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Dissertations / Theses on the topic 'Néphropathie'
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Morales, Geneviève. "Profil tensionnel ambulatoire et néphropathie diabétique." Montpellier 1, 1991. http://www.theses.fr/1991MON11126.
Full text
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Ben, Ameur Siala Randa. "Recherche de biomarqueurs précoces de diagnostic de la néphropathie diabétique." Thesis, Montpellier 2, 2011. http://www.theses.fr/2011MON20004.
Full textAbstract:
La néphropathie diabétique (ND) est l'une des complications graves du diabète. Elle affecte environ 30% des patients diabétiques. La microalbuminurie est actuellement l'élément diagnostique principal de la survenue de la ND mais manque de spécificité et précocité. Plusieurs études ont été consacrées à la recherche de nouveaux biomarqueurs (BM) de la ND par des approches protéomiques. Nous avons montré dans la phase initiale de notre travail que si de nombreux candidats BM avaient été identifiés, leur nature ne faisait pas consensus et que de nombreuses études, de par leur conception, ne pouvaient identifier de BM plus précoces que l'albumine. Partant de ce constat, nous avons sélectionné une cohorte originale de diabétiques de type 1 normoalbuminuriques considérés à risque de développer la ND, sur la base de l'apparition d'une microalbuminurie consécutive à un test d'effort. Une cohorte contrôle a été aussi constituée. Dans la première partie de notre travail, nous avons comparé par électrophorèse bidimensionnelle les protéomes urinaires des patients des deux coho rtes. Les BM candidats ont été ensuite identifiés par spectrométrie de masse. L'analyse fonctionnelle de ces protéines a montré que certaines sont impliquées dans la cascade de la coagulation et les mécanismes de dysfonctionnement endothélial. Le caractère diagnostique de ces protéines a été validé dans les mêmes cohortes de patients par des expériences de Western-blot. La compréhension de la nature et de la fonction physiologique des BM candidats identifiés nous a permis de mieux appréhender les mécanismes moléculaires de la pathogénèse de la ND et d'identifier des candidats biomarqueurs plus précoces que l'albumine. Ces résultats sont présentés sous la forme d'un projet d'article .La deuxième partie de notre travail expérimental est constituée d'études préliminaires visant à la recherche de protéines spécifiques urinaires, néphrine et isoformes de l'adiponectine, afin d'évaluer leur potentiel diagnostique. 1 Ben Ameur R. et al Proteomic approaches for discovering biomarkers of diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 25, 2866-752 Ben Ameur R. et al Identification of early candidate biomarkers for diabetic nephropathy by urine proteomic analysis. To be submittedDiabetic nephropathy (DN) is one of the most serious complications of diabetes. It affects about 30% of diabetic patients. Microalbuminuria is currently the main available marker for DN risk, but has inadequate specificity and precocity. Several published studies intended to research new biomarkers (BM) of DN by proteomic approaches. We have shown1 that, if several candidate BM were claimed, there was no consensus about their nature and that a number of studies could not identify BM earlier than albumin because of the study design. Thus, we have selected an original cohort of type 1 diabetic patients considered at risk of developing DN, on the basis of urinary albumin excretion after an exercice test. A control cohort was also enrolled. Using 2D gel electrophoresis we compared the urinary proteomes of patients from both cohorts. Then, candidate BM were identified by mass spectrometry. Functional analysis of these proteins showed that some are involved in the coagulation cascade and in mechanisms of endothelial dysfunction. The diagnostic potential of these proteins was validated by Western blotti ng. The nature and physiological function of candidate biomarkers allowed to better understand the molecular pathogenic mechanisms of DN. Results from this part of the work are shown in the form of an article2. Preliminary studies to assess the diagnostic potential research of specific urinary proteins (nephrin and different isoforms of adiponectin) are also presented.1 Ben Ameur R. et al Proteomic approaches for discovering biomarkers of diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 25, 2866-752 Ben Ameur R. et al Identification of early candidate biomarkers for diabetic nephropathy by urine proteomic analysis. To be submitted
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Chaabane, Rym. "La néphropathie du diabétique : étiologie, diagnostic et surveillance biologique." Strasbourg 1, 1985. http://www.theses.fr/1985STR10462.
Full text
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Fleitz, Sylvie. "La néphropathie de reflux : à propos de sept observations." Montpellier 1, 1992. http://www.theses.fr/1992MON11094.
Full text
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Allard, Julien. "Bradykinine et œstradiol : médiateurs endogènes d'intérêt pour la néphroprotection au cours du diabète expérimental." Toulouse 3, 2010. http://thesesups.ups-tlse.fr/942/.
Full textAbstract:
Alors que les mécanismes physiopathologiques principaux de la néphropathie diabétique (ND) sont bien connus, l'identification de moyens de modulation de ces mécanismes est une étape cruciale pour envisager une démarche thérapeutique néphroprotectrice. Nos travaux ont porté sur l'étude de deux systèmes modulateurs de ces mécanismes. Dans cette optique, nous avons étudié l'implication du système kallicreine-kinine à travers le rôle du récepteur B2 de la bradykinine (RB2) au cours de la ND. Alors que l'efficacité du blocage du système rénine angiotensine pour ralentir l'évolution de la ND est acquise, nous avons montré que le RB2 contribue, pour une part, à cet effet protecteur chez le rat et la souris diabétiques. Une démarche similaire est applicable à l'action des œstrogènes. Le genre féminin est un facteur de moindre susceptibilité dans l'évolution de nombreuses néphropathies chroniques. Nos travaux ont porté sur le rôle de la privation œstrogénique et l'opothérapie substitutive par l'œstradiol (E2) dans différents modèles de souris diabétiques. Nous avons ainsi pu montrer que l'E2 est protecteur entre autre en maintenant la capacité d'hypertrophie du rein. Cet effet, au niveau du glomérule, semble dépendre d'une balance entre la voie de l'IGF-1(pro-hypertrophiante) et la voie du TGFß (pro-fibrosante). Finalement, l'étude de cet effet néphroprotecteur des œstrogènes a été répétée chez la souris uni-néphrectomisée non diabétique. Cela nous a permis de montrer un effet biphasique de l'E2 : bénéfique lors d'une administration précoce après réduction néphronique, et délétère lorsque la substitution est retardée. Nos résultats étayent l'hypothèse d'un effet néphroprotecteur de l'activation du RB2 et d'un effet modulateur de l'E2 au cours du développement des néphropathies chroniques, en particulier la NDWhile the main physiopathologic mechanisms of the diabetic nephropathy (DN) are well known, the identification of modulating means of these mechanisms is a crucial step to contemplate a renal protective therapeutic approach. Our works have been carried on the study of two modulating systems of these mechanisms. Within this scope, we have studied the implication of the kallicrein-kinin system through the function of the receptor B2 of the bradykinin (RB2) during the DN. While the blocking efficiency of the renin angiotensine system to slow down the evolution of the DN is established, we have shown that the RB2 contributes, for part, to this protective effect on the diabetic rat and mouse. A similar approach is applicable to the action of estrogens. The female gender is a factor of less susceptibility in the evolution of many chronic nephropathies. Our works were carried out on the impact of estrogenic deprivation and of treatment by estradiol (E2) in different models of diabetic mice. Thus we have been able to show that the E2 is a protector, amongst others, in maintaining the capacity of kidney hypertrophy. This effect, for the glomerule, appears to be dependent of a balance between the IGF-1 (pro-hypertrophying) signaling pathway and the TGFß (pro-fibrosing) signaling pathway. Finally the study of this renal protective effect of the estrogens has been repeated on the non diabetic uni-nephrectomized mouse. This enabled us to show a double sided effect of the E2 : beneficial in case of early administration after uni-nephrectomy and deleterious when the substitution is delayed. Our results support the hypothesis of a renal protective effect of the RB2 activation and of a modulating effect of the E2 during the development of chronic nephropathies, especially the DN
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Mounier-Vehier, Claire. "Marqueurs précoces de la néphropathie vasculaire chez le patient hypertendu." Lille 2, 2001. http://www.theses.fr/2001LIL2MT12.
Full text
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Mohammedi, Kamel. "Déterminants génétiques de la néphropathie diabétique : rôle du stress oxydant." Paris 7, 2012. http://www.theses.fr/2012PA077047.
Full textAbstract:
La néphropathie diabétique est la première cause d'insuffisance rénale terminale. Le stress oxydant joue un rôle central dans la pathogénie de la néphropathie. Les enzymes antioxydantes protègent contre le stress oxydant. Objectif : Étude de l'impact des variations alléliques de SOD1, SOD2, CATet GPX1 dans le développement de la néphropathie chez des sujets diabétiques de type 1. Méthodes : 30 polymorphismes ont été génotypes chez 1285 sujets diabétiques de type 1 issus de la cohorte SURGENE (n=340; durée de suivi=10 ans), et des 2 études transversales GENESIS (n-501) et GENEDIAB (n=444). Des modèles de régression logistique et d'analyse de survie ont été utilisés pour estimer les odds ratio et les hazards ratio de la prévalence et de l'incidence de la néphropathie. Toutes les analyses statistiques ont été ajustées ou stratifiées sur les stades de rétinopathie diabétique. Résultats : Nous avons observé des associations de variants de SOD1 (rs 17800135 et rs 1041740), SOD2 (rs2758329, rs8031 et rs4880), C47(rs7947841) et GPX1 (rs3448) avec la prévalence et l'incidence de la néphropathie, et avec le débit de filtration glomérulaire dans la cohorte SURGENE. Ces variants sont également associés à la néphropathie dans les études GENEDIAB et GENESIS: Oxidative stress is involved in the pathogeny of diabetic nephropathy. The antioxidant enzymes play a major role in the detoxification of reactive oxygen species and have a protective effect against diabetic nephropathy. We investigated associations of allelic variations in SOD1, SOD2, CAT and GPXI genes with diabetic nephropathy in patients with type 1 diabetes. Methods: Thirty SNPs in the SOD1, SOD2, CAT and GPXI regions were analyzed in 1285 Caucasian type 1 diabetic patients from the SURGENE prospective study (n=340; 10-year follow-up), GENESIS France-Belgium (n=501) and GENEDIAB (n=444) cross-sectional studies. Cox proportional hazards and logistic regression analyses were used to estimate hazard ratios or odds ratios for the incidence and the prevalence of diabetic nephropathy. Ail analyses were adjusted or stratified by retinopathy stages. Results: In the SURGENE cohort, we observed associations of variants of SOD1 (rs 1041740 and rs!7880135), SOD2 (rs4880, rs2758329 and rs8031), CAT (rs7947841) and GPXI (rs3448) with the prevalence and the incidence of diabetic nephropathy and with the estimated glomerular filtration rate. These variants were also associated with nephropathy in the participants of the GENESIS and GENEDIAB cohorts. Conclusion: SOD1, SOD2, CAT and GPXI genes were associated with the development and the progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetic subjects. These results are consistent with a major role for the antioxidant enzymes in the renoprotection against oxidative stress in subjects with type 1 diabetes. Further studies are needed to identify the functional variants that modulate these genetic effects on diabetic nephropathy
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Lizotte, Farah. "Mémoire hyperglycémique dans la néphropathie diabétique : implication potentielle de SHP-1." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2015. http://hdl.handle.net/11143/6980.
Full textAbstract:
Résumé : La néphropathie diabétique (ND) est une complication microvasculaire du diabète évoluant ultimement en insuffisance rénale et l’hyperglycémie est connue comme étant l’un des facteurs de risques. De larges études cliniques, tel que le DCCT et l’UKPDS, ont montré que si le contrôle intensif de la glycémie se faisait de façon précoce, il serait possible de retarder le développement de la ND. Cependant, les résultats de l'EDIC montrent que si ce contrôle intensif se faisait plus tardivement, suite à une période d’hyperglycémie, il n’empêcherait plus sa progression. Les podocytes ont un rôle critique dans le maintien des fonctions rénales et leur apoptose corrèle de façon très spécifique avec la progression de la ND. Récemment, nous avons rapporté que SHP-1, une protéine tyrosine phosphatase, était augmentée en concentrations élevées de glucose (HG), menant à une inhibition des voies de signalisation de l'insuline. Notre hypothèse est que l’augmentation de l’expression de SHP-1 causée par l’hyperglycémie persiste même après réduction des niveaux de glucose, phénomène de mémoire hyperglycémique, causant une résistance à l'insuline, la mort des podocytes et une absence de réversibilité liée à la progression de ND. Les résultats in vivo montrent que la fonction et la pathologie rénale continuent de progresser et ce en dépit de la normalisation des niveaux de glucose avec implants d’insuline de 5 à 7 mois d’âge La progression de la pathologie corrèle avec le maintien de l’augmentation de l’expression de SHP-1, contribuant au maintien de l’inhibition des voies de l’insuline. En culture, des podocytes murins exposés en HG pendant 96 h et ensuite exposés en condition normale de glucose(NG) pour les dernières 24 h montrent une persistance de l’inhibition des voies de signalisation de l’insuline qui corrèle avec l’augmentation persistante de l’expression et l’activité phosphatase de SHP-1. L’activité des caspases 3/7 dans les podocytes est plus élevée lorsque ceux-ci sont exposés en HG qu’en NG. Le retour en NG pour les dernières 24 h n’a aucun effet bénéfique à réduire l’activité des caspases 3/7. Finalement, l’analyse épigénétique a été suggérée comme étant une explication du phénomène de mémoire hyperglycémique. La monométhylation de la lysine 4 de l’histone 3 (H3K4me1), un marqueur d’activation génique, est augmentée sur le promoteur de SHP-1 en HG et demeure élevée malgré le retour en NG pendant les dernières 24 h. En conclusion, l’hyperglycémie engendre une augmentation persistante de SHP-1 due possiblement à des modifications épigénétiques, causant le maintien de l’inhibition les voies de signalisation de l’insuline même après un retour à des niveaux normaux de glucose, contribuant à la progression de la ND.Abstract : Diabetic nephropathy (DN) is the leading cause of end-stage renal disease. Renal podocytes apoptosis induced by hyperglycemia is an early event of DN. Clinical studies have shown that intensive blood glucose control reduced the development of DN but is not sufficient, if started late, to prevent its progression, introducing the concept of “hyperglycemic memory”. We have recently published that the tyrosine phosphatase SHP-1 is elevated in renal cortex of type 1 diabetic mice (Akita), contributing to insulin unresponsiveness and DN. We hypothesized that SHP-1 expression remains elevated regardless of systemic blood glucose normalization, and is responsible for hyperglycemic memory in podocytes leading to DN progression. In vivo contribution of SHP-1 in hyperglycemic memory was evaluated using Akita mice treated with insulin implants after 4 months of diabetes. Both urinary albuminuria and glomerular filtration rate were significantly increased in diabetic mice compared to non-diabetic mice and remained elevated despite normalization of blood glucose levels. Renal dysfunction was associated with a persistent increase of SHP-1 expression in renal cortex and inhibition of insulin action that were not normalized following insulin implants. Mouse podocytes were cultured in normal (5.6mM; NG), high glucose concentrations (25mM; HG) for 120 h or HG (96 h) followed by NG for an additional 24 h (HG+NG). We observed that Akt and ERK phosphorylation induced by insulin was inhibited in HG and were not restored despite returning glucose level to 5.6 mM after the HG period. This inhibition was associated with persistent increase of SHP-1 expression and phosphatase activity, leading to insulin signaling pathway inhibition. Moreover, caspase 3/7 activity in podocytes exposed to HG was higher than in podocytes cultured in NG and returning glucose concentrations to normal range for the last 24 h after the 96 h HG exposure had no effect on reducing caspase 3/7 activity. Epigenetic changes were studied to explain the hyperglycemic memory effect. On SHP-1 promoter, H3K4me1 levels, an activation mark, tended to be more elevated in podocytes exposed to HG and were maintained despite returning to NG levels after the HG conditions. In conclusion, hyperglycemia induces persistent and epigenetic changes of SHP-1 causing insulin unresponsiveness in the podocytes contributing to DN progression.
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Laurac, David. "Histoire naturelle de la néphropathie associée à la drépanocytose en Guadeloupe." Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR2M155.
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Moreno, José Manuel. "La microalbuminurie : intérêt dans l'évolution et le suivi de la néphropathie diabétique." Paris 5, 1989. http://www.theses.fr/1989PA05P208.
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Kennel-De, March Anne. "Système immunitaire humoral muqueux et recirculation cellulaire dans la néphropathie A IgA." Nancy 1, 1997. http://www.theses.fr/1997NAN12162.
Full textAbstract:
La présence pathognomonique d'IgA dans le mésangium glomérulaire des patients atteints de néphropathie à IgA suggère un contrôle anormal du métabolisme des IgA dimériques dans cette maladie. Dans ce travail nous avons approfondi l'hypothèse d'une origine muqueuse des IgA mésangiales. Pour cela, nous avons déterminé les cellules B du sang périphérique, activées, produisant des IgA, en transit entre les différents sites muqueux ainsi que les cellules B amygdaliennes à différents stades de maturation chez des patients atteints de néphropathie à IgA et des sujets contrôles. L'expression d'une part quantitative de molécules d'adhésion leucocytaires sur les lymphocytes T et B et d'autre part qualitative de molécules d'adhésion dans les différentes régions amygdaliennes a été analysée dans ces différents groupes de patients. L'influence de l'amygdalectomie sur les taux sériques d'IgA dimériques, chez les patients atteints de néphropathie à IgA a également été étudiée. Le rôle de la structure polymérique des IgA dans la formation des dépôts a de plus été déterminé dans un modèle animal de néphropathie à IgA basé sur la production in vivo d'IgA dimériques à partir de cellules d'hybridome issues de cellules provenant de plaques de Peyer. [. . . ]
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Maillard, Nicolas. "Rôle des médiateurs inflammatoires au cours de la néphropathie à IgA primitive." Thesis, Saint-Etienne, 2014. http://www.theses.fr/2014STET006T/document.
Full textAbstract:
La Néphropathie à IgA est la glomérulonéphrite primitive la plus fréquente, responsable d’une évolution vers l’insuffisance rénale terminale dans 10 à 30% des cas après 20 ans d’évolution. Les déterminants de cette maladie sont nombreux, impliquant de multiples acteurs de l’inflammation, qu’ils soient cellulaires ou humoraux. La physiopathologie générale de la maladie est actuellement considérée comme se déroulant en quatre « coups », (i) la production d’IgA1 polymériques présentant un déficit de galactosylation de la région charnière, (ii) l’existence d’un élément circulant capable de complexer ces IgA1 anormales, pouvant être une IgG anti-glycane ou la portion soluble du récepteur de type I aux IgA (sCD89), (iii) la constitution de complexes immuns circulants et (iv) le dépôt glomérulaire de ces complexes, générant des lésions inflammatoires puis cicatricielles responsables de l’évolution vers la maladie rénale chronique. La médiation inflammatoire est impliquée à différents niveaux comprenant entre autres le rôle de l’infiltration de macrophages dans le tissu rénal, l’orchestration de cette réponse inflammatoire glomérulaire par les sous-populations de lymphocytes T et l’importance de l’activation du complément sur le déterminisme des lésions glomérulaires inflammatoires médiées par les complexes immuns déposés. Au cours de ce travail de thèse, l’implication de ces différents acteurs a été explorée. Les macrophages expriment le récepteur de type I aux IgA (CD89, issu du gène FCAR), dont une mutation de la portion intracytoplasmique modifie in vitro la transduction du signal. La première étude a visé à évaluer sur une grande cohorte rétrospective l’impact de cette mutation sur le risque d’occurrence de la maladie ainsi que son impact pronostique. Le rôle des sous-populations T a été abordé au cours d’une seconde étude, suivant l’hypothèse que l’orientation pro inflammatoire au cours de la NIgA pourrait être liée à un déficit de régulation par une sous-population de lymphocytes T, les Tregs. Cette étude prospective a évalué la représentation de la sous-population CD4+CD25+CD127low et le profil d’expression génique de gènes prototypiques des sous-populations Th1, Tregs et Th17. Le rôle du complément comme médiateur inflammatoire à l’interface entre les complexes immuns à IgA1 et les cellules mésangiales a été exploré par une étude in vitro. La mutation 844 A->G de FCAR n’a pas été associée à un risque supplémentaire de développer la maladie et n’impactait pas le pronostic des patients. L’étude des lymphocytes T n’a pas montré de différence de quantité de cellulesCD4+CD25+CD127low entre patients et volontaires sains et ne suggérait qu’une tendance en faveur d’un déficit fonctionnel de régulation (plus faible expression des gènes FoxP3, IL10, TGFβ chez les patients). Enfin, des fragments issus de l’activation et de la protéolyse par le facteur I de C3 ont été mis en évidence par immunoblot et spectrométrie de masse au sein des complexes immuns générés artificiellement en présence de serum. Ces études suggèrent qu’une modification du rôle fonctionnel du CD89 n’impacte pas le devenir de la NIgA, ce qui est en défaveur d’un rôle critique de ce récepteur dans la pathogénie de la maladie. La tendance au déficit fonctionnel Tregs nécessite d’être confirmée au sein d’un effectif plus conséquent et présentant une forme plus active de la maladie, mais elle corrobore deux autres études comparables dans leur méthodologie. Enfin, le rôle du complément se situe à l’interface entre les complexes immuns et les effecteurs inflammatoires glomérulaires tels que les cellules mésangialesIgA Nephropathy (IgAN) is the most common primary glomerulonephritis, leading to end stage renal failure in 10 to 30% of cases after 20 years. This disease is determined by numerous inflammatory players, including cells and molecules. The pathogeny of the disease is likely to be driven by a 4 « hits » model, (i) increased systemic production of aberrantly O galactosylated polymeric IgA1, (ii) the existence of circulating abnormal IgA1 binding element, which could be either an anti-glycan IgG or the soluble fragment of the main IgA receptor (sCD89), (iii) the formation of circulating immune complexes, and (iv) the glomerular deposition of these complexes, that accounts for a variable local inflammation leading to scarring processes and finally to the chronic kidney disease. Inflammatory mechanisms operate at several levels, including the macrophage cells infiltration in the kidney tissue, the orchestration of the immune response by T-cells subsets, including regulatory T-cells, and the role of complement activation to induce the glomerular inflammatory response from the immune complexes deposition. In the present work, we aimed to explore the implication of these inflammation response players. Macrophages express the type I IgA receptor (CD89, downstream from its gene FCAR), whose function can be affected in vitro by a common mutation of its intracytoplasmic portion. A first study evaluated the impact of this mutation on the risk to develop the disease as well as on the global prognosis. A second study evaluated the role of T-cell subsets during IgAN, following the hypothesis that the pro-inflammatory balance of the disease could be a consequence of a defect in the immune regulation by the Tregs. This prospective study aimed to assessing the frequency of CD4+CD25+CD127low cells in peripheral blood and the characteristic gene expression profile from Th1, Th17 and Tregs subsets. The role of complement as an inflammatory player at the interface between IgA1 containing immune complexes and mesangial cells was explored by an in vitro study. The single nucleotide polymorphism 844 A->G of FCAR had no impact neither on disease risk of occurrence neither on the renal survival. The T-cell subsets study failed to demonstrate any difference in the proportion of CD4+CD25+CD127low cells and only suggested a defect in functional activity of Tregs, according to a lower expression of FoxP3, IL10, TGFβ genes. The third in vitro study demonstrated by immunoblot and mass spectrometry the presence of C3 breakdown products accompanying IgA1 based engineered immune complexes formed in presence of normal immunoglobulin depleted serum. The lack of effect of the mutation of FCAR on the IgAN prognosis is not in favour to a critical role of this receptor on the pathogeny of the disease. The trend in the functional defect of Tregs subset needs to be confirmed in a larger study, including patients with a more severe form of their disease. This result is however consistent with two other studies displaying a similar methodology. The role of complement is confirmed to be a key player, as it is likely to act at the interface between the IgAN particular immune complexes and mesangial cells
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Zarrouk, Hichem. "La néphropathie diabétique : étude clinique à propos de 22 cas en néphrologie." Bordeaux 2, 1990. http://www.theses.fr/1990BOR25232.
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Cardineau, Érick. "Néphropathies lupiques : à propos de 18 observations." Caen, 1991. http://www.theses.fr/1991CAEN3031.
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Paquiot, Michel. "Maladie de kimura et néphropathie : revue de la littérature à propos d'un cas." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2M015.
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Eckart, Philippe. "Néphropathie tubulo-interstitielle et maladie de Crohn : à propos de deux observations pédiatriques." Caen, 1990. http://www.theses.fr/1990CAEN3081.
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Pradier, Pascal. "Etude et fréquence d'une néphropathie chez le diabétique de type II coronarien sévère." Montpellier 1, 1998. http://www.theses.fr/1998MON11104.
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Denhez, Benoit. "Inhibition des voies de signalisation de néphrine par SHP-1 dans la néphropathie diabétique." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2015. http://hdl.handle.net/11143/6872.
Full textAbstract:
Résumé : La néphropathie diabétique (ND) est la principale cause d’insuffisance rénale de stade terminal en Amérique du Nord. Les podocytes, cellules épithéliales hautement spécialisées du glomérule, supportent et maintiennent les mécanismes de filtration glomérulaire. Des biopsies de reins de patients diabétiques ont montré que le nombre de podocytes est significativement réduit chez les patients avec un diabète récent. Néphrine est une protéine transmembranaire qui a été démontrée comme ayant un rôle majeur dans le maintien de l’intégrité de ces cellules. Une diminution de l’expression de néphrine est observée chez les personnes atteintes de la ND. Des études ont démontré que la phosphorylation en tyrosine de néphrine était impliquée dans la régulation de l’inhibition des voies de l’apoptose et le remodelage du cytosquelette d’actine. Notre laboratoire a publié que l’expression de la tyrosine phosphatase SHP-1 était augmentée dans les podocytes exposés à des concentrations élevées de glucose (HG). Les résidus tyrosines de néphrine sont contenus dans des séquences pouvant être reconnues par SHP-1. Notre hypothèse est que SHP-1 interagit avec néphrine, et que l’augmentation de l’expression de SHP-1 en condition d’hyperglycémie et de diabète viendrait déréguler les voies de signalisation de néphrine, contribuant aux dommages des podocytes dans la maladie. Des coimmunoprécipitations dans des podocytes montrent une interaction entre SHP-1 et néphrine, qui est augmentée en condition HG. Cette augmentation en HG était associée à une baisse des niveaux de phosphorylation de néphrine. La surexpression de la forme inactive de SHP-1 dans les podocyte rétablie les niveaux de phosphorylation de néphrine en condition HG. Dans un modèle de surexpression avec des cellules HEK, la surexpression de SHP-1 diminue les niveaux de phosphorylation des tyrosines 1176/1193 et 1217, qui sont associées au remodelage de l’actine. Des coimmunoprécipitations avec des mutants de néphrine montrent que les tyrosines 1114 et 1138 sont essentielles pour l’interaction de SHP-1 avec néphrine. Dans un modèle murin de diabète de type 1, une diminution de l’expression et de la phosphorylation de néphrine sont observée comparativement aux souris de type sauvage. Ces diminutions sont associées avec une augmentation de l’expression de SHP-1. En conclusion, l’augmentation de l’expression de SHP-1 en condition d’hyperglycémie réduit les niveaux de phosphorylation en tyrosine de néphrine et vient potentiellement inhiber ses voies de signalisation dans le diabète, contribuant à la dysfonction podocytaire et à la néphropathie diabétique.Abstract : Diabetic nephropathy (DN) is the leading cause of end-stage renal disease in North America. Podocytes are highly specialized epithelial cells involved in the glomerular filtration process. Morphometric observation from kidney biopsies of diabetic patients showed a significant reduction in the number of podocytes in patients with short duration of diabetes before the apparition of microalbuminuria. Nephrin, a transmembrane protein found in the slit diaphragm, has been found to play a key role in the integrity of the podocytes. Clinical observations indicated that nephrin expression was reduced in kidney biopsy of diabetes patients. Recent studies have shown that phosphorylation of tyrosine residues of nephrin participate in intracellular pathways regulating actin dynamics and podocyte survival. Our laboratory has recently published that the expression of the tyrosine phosphatase SHP-1 is elevated in podocytes exposed to high glucose concentrations (HG). Nephrin contains sequences that are known to be potential target for SHP-1. Our hypothesis is that SHP-1 can interact with nephrin, and the increase of SHP-1 expression in diabetic nephropathy deregulates nephrin-mediated pathways, contributing to podocyte’s damage in the disease. Coimmunoprecipitation experiments show an interaction between SHP-1 and nephrin which is increased in podocytes exposed to HG. Overexpression of the inactive form of SHP-1 in podocytes exposed to HG restores nephrin phosphorylation. In HEK cells, overexpression of SHP-1 reduces nephrin phosphorylation specifically on tyrosine 1176/1193 and 1217, which regulates actin dynamics. Coimmunoprecipitation experiments with nephrin mutants show that tyrosine 1114 and 1138 are essentials to the interaction between SHP-1 and nephrin. In a type 1 diabetic murine model, a reduction of the expression and phosphorylation levels of nephrin are observed. Both reductions are associated with an increase in SHP-1 expression. In conclusion, diabetes triggered SHP-1 expression in podocytes which reduces nephrin tyrosine phosphorylation and potentially inhibits nephrin signaling in diabetes, contributing to podocytes dysfunction in diabetic nephropathy.
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Chemouny, Jonathan. "Activation des cellules mésangiales dans la néphropathie à IGA, voies de signalisation et initiation." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC199.
Full textAbstract:
La néphropathie à immunoglobuline A (N-IgA), la plus fréquente des glomérulonéphrites primitives dans le monde, touche essentiellement des adultes jeunes, dont un dixième évolue vers la nécessité de dialyse en dix ans. La physiopathologie de cette maladie est encore incomplètement comprise. Elle implique des IgA anormalement glycosylées au sein de complexes de haut poids moléculaires. La composition des complexes ainsi que les mécanismes qui aboutissent aux lésions rénales constituent l'objet de travaux et de discussions. Durant ma thèse, j'ai travaillé sur deux aspects de la N-IgA. Dans un premier temps, j'ai étudié les voies de signalisation intracellulaire dont l'activation était induite dans les cellules mésangiales après la liaison des IgA polymériques circulantes au récepteur de la transferrine. Nous avons pu mettre en évidence l'importance de la voie MEK/ERK dans la sécrétion de cytokines par les cellules mésangiales. Nous avons également mis en évidence un nouveau mécanisme d'action des bloqueurs du système rénine angiotensine par l'inhibition de la voie MEK/ERK. Dans la seconde partie de ma thèse, j'ai cherché à identifier les partenaires protéiques des IgA dans les complexes circulants et co-déposés dans le mésangium. Pour cela, nous avons mis en oeuvre une technique d'identification des protéines par spectrométrie de masse dans trois types échantillons (sang, urine et glomérules microdisséqués) de même patient. Cette approche nous a permis d'identifier des gènes candidats qui devront faire l'objet de nos futures investigationsIgA nephropathy (IgAN) is the most frequent primary glomerulonephritis worldwide. It is mostly, diagnosed in young men of which one tenth will be in need of dialysis ten years after Knowledge about IgAN physiopathology is not elucidated yet. It involves abnormally, glycosylated IgA found in high molecular weight protein complexes. Composition of theses complexes and mechanisms leading to renal lesions are subject of studies and debates. During my thesis, I worked on two sides of IgAN. First, I studied the intracellular signalling pathways activated in mesangial cells when circulating IgA macromolecular complexes bound to the transferrin receptor, the mesangial tell IgA receptor. We found that the MEK/ERK pathway, was crucial in inducing the cytokine secretion by mesangial cells. We also unraveled a novel mechanism explaining the antiproteinuric action of renin angiotensin system blockers in IgAN. In the second part of my thesis, I tried to identify the protein component of the macromolecular complexes by analyzing blood, urine and microdissected glomeruli of IgAN patients compared to patients with other chronic renal disease with the help of mass : spectrometry. Protein candidate were identified, calling for further investigations
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Lechner, Sébastian. "Rôle des hormones sexuelles, antigènes alimentaires et approches thérapeutiques dans la néphropathie à IgA." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC200.
Full textAbstract:
La néphropathie à IgA (NIgA) est l'une des maladies glomérulaires chroniques primitives les plus fréquentes. Cette pathologie d'origine systémique se caractérise par la présence de macrocomplexes formés d'IgAl hypogalactosylés associées, entre autres, à la fraction soluble du récepteur myéloïde aux IgA, le CD89. Ces complexes se déposent sur les cellules mésangiales glomérulaires. Cela se traduit par une inflammation chronique pouvant à terme conduire à une insuffisance rénale terminale. Les thérapies actuelles, sont limitées et souligne l'importance de mieux connaitre la pathologie. Dans cette optique, un modèle murin de NIgA, la souris a1KICD89Tg, a été développé. Ce modèle exprime l'IgAl et le CD89, deux protéines humaines clefs dans le développement de la maladie et a permis de contourner certaines limites des modèles actuels. Les objectifs de ce travail ont été d'utiliser ce modèle murin pour étudier, d'une part, l'impact du facteur genre et de l'alimentation dans le développement de la maladie et d'autre part, de réaliser une étude préclinique testant l'efficacité de l'IgAl protéase, une protéase recombinante d'origine bactérienne clivant spécifiquement les IgAl. Les résultats ont mis en évidence l'implication des hormones sexuelles dans le développement de la NIgA. L'impact du gluten, un antigène alimentaire, sur la maladie a également été démontré. L'étude préclinique, a permis de démontrer la spécificité et l'efficacité de l'IgAl protéase dans la réduction des dépôts d'IgA, la diminution de l'inflammation et de l'hématurie chez la souris al KICD89Tg. Ainsi, ces travaux ont mis en avant trois nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour traiter la NIgAIgA nephropathy (IgAN) is one of the most common primary glomerulonephritis. This systemic pathology is characterized by the presence of hypogalactosylated IgAl macrocomplexes associated, among others, with the soluble fraction of myeloid IgA receptor, the CD89. These complexes deposit on glomerular mesangial tells, resulting in chronic inflammation that can lead to kidney failure. The limitations in current therapies have been putting a stress on the importance of a better knowledge of the pathology. In this context, a humanized transgenic murine model of IgAN, the al KICD89Tg mouse, has been developed. This model expresses the human IgAl and CD89, two key proteins involved in the development of the disease and ailows to bypass some limitations of current murine models. In al KICD89Tg mice, we first studied the impact of gender and food antigens in disease development. Ln parallel, a preclinical study was performed to test the effectiveness of IgAl protease, a recombinant protease of bacterial origin that specifically cleaves human IgAl. The resuits have shown the involvement of sex hormones in the development of IgAN. The impact of gluten, a dietary antigen, in the disease has also been demonstrated. The preclinical study has demonstrated the specificity and efficacy of IgAl protease in reducing IgA deposits, decreasing inflammation and haematuria in al KICD89Tg mice. Thus, this work has highlighted three new potential therapeutic targets for treating IgAN
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Sabaa, Nathalie. "Rôle des recepteurs de l'endothéline dans les crises vaso-occlusives et la néphropathie drépanocytaires." Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066680.
Full textAbstract:
La drépanocytose est une maladie génétique de l'hémoglobine (Hb) conduisant à la falciformation des globules rouges (GR) avec des complications microvasculaires aiguës et chroniques. Une augmentation de synthèse d’ET-1 est observée ainsi qu’une prévention, par un inhibiteur pharmacologique de ses récepteurs, des anomalies hémodynamiques, les lésions rénales des crises vaso-occlusives (CVO), l’hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles ainsi que l’infiltration rénale dedes souris drépanocytaires (SAD), demontrant Lle rôle de la vasoconstriction dans la sévérité des CVO et un effet proinflammatoire de l’ET-1. Un effet de promotion de la falciformation et une déshydratation des GR ont été étudiés. Enfin, LET-1 semble , par ailleurs, impliqué dans la physiopathologie des lésions rénales chroniques. Notre travail démontre le rôle pivot de la pathologie vasculaire dans la physiologie des CVO drépanocytaires et de la néphropathie chronique, en soulignant le bénéfice du blocage des récepteurs de l’ET-1.
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Mohey, Hesham. "Le risque rénal absolu (RRA) de dialyse ou décès chez les patients adultes avec néphropathie à IgA primaire (NIgA) : étude d'une cohorte prospective de néphropathie à IgA recrutée à Saint-Etienne (IGAN -STET-CO)." Phd thesis, Université Jean Monnet - Saint-Etienne, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00675243.
Full textAbstract:
La NIgA primaire est la plus fréquente des glomérulonéphrites. Elle représente, selon l'origine géographique et ethnique des populations, 10 à 40% des glomérulonéphrites primitives. Le diagnostic de NIgA est fait nécessairement sur la ponction biopsie rénale (PBR) en immunofluorescence. La grande difficulté dans cette maladie se trouve dans la prédiction au moment du diagnostic par les facteurs pronostiques de l'évolution vers l'insuffisance rénale chronique terminale à 10 et 20 ans après le début de la maladie. L'hypertension artérielle, la protéinurie ≥l g/24 h et la sévérité des lésions histologiques sur la biopsie rénale sont les facteurs de risque majeurs qui permettent la prédiction initiale. Objectifs de l'étude : confirmer et valider dans notre cohorte de NIgA les 3 facteurs de risque (FdR) comme facteurs significatifs et indépendants prédictifs d'une évolution ultérieure vers la Dialyse ou le Décès (avant dialyse) et utiliser ces 3 FdR pour développer un modèle simple de Risque Rénal Absolu (RRA) dont le score évalué au moment du diagnostic permettrait une prédiction du devenir à long terme (10 et 20 ans). Notre cohorte de patients (332) avec NIgA a été recrutée par le Service de Néphrologie, Dialyse, et Transplantation Rénale du CHU de Saint Etienne à l'Hôpital Nord (IGAN-STET-CO). La cohorte est prospective et inclut tous les patients avec diagnostic de Néphropathie à IgA primaire dont la biopsie rénale diagnostique a été réalisée entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 1999. Le diagnostic histologique de NIgA est défini par la présence de dépôts mésangiaux d'IgA, d'intensité au moins 1+ comme immunoglobuline dominante ou codominante en immunofluorescence. L'intervalle de temps entre le début la maladie et la PBR diagnostique a été de : moyenne (déviation standard, DS) = 5.7 (8.5) ans et médiane (extrêmes) = 2.5 (0.1-46.9) ans. La durée totale d'exposition au risque principal entre le début de NIgA et le dernier recul ou le l'évènement principal était: moyenne (DS) = 12.9 (9.5) ans et médiane (extrêmes) = 11.3 (0.l-56.0) ans; chez 44 patients cette durée d'exposition était supérieure à 20 ans (l3.3%). La progression de la NIgA a été basée sur l'apparition de deux évènements : l'évènement principal (primary end-point) était la dialyse (Di; correspondant à la mort rénale avec un DFG de stade V autour de 8 ml/mn/1.73m2S) ou le décès du patient (De; s'il survenait avant le début de la dialyse), et représenté par Di/De ou plus simplement par D/D; l'évènement secondaire (secondary end-point) était la survenue d'un DFGe<60 ml/mn/1.73m2S marquant le début de l'IRC et correspondant à l'entrée dans le stade III de la maladie rénale chronique (MRC-3+). Les facteurs de risque majeurs étudiés dans cette étude sont l'hypertension artérielle (supérieure à 140/90 mmHg), la protéinurie (≥1g/24 h), et le score optique global (GOS ≥8). Le risque rénal absolu (RRA) de dialyse/décès (D/D) a été calculé à partir de ces trois facteurs simplifiés et dichotomiques après avoir confirmé leur caractère indépendant (les uns des autres) et que leur poids spécifique dans cette prédiction était quantitativement très similaire. 0 pour aucun de ces FdR, 3 pour leur présence simultanée et un score intermédiaire de 1 ou de 2 pour la présence de 1 ou 2 parmi ces 3 facteurs. Ce RRA a été utilisé comme une variable qualitative avec 4 catégories. Nous avons utilisé les courbes de survie sans l'évènement étudié selon Kaplan-Meier (KM) et la méthode de régression de Cox qui permet d'étudier l'influence d'une variable sur la survie sans l'évènement et permet ainsi d'isoler des facteurs pronostiques. Le DFG estimé au moment du diagnostic est de: moyenne(DS) = 74.7 (28.3) et médiane = 80 ml/mn/1.73m2S contre au dernier recul: moyenne (DS) = 68.0 (3 l .3) et médiane = 72.5 avec un P très significatif. La répartition des patients selon le RRA était la suivante: 151 patients (45,5%) avec un score de 0, 69 (20,8%) avec un score de 1,65 (19,6%) avec un score de 2, et 47 patients (14,2%) avec un score de 3. Le taux d'incidence cumulative de D/D, respectivement à 10 ans et 20 ans, a été de 2% (81 à risque) et 4% (15 à risque) pour RRA = 0,2% (38 à risque) et 9% (12 à risque) pour RRA = 1,7% (42 à risque) et 18% (9 à risque) pour RRA = 2, et 29% (27 à risque) et 64% (8 à risque) pour RRA = 3 (test du Logrank global; Chi2 = 62,1; P <0,0001). Les courbes de survie des patients sans D/D, selon Kaplan-Meier ont montré une meilleure survie avec un contrôle effectif de l'HTA. Le taux d'incidence cumulée pour dialyse/décès à 10 et à 20 ans était respectivement, pour le groupe non hypertendu de 4% (84 patients à risque) et 5% (17 patients à risque); pour le groupe des patients avec HTA contrôlée de 1% (54 patients à risque) et 19% (14 patients à risque), et pour le groupe des hypertendus non- contrôlés de 19% (50 patients à risque) et 42% (13 patients à risque) avec une différence significative entre les groupes des non hypertendus et des hypertendus contrôlés avec le groupe des hypertendus non contrôlés (P <0,0001). Pour la protéinurie, les courbes de survie des patients sans D/D, selon Kaplan-Meier, ont montré une amélioration significative (p<0,0001) en cas de réduction effective de la protéinurie. Ainsi, le taux d'incidence cumulée pour dialyse/décès à 10 et 20 ans était de 3% (118 à risque) et 5% (25 à risque) pour le groupe avec protéinurie faible/absente, 2% (40 à risque) et 2% (10 à risque) pour le groupe avec " protéinurie réduite", et 29% (30 à risque) et 67% (9 à risque) pour le groupe avec protéinurie non-réduite. Le contrôle des lésions histologiques graves est difficile à estimer à partir de notre cohorte en l'absence de biopsies répétées. Notre score de Risque Rénal Absolu est basé sur trois facteurs de risque majeurs, indépendants et simplifiés prédictifs de la progression vers la MRC-3+, puis vers la dialyse/décès. Ces FdR avaient finalement un poids identique dans cette prédiction à long terme, comme en témoignent : - une valeur de β/SE comprise entre 4 et 5 dans l'analyse monofactorielle et entre 2 et 3 dans l'analyse multifactorielle de Cox, - ainsi que des paramètres d'exactitude quasi similaires: même valeur prédictive négative autour de 0,95 et même valeur prédictive positive autour de 0,30; de même la probabilité de survenue de dialyse/décès était d'environ 31% en leur présence, mais seulement de 3 à 6% en leur absence. Au moment du diagnostic, 47 patients présentaient les 3 FdR ensemble (RRA = 3) et 28 (60%) sont arrivés en dialyse ou sont décédés. La probabilité de l'évolution à long terme vers la dialyse/décès était de 60% chez les patients avec RRA = 3 contre seulement 6% chez les patients avec RRA =0. Nous sommes les premiers à publier sur le Risque Rénale Absolu de dialyse e/o de décès et de proposer un score global avec une application clinique importante. L'utilisation de ce score RRA, nous permet de prédire à 10 et 20 ans après le début de la maladie, le taux d'incidence cumulative de dialyse/décès en retenant les chiffres arrondis à 20ans de 5% si RRA=0, de 10% si RRA=1, de 20% si RRA= 2, et de 60% si RRA=3, et cela dans une population activement traitée. Notre RRA est très simple à calculer par une simple addition des FdR présents au diagnostic, ne nécessite pas de calcul et s'affranchit des autres facteurs de risque (cliniques, biologiques, pathologiques et génétiques) décrits chez les patients avec NIgA comme le sexe ou l'âge du patient au moment de la biopsie ou l'indice de masse corporelle, IMC . Le point important est que l'utilisation du RRA, permettrait de bien sélectionner les patients à inclure dans des essais randomisés et contrôlés L'autre avantage sera dans les études génétiques de démontrer l'impact d'un génotype / allèle spécifique lié à la progression de la maladie en montrant une augmentation pas à pas de la fréquence du génotype/allèle dans les sous- groupes de RRA= 0 à RRA=3
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Mohey, Hesham. "Le risque rénal absolu (RRA) de dialyse ou décès chez les patients adultes avec néphropathie à IgA primaire (NIgA) : étude d’une cohorte prospective de néphropathie à IgA recrutée à Saint-Etienne (IGAN -STET-CO)." Thesis, Saint-Etienne, 2010. http://www.theses.fr/2010STET010T/document.
Full textAbstract:
La NIgA primaire est la plus fréquente des glomérulonéphrites. Elle représente, selon l’origine géographique et ethnique des populations, 10 à 40% des glomérulonéphrites primitives. Le diagnostic de NIgA est fait nécessairement sur la ponction biopsie rénale (PBR) en immunofluorescence. La grande difficulté dans cette maladie se trouve dans la prédiction au moment du diagnostic par les facteurs pronostiques de l’évolution vers l'insuffisance rénale chronique terminale à 10 et 20 ans après le début de la maladie. L’hypertension artérielle, la protéinurie ≥l g/24 h et la sévérité des lésions histologiques sur la biopsie rénale sont les facteurs de risque majeurs qui permettent la prédiction initiale. Objectifs de l’étude : confirmer et valider dans notre cohorte de NIgA les 3 facteurs de risque (FdR) comme facteurs significatifs et indépendants prédictifs d’une évolution ultérieure vers la Dialyse ou le Décès (avant dialyse) et utiliser ces 3 FdR pour développer un modèle simple de Risque Rénal Absolu (RRA) dont le score évalué au moment du diagnostic permettrait une prédiction du devenir à long terme (10 et 20 ans). Notre cohorte de patients (332) avec NIgA a été recrutée par le Service de Néphrologie, Dialyse, et Transplantation Rénale du CHU de Saint Etienne à l’Hôpital Nord (IGAN-STET-CO). La cohorte est prospective et inclut tous les patients avec diagnostic de Néphropathie à IgA primaire dont la biopsie rénale diagnostique a été réalisée entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 1999. Le diagnostic histologique de NIgA est défini par la présence de dépôts mésangiaux d’IgA, d’intensité au moins 1+ comme immunoglobuline dominante ou codominante en immunofluorescence. L’intervalle de temps entre le début la maladie et la PBR diagnostique a été de : moyenne (déviation standard, DS) = 5.7 (8.5) ans et médiane (extrêmes) = 2.5 (0.1-46.9) ans. La durée totale d’exposition au risque principal entre le début de NIgA et le dernier recul ou le l’évènement principal était: moyenne (DS) = 12.9 (9.5) ans et médiane (extrêmes) = 11.3 (0.l-56.0) ans; chez 44 patients cette durée d’exposition était supérieure à 20 ans (l3.3%). La progression de la NIgA a été basée sur l’apparition de deux évènements : l’évènement principal (primary end-point) était la dialyse (Di; correspondant à la mort rénale avec un DFG de stade V autour de 8 ml/mn/1.73m2S) ou le décès du patient (De; s’il survenait avant le début de la dialyse), et représenté par Di/De ou plus simplement par D/D; l’évènement secondaire (secondary end-point) était la survenue d’un DFGe<60 ml/mn/1.73m2S marquant le début de l’IRC et correspondant à l’entrée dans le stade III de la maladie rénale chronique (MRC-3+). Les facteurs de risque majeurs étudiés dans cette étude sont l’hypertension artérielle (supérieure à 140/90 mmHg), la protéinurie (≥1g/24 h), et le score optique global (GOS ≥8). Le risque rénal absolu (RRA) de dialyse/décès (D/D) a été calculé à partir de ces trois facteurs simplifiés et dichotomiques après avoir confirmé leur caractère indépendant (les uns des autres) et que leur poids spécifique dans cette prédiction était quantitativement très similaire. 0 pour aucun de ces FdR, 3 pour leur présence simultanée et un score intermédiaire de 1 ou de 2 pour la présence de 1 ou 2 parmi ces 3 facteurs. Ce RRA a été utilisé comme une variable qualitative avec 4 catégories. Nous avons utilisé les courbes de survie sans l’évènement étudié selon Kaplan-Meier (KM) et la méthode de régression de Cox qui permet d’étudier l’influence d’une variable sur la survie sans l’évènement et permet ainsi d’isoler des facteurs pronostiques. Le DFG estimé au moment du diagnostic est de: moyenne(DS) = 74.7 (28.3) et médiane = 80 ml/mn/1.73m2S contre au dernier recul: moyenne (DS) = 68.0 (3 l .3) et médiane = 72.5 avec un P très significatif. La répartition des patients selon le RRA était la suivante: 151 patients (45,5%) avec un score de 0, 69 (20,8%) avec un score de 1,65 (19,6%) avec un score de 2, et 47 patients (14,2%) avec un score de 3. Le taux d'incidence cumulative de D/D, respectivement à 10 ans et 20 ans, a été de 2% (81 à risque) et 4% (15 à risque) pour RRA = 0,2% (38 à risque) et 9% (12 à risque) pour RRA = 1,7% (42 à risque) et 18% (9 à risque) pour RRA = 2, et 29% (27 à risque) et 64% (8 à risque) pour RRA = 3 (test du Logrank global; Chi2 = 62,1; P <0,0001). Les courbes de survie des patients sans D/D, selon Kaplan-Meier ont montré une meilleure survie avec un contrôle effectif de l’HTA. Le taux d'incidence cumulée pour dialyse/décès à 10 et à 20 ans était respectivement, pour le groupe non hypertendu de 4% (84 patients à risque) et 5% (17 patients à risque); pour le groupe des patients avec HTA contrôlée de 1% (54 patients à risque) et 19% (14 patients à risque), et pour le groupe des hypertendus non- contrôlés de 19% (50 patients à risque) et 42% (13 patients à risque) avec une différence significative entre les groupes des non hypertendus et des hypertendus contrôlés avec le groupe des hypertendus non contrôlés (P <0,0001). Pour la protéinurie, les courbes de survie des patients sans D/D, selon Kaplan-Meier, ont montré une amélioration significative (p<0,0001) en cas de réduction effective de la protéinurie. Ainsi, le taux d'incidence cumulée pour dialyse/décès à 10 et 20 ans était de 3% (118 à risque) et 5% (25 à risque) pour le groupe avec protéinurie faible/absente, 2% (40 à risque) et 2% (10 à risque) pour le groupe avec « protéinurie réduite», et 29% (30 à risque) et 67% (9 à risque) pour le groupe avec protéinurie non-réduite. Le contrôle des lésions histologiques graves est difficile à estimer à partir de notre cohorte en l'absence de biopsies répétées. Notre score de Risque Rénal Absolu est basé sur trois facteurs de risque majeurs, indépendants et simplifiés prédictifs de la progression vers la MRC-3+, puis vers la dialyse/décès. Ces FdR avaient finalement un poids identique dans cette prédiction à long terme, comme en témoignent : - une valeur de β/SE comprise entre 4 et 5 dans l’analyse monofactorielle et entre 2 et 3 dans l’analyse multifactorielle de Cox, - ainsi que des paramètres d’exactitude quasi similaires: même valeur prédictive négative autour de 0,95 et même valeur prédictive positive autour de 0,30; de même la probabilité de survenue de dialyse/décès était d'environ 31% en leur présence, mais seulement de 3 à 6% en leur absence. Au moment du diagnostic, 47 patients présentaient les 3 FdR ensemble (RRA = 3) et 28 (60%) sont arrivés en dialyse ou sont décédés. La probabilité de l'évolution à long terme vers la dialyse/décès était de 60% chez les patients avec RRA = 3 contre seulement 6% chez les patients avec RRA =0. Nous sommes les premiers à publier sur le Risque Rénale Absolu de dialyse e/o de décès et de proposer un score global avec une application clinique importante. L'utilisation de ce score RRA, nous permet de prédire à 10 et 20 ans après le début de la maladie, le taux d’incidence cumulative de dialyse/décès en retenant les chiffres arrondis à 20ans de 5% si RRA=0, de 10% si RRA=1, de 20% si RRA= 2, et de 60% si RRA=3, et cela dans une population activement traitée. Notre RRA est très simple à calculer par une simple addition des FdR présents au diagnostic, ne nécessite pas de calcul et s’affranchit des autres facteurs de risque (cliniques, biologiques, pathologiques et génétiques) décrits chez les patients avec NIgA comme le sexe ou l’âge du patient au moment de la biopsie ou l’indice de masse corporelle, IMC . Le point important est que l'utilisation du RRA, permettrait de bien sélectionner les patients à inclure dans des essais randomisés et contrôlés L’autre avantage sera dans les études génétiques de démontrer l'impact d'un génotype / allèle spécifique lié à la progression de la maladie en montrant une augmentation pas à pas de la fréquence du génotype/allèle dans les sous- groupes de RRA= 0 à RRA=3For the individual patient with primary IgA nephropathy (IgAN), it remains a challenge to predict accurately the long term outcome at 10 and 20 years after disease onset. We studied it in a prospective cohort of 332 (237 males, 71.4%) biopsy-proven IgAN patients, the IGAN-STET-CO, aged at diagnosis of mean = 41.4 (SD=15.1) years, with a total exposure time of mean = 12.9 (9.5) y. Using three consensual risk factors (RF) simplified as dichotomous covariates : occurrence of hypertension, proteinuria ≥1 g/d, and severe pathological lesions (global optical score ≥8), we calculated an absolute renal risk (ARR) of dialysis/death (D/D), in analogy to the absolute cardiovascular risk. The ultimate prediction according to the number of RF present at diagnosis (ARR score: 0, 1, 2, or 3) was done by the Cox regression and the Kaplan-Meier survival methods. Overall, this ARR scoring permitted significant (P<0.0001) stratification of the risk. The cumulative incidence rate of D/D events (N=45), respectively at 10 and 20y, was 2 and 4% for ARR=0 (45.5% of all cases), 2 and 9% for ARR=1 (20.8%), 7 and 18% for ARR=2 (19.6%), and 29 and 64% for ARR=3 (N=47; 14.1%) in adequately treated patients. Effective control of hypertension and reduction of proteinuria improved survival without D/D when achieved. This absolute renal risk score evaluated at diagnosis, allowed accurate prediction of ultimate dialysis/death risk and was also validated in another cohort. This is a significant progress in the management of the individual patient with lgA nephropathy
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Buléon, Marie. "Physiopathologie rénale du récepteur B2 de la bradykinine : de la néphropathie diabétique au choc septique." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/265/.
Full textAbstract:
La néphroprotection devient un enjeu majeur dans le cadre des maladies rénales chroniques et aiguës. Nos travaux ont étudié le rôle du récepteur B2 de la bradykinine (RB2) au cours de la néphropathie diabétique (ND) et du choc endotoxinique, dans l'optique de définir de nouvelles cibles thérapeutiques. Le blocage du système rénine angiotensine présente une efficacité clinique pour ralentir la progression de la ND. Nous montrons que le RB2 contribue de façon importante à cet effet protecteur chez le rat et la souris diabétiques. De même, au cours du choc septique, les récepteurs de la BK (RB1 et RB2) jouent un rôle important dans le dysfonctionnement rénal. Le mécanisme de cet effet, qui reste mal connu, a donc été étudié pendant un choc endotoxinique chez des souris sauvages ou invalidées pour RB1 et RB2. Nos résultats étayent l'hypothèse d'un effet néphroprotecteur de l'activation du RB2, en particulier en situation chroniqueNephroprotection has become a critical challenge during chronic or acute renal disease management. In order to enlight new therapeutic targets, we have documented the role of bradykinin B1 and B2 receptors (B1R, B2R) during diabetic nephropathy and endotoxin shock. During diabetic nephropathy, renin-angiotensin system blockade slows the progression of the disease. Using two models of diabetes in rat and mice, we have observed that B2R activation is largely involved in this protective effect. We next investigated the role of B1R and B2R in the development of renal failure during lipopolysaccharide (LPS)-induced endotoxin shock in wild-type or mice deficient for either the B1R or the B2R. Even if further investigations are needed, B2R activation contributes to the initial decrease in blood pressure, whereas the inactivation of B1R appears detrimental. Our results support the hypothesis of a protective role of B2R activation, particularly in chronic situation
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Madrieres, Sarah. "Etude des interactions entre l'orthohantavirus Puumala et son réservoir dans l'épidémiologie de la néphropathie épidémique." Electronic Thesis or Diss., Montpellier, SupAgro, 2020. http://www.theses.fr/2020NSAM0022.
Full textAbstract:
Afin de mieux prévenir l'émergence des maladies infectieuses, il est important d'étudier et de mieux comprendre les interactions qui régissent entre les différents acteurs (humain, virus, hôtes/réservoirs, environnement) intervenant dans ce processus. Nous nous sommes intéressés à la néphropathie épidémique (NE) et plus particulièrement à sa situation épidémiologique en France où une extension de la distribution géographique des cas humains a pu être observée au cours de ces dernières années. La France propose une situation particulière avec des zones dites endémiques (nombreux cas humains de NE) et des zones dites non-endémiques (peu ou pas de humains). Cependant l'influence de l'ensemble des acteurs impliqués dans ces différences épidémiologiques n'est pas connue. Nous nous sommes ainsi intéressés aux interactions entre l'orthohantavirus Puumala, responsable de cette zoonose, et son réservoir, le campagnol roussâtre et aux processus éco-évolutifs qui pourraient influencer l'épidémiologie de la NE en France. Tout au long des travaux de recherche, nous avons combiné deux approches complémentaires : la première centrée sur la virologie et les infections expérimentales en laboratoire, et la seconde centrée sur l'évolution virale et des techniques de séquençage haut-débit. Nous nous sommes concentrés sur deux régions françaises ayant des patrons épidémiologiques vis-à-vis de la NE contrastés, les Ardennes (zone endémique) et le Loiret (zone non-endémique), où le virus est aussi connu pour circuler dans les populations de rongeurs. Nous avons tout d'abord réalisé une synthèse des études menées sur les expérimentations portant sur les orthohantavirus et leurs réservoirs. Celle-ci nous a permis de reprendre les grandes thématiques de recherches abordées sur ce sujet et d'identifier les limites et perspectives pouvant être menées sur ces couples hôtes-pathogènes. Ensuite nous décrivons comment nous avons réussi à isoler pour la première fois les souches PUUV circulant dans les Ardennes et le Loiret ainsi que leur caractérisation sur des rongeurs de laboratoire. Enfin nous décrivons comment les interactions entre PUUV et son réservoir sauvage affectent des processus éco-évolutifs (réponse sérologique, réplication, diversité virale) qui à leur tour peuvent influencer l'épidémiologie de la NE. En conclusion, cette thèse nous a permis de mettre en évidence l'importance de la variabilité des souches PUUV dans l'épidémiologie de la NE et du rôle que pouvait aussi avoir le réservoirIn order to prevent the emergence of infectious diseases, it is important to study and to better understand the interactions that exist between the different actors (human, virus, hosts/reservoirs, environment) involved in this process. We are interested in nephropathia epidemica (NE) and more particularly in its epidemiological situation in France where an extension of the geographical distribution of human cases has been decribed in recent years. France offers a particular situation with so-called endemic areas (many human cases of NE) and so-called non-endemic areas (few or no humans). However, the full set of actors used in these epidemiological differences is unknown. We are therefore interested in the interactions between the orthohantavirus Puumala, responsible for this zoonosis, and its reservoir, the bank voles, and in the eco-evolutionary processes that could influence the epidemiology of NE in France. Throughout the research work, we combined two complementary approaches: the first focused on virology and experimental infections in the laboratory, and the second focused on viral evolution and high-throughput sequencing techniques. We are focused on two French areas with contrasting NE epidemiological patterns, the Ardennes (endemic area) and Loiret (non-endemic area), where the virus is also known to circulate in rodent populations. We first carried out a synthesis of studies on experiments with orthohantaviruses and their reservoirs. This allowed us to take up the major research themes addressed on this subject and to identify the limits and perspectives that can be considered on these host-pathogen pairs. Then we describe how we succeeded in isolating for the first time the PUUV strains circulating in the Ardennes and the Loiret as well as their characterization on laboratory rodents. Finally, we describe how the interactions between PUUV and its wild reservoir affect eco-evolutionary processes (serological response, replication, viral diversity) which in turn can influence the epidemiology of NE. In conclusion, this thesis allowed us to highlight the importance of the variability of PUUV strains in the epidemiology of NE and the role that the reservoir could also have
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Magnin, Christelle. "Un exemple de complication dégénérative de la drépanocytose homozygote de l'adulte jeune : le rein drépanocytaire : revue de la littérature à propos d'une obseravation clinique." Paris 13, 2004. http://www.theses.fr/2004PA130018.
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Pozdzik, Agnieszka. "Caractérisation de l'atteinte tubulo-interstitielle au cours de la fibrose rénale expérimentale (néphropathie aux acides aristolochiques)." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2009. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/230892.
Full textAbstract:
Suite à des observations cliniques minutieuses réalisées, en particulier, dans le service de Néphrologie de l’hôpital Érasme à Bruxelles, la néphrotoxicité et l’oncogénicité des acides aristolochiques contenus dans les plantes médicinales utilisées en médecine traditionnelle chinoise ont été démontrées. La néphrotoxicité se traduisait par une néphrite interstitielle fibrosante chronique conduisant à l’insuffisance rénale terminale. Ces constatations ont amené à développer, au laboratoire de Néphrologie Expérimentale de la Faculté de la Médecine de l’ULB, un modèle expérimental de la fibrose rénale interstitielle chez le rat, par l’injection sous-cutanée des acides aristolochiques. L’objet du présent travail est d’utiliser ce modèle pour caractériser l’atteinte tubulo-interstitielle et identifier les mécanismes qui vont de l’intoxication de la cellule tubulaire à la fibrose interstitielle chronique. Nous avons ainsi particulièrement étudié :la nécrose et l’apoptose des cellules épithéliales tubulaires, la transition épithélio-mésenchymale des cellules épithéliales tubulaires proximales, l’atrophie tubulaire, le rôle de l’infiltrat inflammatoire interstitiel et des cytokines pro-inflammatoires et pro-fibrosantes. L’introduction inscrira d’abord notre travail dans le cadre général de l’insuffisance rénale chronique et soulignera, dans ce domaine, l’importance du secteur tubulo-interstitiel, pour ensuite retracer l’histoire de la néphropathie aux acides aristolochiques. Nos matériels, méthodes et résultats sont fournis par des copies de trois publications. Ces résultats sont ensuite transversalement discutés, mécanisme par mécanisme. La discussion met l’accent sur l’apport spécifique de nos travaux concernant chacun des mécanismes étudiés. Nous terminerons par l’évocation de quelques perspectives que ce travail est susceptible d’ouvrir. RESUMÉLa néphropathie aux acides aristolochiques (NAA), initialement appelée néphropathie aux herbes chinoises, se caractérise par une progression rapide de l’insuffisance rénale chronique vers le stade terminal. Cette évolution a été attribuée aux lésions tubulo-interstitielles caractéristiques :fibrose interstitielle pauci-cellulaire et atrophie tubulaire sévères. Cependant, les mécanismes impliqués dans l’évolution péjorative de la NAA n’ont pas été élucidés. Divers paramètres biologiques et histologiques ont donc été explorés au cours de la NAA dans le modèle expérimental développé chez le rat Wistar mâle. Le protocole expérimental a consisté à administrer à deux groupes de rats Wistar mâles âgés de 4 semaines des injections sous-cutanées quotidiennes de 10 mg/kg d'AA (rats AA) ou d’un volume correspondant du solvant (témoins) pendant 35 jours. A l’opposé des témoins (structure et fonction rénales normales), une phase d’insuffisance rénale aiguë et transitoire, secondaire à une nécrose tubulaire a été démontrée chez les rats intoxiqués par les AA aux jours 4 et 5. Un infiltrat de cellules mononucléées a été observé dès le 3ème jour jusqu’au jour 35. A partir du jour 10, une atrophie tubulaire et une fibrose interstitielle progressive ont été objectivées. Chez les rats exposés aux AA, la perte du phénotype épithélial par les cellules épithéliales tubulaires proximales (CETP) (disparition de l’expression baso-latérale de la N-cadhérine) a été observée dès le jour 2, en parallèle à l’acquisition du phénotype mésenchymateux (expression de la vimentine). Aucune migration de CETP « dédifférenciées » vers l’interstitium n’a été objectivée malgré la rupture de la membrane basale tubulaire. L’accumulation de myofibroblastes, exprimant l’« alpha smooth muscle actin» était évidente au sein de l’épithélium tubulaire en dégénérescence et dans l’interstitium riche en collagène de type I et III autour des tubes atrophiques. L’apoptose de CETP (expression de la forme active de la caspase-3) était présente dès le jour 5. Au-delà du 10e jour, un défaut de la régénération de CETP a été démontré. Une augmentation significative de l’excrétion urinaire du « Monocyte Chemoattractant Protein-1 » et du « Transforming Growth Factor-β» (TGF-β) a été mesurée durant la phase chronique. Les amas de monocytes/macrophages (Mn/Mφ) et de lymphocytes T CD45RC+, CD3+, CD4+ et CD8+ étaient présents dans l’interstitium des stries médullaires et la partie externe de la médullaire externe (segment S3 des tubes proximaux). L’activation et la prolifération des Mn/Mφ ont été confirmées respectivement par double immunomarquage ED1/complexe majeur d’histocompatibilité de classe II et ED1/Ki-67. La cytotoxicité des cellules CD8+ a été d émontrée par des lésions de tubulite. Une sous-population de lymphocytes T CD8+CD103+a été retrouvée. L’expression du TGF-β et de la protéine nucléaire phosphorylée smad 2/3 était augmentée dans les cellules inflammatoires et les CETP. Ce travail démontre :1) la présence d’une insuffisance rénale aiguë transitoire suite une nécrose tubulaire aiguë méconnue; 2) une induction précoce de la transition épithélio-mésenchymale, un échec de la régénération et une apoptose des CETP étant à l’origine de l’atrophie tubulaire; 3) une inflammation interstitielle précoce et persistante (Mn/Mφ activés, lymphocytes T cytotoxiques CD8+ et sous-population de lymphocytes T CD8+C103+); 4) l’implication du TGF-β dans la fibrogenèse par la voie de signalisation intracellulaire de smad 2/3.En conclusion, au cours de la NAA expérimentale, une intense réaction inflammatoire associée à une sécrétion de TGF-β et à une activation des fibroblastes résidents représentent les mécanismes-clés conduisant à une atrophie tubulaire définitive et à une fibrose interstitielle chronique à partir d’une intoxication tubulaire majeure. Ces observations offrent des perspectives thérapeutiques prometteuses pour la prévention de la fibrose rénale interstitielle et, par voie de conséquence, de la progression des maladies rénales chroniques.Doctorat en Sciences médicales (Médecine)
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Potentier, Becquet Sylvie. "Colobome de la papille optique et néphropathie : à propos de trois observations dans une même famille." Rouen, 1993. http://www.theses.fr/1993ROUEM019.
Full textAbstract:
Nous décrivons un colobome papillaire isolé associé à une néphropathie évoluant vers l'insuffisance rénale terminale. Cette association est retrouvée chez trois membres d'une même famille sur trois générations successives. L'unique ponction biopsie pratiquée sur la fille du probant montre des lésions de type hyalinose segmentaire et focale ainsi qu'une sclérose interstitielle. L'hypothèse d'une troisième association, celle du syndrome de Parsonage et Turner reste en suspens. La revue de la littérature nous permet d'affirmer l'originalité de ce syndrome oculo-rénal. Cette association oculo-rénale ne serait pas fortuite. Son caractère hérédiataire orienterait vers un trouble constitutionnel.
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Bardoux, Pascale. "Effet albuminurique de la vasopressine chez le rat et chez l'homme : conséquences dans la néphropathie diabétique." Paris 7, 2001. http://www.theses.fr/2001PA077165.
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Baudoux, Thomas. "Rôles respectifs des transporteurs d’anions organiques et de l’infiltrat inflammatoire dans la néphropathie expérimentale aux acides aristolochiques." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2018. https://dipot.ulb.ac.be/dspace/bitstream/2013/271134/4/table.pdf.
Full textAbstract:
La néphropathie aux acides aristolochiques (NAA) est une néphrite tubulo-interstitielle (TI) toxique initialement rapportée chez des patients après la consommation de remèdes à base de plantes chinoises contenant des acides aristolochiques (AA). Histologiquement, elle est caractérisée par une fibrose interstitielle, facilement reconnaissable à son gradient corticomédullaire, et une atrophie tubulaire, responsables d’une dégradation rapide de la fonction rénale conduisant à l’insuffisance rénale terminale. La reproduction de la maladie humaine chez l’animal (rat) dans le laboratoire expérimental de néphrologie a permis de retrouver les adduits d’ADN spécifiques aux AA et de décrire une évolution biphasique de l’atteinte TI :une phase aiguë, caractérisée par une nécrose tubulaire des cellules épithéliales tubulaires proximales (CETP) (en particulier du segment S3) associée à un infiltrat inflammatoire mononucléé et une phase chronique caractérisée par une atrophie tubulaire et une fibrose interstitielle. L’atteinte ciblée des CETP observée dans la NAA a suggéré l’existence de mécanismes physiopathologiques spécifiques à ce segment du néphron. Par ailleurs, l’infiltrat inflammatoire a été proposé comme étant le lien physiopathologique entre la phase aiguë et la phase chronique. La localisation des transporteurs d’anions organiques (ou organic anion transporter, OAT) dans le tubule proximal et leurs rôles dans d’autres néphropathies toxiques ont suggéré leur implication dans la NAA. Des études in vitro ont permis de démontrer leur responsabilité dans l’accumulation intracellulaire des AA, mais leur implication ainsi que l’effet protecteur du probénécide (PBN) un inhibiteur des OAT, n’a jamais été démontrée in vivo. Dans un modèle murin, nous avons confirmé le rôle des OAT dans le transport des AA ainsi que l’effet protecteur du PBN dont l’administration a permis de prévenir l’augmentation de la créatinine plasmatique, de réduire les lésions aiguës et chroniques et de diminuer la sévérité et l’étendue des lésions en microscopie électronique. De plus, la quantité d’adduits d’ADN spécifiques aux AA a été significativement réduite aux temps précoces. Bien qu’un infiltrat inflammatoire ait été démontré dans la NAA chez l’homme et l’animal, le rôle précis des leucocytes n’a jamais été étudié dans ce modèle. Nous avons démontré que la déplétion en lymphocytes T-CD4+ ou CD8+ aggravait l’atteinte rénale aiguë (ARA) (augmentation de la nécrose, de la créatinine plasmatique et de l’urée) induite par les AA. En outre, leur injection prolongée a provoqué une augmentation importante de la mortalité dans le groupe déplété en lymphocytes T-CD4+ par rapport au groupe injecté uniquement avec des AA. L'injection d’AA induisant une augmentation de la proportion de lymphocytes T régulateurs intrarénaux par rapport aux souris contrôles, nous avons également testé les effets de leur déplétion. Etonnamment, aucune augmentation de la créatinine plasmatique, de l’urée ou du score de nécrose n'a été observée. De plus, l’ARA de la NAA s’est accompagnée d’une augmentation de la population CD11bhighF4/80mid et d’une diminution de la population CD11blowF4/80high. La déplétion lymphocytaire CD4+ a provoqué une augmentation encore plus importante de la population CD11bhighF4/80mid et la déplétion T-CD8+ une diminution plus importante de la population CD11blowF4/80high. Les lymphocytes T-CD4+ et CD8+ exercent donc un effet protecteur dans la NAA expérimentale. L’aggravation de l’atteinte rénale consécutive à leur déplétion pourrait être liée à la perte du rétrocontrôle de l’immunité innée par l’immunité adaptative ou à une modification du phénotype des macrophages. Cette hypothèse mériterait d’être confirmée par des données complémentaires.Doctorat en Sciences médicales (Médecine)
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Brignol, Thierry. "Néphropathie à la silice : à propos d'un cas chez un prothésiste dentaire et revue de la littérature." Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR2M141.
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Mathian, Alexis. "Rôle de l'interféron alpha dans la physiopathologie du lupus : effet sur les lymphocytes B et le développement de la néphropathie." Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066042.
Full textAbstract:
L’interféron alpha (IFN) semble jouer un rôle majeur dans la pathogénie du Lupus Erythémateux Systémique (LES), maladie autoimmune fréquente et souvent grave. L’administration d’IFN in vivo, par le biais d’un adénovecteur, accélère la maladie chez les souris susceptibles (New Zealand Black x New Zealand White)F1 (NZB/W), mais ne la déclenche pas chez les souris normales. La surexpression d’IFN active la prolifération des lymphocytes B chez les deux types de souris, mais ne s’accompagne, que chez la souris NZB/W, de la production intense et prolongée de cellules sécrétrices d’immunoglobulines à demi-vie courte dont certaines sont de spécificité anti-ADN. Ces résultats confirment que l’IFN déclenche une réponse humorale pathologique chez les animaux susceptibles et qu’il existe des mécanismes de contrôle chez la souris normale. De plus, l’étude comparée des souris NZB/W spontanées et traitées par IFN montre que les mécanismes de recrutement des cellules inflammatoires dans les reins sont différents entre les deux modèles. Ces données apportent des éléments nouveaux pour comprendre le rôle de l’IFN dans le LES et développer de nouveaux traitements.
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Abbad, Lilia. "Rôle de la voie transglutaminase 2/MMP-9 dans la pathogénèse de la néphropathie à IgA et nouvelles approches thérapeutiques." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC118.
Full textAbstract:
La néphropathie à IgA (IgAN), est une maladie glomérulaire chronique primitive et principale cause d'insuffisance rénale dans le monde. Les causes et les facteurs aboutissant aux dépôts des complexes d'IgA1 sont inconnus. La forme soluble du récepteur (CD89s) complexée aux IgA joue un rôle clé dans la pathogenèse de cette maladie. Actuellement, aucun traitement spécifique n'est disponible et les options thérapeutiques sont limitées. La compréhension des mécanismes de la formation de ces complexes permettra d'envisager de nouvelles approches thérapeutiques. Dans cette perspective la première partie de cette thèse, met en évidence l'implication d'une protéine essentielle au développement de la N-IgA, la TG2, dans la régulation du clivage du CD89, et cela par la répression de la sérine phosphatase PP2A et l'activation de la métalloprotéase matricielle MMP-9. Dans les monocytes de patients l'expression diminuée de PP2A est associée à une tendance à l'augmentation de TG2, et inversement corrélée avec l'augmentation des complexes IgA1-CD89s. Afin de cibler ces complexes pathogéniques, un essai préclinique a été réalisé avec une protéase recombinante d'origine bactérienne clivant spécifiquement les IgA1 (IgA1-P). Les résultats ont formellement démontré la spécificité et l'efficacité de la protéase dans la réduction des complexes circulants et des dépôts d'IgA1 dans le modèle humanisé de N-IgA, associée à une diminution des marqueurs de l'inflammation et de l'hématurie. Les résultats ont mis en évidence le rôle de la dérégulation de l'axe TG2-PP2A-MMP-9 dans la formation des complexes IgA1-CD89s lors de la N-IgA, ainsi que l'efficacité de l'IgA1-P à éliminer ces complexes. Ces travaux suggèrent en plus du potentiel thérapeutique promoteur de l'IgA1-P, trois éventuelles cibles thérapeutiques envisageables pour la N-IgAIgA nephropathy (IgAN) is a mesangial proliferative primary glomerulonephritis and a major cause of end-stage renal disease. Causes and factors leading to mesangial IgA1 deposition are unknown. The soluble form of the receptor (sCD89) complexed with IgA plays a key role in the pathogenesis of the disease. There is currently no specific treatment available and the therapeutic options are limited. A better comprehension of the mechanisms regulating the formation of IgA1-sCD89 complexes will unveil new strategies for targeted therapies. In this perspective, the first part of this thesis highlights the implication of the transglutaminase 2 (TG2), a protein essential for the development of IgAN, in the regulation of CD89 cleavage, in a mechanism involving the repression of the serine phosphatase PP2A and the activation of the matrix metalloproteinase MMP-9. While a trend towards TG2 increase is observed, PP2A expression is reduced in monocytes obtained from IgAN patients compared to controls, and inversely correlates with the levels of circulating hIgA1-sCD89 complexes. In order to target these pathogenic complexes, a preclinical assay has been performed with a recombinant protease, a bacterial protein that selectively cleaves human IgA1 (IgA1-P). Results formally demonstrate the specificity and the efficacy of the IgA1-P in the reduction of circulating complexes and mesangial IgA1 deposition in a humanized mouse model of IgAN, associated with a reduction in inflammation and hematuria. Concluding, the results presented in this thesis show a role for the TG2-PP2A-MMP-9 axis in the dysregulated formation of IgA1-sCD89 complexes during IgAN development, as well as the effectiveness of IgA1-P in the elimination of these complexes. In addition to the potential therapeutic use of IgA1-P, this work suggests the TG2-PP2A-MMP-9 axis as a new therapeutic candidate for IgAN treatment
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Bacar, Abdou. "Les facteurs d'évolution de la néphropathie diabétique au stade de la macroprotéinurie : une étude rétrospective réalisée sur 6 ans à partir de l'installation de la macroprotéinurie, sur une population de 50 diabétiques." Lyon 1, 1994. http://www.theses.fr/1994LYO1M293.
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Martin, Laurent. "Contribution à l'étude du rôle des anticorps dans le développement de la néphropathie chronique de l'allogreffe après transplantation rénale : analyse in situ." Dijon, 2004. http://www.theses.fr/2004DIJOMU04.
Full textAbstract:
Dans ce travail, nous avons développé une technique d'élution permettant de détecter (ELISA et cytométrie en flux), les anticorps anti-HLA fixés sur le transplant rénal. Après transplantation rénale, des anticorps fixés sur des antigènes HLA allogéniques étaient présent au sein de 70,6% des transplants avec rejet chronique. Ce chiffre est supérieur à celui observé dans le sérum lorsque le transplant est encore en place mais comparable à la valeur sérique après transplantectomie. L'étude de biopsies itératives a montré que les anticorps anti-donneur fixés sur le transplant rénal, les dépôts linéaires diffus de C4d le long des capillaires peritubulaires et la plasmocytose tissulaire, augmentent ou persistent au cours du temps chez les patients développant un rejet chronique. Cette cinétique est différente de celle observée dans le sérum où les anticorps sont principalement détectables dans les mois suivant les épisodes de rejet aigu initial.
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Moura, Ivan Cruz. "Caractérisation du récepteur de la transferrine comme un nouveau récepteur mésangial aux IgA : conséquences dans la physiopathologie de la Néphropathie à dépôts d'IgA." Paris 7, 2003. http://www.theses.fr/2003PA077210.
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Masson, Elodie. "Rôle des gangliosides dans les perturbations de la prolifération des péricytes rétiniens et des cellules mésangiales rénales : implication dans le développement de la rétinopathie et de la néphropathie diabétiques." Lyon, INSA, 2005. http://theses.insa-lyon.fr/publication/2005ISAL0012/these.pdf.
Full textAbstract:
La perte des péricytes rétiniens est une des premières altérations de la rétinopathie diabétique. L'arrêt du cycle cellulaire, l'hypertrophie puis la disparition des cellules mésangiales rénales sont des caractéristiques typiques de la néphropathie diabétique. La voie de la glycation (formation des produits avancés de glycation ou AGE) et la voie de l'hexosamine sont deux hypothèses biochimiques proposées pour expliquer les altérations cellulaires des microcomplications du diabète. D'autre part, bien que les gangliosides aient souvent été décrits pour moduler la prolifération cellulaire, leur rôle potentiel dans les perturbations de prolifération caractéristiques de la rétinopathie et de la néphropathie diabétiques a été très peu étudié. L'objectif de ce travail de thèse a été de déterminer les effets des AGE et d'une activation de la voie de l'hexosamine, mimée par la glucosamine, sur la prolifération et le métabolisme des gangliosides des péricytes et de cellules mésangiales puis d'établir l'implication des gangliosides dans ces processus de régulation de la prolifération. Nos résultats ont montré que les AGE et la glucosamine inhibent la prolifération des deux types cellulaires étudiés. De plus, ils ont révélé que la glucosamine bloque le cycle cellulaire et induit l'hypertrophie des cellules mésangiales. D'autre part, les AGE comme la glucosamine sont capables de modifier le profil en gangliosides des cellules, en modulant les activités de leurs enzymes de biosynthèse. Enfin, nos observations suggèrent que les gangliosides sont impliqués dans l'inhibition de la prolifération et l'hypertrophie causée par les AGE et la glucosamine dans les péricytes et les cellules mésangiales. Elles présentent ainsi les gangliosides comme un nouveau mécanisme d'action des AGE et de la voie de l'hexosamine et permettent de proposer les gangliosides, en particulier ceux de la série-a, et la GM3 synthase, comme un mécanisme potentiel commun au développement de la rétinopathie et de la néphropathie diabétiques. Ce travail est un des premiers à suggérer l'implication des gangliosides dans les complications microvasculaires du diabète que sont la rétinopathie et la néphropathie diabétiques. Par l'intermédiaire des gangliosides, il ouvre des perspectives thérapeutiques nouvelles et communes pour le traitement des deux microcomplicationsLoss of retinal pericyte is one of the earliest alteration of diabetic retinopathy. Cell cycle arrest, hypertrophy then death of renal mesangial cells are typical hallmarks of diabetic nephropathy. Glycation (advanced glycation end-products, AGE, formation) and the hexosamine pathway are two biochemical hypotheses proposed to explain cellular alteration occurring during diabetic vascular complication. On the other hand, although gangliosides have often been described as modulators of cellular proliferation, very few studies have explored their potential role in cell proliferation alteration of diabetic retinopathy and nephropathy. The aim of the present study was to determine the effects of AGE and hexosamine pathway activation, mimicked by glucosamine, on pericyte and mesangial cell proliferation and ganglioside metabolism and then to establish the implication of gangliosides in these regulation of proliferation process. Our result showed that AGE and glucosamine inhibit the proliferation of both cell types studied. Moreover, they revealed that glucosamine blocks the cell cycle and induces hypertrophy of mesangial cells. On the other hand, both AGE and glucosamine are able to affect cellular ganglioside profile by modulating their biosynthetic enzyme activities. Finally, our observations suggested that gangliosides are implicated in the inhibition of cell proliferation and hypertrophy caused by AGE and glucosamine in pericyte and mesangial cells. Thus, they present gangliosides as a novel mechanism of action of AGE and the hexosamine pathway and lead to propose gangliosides, especially a-series gangliosides and GM3 synthase, as a potential common mechanism of diabetic retinopathy and nephropathy development. This work is one of the first suggesting the implication of gangliosides in diabetic retinopathy and nephropathy. Through gangliosides, it offers new therapeutic prospects common to both microvascular complications
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Semama, Denis Salomon. "Effets de l'endothéline-1 sur le rein immature en normoxémie et en hypoxémie." Dijon, 1995. http://www.theses.fr/1995DIJOMU06.
Full text
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Wootla, Bharath. "Anticorps catalytiques dirigés contre le FVIII dans différentes maladies chez l'homme." Compiègne, 2007. http://www.theses.fr/2007COMP1711.
Full textAbstract:
L'hémophilie A est une maladie qui touche un enfant mâle sur 5000 et se traduit par des niveaux plasmatiques insuffisants de facteur VIII fonctionnel. L'administration thérapeutique de facteur VIII exogène aux patients résulte dans environ 25-50% des cas dans le développement d'anticorps anti-facteur VIII. Ces anticorps inhibent l'activité pro-coagulante du facteur VIII par encombrement stérique. Nous avons décrit un nouveau mécanisme d'inhibition du facteur VIII par les anticorps: les anticorps de certains patients hydrolysent le facteur VIII. Dans ce travail, nous avons déterminé les mécanismes moléculaires de l'hydrolyse du facteur VIII par les anticorps des patients. Les sites de clivage ont été identifiés par séquençage des fragments de digestions. Les paramètres cinétiques qui caractérisent l'activité hydrolytique des IgG des patients ont été calculés à l'aide de substrats génériques. Des anticorps facteur VIII inhibiteurs surviennent en tant qu'auto-anticorps chez les patients atteints d'hémophilie acquise. Nous avons prouvé la présence d'IgG hydrolysant le facteur VIII chez 47% des patients atteints d'hémophilie acquise. Ainsi, décrivons nous pour la première fois la présence d'anticorps catalytiques, capables d'hydrolyser le facteur VIII et le facteur IX, chez certains patients transplants. Le contrôle des niveaux de facteur VIII circulant par anticorps catalytique apparaît comme le garant d'un équilibre délicat entre état hémogénique (hemophilie A) et état pro-thromobotique (transplantation) ou systémique (sepsis). Ce travail nous a permis de mieux connaître les propriétés enzymatiques des anticorps catalytiques anti-facteur VIII et leur importance physiopathologiqueHemophilia A is a disorder that affects one male out of 5000 and results in insufficient levels of functional factor VIII in plasma. Therapeutic administration of exogenous FVIII to patients with hemophilia A results in 25 to 50% of the cases in the development of anti-factor VIII antibodies. Anti-factor VIII antibodies inhibit the pro-coagulant activity of factor VIII by steric hindrance. We have demonstrated a novel inhibitory mechanism of anti-factor VIII antibodies: the antibodies from some patients hydrolyze factor Vlll. In the present work, we have determined the molecular mechanisms underiying the hydrolysis of factor VIII by the factor VIII-hydrolyzing antibodies (F8-HIgG) of the patients. The cleavage sites on the factor VIII molecule were identified by sequencing of the generated cleavage fragments. The kinetic parameters that characterized the hydrolytic activity of patients' polyclonal IgG were calculated using generic substrates. Factor VIII inhibitory IgG also develop as auto-antibodies in patients with acquired hemophilia. We have investigated the presence of F8-HIgG in patients with acquired hemophilia. We have identified the presence of F8-HIgG in the case of 47% of such patients. We also characterized the presence of F8-HIgG in other pathological situations defned by inflammation. For the first time, we describe the occurrence of catalytic antibodies that are capable of hydrolyzing FVIII and FIX, in some patients who have undergone transplantation. The control of factor VIII in circulation by the catalytic antibodies appears to rely on a delicate equilibrium between a hemogenic (hemophilia A) and prothrombotic state (transplantation) or systemic state (sepsis). The present work has allowed us a better understanding of the enzymatic properties of F8-HIgG and their physio-pathological relevance
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Faguer, Stanislas. "Caractérisation phénotypique et génotypique de la néphropathie liée aux mutations du facteur de transcription HNF-1Beta : rôle d'HNF-1Beta dans l'insuffisance rénale aiguë expérimentale." Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/2072/.
Full textAbstract:
Le gène HNF1B code pour le facteur de transcription HNF-1bêta (hepatocyte nuclear factor-1bêta). Chez l'homme, les mutations d'HNF1B sont associées à une maladie à transmission autosomique dominante touchant à des degrés divers le rein, le pancréas, le foie et l'appareil génital. Dans le rein, HNF-1bêta régule la néphrogenèse précoce et tardive, la tubulogenèse, la polarisation planaire des cellules tubulaires (division orientée dans l'espace) et plus tardivement l'homéostasie des cellules tubulaires. Les objectifs de ce travail de thèse étaient de trois ordres : mieux caractériser le phénotype associé aux mutations d'HNF1B en particulier à l'âge adulte (partie clinique), mieux définir le génotype des patients HNF1B (partie génétique) et caractériser le rôle d'HNF-1bêta au cours de la régénération suivant une agression épithéliale aiguë (partie fondamentale). (1) Caractérisation phénotypique. Outre la publication de deux phénotypes originaux (atrésie de l'œsophage - anomalies rénales ; néphropathie kystique mimant une polykystose autosomique dominante), nous avons pu colliger les données d'une cohorte de 27 patients adultes porteurs d'une mutation d'HNF1B et rapporter les faits suivants : à l'âge adulte, la néphropathie est de type tubulo-interstitielle chronique et associe fréquemment une hypomagnésémie et une hypokaliémie. Nous avons également pu réaliser une analyse génotype-phénotype précise d'une large cohorte d'individus mutés (majoritairement d'âge pédiatrique). (2) Caractérisation Génétique. En plus de participer à une étude de corrélation génotype - phénotype, nous avons entrepris de mieux définir la population pouvant bénéficier d'une exploration du gène HNF1B. L'étude d'une large cohorte de 433 patients testés dans le laboratoire de Génétique du CHU de Toulouse nous a permis de définir un score prédictif de mutation d'HNF1B utile à la fois aux cliniciens et aux généticiens. (3) Caractérisation du rôle d'HNF-1bêta chez l'homme et en pathologie. Dans un premier temps, le rôle d' HNF-1bêta dans le rein humain post-natal a été appréhendé par l'analyse de l'expression de ses gènes cibles dans le sédiment urinaire de patients HNF1B (succédané du tissu rénal habituellement non disponible dans cette pathologie) et de leurs apparentés au 1er degré indemnes de la mutation. Nous avons pu confirmer par cette approche indirecte les données parcellaires disponibles chez la souris : l'expression des cystogènes cibles d'HNF-1bêta après la phase du développement rénal n'est pas différente de celle des patients témoins. Dans un second temps, nous avons tenté d'appréhender le rôle d'HNF-1bêta au cours des phases de régénération épithéliale suivant une agression rénale aiguë. L'étude d'un modèle murin de choc hémorragique contrôlé nous a permis de définir la cinétique d'expression d'HNF-1bêta et de la rapporter à celle de ses cibles géniques, dont SOCS3, acteur clé de la réparation de l'épithélium rénal et de la réponse épithéliale aux stimuli extra-cellulaires (IL-6, HGF, EGF. . . ). In vitro, l'impact de l'hypoxie et du facteur induit par l'hypoxie Hif-1a sur l'expression d'HNF-1bêta a également pu être détaillée. L'expression d'HNF-1bêta n'étant pas limitée au rein, nous faisons l'hypothèse que ce facteur pourrait également être impliqué dans la régénération d'autres épithélia, comme le foie ou le tube digestif. Enfin, afin de mieux caractériser l'impact d'une agression épithéliale sur l'expression d'HNF-1bêta et en déduire les mécanismes moléculaires de sa régulation, nous détaillons actuellement l'impact d'un choc endotoxinique (injection de lipopolysaccharide) sur l'expression d'HNF-1bêta et de ses gènes cibles dans les différents organes sus-cités. L'étude in vitro de cellules rénales soumises au même stress nous a également permis de définir une nouvelle voie de régulation d'HNF-1bêta. En résumé, ce travail aborde un ensemble de problématiques attenant au facteur de transcription HNF-1bêta (manifestions phénotypiques et génotypiques de ses mutations, caractérisation du rôle d'HNF-1bêta en situation d'agression épithéliale aiguë). Par extension, la caractérisation du rôle d'HNF-1bêta dans la réparation épithéliale et de ses modes de régulation pourrait ouvrir un nouveau champ de recherche sur son éventuelle capacité à prévenir la dédifférenciation tubulaire, prémisse à l'apparition d'une fibrose rénaleThe HNF1B gene encodes for the HNF-1beta transcription factor (hepatocyte nuclear factor-1beta). In human, HNF1B-related disease is a highly heterogeneous dominantly inherited multi-organ disease, which encompasses renal, pancreas, liver and genital tract abnormalities. In the kidney, HNF-1beta controls all the steps of the nephrogenesis (tubulogenesis, planar cell polarity (oriented mitotic division) and tubular segment specification and maintenance. Aims of this thesis were to better detail the phenotype associated with HNF1B mutations (clinical part), to better define the genotype of the HNF1B patients (genetic part) and to assess the role of HNF-1beta in acute kidney injury (scientific part). 1. Clinical part. First, we reported two atypical presentations of HNF1B mutation (cystic kidney disease mimicking an autosomal polycystic kidney disease ; esophageal atresia and urinary tract/renal abnormalities). We also reported the clinical charts of 27 adult patients with HNF1B mutation and highlighted the following data : in adult patients, HNF1B nephropathy has the characteristics of a chronic tubulo-interstitial nephritis with frequent hypomagnesemia and hypokaliemia. Last, we could perform a genotype-phenotype analysis in a large cohort of HNF1B individuals (mostly lower than 18 years of age). 2. Genetic part. In addition to the genotype-phenotype correlation study, we tried to better define the individuals that could beneficiate from HNF1B analysis. Studying a large cohort of 433 patients tested in the Genetic department of the University hospital of Toulouse, we could establish a predictive score of HNF1B mutation in order to help both clinicians and geneticist. 3. Scientific part. First, role of HNF-1 beta in post-natal human kidney was assessed by studying the expression of its target genes in the urinary cells pellets of HNF1B patients and their first-degree relatives free of mutation. With this indirect approach, we could confirm preliminary data observed in mouse models : in post-natal kidney, expression of HNF-1 beta target cystogenes was similar in individuals with and without HNF1B mutation. Then, we aimed at better delineate the role of HNF-1beta in acute kidney injury. Studying a mouse model of hemorrhagic shock, we could characterize the kinetic of HNF-1beta expression in injured kidney and to correlate it to the expression of its target genes, like Socs3, a key actor of epithelial repair which control an adaptative response of the epithelium to extra-cellular signals (IL-6, EGF, HGF. . . ). In vitro, respective roles of the hypoxia-inducible factor HIF-1a and hypoxia per se were detailed. Given the expression of HNF-1beta in many epithelial cells, we hypothesized that this transcription factor may also be involved in the reparation of other organ (liver, gut. . . ). Last, in order to better decipher the consequences of an epithelial injury on HNF-1beta expression, experiments in a mouse model of endotoxinic shock (lipopolysaccharide infusion) are currently on going. In summary, this work aimed at better delineate the genotype and phenotype of HNF1B mutations and decipher the role of this transcription factor in acute (ischemic and septic) kidney injury. Characterization of the role of HNF-1beta in epithelial repair and identification of its regulatory factors could open a new field of research : may HNF-1beta prevent epithelial dedifferentiation, a well-known trigger of renal fibrosis
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Caron, Jonathan. "Etude de la néphropathie hypertensive et de la réparation rénale chez le rat : intérêt de la thérapie par ondes de choc et analyse transcriptomique." Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066623.
Full textAbstract:
Dans ces travaux, nous avons étudié la néphropathie hypertensive induite chez le rat par administration de L-NAME et la réparation rénale secondaire à l’arrêt de cet inhibiteur des NO synthases. Ce modèle nous a permis de mener trois types d’études: Dans un premier temps, nous avons étudié les effets de la thérapie par ondes de choc, et en particulier son potentiel pro-angiogénique. Ce traitement n’a pas amélioré la réparation rénale secondaire à l’hypertension. En revanche, son innocuité et sa bonne tolérance ont été démontrées. L’absence d’effets bénéfiques dans notre étude n’implique pas nécessairement l’inefficacité de la thérapie par ondes de choc dans le traitement d’autres maladies rénales. D’autres travaux seront nécessaires pour évaluer l’effet des ondes de choc dans d’autres modèles expérimentaux, par exemple au cours d’une néphropathie ischémique ou diabétique. Dans un second temps, nous avons évalué l’intérêt de la tomographie par cohérence optique plein champ, une méthode d’imagerie innovante, pour visualiser et caractériser les lésions rénales induites par le L-NAME. Nous avons pu montrer la faisabilité de la quantification des lésions de glomérulosclérose et sa bonne corrélation avec les lésions mesurées par histologie classique. Nous avons également visualisé les capillaires péritubulaires. Il s’agit d’une étude préliminaire dont les résultats doivent être confirmés et étendus à d’autres modèles de néphropathie. Enfin, nous avons conduit une analyse transcriptomique. De nombreuses voies et gènes impliqués dans la néphropathie hypertensive et la réparation rénale ont été décrits. Quelques gènes candidats plus particulièrement intéressants ont été identifiésIn this study, we've been interested to hypertensive nephropathy induced by L-NAME administration in rat, and to secondary renal repair following the withdrawal of this NOS inhibitor. This model allowed us to lead three type of study: Firstly, we studied the effects of shock wave therapy, particularly his pro-angiogenic potential. This treatment didn't ameliorate renal regeneration. Nonetheless, his safety and good tolerance have been demonstrated. The lake of benefits in our study doesn't implies the inefficacy of shock wave therapy for the treatment of different types of kidney diseases. Further works are necessary to evaluate the effects of shock wave therapy in others experimental models, like ischemic or diabetic nephropathy. Secondly, we've evaluated the application of full-field optical coherence tomography, an innovative imaging technique, to visualize and characterize renal lesions induced by L-NAME administration. We've shown the faisability of glomerulosclerosis quantification and the good correlation between this quantification and the measures done by classical histology. We've also visualized the peritubular capillaries. It's a preliminary study which need to be confirmed and extended to other nephropathy models. Finally, we've lead a transcriptomic analysis. Several pathways and genes associated with hypertensive nephropathy and renal repair have been described. A few candidat genes particularly interesting have been identified and their role and localization will be studied deeper
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Nicolas, Anthony. "Polymorphismes du gène de la t-cadhérine (CDH13), récepteur de l'adiponectine, dans les diabètes et leurs complications." Thesis, Paris 6, 2016. http://www.theses.fr/2016PA066232/document.
Full textAbstract:
La T-cadhérine est un récepteur de l'adiponectine, protéine impliquée dans la physiopathologie du diabète. Dans les études d'association pangénomiques, les polymorphismes du gène de la T-cadhérine (CDH13) sont associés aux variations de concentrations d'adiponectine. Le but de notre étude est d'approfondir les relations entre les polymorphismes de CDH13, l'adiponectine circulante, et le risque de diabète et de ses complications. Nous avons sélectionné deux polymorphismes du gène CDH13. Les génotypages ont été effectués dans plusieurs cohortes : D.E.S.I.R., issue de la population générale française, DIABHYCAR, cohorte de sujets atteints du diabète de type 2, et trois cohortes de patients diabétiques de type 1, GENESIS, GENEDIAB et SURGENE. Dans la population générale, les polymorphismes de CDH13 sont associés à l'indice de masse corporelle, à l'HbA1c, au Fatty Liver Index, indice de stéatose hépatique, et aux concentrations plasmatiques d'adiponectine. Dans une étude cas-contrôle entre D.E.S.I.R. et DIABHYCAR, les polymorphismes sont associés au risque de diabète de type 2. Ces associations pourraient être dues aux effets bénéfiques de l'adiponectine. Dans les cohortes de sujets diabétiques de type 1, GENESIS et GENEDIAB, nous avons observé des associations entre les polymorphismes de CDH13, la prévalence et l'incidence de la néphropathie. L'analyse dans l'étude prospective SURGENE confirme ces associations. Le sens des relations observées dans cette étude est en faveur d'un rôle délétère de l'adiponectine dans la néphropathie diabétique. En conclusion, les associations observées pourraient s'expliquer par des variations d'adiponectinémie et suggérer un lien de causalitéT-cadherin is a receptor of adiponectin, a protein involved in the pathophysiology of diabetes. In genome-wide association studies, T-cadherin gene (CDH13) polymorphisms are associated with adiponectin concentrations. The aim of our study was to deepen the relationship between polymorphisms of CDH13, plasma adiponectin, and the risk of diabetes and its complications. We selected two polymorphisms in CDH13. Genotyping was performed in D.E.S.I.R., cohort drawn from the French general population, DIABHYCAR (subjects with type 2 diabetes) and three cohorts of patients with type 1 diabetes, GENESIS, GENEDIAB and SURGENE. In the general population, CDH13 polymorphisms were associated with body mass index, HbA1c, Fatty Liver Index, an index of hepatic steatosis, and plasma adiponectin. In a case-control study between D.E.S.I.R. and DIABHYCAR, polymorphisms were associated with the risk of type 2 diabetes. These associations with clinical phenotypes could be due to the beneficial effects of adiponectin. In subjects with type 1 diabetes from GENESIS and GENEDIAB, we observed associations between polymorphisms of CDH13 and the prevalence and the incidence of kidney disease. The analysis in the SURGENE prospective study confirmed these associations. The direction of the relationships observed in this study is in favor of a deleterious role of adiponectin in diabetic nephropathy. In conclusion, these associations may be explained by variations in adiponectin and suggest a causal relationship
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Cambier, Alexandra. "Une étude translationnelle de la néphropathie à IgA de l’enfant : des variants génétiques à la physiopathologie des biomarqueurs et leurs liens de causalité avec les lésions histologiques." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2020. http://www.theses.fr/2020SORUS371.
Full textAbstract:
La N-IgA est une maladie auto-immune impliquant 3 biomarqueurs, les IgA1 hypogalactosylées (Gd)-lgA1,des auto-anticorps IgG anti-Gd-IgA1 et le récepteur soluble (s) CD89 IgA Fc lié à l'IgA (sCD89-IgA). Le sCD8 en circulation sous forme libre ou complexé aux IgA serait un acteur clé de la prolifération mésangiale suite à une interaction avec le récepteur CD71. Les complexes sCD89-IgA et le sCD89 libre étaient fortement liés à la protéinurie et aux lésions histologiques de prolifération in vivo et in vitro. Ces découvertes révèlent un nouveau rôle du sCD89 comme biomarqueur et comme potentielle cible thérapeutique dans la N-IgA de l'enfant. Ces complexes immuns pourraient représenter un outil utile pour éviter les biopsies rénales répétées et suivre la réponse aux traitements. Des travaux antérieurs ont suggéré que des néphropathies dites familiales pourraient être en lien avec la région 2q36 du chromosome, qui est également la région codante pour COL4A3/A4. La N-IgA de l'enfant présentant des variants hétérozygotes pathologiques COL4A3 doit être considérée comme un facteur de prédisposition quant au développement d'une N-IgA sévère. Les variants pathogènes COL4A3 découverts au stade précoce pourraient représenter un outil utile pour stratifier la gravité de la N-IgA de l'enfant au-delà de la classification d'OxfordIgAN is an autoimmune disease and its pathogenesis involves galactose deficient (Gd) IgA1, IgG anti-Gd-IgA1 autoantibodies and the soluble IgA Fc receptor (sCD89).Free and IgA1-complexed sCD89 are key players in mesangial proimeration through CD71 receptor. These findings reveal a new role for sCD89 in clgAN, making t a potentially useful biomarker and therapeutic target.sCD89-IgA1 complexes and free sCD89 correlate with proteinunia, es well as histological markers of disease activity: mesangial, endocapillary and extracapillary proliferation. These biomarkors could represent a useful approach to evaluate kidney injury without the need of repeated kidney biopsies Previous works have suggested that familial IgAN could be linked tochromosome s 2g36 region, which is also the coding region for COL4A3/A4.COL4A3 heterozygous variants seems to get a predisposition io senous IgAN presentation. COL4A3 variant at early stage of clgAN could represent a helptul tool to stratty the severity of cigAN beyond the Oxford classification
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Dumas, Marie-Eve. "Mécanismes de résistance à l’insuline par les acides gras libres dans les podocytes rénaux menant à la néphropathie diabétique." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2017. http://hdl.handle.net/11143/11787.
Full textAbstract:
La néphropathie diabétique (ND), principale cause d’insuffisance rénale chronique, est caractérisée par une dysfonction des podocytes rénaux. Cette dysfonction podocytaire peut être causée par une résistance à l’insuline induite suite à l’exposition des podocytes aux acides gras libres (AGL). L’un des mécanismes par lequel les AGL réduisent les actions de l’insuline serait l’activation de la voie de Mammalian target of rapamycin (mTOR). Les objectifs sont de caractériser les mécanismes de résistance à l’insuline par les AGL dans les podocytes et d’étudier l’implication de la voie du complexe mTORC1 menant à la ND dans un modèle de diabète de type 2. In vivo, la fonction et la pathologie rénale des souris diabétiques de type 2 (db/db) ont été évaluées. Des podocytes murins ont été cultivés pendant 96 h en conditions normales (5,6 mM, NG) ou élevées (25 mM, HG) de glucose avec ou sans palmitate (25 μM) pour les dernières 24 h. In vitro, les podocytes exposés en HG ont montré une diminution de l’activation d’Akt induite par l’insuline. Le palmitate seul a diminué de 50% l’activation d’Akt alors que la combinaison HG + palmitate a accentué cette diminution en la réduisant de 72%. Cette inhibition se ferait via la phosphorylation en sérine d’IRS1. En effet, en présence de palmitate, la phosphorylation d’IRS1 (ser307) est augmentée d’environ 2 fois. De plus, la phosphorylation d’IRS1 par le palmitate est corrélée à une augmentation de la phosphorylation de mTOR (ser2448) et de son substrat S6 (ser240/244). L’inhibition de la voie de signalisation de l’insuline par la voie mTOR serait due à l’activation de la PKC-α suite à une stimulation au palmitate. Pour
ce qui est de mTORC2, la phosphorylation inhibitrice de Rictor (thr1135) augmente de 47% en présence de palmitate. In vivo, dans les souris db/db, l’augmentation des marqueurs de la ND (albuminurie, expansion du mésangium, hypertrophie du glomérule et expression de TGF-beta) est associée à une élévation de la p-mTOR, p-Rictor et de p-S6 dans les glomérules rénaux. En conclusion, le phénomène de résistance à l’insuline par les AGL dans les podocytes serait causé par l’activation de PKC-α/mTORC1 menant à la
phosphorylation d’IRS1 en sérine 307, un mécanisme complémentaire aux actions de l’hyperglycémie, et contribuant de façon indépendante à la progression de la ND. De plus, l’inhibition du complexe mTORC2 contribue à la diminution de la signalisation de la voie de l’insuline.Abstract : Diabetic nephropathy (DN) is the leading cause of chronic renal failure in diabetic patients and is characterized by the dysfunction of podocytes. Our laboratory has shown that hyperglycemia caused podocyte insulin unresponsiveness and cell death via the upregulation of PKC- and SHP-1, a tyrosine phosphatase. In contrast, free fatty acids (FFA)-induced insulin resistance in podocytes is not associated with SHP-1 expression. Thus, other signaling pathways could be implicated including the activation of the Mammalian target of rapamycin (mTOR) complexes pathway. The aim of this study was to investigate the insulin resistance mechanisms caused by FFA in podocytes leading to DN in type 2 diabetes. In vitro, cultured podocytes were exposed to normal (5.6 mmol/L; NG) or high glucose (25 mmol/L; HG) levels for 96 h and to palmitate (25 µmol/L) the last 24h with or without insulin stimulation (10 nmol/L). As previously showed, podocytes exposed to HG decreased Akt activation upon insulin stimulation. Palmitate treatment alone reduced insulin-induced Akt phosphorylation by 50% while a combination of palmitate and HG blunted Akt activation by 72%. The inhibition of Akt by palmitate was associated with the increase of PKC- activation leading to mTOR phosphorylation and its substrate S6. Moreover, the mTORC1 complex activation enhanced the serine 307 phosphorylation of IRS1 known to de-activate IRS1. Furthermore, palmitate also mediated the mTORC2 complex inhibition via the Thr1135 phosphorylation of Rictor. In vivo, the implication of mTORC1 complex in DN development was evaluated using 25 weeks old type 2 diabetes mice (db/db). Mice developed increased albuminuria, mesangial cell expansion and glomerular hypertrophy compared to non-diabetic mice, which correlated with the phosphorylation of mTOR, Rictor and S6. In conclusion, elevated FFA levels caused activation of PKC-/mTORC1 pathway and inhibition of mTORC2 leading to insulin resistance in podocytes and DN progression.
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Tozlovanu, Mariana. "Evaluation du risque de contamination alimentaire en mycotoxines néphrotoxiques et cancérogènes (notamment l’ochratoxine A) : Validation de biomarqueurs d’exposition et d’effet." Toulouse, INPT, 2008. http://ethesis.inp-toulouse.fr/archive/00000691/.
Full textAbstract:
L’ochratoxine A (OTA) est une mycotoxine (métabolite secondaire de moisissures), contaminant alimentaire ubiquitaire. Elle est mise en cause dans la néphropathie endémique des Balkanset des tumeurs du tractus urinaire associées à cette maladie. Le but de notre travail était d’établir une relation entre l’exposition humaine à l’OTA et l’induction des cancers des voies urinaires. La présence des mycotoxines dans les aliments pose un problème réel de santé publique. Chez l’homme, la contamination peut avoir lieu par le biais de la chaîne alimentaire, ingestion de céréales et de produits dérivés contaminés ou de produits animaux (viande, lait). Notre travail s’est subdivisé en trois parties. Dans le premier temps nous avons évalué la contamination en mycotoxines dans un large gamme des produits alimentaires de diverses parties du monde. Nous avons recherché principalement l’ochratoxine A (OTA), la citrinine (CIT), les aflatoxine (AF), les fumonisines (FB)dans :des matières premières (céréales, café, olives, riz, noix, épices) et des produits transformés (céréales petit déjeuner, café « boisson », vin, bière). Ils contenaient tous à doses variables de l’OTA, associée à une ou plusieurs autres mycotoxines. En comparant les résultats obtenus sur les céréales de petit déjeuner en 2002 à ceux de 2007, on constate une réelle prise en compte du problème en ce qui concerne l’OTA et CIT. Par contre, la situation ne s’est pas améliorée vis-à-vis des fumonisines. Dans une deuxième phase comme les aliments se sont avérés contaminés simultanément par plusieurs mycotoxines (notamment OTA & CIT), le deuxième objectif de la thèse était d’effectuer des études in vivo et in vitro de la co-contamination OTA + CIT afin de déterminer les interactions pouvant en résulter, entre autre au niveau moléculaire. Les études de biotransformation réalisées sur les dérivés de l’OTA : l’OTB (OTA déchloré), l’OTB-Br (OTA bromé), l’OTHQ (dérivé quinone de l’OTA), nous ont permis d’établir la relation entre la structure de la molécule et son activité. Nous avons mis en évidence le rôle primordial de la forme quinone d’OTA, (OTHQ), dans la formation des adduits covalent à l’ADN. L’amélioration des conditions de détection fluorimétrique, nous ont permis d’analyser les métabolites conjugués de l’OTA et de l’OTHQ dans le sang et l’urine humaine. La troisième phase consistait à l’évaluation de l’implication de l’OTA et la CIT dans des néphropathies et des cancers des voies urinaire. Afin de confirmer l’exposition humaine à l’OTA et à la CIT nous avons effectué un suivi pendant un mois des 3 familles Serbes de la région endémique de la néphropathie. Ces mycotoxines ont été quantifiées dans les aliments, le sang et l’urine de tous les membres de la famille. Nous avons aussi analysé les adduits à l’ADN de diverses tumeurs rénales d’individus humains susceptibles d’avoir été exposés ces contaminants alimentaires. L’ensemble des travaux pointe le rôle prépondérant de l’OTA dans le développement de tumeurs des voies urinaires. Cette toxine est un cancérogène après métabolisation en dérivé quinone à l’origine de la formation d’adduit covalent à l’ADN. Cette étude a permis la validation de biomarqueurs d’exposition et d’effet vis-à-vis de l’OTAOchratoxin A (OTA), a ubiquitous food contaminant, is a mycotoxin (secondary metabolite of fungi), nephrotoxic and carcinogenic. The doal of our work was to establish a relation between the human exposure to OTA and the induction of cancers of the urinary tract. For a human, the contamination could take place via food chain. The work was subdivided in three parts (i) analysis of mycotoxins in food (ii) evaluation of the genotoxic mechanism (iii) field study. Altogether our work highlights the main role of OTA in the aetiology of urinary tract toumours. This toxin is cancerogenic after biotransformation into quinine derivative which leads to covalent DNA adduct. This study allows the validation of specific biomarkers of exposure and effect in relation with OTA
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Sauvage, Frank Yves. "La synergie entre la dynamique démographique des populations réservoirs de campagnols roussâtres et l'excrétion du hantavirus Puumala : mise en évidence du mécanisme d'émergence de la néphropathie épidémique humaine." Lyon 1, 2004. http://www.theses.fr/2004LYO10058.
Full textAbstract:
Au delà des grands facteurs d'émergence des infections, il faut comprendre les mécanismes de la relation hôte-parasite qui mènent à l'épidémie. Le système campagnol roussâtre-Hantavirus Puumala est étudié par la modélisation mathématique basée sur des études de terrain. Ce virus cause une néphropathie humaine représentative de nombreuses zoonoses émergentes. Deux patrons démographiques existent pour le réservoir : saisonnier ou pluriannuel. Les cas humains n'ont lieu que dans les aires du patron pluriannuel. Les modèles montrent que la transmission via le sol contaminé est décisive dans la propagation et la persistance du virus. Les observations révèlent la simultanéité des épidémies dans le réservoir rongeur et chez l'Homme. Les aires d'endémie de la néphropathie et la simultanéité des épidémies dans les deux espèces reposent sur la synergie, susceptible de s'étendre géographiquement sous l'effet des modifications environnementales, des dynamiques du réservoir et du virus
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Hennino, Marie-Flore. "Rôle de miR-21 au cours de la réponse à une agression rénale." Thesis, Lille 2, 2017. http://www.theses.fr/2017LIL2S010/document.
Full textAbstract:
Toute maladie rénale chronique (MRC) se caractérise par le développement de lésions de fibrose rénale et d’une perte de fonction qui peut, à terme conduire vers l’insuffisance rénale chronique terminale. miR-21-5p est un microARN ubiquitaire impliqué dans le processus de fibrose, notamment rénale. Toutefois, des données expérimentales contradictoires suggèrent que miR-21-5p joue un rôle ambivalent dans la constitution des lésions rénales de fibrose.L’objectif de ce travail est de préciser l’implication de miR-21 au cours des lésions rénales aigües, en s’appuyant sur un modèle murin de toxicité rénale du cisplatine, ou chroniques chez l’homme au cours de la néphropahtie à dépôts mésangiaux d’IgA (maladie de Berger).Dans un premier travail, une cohorte rétrospective de patients porteurs d’une néphropathie à dépôts mésangiaux d’IgA a été caractérisée de façon systématique sur le plan clinico-biologique et anatomo-pathologique (classification d’Oxford). L’expression rénale de trois fibromiR (miR-21-5p, miR-199a-5p et miR-214-3p) est associée aux lésions de fibrose rénale (p ≤ 0,02). Parmi ces microARN, miR-21-5p semble le plus pertinent car il présente des amplitudes de variation d’expression plus importantes selon le niveau de fibrose, il est également associé aux lésions de sclérose glomérulaire (p = 0,001) et son niveau d’expression tissulaire rénale est associée à une moins bonne survie rénale.Un second travail a été mené en utilisant un modèle murin d’insuffisance rénale aiguë secondaire à l’injection intra-péritonéale de cisplatine chez des animaux invalidé pour miR-21a-5p. Deux schémas d’injections ont été réalisés afin explorer le rôle de miR-21a-5p au cours de lésions rénales aiguës (injection d’une dose unique de 10mg/kg de cisplatine) ou subaiguës (injections répétées de 7 mg/kg de cisplatine). Les souris ayant reçu une injection unique de cisplatine ne présentent pas de différence significative d’urée sanguine, de marqueurs de souffrance rénale (NGAL, KIM-1), d’inflammation (TNF-α, IL-6) et de stress oxydant (HO-1, NRF2), ni d’activité apoptotique selon leur statut sauvage ou invalidé pour miR-21a-5p. Le modèle d’injections répétées de cisplatine a, quant à lui, permis de mettre en évidence des lésions plus importantes chez les souris miR-21-/-. En effet, les souris miR-21-/- cisplatine présentent une urée sanguine plus élevée (1,92 g/l ±, 0,72 versus 0,66 g/l ± 0,15 p = 0,014) et une expression rénale de NGAL plus importante (RQ = 118,1 ± 44,8 versus RQ = 45,4 ± 37,7, p= 0,018) que le souris sauvages cisplatine. Enfin les lésions rénales de nécrose tubulaire aiguë observées sont plus sévères chez les souris miR-21-/-.Ainsi ces résultats montrent qu’une forte expression rénale de miR-21-5p est associée à la fibrose et au pronostic rénal chez des patients porteurs d’une néphropathie à dépôts mésangiaux d’IgA. Dans notre modèle expérimental, les souris déficientes pour miR-21a-5p présentent une sensibilité variable au développement de lésions rénales induites par le cisplatine en fonction du type d’administration, aigu ou subaigu. Ces résultats confirment que miR-21-5p joue un rôle ambivalent au cours des lésions rénales, protecteur à la phase précoce d’une agression rénale aiguë et délétère lorsque le processus se prolonge dans le temps. miR-21-5p est présent dans les fluides biologiques, et constitue ainsi un candidat potentiel en tant que biomarqueur de la fibrose rénale. De plus, miR-21-5p constitue une cible thérapeutique innovante, ayant montré son efficacité dans différents modèles murins de fibrose rénaleIndependently of the cause, active CKD leads to the development of fibrotic lesions, responsible for a loss of renal function and ultimately, end-stage renal failure. MiR-21-5p is a ubiquitous microRNA involved in the process of fibrosis, especially renal fibrosis. However, contradictory experimental data suggest that miR-21-5p plays an ambivalent role in the regulation of renal fibrosis.The aim of this work was to investigate the involvement of miR-21 in chronic renal lesions based on human renal samples and in acute lesions by using a murine model of renal toxicity induced by cisplatin.In a first part of the work, a retrospective cohort of patients with IgA nephropathy has been systematically characterized clinically, biologically and pathologically (according to Oxford classification). The renal expression of three FibromiRs (miR-21-5p, miR-199a-5p and miR-214-3p) is associated with renal fibrosis lesions (p ≤ 0.02). Among these microRNAs, miR-21 appears to be the most relevant as it displayed larger amplitudes of variation, it was also associated with glomerular sclerosis (p = 0.001) and its strong expression was associated with lower renal survival.A second part of the work was carried out on a murine model of acute renal failure secondary to the intraperitoneal injection of cisplatin. Two injections schemes were established to investigate the role of miR-21-5p in acute renal lesions (injection of a single dose of 10 mg/kg cisplatin) or subacute (repeated injections of 7 mg/kg cisplatin). After a single injection of cisplatin, no significant difference in blood urea, renal (NGAL, KIM-1), inflammation (TNF-α, IL-6) and oxidative stress (HO-1, NRF2) nor apoptotic activity was observed in miR21-/- mice compared to wild-type mice. In a model of repeated injections of cisplatin, we observed more renal lesions in miR-21-/- mice. Indeed, miR-21-/- mice treated with cisplatin exhibited higher blood urea (1.92 g / l ±, 0.72 versus 0.66 g / l ± 0.15 p = 0.014) and an increased renal expression of NGAL (RQ = 118.1 ± 44.8 versus RQ = 45.4 ± 37.7, p = 0.018) compared to wild-type mice.Thus, these results demonstrate that an increased renal expression of miR-21-5p is associated with fibrosis and renal prognosis in patients with IgA nephropathy. In an experimental model, of cisplatin-induced renal injury, mice deficient for miR-21a-5p exhibit a higher sensitivity when cisplatin was administered several times. These results confirm that miR-21-5p plays an ambivalent role in renal lesions and seems to be protective at an early stage, or deleterious when the process is prolonged over time. As miR-21-5p is present in biological fluids, it might be an efficient biomarker of renal fibrosis. Moreover, miR-21-5p is an innovative therapeutic target validated in several murine models of renal fibrosis
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Wehbe, Batoul. "IgA et rein : destructrice ou protectrice ? : Rôles de l'immunoglobuline A (IgA) dans deux pathologies rénales." Thesis, Limoges, 2018. http://www.theses.fr/2018LIMO0034/document.
Full textAbstract:
L’immunoglobuline A (IgA) est l’immunoglobuline la plus abondamment synthétisée chez les mammifères. Ses propriétés ambivalentes l’impliquent non seulement dans des fonctions de protection contre les agents pathogènes mais aussi dans des phénomènes de tolérance immunitaire vis-à-vis des germes commensaux du microbiote. Toutefois, les IgA peuvent développer des propriétés pathogènes. Dans la première partie de mon travail de thèse, nous avons étudié les effets pathogènes de l’IgA. Les dépôts d’IgA sur le mésangium sont la caractéristique de l’IgAN. La physiopathologie de cette maladie est mal connue. L’hypothèse d’un défaut de glycosylation de l’IgA est souvent retenue ; ce défaut peut être la cause de sa polymérisation et de son antigénicité, il peut aussi favoriser le clivage du récepteur CD89. Nous avons analysé l’effet du défaut d’affinité de la région variable des IgA, de la substitution de la chaîne légère ainsi que de l’association des IgA à leur récepteur, le CD89 sur l’induction des lésions et le dysfonctionnement rénal chez quatre modèles murins différents générés au laboratoire et suivis pendant 12 mois. Nous avons également étudié les propriétés physico-chimiques des IgA de 28 patients ayant une dysglobulinémie et de 28 IgA produites par des hybridomes ; la relation entre ces propriétés et la capacité des IgA à se déposer a été observée. Dans une seconde partie, nous avons étudié l’aspect immunomodulateur et les propriétés antiinflammatoires conférées par l’IgA humaine surexprimée chez un modèle murin de lupus systémique (souris MRL/lpr). Dans la dernière partie du travail, nous avons contribué à la caractérisation d’un modèle de souris transgénique exprimant l’IgA de classe 2 et à l’étude de l’effet de signalisation médiée par cette IgA2 sur le développement des populations lymphocytaires. L’ensemble de ces travaux a montré l’effet pathogène des IgA naturelles ayant une faible affinité sur le développement de la néphropathie à IgA ; ainsi les analyses des IgA des patients et des hybridomes montrent que c’est la stabilité moléculaire de préférence au profil de glycosylation qui joue un rôle crucial dans leur capacité de dépôt. L’expression des IgA humaines chez les souris lupiques a considérablement prolongé leur durée de vie et a ralenti la survenue de l’auto-immunité et de l’atteinte rénale ce qui témoigne du rôle anti-inflammatoire des IgA. L’étude du modèle murin exprimant l’IgA2 humaine a montré que la signalisation via l’IgA2 joue un rôle inhibiteur sur le développement précoce de certaines sous-populations de cellules B. L’ensemble de ces résultats montrent la multitude d’effets de l’IgA lui permettant d’intervenir d’une part dans la pathogenèse d’une maladie complexe (l’IgAN) et d’autre part dans la protection de l’auto-immunité, témoignant de la complexité des interactions mises en jeu et du caractère régulateur de cette immunoglobulineImmunoglobulin A (IgA) is the most synthetized immunoglobulin in mammals. IgA has ambivalent properties: it is implicated in the mechanisms of defense against pathogens but also in the immune tolerance of commensal microbiota. However, IgA can develop pathogenic properties. In the first part of my thesis, we studied the pathogenic effects of IgA. IgA deposits are the main characteristic of IgA nephropathy (IgAN). IgAN physiopathology is not yet clearly understood. The hypothesis of a glycosylation defect is strongly adapted. This defect can be due to IgA polymerization or antigenicity. It can also induce shedding of CD89 (IgA Fc receptor) or other factors. We studied the effect of variable region altered affinity, the light chain substitution and the association of IgA with CD89 on the development of kidney lesions and impairment of kidney function in four mouse models followed up during 12 months. In addition, we studied the physico-chemical properties of 28 IgA purified from patients with dysglobulinaemia and 28 chimeric IgA produced by hybridomas. The effect of these properties on the propensity of IgA for mesangial deposition was explored. In the second part, we studied the immunomodulatory and anti-inflammatory properties conferred by the overexpression of human IgA in a mouse model with systemic lupus (MRL/lpr model). In the last part, we contributed to the characterization of a transgenic mouse model producing IgA class 2 and to the study of the effect of IgA2-mediated signaling on B lymphocyte development. Altogether, obtained results show the pathogenic effect of low affinity-IgA on the development of IgA nephropathy. In addition, different analyses showed that molecular stability but not glycosylation profile is the determining factor for IgA deposition. On the other hand, IgA expression in lupus-prone mice extended their survival, delayed the onset of auto-immunity and ameliorated kidney functions in these animals which supports IgA anti-inflammatory properties. The study of IgA2-mediated signaling in the transgenic model showed the inhibitory effect of IgA2 on the early development of several B cell sub-populations. All of these results show the multiple effects of IgA which contribute on one hand to the pathogenesis of a complex disease (IgAN) and on the other hand to protection from autoimmunity, demonstrating the complexity of interactions and the regulatory character of this immunoglobulin
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Bonnet, Fabrice. "Expression rénale de la néphrine et des récepteurs de l'angiotensine II dans un modèle expérimental de néphropathie diabétique : effets d'un traitement par un antagoniste du récepteur AT1 de l'angiotensine II." Lyon 1, 2004. http://www.theses.fr/2004LYO10068.
Full textAbstract:
Nous avons étudié dans deux modèles expérimentaux de néphropathie diabétique (rats hypertendus SHR et rats normotendus WKY rendus diabétiques par injection de streptozotocine) l'expression de la néphrine. Nous avons montré que l'expression glomérulaire du gène et de la protéine néphrine était diminuée chez les rats diabétiques. La diminution de l'expression de la néphrine était associée au développement de l'albuminurie chez les rats hypertendus et normotendus. Un antagoniste du récepteur AT1 de l'angiotensine II prévenait chez les rats diabétiques l'apparition de l'albuminurie et la diminution de l'expression de la néphrine. Nous avons montré chez le rat diabétique SHR qu'il existait une diminution de l'expression rénale de l'expression des deux récepteurs AT1 et AT2 de l'angiotensine II. Un traitement par un antagoniste du récepteur AT1 prévenait la réduction de l'expression du gène et de la protéine du récepteur AT1 mais était sans effet sur l'expression du récepteur AT2
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Geoffroy, Karen. "Rôle des sphingolipides endogènes dans les modifications de la prolifération des cellules mésangiales rénales en réponse aux produits avancés de glycation (AGE) : implication dans le développement de la néphropathie diabétique." Lyon, INSA, 2005. http://theses.insa-lyon.fr/publication/2005ISAL0015/these.pdf.
Full textAbstract:
Les modifications de prolifération (hyperplasie, arrêt du cycle cellulaire, et hypertrophie), sont associées à de nombreuses pathologies touchant le glomérule rénal, et sont des caractéristiques typiques de la néphropathie diabétique. La voie de la glycation (formation des produits avancés de glycation ou AGE) constitue une hypothèse biochimique majeure évoquée dans ce type d'altérations cellulaires liées aux complications microvasculaires du diabète. D'autre part, bien que les sphingolipides, notamment les céramides, sphingosine, et sphingosine-1-phosphate aient souvent été décrits pour intervenir dans la régulation de la croissance cellulaire, leur rôle potentiel dans les perturbations de prolifération caractéristiques de la néphropathie diabétique n'a quasiment pas été étudié. L'objectif de ce travail de thèse a été de déterminer les effets des AGE sur la prolifération et le métabolisme des sphingolipdies des cellules mésangiales de rat en culture (RMC), puis de définir et préciser l'implication des sphingolipides dans ces processus de régulation de la prolifération. Une approche ex vivo dans des modèles d'animaux diabétiques a par ailleurs été développée afin d'appuyer ces hypothèses dans un contexte de néphropathie diabétique. Nos résultats ont montré que les AGE, par une interaction spécifique avec le récepteur RAGE exprimé par les RMC, modulent de façon bimodale la prolifération de ces cellules. Ainsi, les AGE induisent une activation de prolifération à faibles concentrations (<1 µM), et inhibent au contraire la croissance des RMC à plus fortes concentrations (3-10 µM). D'autre part, les AGE se sont révélés capables de moduler, de façon bimodale là encore, le métabolisme de conversion des céramides, en augmentant -à faibles concentrations- ou inhibant -à fortes concentrations- notamment l'activité et ou/l'expression de deux enzymes, la céramidase et la sphingosine-kinase. Du jeu de ces modulations enzymatiques résulte l'accumulation de dérivés sphingolipidiques du céramide. Les faibles concentrations d'AGE induisent la production de sphingosine-1-phosphate aux effets pro-mitogéniques, les fortes concentrations, au contraire, l'accumulation de glycosphingolipides et de sphingosine, capables d'inhiber la prolifération des RMC. Enfin, nos expériences dans des modèles animaux (rat STZ) suggèrent qu'une variation du métabolisme des sphingolipides participant à l'accumulation locale de sphingosine-1-phosphate est impliquée dans l'augmentation de la prolifération des cellules mésangiales glomérulaires apparaissant transitoirement in vivo dans les premiers stades de la néphropathie diabétique. Ce travail est un des premiers à suggérer l'implication des sphingolipides comme un nouveau médiateur de l'action des AGE dans les cellules mesangiales, et permet de proposer la production des différents sphingolipides résultant notamment de la modulation des céramidases et sphingosine kinase, comme un mécanisme potentiel participant au développement de la néphropathie diabétiqueAdvanced glycation end products (AGE) are generated by chronic hyperglycaemia and may cause cellular alteration leading to microvascular complications such as diabetic nephropathy (DN). Disregulation of mesangial cell proliferation is known to contribute to the development of DN. In this study, we investigated the effects of AGE on rat mesangial cells (RMC) proliferation. In addition, because sphingolipids (SPL), and in particular ceramide (Cer), sphingosine (Sph), and sphingosine-1-phosphate (S1P) play important roles in the regulation of cell proliferation and cell death, we evaluated the involvement of SPL metabolism in the AGE response. On the other hand, ex vivo experiments using the streptozotocin (STZ)-diabetic rat model were undertaken in order to investigate the pathophysiological relevance of the cell studies results in the context of diabetic nephropathy. Our results showed that AGE induce bimodal effects on mesangial cells proliferation through a specific interaction with their receptor RAGE. Thus, after 72 h of treatment, low AGE concentrations (<1µM) induced a significant increase of RMC proliferation, whereas higher AGE concentrations (3-10 µM) markedly reduced it. In parallel, AGE exerted biphasic effects on biosynthetic enzymes activities and/or expression, namely neutral ceramidase and sphingosine-kinase. Low AGE concentrations induced neutral ceramidase and sphingosine-kinase activation, whereas high AGE concentrations inhibited both activities. Surprisingly, neutral ceramidase activity inhibition by AGE did not result in changes of Cer levels. However, the AGE (10 µM)-inhibitory effect on RMC proliferation was accompained by increased sphingosine levels and was specifically prevented by blocking glucosylceramide synthesis, suggesting that Sph and/or glycolipids are involved in mediating the effects of AGE at high concentrations. On the other hand, treatment of cells with low AGE concentrations led to an increase of S1P production, presumably associated to the observed activation of neutral ceramidase and sphingosine kinase. Taken together, these results show that AGE regulate mesangial cell growth by modulating Cer conversion into other bioactive SPL, namely, S1P, Sph, and glycolipids. On the other hand, our ex vivo observations on STZ-diabetic rats supported our cell studies results and suggested that glomerular S1P accumulation is likely implicated in the early and transient promotion of mesangial cells proliferation during the very early stages of diabetic nephropathy. In conclusion, our results present SPL metabolism as a novel mechanism of action of AGE. Further, this work is one of the first to propose SPL metabolism, especially regulation of S1P and Sph/glycosphingolipides levels as a potential mechanism involved in the development of diabetic nephropathy