors de la condensation n'avait que peu d'influence à l'intérieur des limites spécifiées. L'acide (2-) se distingue de l'acide (1-) par les cinétiques et les forces d'adsorption des condensats obtenus. Il importe que les produits provenant de l'acide (2-) soient majoritaires. Les chaînes les plus longues favorisent la fixation du dispersant mais abaissent le rendement tinctorial. Le meilleur résultat (en teinture) s'obtient pour une masse moléculaire de l'ordre de 2000.

La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxy tryptamine), neurohormone synthétisée au niveau de la glande pinéale, est un modulateur important dans de nombreuses fonctions neurophysiologiques. Elle joue en particulier un rôle essentiel dans la chronobiologie, mais intervient dans un grand nombre de pathologies. Notre travail a consisté, dans un premier temps, à remplacer l'hétérocycle indolique par d'autres hétérocycles, tels que le benzothiophène, le benzimidazole et le tétrahydronaphtalène. Le remplacement de l'oxygène du méthoxy avait pour objectif la recherche de nouveaux ligands antagonistes. Nous avons ainsi synthétisé des ligands 5-ethyl benzothiophéniques et 7-éthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtaléniques afin de comparer leurs propriétés à celles de leurs analogues méthoxyles. Le 2ème concept que nous avons envisagé pour obtenir des antagonistes était l'allongement de la chaîne carbonée au niveau du groupement méthoxy. Les résultats pharmacologiques indiquent que l'on peut remplacer le noyau indolique par d'autres noyaux, sans modifications de l'affinité et de l'activité agoniste, et que le caractère aromatique du cycle porteur de la chaîne latérale ne semble pas essentiel. Par ailleurs, si les dérivés éthylés présentent effectivement des propriétés antagonistes, l'allongement de la chaîne carbonée au niveau du groupement méthoxy conduit en général à des composés agonistes, à l'exception du groupement propoxy.

Ces travaux de thèse ont permis dans un premier temps, d'aborder différentes voies de synthèse d'un nouvel antipsychotique potentiel (F17464) proposé par les laboratoires Pierre Fabre. Trois stratégies basées sur des synthèses convergentes ont été initiées. La première stratégie repose sur une étape clé de métathèse croisée, la seconde sur une réaction de Sonogashira et la troisième aborde une nouvelle méthodologie d'alkylation des chromones en position 3. Ces méthodes nous ont permis d'accéder à des intermédiaires de synthèse originaux, utiles pour préparer la molécule F17464 en respectant les contraintes industrielles.Dans un deuxième temps, différents types de molécules polycycliques complexes ont été synthétisés par cascades réactionnelles palladocatalysées. Une série de naphtalènes condensés a été préparée par réaction domino palladocatalysée issue de cyclocarbopalladations successives suivies d'une activation C(sp2)-H. Plusieurs types de cycles à sept atomes de carbone condensés ont été synthétisés en une seule étape, à partir de substrats faciles d'accès, via des cascades réactionnelles cyclocarbopalladations/activation C(sp2) ou C(sp3)-H.Finalement, des cyclooctatriènes et des fenestradiènes ont été obtenus à partir du même substrat,en une seule étape, via des réactions en cascade débutant par une cyclocarbopalladation 4-exodigsuivie d'un couplage de Stille puis d'une addition d'alcynes sur une triple liaison s'achevant par des réactions d'électrocyclisations. La température est le seul paramètre réactionnel qui diffère dans la synthèse de ces deux polycycles complexes, à partir du même substrat
This PhD thesis allowed us in the first part to develop different synthesic pathways to a new potential antipsychotic (F17464) invented by Pierre Fabre laboratories. Three strategies based on convergent syntheses are initiated. The key step of the first strategy is olefin cross metathesis. The second strategy rests on Sonogashira coupling and the third one involves a new methodology ofchromones alkylation in position 3. These methods allowed us access to novel synthetic intermediates, useful in the preparation of the F17464 molecule by following industrial confines.ln the second part, different types of polycyclic molecules were synthesized by palladium-catalyzed cascade reactions. A set of fused naphthalenes was prepared by palladium-catalyzed dominoreaction including cyclocarbopalladations followed by C(sp2)-H bond activation. Several types of fused seven-membered carbocycles were synthesized in a one-pot reaction from convenient substrates, via cascade reactions including cyclocarbopalladations followed by C(sp2 or sp3)-Hbond activation. Finally, cyclooctatrienes and fenestradienes were obtained also in a one-pot reaction from the same substrate via cascade reactions involving 4-exo-dig cyclocarbopalladation, followed by Stille coupling, alkyne addition onto a triple bond, finishing by electrocyclization reactions. Temperature is the only parameter that differs in the synthesis ôf the two complex polycycles starting from the same substrate

La synthèse de plusieurs dérivés de l'acide cholique, mettant à profit les diverses possibilités de transformations régio-sélectives de ce composé, a permis de préparer différentes phases stationnaires chirales, afin d'évaluer, par chromatographie liquide haute performance, le potentiel énantiosélectif de ce stéroïde greffé sur silice. Le choix des différentes structures tient compte de l'introduction d'une oléfine terminale, nécessaire au greffage sur silice. Trois phases stationnaires, préparées à partir de sélecteurs représentatifs de l'ensemble des précurseurs retenus, se sont montré énantiosélectives, à des degrés divers. La phase stationnaire la plus apte à la discrimination chirale a permis l'optimisation des conditions de phase mobile et le choix de différentes séries de solutés appartenant à plusieurs classes de composés (aminoalcools, amines, hydantoïnes, composés à motif 1,1'-binaphthyle), utilisés pour l'étude des mécanismes de séparation chirale. Le sélecteur le plus énantiosélectif est également employé pour une étude comparative de trois modes de greffage. La méthode de greffage la mieux adaptée est appliquée à la préparation de l'ensemble des phases stationnaires, dont l'énantiosélectivité est évaluée par chromatographie en phase liquide, dans les conditions de phase mobile définies, avec les séries de solutés sélectionnés. L'étude des mécanismes de reconnaissance met en évidence le rôle prépondérant des interactions par liaisons hydrogène. Des études complémentaires, centrées sur un couple soluté/phase stationnaire choisi, ont permis la détermination de la stoechiométrie 1 : 1 du complexe, et des grandeurs thermodynamiques liées à sa formation au sein de la colonne chromatographique. Une approche des mécanismes de reconnaissance chirale par modélisation moléculaire confirme le rôle prépondérant des liaisons hydrogène dans le processus de discrimination énantiomérique.

L'activité de produits imidazolés vis-à-vis de l'inhibition de la farnésyl transférase a conduit au développement d'un programme de recherche industriel ayant pour base d'une part un azole et d'autre part un hétérocycle permettant une reconnaissance enzymatique spécifique. Dans le cadre de ce programme, nous nous sommes intéressés aux synthèses de divers hétérocycles de structures polyazanaphtalènes. Ainsi, des 6-acylisoquinol-1(2H)-ones, des 6- et 7-formyl-1,8-naphtyridin-2-ones et des 6- et 7-formyl-1,5-naphtyridin-2-ones, pouvant être substituées en position 3 par un groupe méthyle et en position 4 par un groupe phényle ont été préparées. La méthodologie employée pour la préparation de ces molécules repose essentiellement sur l'utilisation des réactions de métallation sur des dérivés para-substitués du N-allylbenzamide et des dérivés substitues des 2- et 3-aminopyridines. Les synthèses mises en oeuvre ont permis d'accéder en peu d'étapes à des systèmes hétérobicycliques différemment substitués avec de bons résultats.