Dissertations / Theses on the topic 'Naphtalène – Synthèse'

Comme le naphtalène a récemment émergé comme un socle fondamental en chimie médicinale, le développement de méthodologies menant à des plateformes fonctionnalisées basées sur du naphtalène est devenu un centre d’intérêt majeur de la communauté scientifique. En effet, des conditions expérimentales optimisées sur le benzène ou d’autre noyaux aromatiques ne peuvent pas toujours être transposées au naphtalène. Ces dernières peuvent parfois conduire à des résultats différents, possiblement dû à l’aromaticité plus faible de ce bicycle aromatique.Dans ce contexte, cette thèse s’articule autour du naphtalène et de ses dérivés. Des méthodes variées permettant une fonctionnalisation sélective de différentes positions de cette plateforme, ainsi que des stratégies de synthèses d’architectures polycycliques ont été développées.Notre attention s’est ensuite portée sur des précurseurs du naphtalène, en particulier sur les tetralones. En utilisant une méthode basée sur l’utilisation d’un groupe directeur éphémère, la position 8 de ce bicycle a été arylée, et les différents composés ainsi obtenus ont pu être convertis en d’autre plateformes polycycliques. En complément, des calculs DFT ont permis d’expliquer la régiosélectivité observée lors de la synthèse de fluorenones étendues, et d’étudier le mécanisme d’arylation dirigée des tetralones
Because naphthalene has recently emerged as a fundamental platform in medicinal chemistry, the development of methodologies leading to diversely functionalised naphthalene-based platforms has become a prime concern of the scientific community. Indeed, experimental conditions previously optimised for benzene and other aromatic rings cannot always be applied to naphthalene. These methods can sometimes lead to different results, as a consequence of the lower aromaticity of the naphthalene core.In this context, this thesis is dedicated to the naphthalene and its derivatives. Various methods to selectively functionalise the different positions of the naphthalene core and synthetic pathways to extended polycyclic architectures were developed.Next, we focused on naphthalene precursors, especially on tetralones. Using a strategy involving a transient directing group, the position 8 of these bicycles was successfully arylated and the resulting compounds were successfully converted into other polycyclic platforms. In addition, DFT calculation have been used to explain the regioselectivity observed during the synthesis of extended fluorenones, and to study the mechanism of directed arylation of tetralones

Cette thèse étudie les différentes possibilités de svnthèse des binaphtalènes -2,2' par la réaction SRN¹. Dans une première partie consacrée à l'étude de réactions des tétralones-1 avec des halogénonaphtalènes (Voie A), une réduction importante de ces derniers a été constatée, rendant médiocres les rendements en produits de substitution (20-32%). Dans la voie B, la réaction SRN¹ entre des acétophénones et des halogénonaphtalènes, décrite dans la littérature, a été améliorée (62-93%). Les nucléophiles dérivés d'acétonaphtones-2' ont été utilisés dans les voies C (49-77%) et D. En utilisant les o-bromoacétophénones comme substrats (voie D), un certain nombre de binaphtalènes-2,2' dissymétriquement hydroxylés a été synthétisé avec de bons rendements (52-83%). L'obtention des dérivés polysubstitués en position adjacente à la liaison 2-2' par la même voie est plus difficile (17-36%) à cause de l'encombrement stérique au niveau du nuclécphile dérivé d'acétonaphtone-2'. Dans la dernière partie (Voie E), nous avons montré qu'il était possible de préparer par la réaction SRN¹ des binaphtalènes-2,2' et -1,1' dissymétriques ou -1,2' en une seule étape utilisant des naphtolates comme nucléophiles. Certaines molécules synthétisées au cours de ce travail sont des analogues plus ou moins proches du gossypol, et pourront servir à amorcer une étude sur les relations entre la structure et l'activité biologique de cette substance naturelle.

La 7-méthyl-2-tétralone a été synthétisée selon deux voies d'approche faisant intervenir des réactifs à groupements 4-anisole et 4-tolyle. La première voie a permis de construire le squelette carbocycle à partir d'un cycle aromatique introduit au départ par le p-tolyle, tandis que la seconde voie, à l'inverse a permis la construction du cycle aromatique à partir d'un composé à groupement anisyle, le chlorure de p-méthoxybenzyle, précurseur du carbocycle. Quatre nouvelles voies de synthèse au 2-méthoxy-6-méthyl naphtalène ont été mises au point. Chacune des méthodes permet l'accès rapide à ce composé avec de bons rendements globaux. L'étape clé de ces synthèses est la cyclisation en milieu acide à reflux des éthers d'énols et des aldéhydes intermédiairement formés. La coupure de la liaison oxygène-silicium des acétals de cétènes triméthylsilylés ou des éthers d'énols triméthyisilylés par le tertiobutylate de potassium conduit aux énolates de potassium correspondants. Une nouvelle voie d'accès à des acides α, β-éthyléniques de configuration cis est décrite. Elle est basée sur l'ouverture de dihydropyrones. Celles-ci sont obtenues soit par condensation sur les dérivés carbonylés de diénolates issus des acétals de cétènes à enchaînement isoprénique dérivé de l'acide sénécioïque ou par oxydation des dihydropyranes obtenus par condensation des diénolates issus des énoxysilanes ou des acétates de diénol du prénal.

La sulfonation du naphtalène avec de l'oléum 20 % a pu être modélisée avec une bonne approximation prenant en compte des produits secondaires notamment des acides naphtalène disulfoniques. L'usage de l'oléum comme agent de sulfonation provoque l'évolution du mélange depuis une composition hyper azéotropique initiale vers une composition hypo azétropique du mélange finale au cours de la réaction. Il s'en suit des mécanismes complexes qui nécessitent des modèles différents suivant les conditions opératoires. Nous avons retenu alors la structure qui conduit au modèle qui se montre le plus satisfaisant. Nous avons retenu deux modèles : - l'un à 393 K, constitué de 6 réactions - l'autre à 433 K, constitué de 7 réactions. L'étude de la masse de condensation avec du formaldéhyde 37 %, a permis de mettre en évidence que : au début il apparaît qu'il se forme des produits de condensation à chaînes linéaires qui s'associent pour former des produits de condensation ramifiés (analyse par la technique MALDIMS). Le rapport optimal de formaldéhyde/naphtalène est compris entre 0,5 et 0,6. La vitesse de condensation augmente avec la concentration en acide sulfurique libre et ne dépend pas de l'excès de formaldéhyde. Lorsque la concentration en formadéhyde dans le mélange initial est comprise entre 22 et 25% et que la température est de 383 K, la durée de réaction est d'environ une heure. Au niveau des propriétés dispersantes, nous avons ainsi pu montrer que le naphtalène présent lors de la condensation n'avait que peu d'influence à l'intérieur des limites spécifiées. L'acide (2-) se distingue de l'acide (1-) par les cinétiques et les forces d'adsorption des condensats obtenus. Il importe que les produits provenant de l'acide (2-) soient majoritaires. Les chaînes les plus longues favorisent la fixation du dispersant mais abaissent le rendement tinctorial. Le meilleur résultat (en teinture) s'obtient pour une masse moléculaire de l'ordre de 2000.

La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxy tryptamine), neurohormone synthétisée au niveau de la glande pinéale, est un modulateur important dans de nombreuses fonctions neurophysiologiques. Elle joue en particulier un rôle essentiel dans la chronobiologie, mais intervient dans un grand nombre de pathologies. Notre travail a consisté, dans un premier temps, à remplacer l'hétérocycle indolique par d'autres hétérocycles, tels que le benzothiophène, le benzimidazole et le tétrahydronaphtalène. Le remplacement de l'oxygène du méthoxy avait pour objectif la recherche de nouveaux ligands antagonistes. Nous avons ainsi synthétisé des ligands 5-ethyl benzothiophéniques et 7-éthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtaléniques afin de comparer leurs propriétés à celles de leurs analogues méthoxyles. Le 2ème concept que nous avons envisagé pour obtenir des antagonistes était l'allongement de la chaîne carbonée au niveau du groupement méthoxy. Les résultats pharmacologiques indiquent que l'on peut remplacer le noyau indolique par d'autres noyaux, sans modifications de l'affinité et de l'activité agoniste, et que le caractère aromatique du cycle porteur de la chaîne latérale ne semble pas essentiel. Par ailleurs, si les dérivés éthylés présentent effectivement des propriétés antagonistes, l'allongement de la chaîne carbonée au niveau du groupement méthoxy conduit en général à des composés agonistes, à l'exception du groupement propoxy.

Ces travaux de thèse ont permis dans un premier temps, d'aborder différentes voies de synthèse d'un nouvel antipsychotique potentiel (F17464) proposé par les laboratoires Pierre Fabre. Trois stratégies basées sur des synthèses convergentes ont été initiées. La première stratégie repose sur une étape clé de métathèse croisée, la seconde sur une réaction de Sonogashira et la troisième aborde une nouvelle méthodologie d'alkylation des chromones en position 3. Ces méthodes nous ont permis d'accéder à des intermédiaires de synthèse originaux, utiles pour préparer la molécule F17464 en respectant les contraintes industrielles.Dans un deuxième temps, différents types de molécules polycycliques complexes ont été synthétisés par cascades réactionnelles palladocatalysées. Une série de naphtalènes condensés a été préparée par réaction domino palladocatalysée issue de cyclocarbopalladations successives suivies d'une activation C(sp2)-H. Plusieurs types de cycles à sept atomes de carbone condensés ont été synthétisés en une seule étape, à partir de substrats faciles d'accès, via des cascades réactionnelles cyclocarbopalladations/activation C(sp2) ou C(sp3)-H.Finalement, des cyclooctatriènes et des fenestradiènes ont été obtenus à partir du même substrat,en une seule étape, via des réactions en cascade débutant par une cyclocarbopalladation 4-exodigsuivie d'un couplage de Stille puis d'une addition d'alcynes sur une triple liaison s'achevant par des réactions d'électrocyclisations. La température est le seul paramètre réactionnel qui diffère dans la synthèse de ces deux polycycles complexes, à partir du même substrat
This PhD thesis allowed us in the first part to develop different synthesic pathways to a new potential antipsychotic (F17464) invented by Pierre Fabre laboratories. Three strategies based on convergent syntheses are initiated. The key step of the first strategy is olefin cross metathesis. The second strategy rests on Sonogashira coupling and the third one involves a new methodology ofchromones alkylation in position 3. These methods allowed us access to novel synthetic intermediates, useful in the preparation of the F17464 molecule by following industrial confines.ln the second part, different types of polycyclic molecules were synthesized by palladium-catalyzed cascade reactions. A set of fused naphthalenes was prepared by palladium-catalyzed dominoreaction including cyclocarbopalladations followed by C(sp2)-H bond activation. Several types of fused seven-membered carbocycles were synthesized in a one-pot reaction from convenient substrates, via cascade reactions including cyclocarbopalladations followed by C(sp2 or sp3)-Hbond activation. Finally, cyclooctatrienes and fenestradienes were obtained also in a one-pot reaction from the same substrate via cascade reactions involving 4-exo-dig cyclocarbopalladation, followed by Stille coupling, alkyne addition onto a triple bond, finishing by electrocyclization reactions. Temperature is the only parameter that differs in the synthesis ôf the two complex polycycles starting from the same substrate

La synthèse de plusieurs dérivés de l'acide cholique, mettant à profit les diverses possibilités de transformations régio-sélectives de ce composé, a permis de préparer différentes phases stationnaires chirales, afin d'évaluer, par chromatographie liquide haute performance, le potentiel énantiosélectif de ce stéroïde greffé sur silice. Le choix des différentes structures tient compte de l'introduction d'une oléfine terminale, nécessaire au greffage sur silice. Trois phases stationnaires, préparées à partir de sélecteurs représentatifs de l'ensemble des précurseurs retenus, se sont montré énantiosélectives, à des degrés divers. La phase stationnaire la plus apte à la discrimination chirale a permis l'optimisation des conditions de phase mobile et le choix de différentes séries de solutés appartenant à plusieurs classes de composés (aminoalcools, amines, hydantoïnes, composés à motif 1,1'-binaphthyle), utilisés pour l'étude des mécanismes de séparation chirale. Le sélecteur le plus énantiosélectif est également employé pour une étude comparative de trois modes de greffage. La méthode de greffage la mieux adaptée est appliquée à la préparation de l'ensemble des phases stationnaires, dont l'énantiosélectivité est évaluée par chromatographie en phase liquide, dans les conditions de phase mobile définies, avec les séries de solutés sélectionnés. L'étude des mécanismes de reconnaissance met en évidence le rôle prépondérant des interactions par liaisons hydrogène. Des études complémentaires, centrées sur un couple soluté/phase stationnaire choisi, ont permis la détermination de la stoechiométrie 1 : 1 du complexe, et des grandeurs thermodynamiques liées à sa formation au sein de la colonne chromatographique. Une approche des mécanismes de reconnaissance chirale par modélisation moléculaire confirme le rôle prépondérant des liaisons hydrogène dans le processus de discrimination énantiomérique.

L'activité de produits imidazolés vis-à-vis de l'inhibition de la farnésyl transférase a conduit au développement d'un programme de recherche industriel ayant pour base d'une part un azole et d'autre part un hétérocycle permettant une reconnaissance enzymatique spécifique. Dans le cadre de ce programme, nous nous sommes intéressés aux synthèses de divers hétérocycles de structures polyazanaphtalènes. Ainsi, des 6-acylisoquinol-1(2H)-ones, des 6- et 7-formyl-1,8-naphtyridin-2-ones et des 6- et 7-formyl-1,5-naphtyridin-2-ones, pouvant être substituées en position 3 par un groupe méthyle et en position 4 par un groupe phényle ont été préparées. La méthodologie employée pour la préparation de ces molécules repose essentiellement sur l'utilisation des réactions de métallation sur des dérivés para-substitués du N-allylbenzamide et des dérivés substitues des 2- et 3-aminopyridines. Les synthèses mises en oeuvre ont permis d'accéder en peu d'étapes à des systèmes hétérobicycliques différemment substitués avec de bons résultats.

Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés en particulier à la synthèse d'alpha-tétralones par voie radicalaire des xanthates et à leurs applications synthétiques. Les travaux menés au laboratoire depuis plusieurs années ont permis d'élaborer une voie d'accès aux α-tétralones diversement substituées par cyclisation radicalaire sur un noyau aromatique activé ou non. Cette méthode emploie des conditions expérimentales assez douces et autorisent ainsi de nombreux groupes fonctionnels portés par les substrats de départ. Les α-tétralones préparées par notre méthode ont été utilisées comme précurseurs pour la synthèse de divers composés d'intérêt pharmacologique. Ainsi, de nouvelles voies d'accès à des benzazépines, des naphtalènes et des C-arylglycosides ont été développées au cours de ces travaux. L'efficacité de ces stratégies a été par ailleurs confirmée par l'achèvement de quatre synthèses totales de produits naturels ou d'intérêt pharmaceutique. Ainsi, la 10-norparvulenone, la O-méthylasparvénone, le tolvaptan et l'analogue fluoré du tolvaptan ont été synthétisés
This thesis describes the preparation of alpha-tetralones using xanthate free radical chemistry and its application in organic synthesis. The work that has been established in the laboratory for several years permitted the elaboration of a route to substituted α-tétralones by radical cyclisation onto an aromatic ring. The reaction conditions used in this method are mild and a range of functional groups are tolerated. The α-tetralones prepared by this method were used as precursors for the synthesis of compounds of biological interest. Thus, new access to benzazepines, naphthalenes and C-arylglycosides were developed in the course of this work. The great applicability of these strategies was confirmed by the achievement of four total syntheses: the natural products 10-norparvulenone, O-methylasparvenone, tolvaptan and an analogue of tolvaptan were synthesised

Les biocapteurs électrochimiques ont connu un grand bond en avant ces dernières décennies compte tenu de leurs nombreuses utilisations potentielles. Dans ce travail, deux biocapteurs électrochimiques originaux, ne nécessitant ni réactif, ni marquage, sont développés pour la détection directe d'une part d'un biomarqueur protéique et d'autre part d'un polluant organique. Pour le premier, la sonde peptidique est couplée avec un dérivé de juglone pour former le H-AVPFAQK(JugAcid)G¬NH2 (JAP). Il est ensuite co-polymérisé avec la juglone sur une électrode de carbone poreux. L'électrode modifiée présente pour la protéine cible, XIAP, une excellente sélectivité en comparaison avec une protéine et deux peptides de référence, et une limite de détection d'environ 1 nM, soit 13 ng mL-1. La double vérification effectuée permet d'éliminer les faux positifs. Ce biocapteur est particulièrement adapté au diagnostic de cancers impliquant une expression élevée de XIAP. Pour le deuxième, le bisphénol A (BPA) est immobilisé sur les électrodes selon la même stratégie que pour le premier. La liaison entre l'anticorps anti-BPA (a-BPA) et le BPA immobilisé induit une diminution du signal électrochimique ; la présence du BPA dans un échantillon décroche l'anticorps et conduit à une augmentation du signal. Le biocapteur présente une excellente sélectivité et une limite de détection très poussée, d'environ 2 pg mL-1, l'une des plus sensibles connues. Cette sensibilité répond à l'exigence de suivi environnemental. En conclusion, dans ce travail, deux biocapteurs électrochimiques sont développés avec succès pour détecter soit un biomarqueur protéique, XIAP, soit un polluant perturbateur endocrinien, BPA
During the last few decades, electrochemical biosensors have been intensively investigated, due to their potential usefulness in clinical diagnosis and environmental survey. In this work, two reagentless and label-free electrochemical biosensors for direct detection of either a protein or a small organic pollutant have been studied. The first one is based on a juglone-peptide conjugate (JAP) and designed for the detection of XIAP, a cancer biomarker. JAP is co-polymerized with juglone on glassy carbon electrodes and the biosensor can detect in a specific manner the BIR3 domain of the XIAP protein with a detection limit of 1 nM (13 ng mL-1). The detection is highly specific in comparison with an unrelated protein and some negative control peptides. In addition, a double verification is performed to exclude all false positive results. This biosensor may be used as an early diagnostic method in certain cancer pathologies, involving high expression of XIAP. For the second one, bisphenol A (BPA) is immobilized on carbon electrodes according to the same strategy as above. The binding between the anti-BPA antibodies (a-BPA) and immobilized BPA induces a decrease of the electrochemical signal and the presence of BPA in a sample, depleting the antibody from the electrode, increases the signal. The biosensor has an excellent selectivity and a limit of detection as low as 2 pg mL-1, one of the most sensitive known. This sensitivity meets the requirement of environmental monitoring In conclusion, two electrochemical biosensors are successfully developed in this work to detect either a protein biomarker, XIAP or a small endocrine disruptor, BPA

Nous avons effectue dans ce travail la synthese electrochimique, l'etude des proprietes physico-chimiques et la caracterisation de nouveaux polymeres conducteurs solubles: les poly(dialcoxy-2,5 phenylenes) (pdap) et les poly(alpha ou beta adamantyl-1(oxo-2ethoxy) naphtalene (padn). Ces polymeres ont ete prepares par oxydation electrochimique des monomeres correspondants. Leur solubilite augmente avec la longueur de la chaine alcoylee du groupe alcoxy porte par des noyaux benzeniques ou naphtaleniques et elle est plus elevee quand le substituant comprend un groupe adamantyle. Le degre de polymerisation qui a ete determine par chromatographie par permeation de gel est de 10 a 12 motifs pour les pdap et il est inferieur a 8 motifs pour les padn. La conductivite de ces polymeres ne depasse pas 10##3 s/cm malgre la regularite des enchainements. L'application de diverses methodes spectroscopiques (ir, uv, fluorescence, rmn) a l'etude de ces composes a permis de montrer que l'enchainement etait de type para-para dans les pdap. Pour le poly(beta-adn) on a mis en evidence un enchainement en 1,4 tandis que pour le poly(alpha-adn) on a trouve un melange de structures sur le plan mecanistique, on a pu montrer que la reaction de couplage necessitait la formation d'un intermediaire dicationique

Le biocartol ou acide (1r)-cis-hemicaronaldehydique, un compose cyclopropanique enantiopur provenant de la synthese industrielle d'insecticides pyrethroides, est utilise comme synthon pour la preparation de nouvelles porphyrines chirales. Nous decrivons la synthese d'amides du biocartol, puis la synthese des porphyrines correspondantes par condensation avec le pyrrole. Celles-ci sont obtenues exclusivement sous la forme de l'atropoisomere , avec un rendement variant de 7 a 60%. Une serie de complexes de manganese (iii) de ces chiroporphyrines, derivees d'amides et d'esters du biocartol, ont ete prepares. Ces complexes sont de bons catalyseurs pour l'epoxydation asymetrique d'olefines prochirales. Les substrats a structure rigide cyclique sont epoxydes avec la plus grande selectivite. Ainsi, des exces enantiometriques allant jusqu'a 86% ont ete obtenus pour l'epoxydation du 1,2-dihydronaphtalene en (1s, 2r)-epoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtalene. L'influence de differents facteurs (nature des substituants, solvant, ligand axial, metal) sur la reactivite et l'enantioselectivite ont ete etudies. Des etudes structurales par resonance magnetique nucleaire et par diffraction des rayons x ont permis d'etablir une correlation entre structure et induction asymetrique dans cette serie. Nous avons mis en evidence que l'encombrement sterique au niveau du centre metallique lors de l'epoxydation est le determinant principal de l'enantioselectivite. Ces resultats sont interpretes par un modele geometrique de l'approche de l'olefine vers le centre metallique. La complexation d'amines derivees d'olefines prochirales par les chiroporphyrines de cobalt (iii) a egalement ete etudiee.

Une nouvelle generation de chiroporphyrines de conformation dites bridees, dans lesquelles les substituants meso adjacents sont relies par une bride possedant 8 a 16 groupes methylene, a ete preparee a partir du biocartol, molecule enantiopure. Alors que la base libre et le complexe de zinc de la porphyrine ayant 8 groupes methylene par bride presentent une conformation , toutes les bases libres et la quasi totalite des complexes metalliques des porphyrines bridees a chaines plus longues (9 a 16 groupes methylenes) ont une conformation. L'influence de la longueur des brides sur les proprietes spectroscopiques de ces chiroporphyrines nous a permis de demontrer que la distorsion du macrocycle pouvait etre controlee a l'aide des brides. La spectroscopie raman de resonance et la rmn ont montre que lorsque les brides s'allongent de 8 a 12 groupes methylenes, le macrocycle se tord de plus en plus ; puis pour des longueurs de chaines plus elevees (n>12), la porphyrine devient de moins en moins distordue. La spectroscopie rmn du proton des bis-adduits, issus de la coordination de la 1-propylamine sur les complexes de cobalt(iii) de nos chiroporphyrines bridees, a permis d'observer la formation d'une liaison hydrogene entre l'un des protons de l'amine et la fonction carbonyle d'un substituant meso proche. Les complexes de manganese(iii) des differentes chiroporphyrines bridees de conformation ont ete utilises comme catalyseurs d'epoxydation asymetrique du 1,2-dihydronaphtalene par l'iodosylbenzene et ont conduit a des exces enantiomeriques allant jusqu'a 64%. Ces etudes catalytiques nous ont permis de montrer que la distorsion du macrocycle porphyrinique est un facteur a prendre en compte lors de la conception de catalyseurs d'epoxydation asymetrique, au meme titre que l'encombrement sterique au voisinage du site actif. Nous avons egalement prepare une chiroporphyrine tetra-acide h 2tccp. Le complexe de manganese(iii) de celle-ci a ete utilise en catalyse d'epoxydation asymetrique du 1,2-dihydronaphtalene par l'iodosylbenzene et a conduit a un rendement maximum de 50% et un exces enantiomerique moyen de 40%.