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Dissertations / Theses on the topic 'Néocortex – Physiopathologie – Modèles animaux'
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Nita, Dragos Alexandru. "Incessant transitions between active and silent states in cortico-thalamic circuits and altered neuronal excitability lead to epilepsy." Doctoral thesis, Université Laval, 2008. http://hdl.handle.net/20.500.11794/19753.
Full textAbstract:
La ligne directrice de nos expériences a été l'hypothèse que l'apparition et/ou la persistance des fluctuations de longue durée entre les états silencieux et actifs dans les réseaux néocorticaux et une excitabilité neuronale modifiée sont les facteurs principaux de l'épileptogenèse, menant aux crises d’épilepsie avec expression comportementale. Nous avons testé cette hypothèse dans deux modèles expérimentaux différents. La déafférentation corticale chronique a essayé de répliquer la déafférentation physiologique du neocortex observée pendant le sommeil à ondes lentes. Dans ces conditions, caractérisées par une diminution de la pression synaptique et par une incidence augmentée de périodes silencieuses dans le système cortico-thalamique, le processus de plasticité homéostatique augmente l’excitabilité neuronale. Par conséquent, le cortex a oscillé entre des périodes actives et silencieuses et, également, a développé des activités hyper-synchrones, s'étendant de l’hyperexcitabilité cellulaire à l'épileptogenèse focale et à des crises épileptiques généralisées. Le modèle de stimulation sous-liminale chronique (« kindling ») du cortex cérébral a été employé afin d'imposer au réseau cortical une charge synaptique supérieure à celle existante pendant les états actifs naturels - état de veille ou sommeil paradoxal (REM). Dans ces conditions un mécanisme différent de plasticité qui s’est exprimé dans le système thalamo-corticale a imposé pour des longues périodes de temps des oscillations continuelles entre les époques actives et silencieuses, que nous avons appelées des activités paroxysmiques persistantes. Indépendamment du mécanisme sous-jacent de l'épileptogenèse les crises d’épilepsie ont montré certaines caractéristiques similaires : une altération dans l’excitabilité neuronale mise en évidence par une incidence accrue des décharges neuronales de type bouffée, une tendance constante vers la généralisation, une propagation de plus en plus rapide, une synchronie augmentée au cours du temps, et une modulation par les états de vigilance (facilitation pendant le sommeil à ondes lentes et barrage pendant le sommeil REM). Les états silencieux, hyper-polarisés, de neurones corticaux favorisent l'apparition des bouffées de potentiels d’action en réponse aux événements synaptiques, et l'influence post-synaptique d'une bouffée de potentiels d’action est beaucoup plus importante par rapport à l’impacte d’un seul potentiel d’action. Nous avons également apporté des évidences que les neurones néocorticaux de type FRB sont capables à répondre avec des bouffées de potentiels d’action pendant les phases hyper-polarisées de l'oscillation lente, propriété qui peut jouer un rôle très important dans l’analyse de l’information dans le cerveau normal et dans l'épileptogenèse. Finalement, nous avons rapporté un troisième mécanisme de plasticité dans les réseaux corticaux après les crises d’épilepsie - une diminution d’amplitude des potentiels post-synaptiques excitatrices évoquées par la stimulation corticale après les crises - qui peut être un des facteurs responsables des déficits comportementaux observés chez les patients épileptiques. Nous concluons que la transition incessante entre des états actifs et silencieux dans les circuits cortico-thalamiques induits par disfacilitation (sommeil à ondes lentes), déafférentation corticale (épisodes ictales à 4-Hz) ou par une stimulation sous-liminale chronique (activités paroxysmiques persistantes) crée des circonstances favorables pour le développement de l'épileptogenèse. En plus, l'augmentation de l’incidence des bouffées de potentiels d’actions induisant une excitation post-synaptique anormalement forte, change l'équilibre entre l'excitation et l'inhibition vers une supra-excitation menant a l’apparition des crises d’épilepsie.The guiding line in our experiments was the hypothesis that the occurrence and / or the persistence of long-lasting fluctuations between silent and active states in the neocortical networks, together with a modified neuronal excitability are the key factors of epileptogenesis, leading to behavioral seizures. We addressed this hypothesis in two different experimental models. The chronic cortical deafferentation replicated the physiological deafferentation of the neocortex observed during slow-wave sleep (SWS). Under these conditions of decreased synaptic input and increased incidence of silent periods in the corticothalamic system the process of homeostatic plasticity up-regulated cortical cellular and network mechanisms and leaded to an increased excitability. Therefore, the deafferented cortex was able to oscillate between active and silent epochs for long periods of time and, furthermore, to develop highly synchronized activities, ranging from cellular hyperexcitability to focal epileptogenesis and generalized seizures. The kindling model was used in order to impose to the cortical network a synaptic drive superior to the one naturally occurring during the active states - wake or rapid eye movements (REM) sleep. Under these conditions a different plasticity mechanism occurring in the thalamo-cortical system imposed long-lasting oscillatory pattern between active and silent epochs, which we called outlasting activities. Independently of the mechanism of epileptogenesis seizures showed some analogous characteristics: alteration of the neuronal firing pattern with increased bursts probability, a constant tendency toward generalization, faster propagation and increased synchrony over the time, and modulation by the state of vigilance (overt during SWS and completely abolished during REM sleep). Silent, hyperpolarized, states of cortical neurons favor the induction of burst firing in response to depolarizing inputs, and the postsynaptic influence of a burst is much stronger as compared to a single spike. Furthermore, we brought evidences that a particular type of neocortical neurons - fast rhythmic bursting (FRB) class - is capable to consistently respond with bursts during the hyperpolarized phase of the slow oscillation, fact that may play a very important role in both normal brain processing and in epileptogenesis. Finally, we reported a third plastic mechanism in the cortical network following seizures - a decreasing amplitude of cortically evoked excitatory post-synaptic potentials (EPSP) following seizures - which may be one of the factors responsible for the behavioral deficits observed in patients with epilepsy. We conclude that incessant transitions between active and silent states in cortico-thalamic circuits induced either by disfacilitation (sleep), cortical deafferentation (4-Hz ictal episodes) and by kindling (outlasting activities) create favorable circumstances for epileptogenesis. The increase in burst-firing, which further induce abnormally strong postsynaptic excitation, shifts the balance of excitation and inhibition toward overexcitation leading to the onset of seizures.
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Libouban, Hélène. "Modèles animaux d'hyper-résorption osseuse : méthodes d'étude et physiopathologie." Angers, 2003. http://www.theses.fr/2003ANGE0502.
Full textAbstract:
Plusieurs modèles animaux d'hyper-résorption osseuse ont été étudiés : modèle du rat orchidectomisé (ORX), modèle murin de myélome (5T2MM) combiné ou non à une ovariectomie (OVX). Nous avons évalué la performance et la sensibilité de différentes méthodes d'étude de la perte osseuse, et caractérisé la physiopathologie de l'hyper-résorption. Des mesures densitométriques (DXA) du contenu minéral osseux (CMO) d'os de rats contrôles, ont été obtenues avec une bonne reproductibilité et une bonne exactitude sur 3 générations de densitomètres, avec cependant une influence du poids de l'os sur le CMO. Des mesures de CMO, effectuées sur des os de rats ORX et ORX traités par bisphosphonate, ont montré qu' une large distribution du CMO n'altère pas l'exactitude des mesures de DXA. Cette méthode est cependant moins sensible que l'histomorphométrie pour apprécier le degré de perte osseuse dans le modèle du rat ORX. Chez le rat ORX, l'histomorphométrie a mis en évidence une altération précoce de la microarchitecture osseuse précédent la perte osseuse. Dans le modèle murin de myélome 5T2MM, l'hyper-résorption se traduit par une disparition de l'os trabéculaire et la présence de nombreuses perforations corticales. Nous avons élaboré un modèle associant OVX au modèle 5T2MM. L'OVX induit un hyper-remodelage associé à une augmentation de la progression tumorale et une apparition plus précoce des lésions ostéolytiques. Ce résultat pourrait expliquer le passage brutal d'un myélome indolent à un myélome agressif chez l'homme lorsqu'une modification du niveau de remodelage survientSeveral animal models, with a high bone resorption level, were studied : the orchidectomized (ORX) rat model, the 5T2MM murine myeloma model with or without ovariectomy (OVX). We have first examined reproducibility, accuracy and sensibility of several methods used to evaluate bone loss. Then, we have studied the physiopathology of high remodeling rate in these animal models. Densitometric measurements (DXA) of bone mineral content (BMC) were done in control rats. Precise and accurate BMC measurements were obtained on 3 different generations of densitometer. However, discrepancy of BMC was dependent on the net weight of the bone. BMC measurements were performed on bone of ORX rat and ORX treated with a bisphosphonate. Accuracy was not affected by a large distribution of BMC values. DXA appeared to be less sensitive than bone histomorphometry to appreciate bone loss in the ORX rat model. In the ORX rat, histomorphometry evidenced alteration of trabecular bone architecture before bone loss occured. In the 5T2MM murine myeloma model, the increase of bone resorption induced disaparition of trabecular bone and numerous cortical perforations. We have proposed a combined animal model in which OVX was performed in mice prior inoculation of 5T2MM cells. OXV induced an increase bone remodeling which was associated with an increase of tumor growth and earlier development of osteolytic lesions. This result could explain some sudden burden of indolent MM into aggressive MM in man when a modification of mode remodeling happens
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Chauvette, Sylvain. "Origine des états actifs spontanés dans le néocortex pendant les oscillations du sommeil." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23499/23499.pdf.
Full textAbstract:
Le sommeil à ondes lentes est composé d’une alternance entre un état actif et un état
silencieux dans le système thalamocortical. Les mécanismes produisant l’état actif et l’état
silencieux sont inconnus. Afin d’étudier l’origine des états actifs, nous avons procédé à
l’enregistrement intracellulaire simultané de 2 à 4 neurones dans un environnement local
(<200μm) et dans un environnement distant (jusqu’à 12mm). Aussi, nous avons procédé à
l’enregistrement simultané de potentiels de champ locaux (jusqu’à 16). Ces expériences ont
été menées chez le chat anesthésié et chez le chat non-anesthésié. Nous avons trouvé que
les cellules à bouffées de potentiels d’action ainsi que les cellules situées profondément ont
tendance à être les premières à entrer dans l’état actif. Aussi, nous avons observé une
grande variabilité dans les délais d’activation des cellules et ce, qu’elles soient situées près
l’une de l’autre ou qu’elles soient distantes. De plus, nous avons observé que le
déclenchement de l’état silencieux était beaucoup plus synchrone que le déclenchement de
l’état actif.The slow-wave sleep is composed of an alternating period of active and silence state in the thalamocortical system. The mechanisms producing the active and silence state are unknown. In order to investigate the origin of active states, we performed simultaneous intracellular recording of 2 to 4 closely located (<200μm) neurons and in a distant environment (up to 12mm). In addition, we performed simultaneous local field potentials (up to 16) recordings. These experiments were conducted on anesthetized and nonanesthetized cats. We found that Intrinsically-Bursting cells and deeply located cells have tendency to lead in the onset of the active state. We also observed a high, but similar, variability in the activation delay for closely located cells as well as for distantly located cells. In addition, we observed that the onset of silent state is much more synchronous than the onset of active state.
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Clouet, Johann. "Développement de l'ingénierie tissulaire du disque intervertébral : de la physiopathologie aux modèles animaux." Nantes, 2010. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=8c0865ed-dda5-4ac1-be66-9ee5be04f8f3.
Full textAbstract:
Les douleurs lombaires touchent 80% de la population au moins une fois dans la vie et constituent un véritable problème de santé publique pour nos sociétés modernes industrialisées. Ces douleurs lombaires sont, dans la grande majorité des cas, la conséquence clinique d'une atteinte des articulations vertébrales marquée par une dégénérescence progressive des disques intervertébraux. La connaissance des mécanismes menant à cette dégénérescence discale sont aujourd’hui de mieux en mieux connus et laisse envisager une prise en charge étiologique, et non plus uniquement symptomatique. Les premiers résultats concluants en ingénierie tissulaire du cartilage articulaire associés à l'existence de points communs entre le cartilage articulaire et le disque intervertébral laissent suggérer la possibilité de régénérer ce dernier, et en particulier le Nucleus pulposus (élément central du disque intervertébral), par ce même type d'approche. Le principe de cette approche est basé sur l'utilisation de cellules associées à un biomatériau. L'ensemble est injecté au sein d'un disque dégénéré afin de le restaurer. Un état des avancées actuelles dans ce domaine est réalisé et les différentes problématiques rencontrées au cours de la mise en œuvre de ce type de projet sont abordées. Il s'agit notamment du choix des cellules à injecter et des matrices associées, des conditions de culture adéquates, ainsi que du choix des méthodes d'évaluation et des modèles animauxLow back pain affects 80% of the population at least once during life and constitutes a public health problem for our modern industrialized societies. Usually, they are the consequences of the intervertebral disc degeneration. Currently, the knowledges about mechanisms leading to this disc degeneration are well understood and allow to define new targets to treat the origin of the intervertebral disc degeneration. The first promising results in tissue engineering of articular cartilage associated with the existence of similarities between articular cartilage and intervertebral disc allow to considered the same approach to treat the intervertebral disc. The principle of this approach is based on the use of cells associated with a biomaterial and the substitute is injected into the degenerated disc. An update of current advances in this area is achieved and the various problems encountered during the development of such projects are discussed. These include the choice of cells and scaffolds injected, the choice of appropriate culture conditions, and the choice of evaluation methods and reliable animal models
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Saint, Mezard Pierre. "Physiopathologie de l'inflammation cutanée : apports des modèles expérimentaux et rôle du stress psychologique." Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO1T189.
Full textAbstract:
La 4e de couverture indique : "Les mécanismes impliqués dans le développement des maladies inflammatoires cutanées, comme le psoriasis, la dermatite atopique et l'eczéma de contact sont mal connus. Ces maladies sont considérées comme des réactions d'hypersensibilité retardée dues à l'activation dans la peau de lymphocytes T spécifiques d'antigène. L'objectif de ce travail de thèse fut de déterminer les facteurs impliqués dans la mise en place de l'inflammation cutanée de l'eczéma de contact grâce à un modèle expérimental chez la souris, l'hypersensibilité retardée de contact (HSRC) aux haptènes. Dans ce modèle, l'inflammation cutanée est due à des LT CD8 effecteurs et est sous la dépendance de LT CD4 régulateurs. Dans une première partie, nous avons étudié l'activation des populations lymphocytaires T effectrices et régulatrices puis leur mode de recrutement dans la peau au site d'application de l'haptène. Nos résultats sont les suivants : i) développement d'un modèle d'HSRC après application unique d'haptène, plus représentatif des eczémas "primaires' décrits chez l'homme; ii) démonstration du rôle de l'interleukine 18 dans le recrutement cutané des LT CD8 effecteurs; iii) mise en évidence d'une population de LT régulateurs restreints aux molécules de CMH de classe II particulière chez les souris déficientes en molécule CD4. Dans une deuxième partie, nous nous sommes intéressés aux mécanismes d'action du stress psychologique dans le déclenchement et l'exacerbation des réactions d'HSRC. Nous montrons que la noradrénaline, libérée par le système nerveux sympathique est responsable de l'augmentation de la migration des cellules dendritiques de la peau vers les ganglions drainants. Cet effet adjuvant du stress aboutit à l'augmentation du nombre de LT CD8 effecteurs induits après application cutanée de l'haptène. Ce travail souligne la multiplicité des facteurs capables de moduler une réaction inflammatoire spécifique d'antigène (recrutement, lymphocytes T régulateurs, stress psychologique), et suggère de nouvelles pistes thérapeutiques. "
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Montandon, Gaspard. "Conséquences à long terme de la caféine administrée en période néonatale sur le développement du contrôle respiratoire du rat : étude des plasticités du contrôle respiratoire, de la fonction cardiovasculaire et de la régulation du sommeil." Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25709/25709.pdf.
Full text
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Marsolais, David. "Modulation du processus inflammatoire et réparation tendineuse." Doctoral thesis, Université Laval, 2006. http://hdl.handle.net/20.500.11794/18732.
Full textAbstract:
Les tendinopathies sont fréquentes et entraînent une diminution de la qualité de la vie à long terme. Les connaissances des événements physiopathologiques suivant un traumatisme tendineux sont toutefois parcimonieuses. Conséquemment, peu ou pas de stratégies thérapeutiques permettent d’en accélérer le processus de réparation. Le but de cette thèse était donc d’explorer les mécanismes cellulaires et le rôle de différents régulateurs potentiels de la réaction inflammatoire dans la réparation des tendons. Dans un premier temps, nous avons mis au point un modèle de blessure tendineuse aiguë consistant en l’injection de collagénase dans le tendon d’Achille de rats. Nous avons observé, par marquages immunohistochimiques, que les neutrophiles étaient les premières cellules à infiltrer le site de la lésion, suivis des macrophages. Nous avons également remarqué, dans un second projet que l’injection de collagénase, une métalloprotéinase, dans le tendon, induisait une altération des propriétés mécaniques des tendons de rats, et que l’administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien n’affectait pas significativement cette perte fonctionnelle, probablement en raison d’un effet anti-inflammatoire localisé en périphérie des faisceaux tendineux. En utilisant le même modèle expérimental, nous avons ensuite étudié le rôle d’un médiateur central de la physiopathologie tendineuse : p53. L’inhibition pharmacologique de la transactivation des gènes cibles de p53, par une molécule appelée pifithrin-α, a diminué l’accumulation des cellules inflammatoires dans le tendon blessé. Cet effet anti-inflammatoire n’était pas associé à une diminution de la perte fonctionnelle en phase aiguë, mais retardait la guérison de la blessure tendineuse. Puisque les stratégies anti-inflammatoires ne diminuent pas le déficit fonctionnel en phase inflammatoire, nous avons finalement testé le dogme voulant que les cellules inflammatoires pouvaient causer des dommages non spécifiques à la matrice des tendons. L’injection intra tendineuse de carraghénine a induit une accumulation massive de cellules inflammatoires. Cependant, cette réaction n’était pas associée à une altération des propriétés biomécaniques ni à une diminution du contenu en collagène des tendons. En conclusion, nos résultats ont permis d’accroître les connaissances de la séquence physiopathologique suivant un traumatisme tendineux et jettent un doute sur les effets délétères de l’inflammation suivant un traumatisme aigu.Tendinopathies show a high prevalence and can alter the quality of life for many years. Nevertheless, the pathophysiology of tendinopathies is not well characterized and it may explain the lack of effective treatments to accelerate tendon healing. This thesis was therefore dedicated to the study the role of potential regulators of the pathophysiological sequence following tendon trauma. In a first project we set up an experimental model of acute tendon injury where collagenase was injected into the Achilles tendon of rats. This procedure induces a classical sequence of accumulation of leukocytes where neutrophils accumulate massively 24 hours following the injection of collagenase, followed by macrophages on day 3. We also showed, in a second project, that injection of collagenase reduces the load to failure by more than 50% 3 days post trauma. Moreover, administration of diclofenac, a non-steroidal anti-inflammatory drug, did not rescue tendons from that loss of mechanical strength, presumably because the anti-inflammatory effect was located in the paratenon and not in the core of the tendon where the load-resisting collagen bundles are located. In a third project we studied the role of p53, a putative regulator of the inflammatory process and extracellular matrix homeostasis, on the pathophysiological sequence following an acute tendon trauma. Transactivation inhibition of p53 reduced the accumulation of neutrophils and macrophages in the entire tendon. This anti-inflammatory effect was not associated to a rescue of the mechanical properties and even delayed the onset of healing. In view of the evidence that anti-inflammatory strategies failed to rescue tendons from functional loss, we challenged the dogma that the inflammatory process could induce non-specific damages to the tendon extracellular matrix. Intra-tendinous injection of carrageenan induced a massive accumulation of inflammatory cells. However this was neither associated to a reduction of tendons’ collagen content nor to a reduction of the load to failure. In conclusion, we identified new mediators and mechanisms of the pathophysiology of tendons. Our results challenge the concept that inflammatory cells strictly play deleterious effects following tendon trauma.
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Cravezic, Aurore. "Implication des systèmes endomorphinergiques dans la physiopathologie de la dépression et de l'anxiété." Rouen, 2012. http://www.theses.fr/2012ROUENR03.
Full textAbstract:
Despite their diversity, current antidepressant and anxiolytic treatments are unable to meet the expectations due to a delayed onset of action, failure in 1/3 of cases and many side-effects, like nausea, vomiting, and withdrawal symptoms. In order to prevent these unwanted effects several studies were undertaken, focusing on different novel therapeutic approaches and targets, such as the neuropeptides and endogenous opioids. The opioidergic system and endogenous opioids were shown to play a crucial role in anxio-depressive disorders. However, the use of opioids is limited due to their various adverse effects (repiratory depression, tolerance, dependence. . . ). The discovery of two new endogenous opioid peptides, endomorphin-1 (EM-1: Tyr-Pro-Trp-Phe-N112) and endomorphin-2 (EM-2: Tyr-Pro-Phe-Phe-NI-12), with high specificity for mu-opioid receptors and apparently devoid of some morphinomimetic effects, renewed the interest in the neuropeptide-based therapeutic possibilities. Indeed, endomorphins (EMs) have been shown to induce potent analgesia, antidepressant-like and anxiolytic-like effects, which, however, are short-lasting, probably due to their rapid degradation by endogenous enzymes. The aim of the present study was to prevent a hypothetic EM deficiency or to increase EM levels by inhibiting their catabolism. For this purpose we developed and selected, based on the enzymatic degradation and receptor binding studies, a series of novel EM analogs with insignificant affinity for the mu-opioid receptors and good specificity for EM degrading enzymes. Then we evaluated their protective action on antidepressant-like effect of EMs in the forced swimming test. Moreover, since earlier studies showed that the level of some opioid peptides was modified in depressed and anxious patients, we investigated whether an EM deficiency can be observed in these pathologies. In this aim, we resorted to animal models of depression and anxiety and quantified the level of EMs in depressive and anxious mice. Finally, we evaluated the effect of a chronic treatment with a reference antidepressant, fluoxetine, on EM levels in depressive mice. Based on the results of the enzymatic degradation, receptor binding and nociceptive studies, we selected two EM analogs: EMDB-1 (Tyr-Pro-D-C1Phe-Phe-NH2) and EMDB-2 (Tyr-Pro-Ala-NH2), which protected both EM-1 and EM-2 against degradation, had any opioid receptor affinity and prolonged the EM-induced analgesic effect in mice. We found that EMDB-1 and EMDB-2 significantly increased the time of the antidepressant-like effect induced by EMs, up to 30 minutes, in opposite to 10 and 15 minutes observed when EMs was injected alone. The quantification of endogenous EM levels in mice selected as depressive and anxious evidenced a deficiency of both neuropeptide levels in « helpless » animals (helplessness being a component of the depression disease) and in « anxious » animals. We also showed that chronic treatment of « helpless » mice with fluoxetine corrected the endogenous EM deficiency observed in these animals. Taken together, our results showed that EMs could be used as biomarkers of the anxio-depressive disorder and that the analogs EMDB-1 and EMDB-2 could be used to prolong the action of endogenous EMs without altering their natural release by the cells. This study opens a new experimental perspective, which allows better understanding of depressive and anxious syndromes. Our study also suggests a new therapeutic approach, based on an increase of the level of endogenous EMs and EM half life, which may lead in near future to innovative treatmentsLes traitements actuels contre la dépression et l'anxiété, ne permettent pas, malgré leur diversité, de répondre à toutes les attentes (délai d'action trop long, échec dans 1/3 des cas, nombreux effets secondaires (nausée, vomissement, symptômes de sevrage. . . )). Pour pallier ces effets, des travaux se sont intéressés à différentes voies thérapeutiques telle que la voie des neuropeptides, parmi laquelle les systèmes opioïdergiques ont été montrés pouvoir jouer un rôle dans les troubles anxio-dépressifs. Cependant, l'utilisation des opioïdes a été très largement limitée du fait des nombreux effets adverses qu'ils induisent (dépression respiratoire, tolérance, dépendance. . . ). La découverte de deux nouveaux peptides opioïdes endogènes, l'endomorphine-1 (EM-1 : Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2) et l'endomorphine-2 (EM-2 : Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2), spécifiques des récepteurs opioïdes mu, et qui sembleraient dépourvus de certains effets toxicomanogènes des morphinomimétiques, relance l'espoir de nouvelles possibilités thérapeutiques. En effet, ces deux neuropeptides ont été montrés induire des effets analgésiques, de type antidépresseur et de type anxiolytique mais qui sont de courte durée, probablement due à une dégradation enzymatique rapide de ces molécules. L'objectif de ce travail a été de tenter de contrer une déficience des transmissions endomorphinergiques, ou d'augmenter celles-ci, en inhibant leurs enzymes de dégradation. Pour ce faire nous avons développé et sélectionné, par des études de dégradation et de liaison sur les récepteurs opioïdes, des analogues des endomorphines (EMs), qui seraient dépourvus d'affinité pour les récepteurs opioïdes mu et qui présenteraient une bonne spécificité des enzymes de dégradation des EMs, et avons évalué leur pouvoir protecteur sur les effets antidépresseurs des EMs en fonction du temps, dans le test de la nage forcée. Par ailleurs, des travaux ont montré que le taux de certains peptides opioïdes était modifié chez les patients déprimés et anxieux, nous avons recherché une éventuelle déficience des EMs au cours de ces pathologies. Pour ce faire, nous avons mis au point des modèles animaux de dépression et d'anxiété, à partir desquels nous avons quantifié le taux d'EMs endogènes. Enfin, nous avons évalué l'effet d'un traitement chronique, chez des souris sélectionnées comme résignées, par un antidépresseur de référence (la fluoxétine), sur leur taux d'EMs endogènes. Les études de dégradation du peptide, de sa liaison aux récepteurs opioïdes et ses effets analgésiques (plaque chaude) nous ont permis de sélectionner deux analogues des EMs (EMDB-1 : Tyr-Pro-D-C1Phe-Phe-NH2 et EMDB-2 : Tyr-Pro-Ala-NH2), qui protégeraient à la fois l'EM-1 et l'EM-2 de la dégradation, qui ne se lieraient pas sur les récepteurs opioïdes et qui ainsi prolongeraient l'effet analgésique des EMs. Ces deux analogues prolongeraient également, jusqu'à 30 min, les effets de type antidépresseur induits par les EMs, qui ne durent que 10 et 15 min lorsqu'elles sont injectées seules. D'autre part, la quantification du taux d'EMs endogènes, chez les souris issues des deux modèles animaux, nous a permis de mettre en évidence un déficit du taux de ces deux neuropeptides chez les animaux « résignés » (la résignation étant une composante de la dépression) et chez les animaux « anxieux ». Nous avons aussi montré que le traitement chronique des souris « résignées » par de la Fluoxétine corrigerait la déficience du taux d'EMs endogènes observée chez ces animaux. L'ensemble de ces travaux montrent que les EMs pourraient constituer des marqueurs biologiques des troubles anxio-dépressifs, et que les analogues EMDB-1 et EMDB-2 pourraient être utilisés pour prolonger l'activité endogène des EMs, sans altérer leur libération naturelle par les cellules. Cette étude pourrait ouvrir la voie à de nouvelles perspectives expérimentales, basées sur une augmentation de la durée de vie ainsi que du taux des EMs endogènes, afin d'agir sur les syndromes dépressifs et anxieux, ce qui constituerait une innovation en matière thérapeutique
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White, Phillip. "OBESITY-LINKED INSULIN RESISTANCE, INFLAMMATION, AND OMEGA-3 FATTY ACIDS : EXPLORING THE ANTI-DIABETIC POTENTIAL OF NOVEL OMEGA-3 DERIVED PRO-RESOLUTION MEDIATORS." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/28884/28884.pdf.
Full text
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Chort, Alice. "Ataxie spinocérébelleuse de type 7 : approches physiopathologique et thérapeutique." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066273.
Full textAbstract:
L’ataxie spinocérébelleuse de type 7 (SCA7) est une affection neurodégénérative héréditaire autosomique dominante causée par une expansion de polyQ dans l’ataxine7 (ATXN7). Dans un premier temps nous avons testé le potentiel thérapeutique de l’ifn-β dans le traitement de SCA7 dans un modèle murin Knock-In exprimant l’ATXN7 mutée. Nous avons montré que ce traitement permettait d’améliorer la coordination motrice des animaux traités, évaluée grâce à 2 tests : le Locotronic et le Beam Walking. Ensuite, je me suis intéressée aux modifications transcriptionnelles induites par la mutation dans le cervelet des souris KI SCA7. Par une approche transcriptomique réalisée durant le développement post-natal du cervelet et à un stade post symptomatique, nous avons identifié trois voies dérégulées précocement dans le cervelet des souris KI SCA7 : la myélinisation, le développement du système nerveux central et le métabolisme des monoamines. Dans chacune de ces voies nous avons validé les résultats obtenus par PCR quantitative et par des approches fonctionnelles. Ainsi, mon travail de thèse montre que l’ifn-β possède un réel potentiel thérapeutique chez la souris KI SCA7. Après une étude approfondie des mécanismes moléculaires sous tendant cet effet, une étude clinique sera alors envisageable. De plus, l’analyse transcriptomique montre que la majorité des dérégulations de la transcription ont lieu durant le développement post-natal du cervelet et ont donc probablement des conséquences sur son bon déroulement. Cette étude met donc en évidence pour la première fois l’existence d’une composante développementale dans la physiopathologie de l'ataxie SCA7.
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Meyer, Francisca. "Analyse des effets du blocage fonctionnel néonatal de plusieurs régions intégratives sur l’implication des neurones dopaminergiques striataux dans le phénomène d’inhibition latente." Strasbourg, 2009. http://www.theses.fr/2009STRA6201.
Full textAbstract:
La schizophrénie (SZ) est une pathologie neuropsychiatrique complexe dont la physiopathologie est mal connue. Des données récentes suggèrent que la désintégration psychique caractéristique de cette pathologie résulterait d’un défaut de connectivité d’origine neurodéveloppementale entre différentes régions intégratives. Le cortex entorhinal (ENT), le subiculum ventral de l’hippocampe (SUB) et le cortex préfrontal (CPF) seraient des régions cibles d’altérations neurodéveloppementales dans la SZ. De plus, une disparition de l’inhibition latente (IL) a été observée chez des patients en phase aiguë. Par ailleurs, l’existence dans la SZ d’un dysfonctionnement dopaminergique (DA) est généralement admise. Le but de mon travail de thèse était d’étudier les conséquences d’un blocage fonctionnel transitoire par la tétrodotoxine (TTX), réalisé chez le rat de 8 jours, de l’ENT gauche, du SUB gauche et du CPF gauche sur les réponses comportementales et DA d’IL enregistrées dans le striatum dorsal et le noyau accumbens à l’aide de la voltamétrie in vivo dans un contexte d’aversion olfactive conditionnée chez le rat adulte et libre de ses mouvements. Les données obtenues montrent qu’une dysconnexion fonctionnelle précoce unilatérale de l’ENT, du SUB ou du CPF induit chez l’adulte un renversement, similaire de l’expression comportementale et, différentiel des réponses DA striatales dorsales et ventrales caractéristiques de l’IL. Ces résultats permettent de considérer que notre approche conceptuelle et méthodologique intégrant l’hypothèse de dysconnexions fonctionnelles d’origine neurodéveloppementale est valide dans le cadre de la modélisation chez l’animal de la
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Choby, Cécile. "Rôle d'un courant sodique dans la physiopathologie artérielle." Montpellier 2, 2000. http://www.theses.fr/2000MON20156.
Full textAbstract:
Un courant sodique (i n a) atypique est exprime, in vitro, par les cellules musculaires lisses (cmls) d'artere coronaire humaine. Nous montrons que l'expression de i n a n'est pas restreinte a la coronaire et qu'elle s'etend a l'aorte et a l'artere pulmonaire humaine en culture. Elle s'etend aussi a des cmls, en culture, provenant d'arteres de certains modeles animaux : coronaire de porc et aorte de lapin (pas l'aorte de rat). Ces i n a s'activent tous pour des potentiels relativement peu negatifs (50 mv), sont sensibles a la tetrodotoxine. Cependant, seuls les i n a d'arteres humaines presentent une composante soutenue liee a une inactivation tres lente. Active en permanence entre 50 et 20 mv (courant de fenetre), i n a genere un influx au potentiel de repos du myocyte vasculaire (entre 60 et 40 mv). Nous montrons qu'il est implique dans la modulation des concentrations de sodium et de calcium (ca 2 +) intracellulaires des myocytes humains qui l'expriment. L'apparition de i n a, uniquement en culture, semble liee a la dedifferenciation cellulaire. Nous montrons qu'un autre facteur est determinant en ce qui concerne la frequence d'apparition, la densite mais aussi les caracteristiques de i n a : la pathologie vasculaire humaine. La cyclosporine a (csa) induit une surcharge calcique dans les myocytes vasculaires et une hypertension arterielle (hta) du sujet auquel elle est administree. Nous montrons que, utilisee de facon chronique, la csa induit une augmentation de la concentration basale de ca 2 +, une oscillation de la concentration de ca 2 + intracellulaire et une augmentation des reponses calciques a des vasoconstricteurs : l'endotheline et a la vasopressine. I n a, dont l'expression est favorisee par la pathologie vasculaire humaine, et qui est capable d'induire une surcharge calcique, pourrait donc, par analogie, etre aussi un des acteurs du developpement de l'hta. Il constituerait ainsi la nouvelle cible dans le traitement pharmacologique de cette pathologie.
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Poitelon, Yannick. "Explorations de modèles animaux et cellulaires de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type AR-CMT2A." Aix-Marseille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX20710.
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Bouteille, Bernard. "La trypanosomose africaine : des modèles expérimentaux à la physiopathologie et à l'approche thérapeutique de la maladie du sommeil." Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO1T158.
Full textAbstract:
La 4e de couverture indique : "La trypanosomose humaine africaine ou maladie du sommeil évolue en deux phases, une lymphatico-sanguine, puis une neurologique, mortelle en l'absence de traitement. Le diagnostic du stade neurologique est difficile, et son traitement toxique. Nous avons développé plusieurs modèles expérimentaux (souris, mouton, primate non humain) pour permettre son étude, très négligée, alors qu'elle est actuellement en ré-émergence. Nous avons montré l'implication du monoxyde d'azote, du tumor necrosis factor-alpha et d'auto-anticorps dirigés contre des constituants du système nerveux central dans la physiopathologie de la maladie. Ces auto-anticorps présentent un intérêt dans le diagnostic du stade neurologique de la maladie. Parmi les produits trypanocides testés, un dérivé nitro-imidazolé, le mégazol, s'est révélé actif par voie orale au stade neurologique et mériterait un développement. "
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Nadeau, Mélanie. "Effet de l'érythropoïétine sur la fonction endothéliale en insuffisance rénale." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24393/24393.pdf.
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Ghorayeb, Imad. "Initiation d'analogues expérimentaux de la dégénérescence striatonigrique." Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR28890.
Full textAbstract:
La dégénérescence striatonigrique (DSN est une maladie neurodégénérative grave caractérisée par un syndrome parkinsonien dopa-résistant dû à l'atteinte combinée de la substance noire compacte (SNc) et du striatum. Le développement d'analogues expérimentaux reproduisant les conditions anatomiques de cette maladie offre l'opportunité d'étudier les modifications motrices et leur physiopathologie. Nous avons démontré la faisabilité de tels analogues expérimentaux à la fois chez le rongeur et pour la première fois chez le primate non-humain. Pour ceci, nous avons combiné une liaison striatale avec une lésion nigrale chez le rat, en utilisant uns stratégie stéréotaxique de "double toxine - double lésion" avec l'acide quinolinique (AQ) et la 6-OHDA, et de "toxine unique-double lésion" avec le MPP+. Chez le primate non humain, nous avons utilisé une stratégie systémique par injections séquentielles et chroniques de MPTP et d'acide 3-nitropropionique (3NP). Les résultats obtenus chez le rongeur plaident en faveur d'un dysfonctionnement moteur "spécifique" au groupe atteint de la double lésion (AQ + 6-OHDA). Ce dysfonctionnement apparaît différent de celui obtenu par une lésion striatale unique (groupe AQ) ou par une lésion seule de la SNc (groupe 6-OHDA). Chez le primate, l'aspect clinique le plus marquant était le développement successif d'un syndrome parkinsonien dopa-sensible puis dopa-résistant. Ce dernier était associé à une perte des neurones des deux voies de sorties striatalres, similaire à celle observée dans la DSN. Au total, nous avons montré que le syndrome moteur et les lésions anatomiques de la DSN pouvaient être reproduits à la fois chez le rongeur et chez le primate. Ceci nous permettra de développer à terme de nouvelles stratégies thérapeutiques (neuroprotection, neurorestauration et stimulation cérébrale profonde) dans cette maladie actuellement dépourvue de traitement efficaceL-Dopa-unresponsive parkinsonism dominates the clinical syndrome of striatonigral degeneration (SND), a severe neurodegenerative disease which is caracterized by a dual pathology affecting nigral dopaminergic neurons and striatal output neurons. Experimental models reproducing salient pathological features are needed to better understand the underlying pathophysiology of motor signs and dopa-unresponsiveness. We demonstrated the feasibility of such models in rodents as well as, and for the first time, in non-human primates. In rodents, a "double toxin-double lesion" using quinolinic acid (QA) + 6-OHDA and a "single toxin-double lesion" stereotaxic approache using MPP+ were explored, while in non-human primates systemic and sequential chronic MPTP + 3-nitropropionic acid (3NP) injections was used. In rodents, "specific" motor symptoms were induced by the combined striatal and nigral lesion that were different from those induced by a single striatal or nigral lesion. In primates, the most relevant clinical aspect is the subsequent occurence of a L-Dopa-responsive then of a L-Dopa-unresponsive parkinsonism. The latter was associated with a decreased density of dopaminoceptive medium spiny neurons of both the indirect and direct striatal outflow pathways as observed in SND. Altogether, our results clearly demonstrate that basic SND clinical and pathological features can be reproduced in rodents as well as in non-human primates. These models will be helpful for exploring new therapeutics strategies (neuroprotection, neurorestoration, deep brain stimulation) prior to clinical applications
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Cordeau, Pierre Jr. "IMAGERIE IN VIVO DE LA RÉPONSE NEUROINFLAMMATOIRE : LA RÉPONSE ASTROCYTAIRE SUITE À UNE ISCHÉMIE CÉRÉBRALE." Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25249/25249.pdf.
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Feitosa, Tajra Luis Carlos. "Évaluation de l'effet protecteur d'anticorps monoclonaux dirigés contre les β2 intégrines ou leurs ligands dans l'insuffisance rénale aiguë après ischémie-reperfusion chez le rat". Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T201.
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Bioulac, Bernard. "Physiologie de quelques territoires néocorticaux, pendant le mouvement chez le primate subhumain : déafférentation, cérébellectomie, lésions du système dopaminergique nigro-néostriatal." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR2E073.
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Bourgoin, Frédéric. "Caractérisation de l'association entre les effets vasculaires et métaboliques de l'insuline chez des rats insulino-résistants et ayant un surplus de poids." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23506/23506.pdf.
Full textAbstract:
La résistance à l’insuline joue un rôle dans le développement de l’obésité, du diabète de
type 2 et des maladies cardiovasculaires. Cette étude avait pour but de caractériser les
dérèglements vasculaires et métaboliques chez le rat insulino-résistant nourri avec un
régime HFHS (high fat high sucrose). La sensibilité à l’insuline, la fonction endothéliale et
l’expression de la protéine eNOS (endothelial nitric oxide synthase) ont été étudiées. Les
résultats démontrent que le régime HFHS entraînerait une altération de la vasodilatation
associée à une réduction de l’expression de eNOS dans les muscles squelettiques et l’aorte
thoracique. De plus, une diminution de la biodisponibilité du NO (monoxyde d’azote) a été
observée chez les rats HFHS lié à une augmentation des nitrotyrosines et de l’endothéline.
Cette étude démontre que la protéine eNOS est importante dans le développement des
maladies vasculaires et métaboliques et qu’il existe une interaction gène-environnement
dans la régulation du NO.Insulin resistance (IR) plays a role in the development of obesity, type 2 diabetes and cardiovascular diseases. This study was initiated to characterize vascular and metabolic dysregulations in a rat model with IR fed a high fat high sucrose diet (HFHS). Insulin sensitivity, endothelial function and eNOS (endothelial nitric oxide synthase) gene expression were studied. The results indiquate that the HFHS diet induce an alteration of the vasodilation associated with a reduction of eNOS protein expression in skeletal muscles and thoracic aorta. Also, a reduction of NO (nitric oxide) bioavailability was observed, linked with an augmentation of nitrotyrosine and endothelin. This study show that eNOS is crucial in the development of metabolic and vascular diseases and that there is a geneenvironnement interaction in NO regulation.
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D'Amours, Martin. "Interactions des facteurs endothéliaux dans la sysfonction endothéliale en insuffisance rénale chronique." Doctoral thesis, Université Laval, 2007. http://hdl.handle.net/20.500.11794/19022.
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El-Mounajjed, Hoda. "Changements physiopathologiques et moléculaires suite au retrait du NTBC des souris du modèle murin de la tyrosinémie héréditaire de type 1." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29234/29234.pdf.
Full text
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Plé, Coline. "Rôle des cellules Natural Killer dans l'asthme allergique." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00473006.
Full textAbstract:
Les maladies allergiques sont en constante augmentation tant en prévalence qu'en gravité. Les mécanismes physiopathologiques connus impliquent l'induction d'une réponse Th2 par les cellules dendritiques, conduisant à une production d'IgE et une inflammation. L'immunité innée a récemment été mise en avant dans le contrôle de l'immunité adaptative, spécifique de l'antigène. Cependant, le rôle des cellules Natural Killer (NK), cellules de l'immunité innée connues essentiellement pour leurs fonctions anti-tumorales et anti-microbiennes, est encore inconnu dans la pathologie allergique. Néanmoins, quelques études ont montré une modification de certaines sous-populations de cellules NK chez les patients asthmatiques allergiques. Le but général du travail de thèse était d'étudier le rôle des cellules NK dans l'asthme allergique. Dans un premier temps, les variations quantitatives et qualitatives des cellules NK, ainsi que l'effet de leur déplétion ont été évalués dans l'asthme expérimental. Dans un deuxième temps, l'effet de CCL18, chimiokine impliquée dans l'asthme allergique, a été étudié sur les cellules NK de sujets non allergiques et de sujets allergiques. Tout d'abord, le premier modèle murin d'asthme expérimental utilisé était celui très largement décrit chez les souris BALB/cByJ, consistant en deux sensibilisations systémiques d'ovalbumine (OVA) et d'alum suivies de trois provocations allergéniques d'OVA par aérosols. Chez les souris sensibilisées et provoquées à l'OVA, une augmentation du nombre de précurseurs de cellules NK, mais également du nombre de cellules NK, et plus particulièrement des cellules NK immatures, a été observé dans les ganglions médiastinaux (ganglions drainant les poumons). Celle-ci était accompagnée d'une augmentation du pourcentage de cellules NK ayant incorporé du BrdU. Outre ces variations quantitatives, nous avons également montré que les cellules NK étaient activées. Dans les poumons, le nombre de cellules NK n'était pas significativement modifié chez les souris sensibilisées et challengées à l'OVA comparativement aux souris contrôle. Néanmoins, une diminution non significative du nombre de cellules NK, et plus particulièrement des cellules NK les plus matures chez les souris sensibilisées et provoquées à l'OVA a été observée. De plus, comme dans les ganglions médiastinaux, les cellules NK pulmonaires étaient activées. Nous avons ensuite évalué l'effet de la déplétion des cellules NK par administration de l'anticorps anti-ASGM1 avant les provocations allergéniques sur l'inflammation pulmonaire allergique. Chez les souris sensibilisées et provoquées à l'OVA, la déplétion en cellules NK diminuait significativement l'éosinophilie dans les lavages bronchoalvéolaires, sans affecter pour autant l'hyperréactivité bronchique et les taux sériques d'immunoglobulines spécifiques de l'OVA (IgE, IgG2a et IgG1) (Article soumis). La déplétion des cellules NK par l'anti-ASGM1 n'étant pas totale (73%), nous avons choisi de reproduire ces expériences chez les souris NKDTR qui expriment le récepteur de la toxine diphtérique dans le promoteur du gène NKp46, permettant la déplétion spécifique et plus efficace (>90%) des cellules NK (Collaboration Pr E Vivier et Dr T Walzer). Ces souris étant de fond génétique C57BL/6, nous avons mis au point un autre modèle de sensibilisation allergique pulmonaire. Les souris ont reçu deux sensibilisations systémiques d'ovalbumine (OVA) et d'alum suivies de deux séries de trois provocations allergéniques d'OVA par voie intranasale. Dans les ganglions médiastinaux, contrairement au modèle précédent, aucune modification du nombre de cellules NK et de la distribution des sous-populations n'a été observée chez les souris sensibilisées et provoquées à l'OVA. D'un point de vue phénotypique, chez les souris sensibilisées et provoquées à l'OVA, les cellules NK étaient activées et l'expression membranaire du CD107a augmentée témoignant ainsi d'une dégranulation. Dans les poumons, le pourcentage de cellules NK les plus matures était diminué chez les souris sensibilisées et provoquées à l'OVA. Les cellules NK pulmonaires étaient également activées et l'expression membranaire de CD107a augmentée. Le pourcentage de cellules NK exprimant l'IFN-g était diminué. Concernant CCL18, cette dernière est une chimiokine produite préférentiellement au niveau du poumon. Dans le laboratoire, il a été montré que la production de CCL18 était augmentée chez les patients asthmatiques, et qu'elle recrutait les lymphocytes Th2 et les basophiles, suggérant le rôle de cette chimiokine dans l'asthme allergique. Notre objectif était d'évaluer la réponse des cellules NK isolées du sang périphérique de sujets allergiques vis-à-vis de CCL18 et de la comparer à celle de sujets non allergiques. Le récepteur de CCL18 étant encore inconnu, nous avons analysé son expression par les cellules NK par la fixation de CCL18 biotinylé. L'étude en cytométrie en flux a révélé que des cellules NK de donneurs allergiques et non allergiques exprimaient un récepteur pour CCL18. De plus, nous avons montré que les cellules NK de sujets allergiques et non allergiques migraient en réponse à CCL18, et ce dans une voie dépendante des protéines G. L'attraction des cellules NK par CCL18 était dépendante du donneur, mais indépendante du statut allergique. Aucune attraction préférentielle d'une sous-population de cellules NK (CD56hi ou CD56lo) par CCL18 n'a été mise en évidence. CCL18 était également capable de stimuler la cytotoxicité des cellules NK de sujets allergiques et de donneurs non allergiques, vis-à-vis des cellules cibles Jurkat. Les réponses étaient variables en fonction du donneur, mais une fois encore étaient indépendantes du statut allergique. Enfin, CCL18 n'induisait pas de production de cytokines (IFN-g et TNF-a) par les cellules NK de sujets allergiques et non allergiques. Au vu de l'ensemble de ces résultats, nous pouvons conclure que les cellules NK de sujets allergiques sont attirées et activées par CCL18 de façon similaire aux cellules NK de sujets non allergiques. En résumé, ces travaux ont permis de montrer que, dans un modèle murin d'asthme allergique, les cellules NK s'accumulent dans les ganglions médiastinaux et semblent réguler l'éosinophilie pulmonaire. Nous avons également montré que les cellules NK de sujets allergiques ne présentaient pas de dysfonctionnement dans la réponse vis-à-vis de CCL18 comparativement aux sujets non-allergiques.
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Roy, Vincent. "Changements physiopathologiques et moléculaires lors de la dysfonction hépatique dans un modèle murin de la tyrosinémie héréditaire de type 1." Master's thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/26284.
Full textAbstract:
La tyrosinémie héréditaire de type 1 (TH1) est un désordre autosomique récessif causé par la déficience en fumarylacétoacétate hydrolase (FAH), la dernière enzyme du sentier catabolique de la tyrosine. Cette maladie métabolique sévère est caractérisée principalement par des dysfonctions hépatiques et rénales, dues à l’accumulation de métabolites toxiques. Par ailleurs, les dommages créés au niveau du foie peuvent mener jusqu’au développement d’un carcinome hépatocellulaire (CHC). Le seul traitement disponible est un apport quotidien en NTBC combiné avec une diète restrictive faible en tyrosine et phénylalanine. Alors que ce traitement augmente l’espérance de vie des patients, le risque de développer un CHC demeure. Les objectifs généraux du travail sont de définir les variations physiopathologiques du phénotype de la TH1 ainsi que les mécanismes moléculaires impliqués dans la transformation cellulaire et la progression de la dysfonction hépatique dans un modèle murin. Des souris fah-/- ont été soumises à une interruption du NTBC afin d’étudier l’implication des voies de signalisation à différentes étapes de la maladie. Le retrait du NTBC induit une dégénérescence des conditions physiologiques générales. L’analyse histologique a dévoilé une distorsion de la morphologie du foie avec des lésions hépatocellulaires accompagnées d’inflammation et de nodules stéatosiques. Les résultats d’immunobuvardage ont démontré une modulation progressive et chronique des voies de signalisation en réponse au stress et liées à la survie et la prolifération cellulaire. À ce stade, aucun cancer n’a été diagnostiqué, mais une importante activation des voies de signalisation du réticulum endoplasmique a été démontrée durant la progression de la TH1. Cette modulation peut jouer un rôle central lors de la dégénération des cellules hépatiques en créant un microenvironnement propice à l’éventuelle croissance et invasion du CHC.Hereditary tyrosinemia type 1 (HT1) is an autosomal recessive disorder caused by deficiency of fumarylacetoacetate hydrolase (FAH), the last enzyme of the tyrosine catabolic pathway. This severe metabolic disease is mainly caracterized by liver and kidney dysfuntion, due to the accumulation of toxic metabolites. Moreover, injuries inflicted on the liver could lead to the development of hepatocellular carcinoma (HCC). Actually, the only treatment is a daily intake of NTBC combined with a restrictive diet low in tyrosine and phenylalanine. While this treatment increases the life expectancy of patients, the risk of developing HCC remains. The general objectives of this work are to determine the pathophysiological changes of the HT1 phenotype and the molecular mechanisms involved in cell transformation and progression of liver dysfunction in a mouse model. fah-/- mice were subjected to NTBC withdrawal to investigate the signaling pathways involved in various stages of the disease. The interruption of NTBC induced a degeneration of general physiological conditions. Histological analysis revealed a distortion of the liver’s morphology with hepatocellular lesions, inflammation and steatotic nodules. Western blotting results have shown a chronic and progressive modulation of signaling pathways related to cell survival and proliferation in response to stress. At this point, no cancer has been diagnosed, but a significant activation of the endoplasmic reticulum signaling pathways has been demonstrated during the progression of TH1. This modulation may play a central role in the degeneration of liver cells by creating a microenvironment suitable for future HCC growth and invasion.
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Roch, Catherine. "Etudes par imagerie de l'évolution des modifications pathologiques pour la compréhension de la physiopathologie du modèle lithium-pilocarpine d'épilepsie du lobe temporal." Strasbourg 1, 2002. http://www.theses.fr/2002STR13193.
Full textAbstract:
L'étude de la pathophysiologie de l'épilepsie du lobe temporale (ELT) soulève diverses questions parmi lesquelles : (1) la sclérose de l'hippocampe est-elle la cause ou la conséquence de l'épilepsie ? (2) qu'est ce qui fait que suite à un épisode aigu, certaines personnes deviennent épileptiques et d'autres pas ? Pour y répondre, le modèle lithium-pilocarpine (li-pilo) d'ELT est approprié puisqu'il reproduit la plupart des caractéristiques cliniques et neuropathologiques de l'ELT humaine. De plus, les conséquences de l'état de mal induit par le li-pilo sont âge-dépendantes. Nous avons étudié, à l'aide de diverses techniques d'imagerie (imagerie par résonnance magnétique, autoradiographie et tomographie d'émission monophotonique), l'évolution des modifications pathologiques qui conduisent à l'épilepsie suite à l'état de mal induit par le li-pilo chez des rats adultes et chez des rats en développement. Nos résultats suggèrent que l'état de mal induit par le li-pilo va provoquer des modifications du métabolisme glucidique, de la perfusion cérébrale aussi bien que des modifications lésionnelles au niveau du thalamus et du cortex piriforme et entorhinal de manière très précoce. De plus, nous avons constaté que les modifications corticales étaient prédictives du devenir épileptique des rats. Elles sont dues principalement à un phénomène excitotoxique et vont jouer un rôle clé pour la mise en route de l'épileptogenèse. Le thalamus, également activé très tôt et de manière intense (suffisamment pour provoquer une rupture de barrière hémato-encéphalique), pourrait avoir un rôle de synchroniseur des activités épileptiques. La sclérose de l'hippocampe paraît secondaire aux lésions corticales et s'aggrave au cours du temps. L'hippocampe, même sclérosé, semble fortement activé pendant la phase d'épilepsie chronique montrant ainsi son appartenance au circuit épileptogèneThe study of the physiopathology of temporal lobe epilepsy (TLE) is still debated. In fact, there is no clear response to questions like: (1) is hippocampal sclerosis the cause or the consequence of epilepsy? (2) why does only a part of the population develop epilepsy after an initial precipitating injury? The lithium-pilocarpine (li-pilo) model in the rat is a well-studied model of TLE which reproduces most clinical, and neuropathological features of human TLE. Moreover, the consequences of status epilepticus induced by li-pilo are age-dependent. We used various imaging techniques (magnetic resonance imaging, autoradiography and single-photon emission computed tomography) to study the evolution of pathological modifications that lead to epilepsy after status epilepticus induced by li-pilo in adult and developing rats. Our results suggest that status epilepticus induced by the li-pilo will cause modifications of metabolism, cerebral blood flow as well as very early damage in the thalamus and the piriform and entorhinal cortices. Furthermore, the cortical alterations are predictive of epileptic outcome. These alterations are mainly the result of an excitotoxic mechanism and characterize the initial step of epileptogenesis. The thalamus, which is also activated early and intensively (enough to provoke a blood-brain barrier breakdown), could be a synchronizer of epileptic activities. The hippocampal sclerosis seems to be the consequence of cortical alterations and progressively worsens. Although it is sclerosed, the hippocampus is strongly activated during the chronic phase of epilepsy showing its key role in the epileptic circuit
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Nicolescu-Catargi, Bogdan. "Resténose après angioplastie dans trois modèles de rats diabétiques et chez le rat normoglycémique." Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR28918.
Full textAbstract:
L'incidence élevée de la resténose après angioplastie du patient diabétique incite à explorer les mécanismes physiopathologiques qui peuvent en être la cause. Cependant l'étude de la particularité de la réponse de la paroi artérielle à l'angioplastie dans le contexte du diabète sucré se heurte au manque de modèle expérimental idéal pour l'étude de l'angioplastie d'une part et du manque de modèle animal mimant le diabète de type 2 d'autre part. Nous avons montré dans un premier temps que la resténose occlusive et non occlusive de l'artère carotide après angioplastie est significativement plus importante dans un modèle de rat présentant un diabète polygénique proche du type 2 (le rat GK), par rapport au rat normoglycémique. La resténose n'est pas reproduite dans le modèle de diabète induit par la streptozotocine, avec ou sans insuline. L'hyperplasie intimale est la principale cause de la resténose non occlusive chez le rat GK. Les expressions de la fibronectine, et de TGF-β constituants majeurs de la matrice extracellulaire, sont augmentées dans ce modèle. L'origine adventicielle des cellules qui constituent l'hyperplasie intimale a été confirmée dans un deuxième temps chez le rat normal. En réponse au traumatisme artériel, les cellules de l'adventice ont la capacité de se différencier en myofibroblastes, de proliférer et migrer vers la lumière artérielle. Dans un troisième temps, l'étude comparative de la réaction adventicielle a montré que la prolifération cellulaire est plus importante chez le rat GK et qu'elle est suppléée par une angiogenèse adventicielle. L'hyperplasie intimale est corrélée à la néoangiogenèse adventicielle. Les expressions des facteurs HIF-1α et de VEGF dans la paroi artérielle suggèrent que l'hypoxie adventicielle au moment de la compression de l'artère, possiblement majorée par la microangiopathie des vasa vasorum, en soit la cause. Ce résultat expérimental peut expliquer la fréquence accrue de la resténose chez le patient diabétique porteur de microangiopathie. D'autre part, bien que la causalité entre angiogenèse et hyperplasie ne soit pas établie par cette étude mais à la lumière de publications récentes, notre observation incite à la prudence pour l'utilisation du facteur proangiogénique VEGF dans le contexte du diabète sucré et de l'angioplastieAtheosclerotic stenosis and its ischemic complications lead to the need for arterial reconstruction. However, restenosis after baloon angioplasty that results from both intimal hyperplasia and arterial remodeling lead to restenosis, especially in the setting of diabetes mellitus. Therefore the study of restenosis in diabetes (a major cardiovascular risk factor) is of importance. However the ideal animal model to study restenosis on one hand and the animal model that mimics type 2 diabetes in humans on the other hand are still lacking. Furthermore, many of the potential mechanisms promoting restenosis in diabetic patients are related to elevated glucose or insulin levels, or both, but most of them are hypothetical. We have studied the rat carotid artery subjected to balloon injury in three models of diabetic rats (streptozotocin, streptozotocin treated with insulin and Goto-Kakizaki (GK), a genetic model of type 2 diabetes) in comparison of normal, normoglycemic rats. Arterial restenosis after balloon angioplasty was the highest in the GK rats. Intimal hyperplasia played the main role in the lumen loss after angioplasty together with the enhanced expression of TGF and fibronectin, whereas arterial remodeling was the main mechanism in the other models and in the normal rat. We further confirmed the implication of the adventitial layer in neointimal formation. Finally, we have shown that cell proliferation in the adventitial layer was the highest in the GK rat and that adventitial proliferation is supplied by an adventitial angiogenesis. We further found a close correlation between the intimal hyperplasia area and angiogenesis indexes in the adventitia layer. Accordingly, we have found enhanced expressions of HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor) and VEGF (Vascular Endothelial growth Factor) suggesting a majpr role of hypoxia in arterial healing and restenosis after restenosis in the GK rat. In conclusion we have shown that intimal hyperplasia is the main mechanism of restenosis in a genetic model of type 2 diabetes, in accordance with most of clinical studies. We suggest a direct implication of the adventitial layer supplied by angiogenesis in restenosis. Even if causality is not established by our study, we suggest the use of recombinant VEGF with caution for revascularisation in the setting of diabetes, since the intimal hyperplasia may be enhanced
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Froger, Nicolas. "Caractérisation des phénotypes sérotoninergique et corticotrope chez des lignées de souris mutantes considérées comme modèles pour l'étude de la physiopathologie de la dépression." Paris 6, 2004. http://www.theses.fr/2004PA066537.
Full text
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Barros, Vidal Luis. "Evaluation non-invasive des cytolyses hépatiques chez le mouton." Toulouse, INPT, 1996. http://www.theses.fr/1996INPT004A.
Full textAbstract:
L'evaluation quantitative non-invasive des cytolyses hepatiques chez le mouton a ete faite en se fondant sur les principaux parametres de disposition de la glutathion s-transferase (gst), de la glutamate deshydrogenase (gld) et de l'asparate aminotransferase (asat) apres leur liberation par le foie. Apres administration de deux doses d'un homogenat de foie homologue a 6 brebis les valeurs obtenues pour gst, gld et asat etaient: clairance= 0,26 0,08 ; 0,034 0,017 et 0,048 0,017 ml. Kg#-#1. Min#-#1 ; volume de distribution= 44 22 ; 35 19 et 53 19 ml. Kg#-#1 ; temps de demi-vie= 335 116 ; 657 81 et 3038 2143 min. Les activites dans les foies de mouton (n= 10) etaient: gst= 71,4 37,1 ; gld= 113,7 38,7 et asat= 72,9 54,3 u. G#-#1. A partir des aires sous les courbes activite enzymatique =f(temps), des equations moyennes sont proposes pour quantifier les lesions hepatiques en equivalent de masse de parenchyme (q) detruit: q (g. Kg#-#1) = auc (u. 1#-#1. Min#-#1) x respectivement: 3,64. 10#-#6 pour gst ; 0,25. 10#-#6 pour gld et 0,66. 10#-#6 pour asat. Apres administration de 0,025 ; 0,05 ; 0,10 et 0,20 ml. Kg#-#1 de tetrachlorure de carbone, il a ete observe: 1) des fortes variations inter-individuelles particulierement aux doses faibles ; 2) qu'il existe une relation dose-quantite de foie detruit ; 3) que les evaluations faites avec les trois enzymes donnent des resultats tres voisins et 4) que la dose de 0,10 ml. Kg#-#1 a determine des lesions liberant des enzymes equivalent a la destruction de 1,5 a 2 g. Kg#-#1 de parenchyme hepatique. Des essais similaires chez des moutons atteints de fasciolose, de cetose subclinique ou traites par le phenobarbital n'ont determine que des variations d'activite tres faibles ou nulles et n'ont pas permis d'evaluation quantitative
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Vantelon, Nadine. "Effet d'une acidose lactique sur la phase d'initiation de la synthèse protéique dans des primocultures d'astrocytes de rats." Poitiers, 2007. http://www.theses.fr/2007POIT1801.
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Ouellet, Mélissa. "La barrière hémato-encéphalique, les transporteurs ABC et la maladie d'Alzheimer." Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25310/25310.pdf.
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Bitoun, Samuel. "Mise au point de modèles animaux pour étudier la physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde et le rôle du méthotrexate dans la tolérisation." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS174.
Full textAbstract:
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune (MAI) dans laquelle des anticorps anti-peptides citrullinés (ACPA) sont un outil diagnostique très spécifique. L’un des traitements clé de la PR est le méthotrexate (MTX). En plus de son action directe sur la maladie il renforce l’effet des anti-TNF alpha (aTNF). Ceci pourrait passer par une prévention de la formation d’anticorps anti-médicaments dirigés contre les aTNF ce qui leur fait perdre leur efficacité.Nous avons développé un modèle macaque pour reproduire la maladie humaine par immunisation avec des peptides citrullinés dans le contexte d’un facteur génétique favorisant la PR : l’épitope HLA partagé. L’immunisation de macaques avec divers peptides citrullinés en utilisant un boost intra-articulaire a déclenché une réponse T et B anti-citrulline et a entraîné une mono-arthrite chronique.Le rôle du MTX sur l’immunogénicité des aTNF a été étudié sur un modèle de souris autoimmunes, les souris BAFF transgéniques (tg) qui présentent une MAI. L’utilisation du MTX juste avant l’injection d’aTNF a permis de prévenir l’immunisation contre ce médicament uniquement chez ces souris BAFFtg et pas chez des souris sauvages ou chez des macaques. Nous avons démontré que ces souris BAFFtg surexprimaient CD73, ce qui permettait une sécrétion accrue d’adénosine et de cellules B régulatrices sous l’effet du MTX. L’interaction entre BAFF et le méthotrexate a été confirmée chez l’homme dans la cohorte ABIRISK : le MTX prévient plus efficacement l’immunogénicité chez les patients avec des taux de BAFF élevés.En conclusion, nous avons mis au point deux nouveaux modèles animaux permettant de mieux comprendre la physiopathologie de la PR et d’optimiser l’utilisation des traitements biologiques qui s’étend dans tous les domaines de la médecineTitle : Development of new animal models to study the pathophysiology of RA and the role of methotrexate-induced tolerance.Keywords : Rheumatoid arthritis, shared epitope, ACPA, immunogenicity, methotrexate, TNF inhibitorsAbstract: Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease (AID) where antibodies directed against citrullinated peptides (ACPA) are highly specific for the diagnosis. One of the key treatments of RA is methotrexate. It has an action on both the disease and reinforces the effect of second line TNF inhibitors (TNFi). MTX might act via prevention of anti-drug antibodies (ADAb) directed against TNFi that are implicated in loss of efficacy of TNFi. We have developed a macaque model to recapitulate the human disease by immunization with citrullinated peptides in the context of a genetic factor favoring RA: the shared epitope on the HLA. Immunization of macaques with citrullinated peptides and intra-articular boost cause an anti-citrulline T and B cell response and a chronic monoarthritis.The role of MTX-induced tolerance against TNFI has been studied in autoimmune BAFF transgenic (tg) mice using MTX just before treatment with TNFi we were able to prevent ADAb formation in BAFFtg mice and not wild type mice or macaques. We identified that BAFFtg mice expressed elevated CD73 leading to more adenosine and regulatory B cells as actors in MTX-induced tolerance. This MTX-BAFF interaction was further confirmed in humans in the ABIRISK cohort where MTX was more efficient to prevent ADAb formation in RA patients with elevated BAFF levels.Setting up two new animal models allows better understanding of RA pathophysiology and better use of biologics that extend to other domains of medicine
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Taillon, Patrick. "Étude du rôle du TGF-ß1 dans la pathogenèse de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance rénale." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24432/24432.pdf.
Full textAbstract:
L’hypertension artérielle secondaire à la progression de l’insuffisance rénale chronique (IRC) est généralement associée à une dysfonction de l’endothélium vasculaire, caractérisée par une production exagérée de vasoconstricteurs tels l’endothéline-1 (ET-1) et l’angiotensine II (Ang II) et une réduction de la relâche de vasodilatateurs dont le monoxyde d’azote (NO). Cette dysfonction endothéliale peut entraîner la surproduction du transforming growth factor-Beta 1 (TGF-β1), une cytokine aux propriétés pro-fibrosantes et hypertrophiques. Nos travaux ont pour but d’élucider les interactions entre les facteurs dérivés de l’endothélium en IRC. Dans un premier temps, nous avons étudié l’implication de l’ET-1 chez le rat urémique avec masse rénale réduite, en utilisant un antagoniste des récepteurs ETA de l’ET-1, l’ABT-627. Une semaine après l’induction de l’insuffisance rénale par néphrectomie subtotale 5/6, des rats urémiques recevant l’ABT-627 sont comparés avec un groupe de rats urémiques ne recevant aucun traitement et des témoins, sur une période de 6 semaines. À la fin de l’étude, la pression artérielle systolique des animaux urémiques est augmentée comparativement à celle des animaux témoins. Les animaux urémiques présentent une augmentation de la créatinine sérique, de la protéinurie, de l’excrétion urinaire d’ET-1 et du TGF-β1 ainsi que de l’expression de l’ARNm du TGF-β1 dans le cortex rénal. De plus, ils montrent une augmentation de l’expression d’ET-1 et du TGF-β1 dans l’endothélium vasculaire de l’aorte thoracique. Par ailleurs, l’expression de l’ARNm du récepteur ETB de l’endothéline est réduite dans le cortex rénal des animaux urémiques. Les dommages histologiques rénaux comprennent de la glomérulosclérose, de la nécrose tubulaire et de la fibrose interstitielle associée à une production accrue d’alpha-actine de muscle lisse (α-SMA). Le traitement des animaux urémiques avec l’ABT-627 atténue l’élévation de la pression artérielle et les dommages histologiques rénaux, sans toutefois prévenir la détérioration progressive de la fonction rénale. Par ailleurs, l’ABT-627 ne contre pas la surproduction vasculaire et rénale d’ET-1 et du TGF-β1 ainsi que la réduction de l’expression rénale du récepteur ETB chez l’animal urémique. Ces résultats montrent que l’ET-1 est impliquée, du moins en partie, dans la pathogenèse de l’hypertension et des dommages rénaux chez le rat urémique. Cependant, le blocage des récepteurs ETA ne confère pas la protection cardiovasculaire et rénale escomptée, suggérant l’implication d’autres facteurs tels le TGF-β1 et l’Ang II dans ce modèle animal d’insuffisance rénale. Dans une seconde étude, nous avons évalué l’implication du TGF-β1 dans la pathogenèse de l’hypertension artérielle associée à l’insuffisance rénale, en utilisant le même modèle animal que précédemment. Pour ce faire, nous avons comparé les effets de la neutralisation du TGF-β1 avec l’anticorps 1D11 avec un antagoniste des récepteurs AT1 de l’Ang II chez l’animal urémique. Après 6 semaines de traitement, la pression artérielle systolique des animaux urémiques est augmentée comparativement à celle des animaux témoins. Les animaux urémiques présentent une augmentation significative de la créatinine sérique, de la protéinurie, de l’expression endothéliale d’ET-1 dans l’aorte thoracique et du TGF-β1 dans le cortex rénal, ainsi qu’une diminution de la créatinine urinaire et de la clairance de la créatinine. Ils montrent aussi des signes évidents d’hypertrophie cardiaque. Le traitement des animaux urémiques avec l’anticorps 1D11 diminue de façon significative la pression artérielle systolique, sans toutefois prévenir la détérioration de la fonction rénale et l’hypertrophie cardiaque, ni contrer la surexpression vasculaire d’ET-1 et rénale du TGF-β1. Par contre, le traitement des animaux urémiques avec le losartan normalise la pression artérielle systolique et la protéinurie, prévient l’hypertrophie cardiaque et limite la surexpression vasculaire et rénale d’ET-1 et du TGF-β1. Ainsi, la neutralisation du TGF-β1 atténue l’élévation de la pression artérielle systolique chez l’animal urémique, sans toutefois prévenir la détérioration de la fonction rénale ni la surexpression vasculaire et rénale d’ET-1 et du TGF-β1. À la lumière des résultats obtenus, il semble que le développement de l’hypertension artérielle associée à l’insuffisance rénale dans notre modèle expérimental soit attribuable plus particulièrement à l’action de l’Ang II. Les effets de l’Ang II seraient médiés en partie par l’ET-1 et le TGF-β1, qui agissent possiblement de façon indépendante.Hypertension in chronic renal failure (CRF) is associated with endothelial dysfunction, which is characterized by exaggerated production of vasoconstrictors such as endothelin-1 (ET-1) and angiotensin II (Ang II) and a reduction in vasodilators such as nitric oxide (NO). Endothelial dysfunction could lead to TGF-β1 overproduction, a cytokine with pro-fibrotic and hypertrophic properties. Our studies aimed at elucidating the interactions between the endothelium-derived factors in CRF. In a first study, we investigated the role of ET-1 in the rat remnant kidney model of CRF, using the ETA receptor antagonist ABT-627. One week after renal mass reduction, uremic rats receiving ABT-627 were compared with untreated uremic rats and sham-operated rats, during 6 weeks. At the end of the study, systolic blood pressure was elevated in uremic rats as compared to sham-operated animals. Uremic animals showed increased serum creatinine, proteinuria, ET-1 and TGF-β1 urinary excretion and renal TGF-β1 mRNA expression. In addition, ET-1 and TGF-β1 expression was increased in the vascular endothelium of thoracic aorta of uremic animals. However, ETB mRNA expression was reduced in the renal cortex of uremic animals. The renal histological damages were comprised of glomerulosclerosis, tubular necrosis and interstitial fibrosis, which was associated with increased alpha-smooth muscle actin (α-SMA) expression. Treatment with ABT-627 attenuated the rise in systolic blood pressure and the renal damages, but did not prevent the progressive decline in renal function, the ET-1 and TGF-β1 overproduction nor the reduction in ETB receptor expression. Our results show that ET-1 is involved, at least in part, in the pathogenesis of hypertension and the renal injuries in uremic rats. However, ETA receptor blockade does not confer the anticipated cardiovascular and renal protection, suggesting the implication of other factors such as TGF-β1 and Ang II in this animal model of CRF. In a second study, we evaluated the involvement of TGF-β1 in the pathogenesis of hypertension associated with renal insufficiency, in the same animal model. We compared the effects of the TGF-β1 neutralizing antibody 1D11 and the Ang II AT1 receptor antagonist losartan. At the end of the study, systolic blood pressure was increased in uremic animals as compared to the controls. Uremic animals presented a significant increase in serum creatinin, proteinuria, expression of ET-1 in the vascular endothelium of thoracic aorta and renal cortex production of TGF-β1, as well as a reduction in creatinine clearance. They also showed obvious signs of cardiac hypertrophy. Treatment with the 1D11 antibody reduced the rise in systolic blood pressure without preventing the decline in renal function and cardiac hypertrophy nor the vascular ET-1 and renal TGF-β1 overexpression. In contrast, treatment with losartan normalized systolic blood pressure and proteinuria, prevented the cardiac hypertrophy and attenuated the vascular and renal ET-1 and TGF-β1 overexpression. Therefore, neutralization of TGF-β1 attenuates the rise in systolic blood pressure in uremic animal, without preventing the deterioration of renal function or the vascular and renal overexpression of ET-1 and TGF-β1. Based on these studies, the development of hypertension associated with the renal insufficiency in this experimental model is likely attributed to Ang II. The effects of Ang II may be mediated by ET-1 and TGF-β1, which appears to act in an independent manner.
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Gingras, Marie. "Application du génie tissulaire à l'étude du système nerveux périphérique sensoriel et moteur." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24182/24182.pdf.
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Vignes, Jean Rodolphe. "Mécanismes physiopathologiques centraux associés à l'hyperactivité vésicale dans un modèle de rat EAE et contrôle par stimulation des racines sacrées." Bordeaux 2, 2004. http://www.theses.fr/2004BOR21181.
Full textAbstract:
Les lésions du système nerveux central, comme la sclérose en plaques, peuvent entraîner des troubles vésico-sphinctériens qui représentent un lourd handicap chez l'Homme. Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents sont encore mal connus, mais il est maintenant possible de proposer une stimulation chronique des nerfs sacrés qui permettrait de réduire l'hyperréflexie vésicale. Nous avons utilisé le modèle d'encéphalo-myélite auto-immune expérimentale (EAE) induite chez le rat. Nous avons caractérisé deux états vésicaux distincts. L'hyperréflexie (HR) et l'aréflexie (AR). Nous avons déterminé les caractéristiques, le circuit neuronal et la pharmacologie liés à l'HR. Nous avons montré que l'AR était liée à une sur-inhibition, que nous avons identifiée, au niveau de la corne dorsale. Enfin, la stimulation électrique des afférences sacrées a permis de mettre en jeu un réseau inhibiteur, réduisant l'HR d'une part chez le rat EAE, et d'autre part dans un modèle de douleur (inflammation vésicale)Deseases of the central nervous, as multiple sclerosis, can induce detrusor-sphincter troubles which represent severe disability in Human. Pathophysiologic mechanisms of this troubles are not fully understood, but it is now possible to propose chronic sacral stimulation to decrease bladder overactivity. We used a model of Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) induced in the rat. We have characterized two bladder states, detrusor hyperreflexia (DH) and detrusor areflexia (DA). We have determined the characteristics, neuronal pathways and pharmacology of DH. We have shown that DA is associated with over-inhibition, that we have identified in the spinal dorsal horne. Finally, sacral afferent electric stimulation activated an inhibitory pathway in the EAE model, and in a model of pain (bladder inflammation)
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Marque, Valérie. "Détermination des propriétés élastiques de la paroi aortique dans différents modèles physiopathologiques murins : méthodologie, étiologie et implications thérapeutiques." Nancy 1, 2000. http://www.theses.fr/2000NAN12003.
Full textAbstract:
Thèse de doctorat en sciences du médicament. La diminution de l'élasticité pariétale aortique représente un facteur de risque indépendant de morbidité et de mortalité cardiovasculaires. Cependant, de part le nombre réduit de modèle physiopathologique animal, il n'existe pas de stratégie thérapeutique autre que celle reposant sur les traitements antihypertenseurs. Nous avons été amené dans cette thèse à discuter (1) des problèmes méthodologiques liés à l'évaluation de la rigidité aortique dans des modèles murins (rats et souris), (2) de modèles physiopathologiques dans lesquels l'augmentation de la rigidité de la paroi aortique s'explique par des changements qualitatifs de la composition pariétale et (3) des implications thérapeutiques d'un traitement pharmacologique de la rigidité de la paroi aortique (et de son sevrage).
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Bézard, Erwan. "Approche dynamique de la physiopathologie de la maladie de Parkinson : étude des phénomènes compensatoires glutamatergiques dans un modèle évolutif chez la souris et le primate traités au MPTP." Bordeaux 2, 1998. http://www.theses.fr/1998BOR28597.
Full text
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Leuxe, Charlotte. "Dérivés puriques et physiopathologie de la maladie d’Alzheimer." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS080.
Full textAbstract:
La maladie d’Alzheimer (AD), pathologie neurodégénérative progressive, est caractérisée par des dépôts β-amyloïdes extracellulaires, des enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires de Tau et une dégénérescence neuronale. A travers les nombreux modèles transgéniques AD disponibles, les connaissances sur les peptides amyloïdes et la protéine Tau ne cessent de progresser. Mais contrairement aux cas génétiques, l’étiologie des cas sporadiques d’AD reste à ce jour idiopathique, rendant difficile d’établir une stratégie thérapeutique efficace. Au cours d’une étude sur l’implication des protéines kinases dans la pathogénèse d’AD, des collaborateurs ont fait une observation totalement inattendue, mais très intéressante: une molécule de faible poids moléculaire, serait capable d’induire une production spécifique d’Aβ1-42 sans altérer les niveaux d’Aβ1-40 dans un modèle de lignée cellulaire. Dans ce contexte, le projet de thèse portait sur l’utilisation de dérivé purique (PD1) pour développer des modèles AD induits chimiquement sur différents supports (culture primaire de neurones, culture organotypique d’hippocampe et souris) et en investiguer les mécanismes sous-jacents à l’augmentation des peptides A1-42 (issus du métabolisme de l’APP (Amyloid precursor protein)).La première partie du projet de thèse a permis de mettre en évidence dans un contexte in vitro (culture primaire de neurones et culture organotypique d’hippocampe) que PD1 à forte dose induisait une augmentation du ratio Aβ42/40 et de manière répétable. Fort de ces résultats, nous avons voulu étudier les mécanismes d’action de PD1 autour de deux hypothèses : interaction dans le métabolisme de l’APP et implication des cellules gliales. Contrairement à nos premières hypothèses, nous avons montré que PD1 aurait de potentiels effets anti-inflammatoires (i.e. IL-1β) in vitro et in vivo. La voie de signalisation de l’IL-1β étant de plus en plus incriminée dans la pathogenèse d’Alzheimer; nous nous sommes interrogés sur l’effet dual de PD1 : outil pharmacologique alzheimerigène ou candidat médicament pour le traitement d’AD?Alzheimer’s disease (AD), a progressive neurodegenerative disorder, appears to be associated with an increase in a particular form of β-amyloid deposits, intracellular Tau tangles and neuronal degeneration. Through many available transgenic AD models, knowledge about amyloid peptides and Tau protein continues to increase. However, in contrast to the genetic cases of AD, the etiology of sporadic AD cases remains unknown, making the establishment of an effective therapeutic strategy difficult.During the course of a study on the role of protein kinase involved in AD, our collaborators made an unexpected but very interesting observation. They identified a low molecular weight compound able to induce production of Aβ1-42 while the level of the much less toxic form Aβ1-40 remained constant. This selective induction of Aβ1-42 versus Aβ1-40 was observed in a cell line model. Therefore, the overall goal of the project thesis was based on the use of purine derivative (PD1) to understand the molecular mechanisms underlying the selective production of Aβ1-42. This would allow us to establish cellular assays and a chemically-induced animal AD model relevant to studies on the treatment and prevention of AD.The first part of this project allowed us to demonstrate in vitro that PD1, at high dose, repeatedly induced an increase in Aβ42/40 ratio in primary neurons and in neuronal hippocampal slice culture (OHSCs). Based on these facts, we analyzed the amyloid profile by focusing on APP metabolism and on glial cell activity. In contrary to our hypothesis, we highlighted whether PD1 exhibits potential anti-inflammatory properties (i.e. IL-1β) both in vitro and in vivo. The IL-1β pathway is more and more linked in the AD pathogen which leads us to consider that PD1 could have a dual effect : alzheimerogenic pharmacological tool or potential drug candidate for the treatment of AD ?
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Lalancette, Hébert Mélanie. "Le rôle des microglies et de l'inflammation dans l'ischémie cérébrale." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27230/27230.pdf.
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Albat, Bernard. "Etude comparative des substances cardioprotectrices sur la répose hémodynamique à l'effort de chiens en insuffisance cardiaque ischémique." Montpellier 1, 1994. http://www.theses.fr/1993MON1T035.
Full text
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Freitas, Maria Regina de. "Mécanismes de la vasomotricité dans les artères de rats hypertendus de souche lyonnaise : rôle de l'endothélium, du calcium et des phosphorylations." Strasbourg 1, 2003. http://www.theses.fr/2003STR14309.
Full textAbstract:
Ce travail, mene sur les responses vasculaires dans l'aorte et les petites arteres mesenteriques (sma) de rat hypertendu de lyon (lh), et de leur controle normortendu (ln), montre une heterogeneite fonctionnelle d'une artere a l'autre, et d'une souche a l'autre, liee a une modulation de la fonction endotheliale et des mecanismes de signalisation conduisant a la contraction des cellules musculaires lisses. Dans l'aorte de lh, la modulation endotheliale de la reponse vasculaire implique une diminution de la contribution relative du no et la participation d'un facteur relaxant derive de la cox-1. Dans les sma des deux souches, l'intervention simultanee du no et de l'edhf est necessaire pour l'obtention d'un relachement a l'acetylcholine. Dans les cellules musculaires lisses des deux arteres des deux souches, la phenylephrine (pe) augmente la teneur en cpi-17, une proteine inhibitrice de la phosphatase de la chaine legere de la myosine. Chez les lh, l'expression de cette proteine est augmentee dans les deux arteres. La contraction suscitee par le ca2+ dans les vaisseaux exposes a la pe est augmentee dans les sma mais pas dans l'aorte de lh. Dans les sma de lh, l'expression de rho-kinase est augmentee et la sensibilisation au ca2+ induite par l'agoniste est accrue. Dans l'aorte, la rho-kinase, la pkc et la map kinase semblent etre impliquees dans la contraction. Ces modifications observees dans une artere de resistance, directement impliquee dans le controle de la pression arterielle, et dans l'aorte, une artere de conductance jouant un role important sur le travail cardiaque, peuvent donc intervenir dans la physiopathologie de l'hypertension chez le lhThis study, the vascular response on the aorta and small mesenteric arteries (sma) of hypertensive rat from lyon (lh), and their normortensive control (ln), demonstrate a functional heterogeneity between both arteries, and between both strains, relates to the modulating function of the endothelium and on the mechanisms of the transduction of signal leading to contraction of the smooth muscle cells. In lh aorta, endotheliale modulation of the vascular responses implies a reduction of no contribution and a participation of a relaxing factor derived of cox-1. In the sma, from two strains, simultaneous intervention of no and edhf is necessary to acetylcholine-relaxation. In the smooth muscles cells of two arteries from two strains, phenylephrine (pe) increases the cpi-17 levels (an inhibitor protein of the myosin phosphatase. In lh, expression of this protein is enhanced in two arteries. The contractile responses induced by ca2+ in the vessels expose to pe are enhanced in sma but not in the aorta from lh. In the sma from lh, the expression of rho-kinase and sensitisation to ca2+ induced by agonist are increased. In the aorta from lh, rho-kinase, pkc and map kinase seem to be implie in the contraction. These modifications observed in an artery of resistance, directly implicated in the control of arterial pressure, and in aorta, a conductance artery, important on cardiac work can intervene in the physiopathology of hypertension in the lh
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Boraud, Thomas. "Physiopathologie des dyskinésies induites par les traitements dopaminergiques : approche électrophysiologique chez le singe traité au MPTP." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2M014.
Full text
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Body, Simon. "Physiopathologie du lymphome à cellules du manteau : de la mécanistique aux modèles précliniques." Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMC419/document.
Full textAbstract:
Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est une hémopathie maligne B mature, appartenant à la famille des lymphomes non hodgkiniens. Le LCM est caractérisé par la translocation t(11;14)(q13;q32) qui provoque une expression aberrante de cycline D1. C’est une pathologie rare mais à haut risque de rechute, et qui reste le plus souvent incurable suite à l’apparition de clones chimiorésistants. L’acquisition de résistance est intimement liée aux interactions entre les cellules tumorales et leur microenvironnement. Afin de mimer de la manière la plus pertinente possible ces interactions, nous avons mis en place un modèle murin de xénogreffe en utilisant les lignées cellulaires de LCM JeKo1, REC1, Z138 et Granta-519 que nous avons modifiées afin qu’elles expriment un fluorophore (GFP ou m-cherry) et/ou le gène codant pour la luciférase. Après injection aux souris du substrat de la luciférase, la luciférine, nous sommes en mesure de suivre au cours du temps la progression tumorale. Nous pouvons également évaluer le degré d’infiltration tumorale dans la moelle osseuse, la rate, le cerveau et le sang après euthanasie des animaux, par des techniques de cytométrie en flux et d’immunocytochimie. Ce modèle nous a permis de montrer l’intérêt thérapeutique d’un inhibiteur de l’exportine 1 (XPO1) : le KPT 330 (ou selinexor) qui est capable de contenir cycline D1 uniquement au niveau nucléaire. Nous avons montré que la localisation subcellulaire de cycline D1, est retrouvée majoritairement cytoplasmique dans certaines lignées cellulaires de LCM (2/7) et chez un certain nombre de patients (6/42, 14%), et est associée à un fort potentiel d’invasion, de migration et à un phénotype agressif. Par ailleurs, grâce à ce modèle, nous avons pu objectiver le manque d’efficacité in vivo d’agonistes aux récepteurs aux œstrogènes de type β (ER β). Ces récepteurs, présents sur les lymphocytes B étaient supposés inhiber la prolifération cellulaire et provoquer la mort des cellules par apoptose. L’utilisation de deux agonistes des ER β, le diarylpropionitrile (DPN) et l’ERB-041 a montré une absence d’effet de ces molécules, lorsque les cellules tumorales sont au contact de leur microenvironnement. D’autre part, afin de mieux comprendre les mécanismes de résistance aux chimiothérapies, nous avons étudié la résistance de la lignée cellulaire REC-1 traitée par des agents génotoxiques. Nous avons montré que cette lignée présentait une anomalie de dégradation de cycline D1 associée à une activité diminuée du protéasome 26S. Enfin, nous avons montré dans des travaux préliminaires que la protéine fused in sarcoma (FUS) pourrait, lorsqu’elle est associée à cycline D1, être capable de réguler les voies de réparation des dommages à l’ADN. Des anomalies de ces voies induisent une grande instabilité génétique responsable de l’échappement des tumeurs aux traitements, le ciblage de FUS pourrait par conséquent présenter un intérêt thérapeutique.Pris dans leur ensemble, ces résultats permettent de renforcer ou d’infirmer l’intérêt de certaines cibles thérapeutiques dans l’espoir de pouvoir continuer à améliorer la prise en charge des patients. Ils fournissent également un outil pour l’évaluation de nouvelles molécules dans un modèle murin prenant en compte les interactions entre la cellule tumorale et son microenvironnementMantle cell lymphoma (MCL) is a mature malignant hemopathy, belonging to the non-Hodgkin's lymphoma family. The MCL is characterized by the translocation t(11;14)(q13;q32) which causes an aberrant expression of cyclin D1. It is a rare disease but at high risk of relapse, and it is most often incurable due to the appearance of chemoresistant clones. The acquisition of resistance is intimately linked to the interactions between the tumor cells and their microenvironment. In order to mimic, in the most relevant way, these interactions, we have implemented a mouse xenograft model using the MCL cell lines JeKo1, REC1, Z138 and Granta-519 which we have modified so that they express a fluorophore (GFP or m-cherry) and / or the gene encoding the luciferase. After injection to the mice of the luciferase substrate, luciferin, we are able to follow over time the tumor progression. We can also assess the degree of tumor infiltration in bone marrow, spleen, brain and blood after euthanasia of animals, by flow cytometry and immunocytochemistry. This model allowed us to show the therapeutic interest of an inhibitor of exportin 1 (XPO1): the KPT 330 (or selinexor) which is able to contain cyclin D1 only on the nuclear level. We have shown that the subcellular localization of cyclin D1 is mainly cytoplasmic in some LCM (2/7) cell lines and in a number of patients (6/42, 14%), and is associated with a high potential Invasion, migration and an aggressive phenotype. Moreover, thanks to this model, we have been able to objectify the in vivo lack of efficacy of agonists to β-type estrogen receptors (ER β). These receptors, present on B lymphocytes, were thought to inhibit cell proliferation and cause cell death by apoptosis. The use of two ER β agonists, diarylpropionitrile (DPN) and ERB-041 showed an absence of effect of these molecules, when the tumor cells are in contact with their microenvironment. On the other hand, in order to better understand the mechanisms of resistance to chemotherapies, we studied the resistance of the REC-1 cell line treated with genotoxic agents. We have shown that this line has an abnormality of cyclin D1 degradation associated with decreased activity of the 26S proteasome. Finally, we have shown in preliminary work that the fused in sarcoma protein (FUS) could, when associated with cyclin D1, be able to regulate the repair pathways of DNA damage. Abnormalities of these pathways induce a great genetic instability responsible for the escape of tumors to treatments, the targeting of FUS could therefore be of therapeutic interest.Taken as a whole, these results reinforce or invalidate the interest of certain therapeutic targets in the hope of continuing to improve the management of patients. They also provide a tool for evaluating new molecules in a murine model that takes into account the interactions between the tumor cell and its microenvironment
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Filliol, Aveline. "Etude de l’hépatolyse induite par les cellules immunitaires dans des modèles murins d’hépatites : rôles des protéines RIPK1 et PARP1/2." Thesis, Rennes 1, 2016. http://www.theses.fr/2016REN1B051/document.
Full textAbstract:
La mort des hépatocytes est un des éléments initiateurs de la progression des maladies hépatiques par l’induction de processus inflammatoires et de régénération. Ces événements, bénéfiques à court terme pour le rétablissement de l’homéostasie hépatique sont parfois dérégulés et peuvent conduire au développement de la fibrose, de la cirrhose, voire d’un carcinome hépatocellulaire. Ainsi, les voies conduisant à la mort des hépatocytes et leur blocage comme une potentielle approche thérapeutique sont aujourd’hui étudiées. Les cellules de l’immunité innée et acquise sont responsables de l’induction ou de l’amplification de cette hépatolyse, principalement via l’expression et la libération de ligands de mort appartenant à la superfamille du TNF-α, dont TNF-α, FasL et TRAIL. Des travaux suggèrent le rôle des protéines RIPK1 et PARP1/2 dans l’induction de l’hépatolyse dans l’hépatite induite par la Concanavaline A (ConA) chez la souris. Par l’utilisation de modèles chimiques et génétiques, nous avons étudié l’implication de ces protéines dans le processus de mort des hépatocytes.Tout d’abord, nous nous sommes intéressés au double rôle de la protéine RIPK1 dans le contrôle de la vie et la mort de l’hépatocyte. En bloquant son activité kinase nous avons confirmé son rôle dans l’induction de l’hépatolyse dans l’hépatite induite par la ConA. Cependant, en utilisant des souris conditionnellement déficientes pour RIPK1 dans les cellules parenchymateuses hépatiques (LPC) (Ripk1LPC-KO) nous avons révélé sa fonction nécessaire à la survie des hépatocytes et au maintien de l’homéostasie hépatique au cours de l’hépatite. Ces travaux démontrent que l’absence de RIPK1 sensibilise les hépatocytes à l’apoptose induite par le TNF-α en déstabilisant la protéine TRAF2. Ainsi RIPK1 joue un rôle clef dans la protection des hépatocytes au cours des hépatites induites par la ConA, le lipopolysaccharide (LPS), les motifs CpG ou induite par une co-administration d’IFN--γ et de TRAIL recombinantes. De plus, nous avons mis en évidence que RIPK1 protège partiellement de l’hépatolyse et de l’hépatite induite par l’activation de Fas. Enfin, nous avons montré que l’absence de la protéine PARP2 conduisait à une diminution du nombre de NKT invariants systémiques, dont hépatiques, conduisant à une inhibition de la mort des hépatocytes induite par l’administration de ConA. Ces travaux ont permis de préciser le rôle de RIPK1 et de PARP2 dans les hépatites aiguës. La capacité de RIPK1 à contrôler la mort et la survie de la cellule suggère son implication au cours des hépatites chroniques et ouvre la porte à son investigation dans les maladies hépatiques humainesHepatocyte death is a starting point of liver disease progression by promoting inflammatory and regenerative processes. These events are beneficial at the beginning of the pathology for the restoration of hepatic homeostasis. However when they are unregulated, they lead to the development of fibrosis, cirrhosis or hepatocellular carcinoma. Thus, it is important to study the signaling pathways leading to the hepatocyte death as their inhibition is a potential therapeutic approach to reduce liver diseases progression. Innate and acquired immune cells play key roles in the induction or amplification of hepatolysis, mainly mediated by expression and release of death ligands belonging to the TNF-superfamily including TNF-α, FasL and TRAIL. Some studies had already suggested the role of RIPK1 and PARP1/2 proteins in the induction of hepatocyte death during hepatitis induced by Concanavalin A (ConA) in mice. Through chemical and genetic approaches, we studied the role of these proteins in the hepatocyte death process during hepatitis. First, we were interested in the dual role of RIPK1 protein that controls the cell fate by promotingsurvival or death. By blocking its kinase activity, we confirme its role in the induction of liver injury induced by ConA. However, using specific conditional mice deficient in RIPK1 only in liver parenchymal cells (LPC) (Ripk1LPC-KO), we reveale its necessary function in the protection of hepatocyte during hepatitis. These works demonstrate that deletion of RIPK1 sensitizes hepatocytes to TNF-α-induced apoptosis by TRAF2 destabilization. Thus RIPK1 plays a key role in the protection of hepatocytes during hepatitis induced by ConA, lipopolysaccharide (LPS), DNA-CpG, or recombinant IFN-γ and TRAIL co-administration. In addition, we demonstrate that RIPK1 partially protects from hepatitis and hepatocyte death induced by the activation of Fas. Finally, we showe that PARP2 deficiency leads to a systemic decrease of the number of the invariant NKT-subpopulation of lymphocytes, including in the liver, which prevente hepatocyte death during ConA hepatitis. To conclude, this work helps to clarify the roles of RIPK1 and PARP2 during acute hepatitis. The ability of RIPK1 to control hepatocyte death and survival suggests its involvement during chronic hepatitis and opens the door to its investigation into human liver diseases
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Boa, Olivier. "Analyse in vivo du remodelage à long terme de la peau reconstruite endothélialisée et de son réseau vasculaire et étude in vitro de la pseudo-vasculogénèse lors du développement tumoral au sein de la peau reconstruite endothélialisée." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24705/24705.pdf.
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Plante, Julie. "Localisation des sites d'expression de la 17 beta hydroxystéroïde déshydrogénase type 2 et du récepteur des andorgènes dans les poumons fœtaux de souris aux jours 15.5 à 17.5 de la gestation." Master's thesis, Université Laval, 2008. http://hdl.handle.net/20.500.11794/20177.
Full textAbstract:
L'occurrence du syndrome de détresse respiratoire est plus élevée chez les garçons. La maturation pulmonaire implique la synthèse du surfactant par les pneumonocytes de type II, et les androgènes retardent ce processus. La localisation des enzymes impliquées dans le contrôle des androgènes dans les poumons foetaux est importante pour expliquer les différences sexuelles. Cette étude identifie les phénotypes cellulaires qui expriment la 17 beta-hydroxystéroïde déshydrogénase type 2 (17PHSD2) (testostérone - ¿ androstènedione) et le récepteur des androgènes (AR) dans les poumons de souris aux jours de gestation 15.5 à 17.5. Il y a co-expression entre la 17pHSD2 et AR dans l'épithélium des conduits aériens et dans le mésenchyme, on observe aussi une corrélation entre la localisation de l'ARNm et de la protéine 17pHSD2. Ces résultats suggèrent un contrôle local des androgènes dans les poumons foetaux. Cependant le patron d'expression de la 17PHSD2 dans les poumons foetaux n'explique pas la différence sexuelle.
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Chavant, François. "Inhibition pharmacologique du TNF-alfa dans des modèles expérimentaux de la maladie d'Alzheimer : prévention des déficits mnésiques et de la neurotoxicité amyloïde." Poitiers, 2010. http://www.theses.fr/2010POIT1801.
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Pain, Stéphanie. "Neurotoxicité du 1-méthyl-4-phénylpyridinium (MPP+) après injection intranigrale chez le rat : évaluation de l'altération de la voie dopaminergique nigrostriée." Poitiers, 2001. http://www.theses.fr/2001POIT1802.
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Dequen, Florence. "Filaments intermédiaires neuronaux et maladies neurodégénératives : caractérisation de nouveaux modèles de souris transgéniques." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26415/26415.pdf.
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Burbaud, Pierre. "Role du noyau sous-thalamique dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson : étude d'un modèle expérimental chez le rat." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR23069.
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Therrien, Frédérick. "Facteurs endothéliaux et cytokines dans la pathogenèse de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance rénale chronique." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26762/26762.pdf.
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