Dissertations / Theses on the topic 'Neurone hypothalamique'

L’hypothalamus est une structure cérébrale ayant un rôle clé dans la régulation de la prise alimentaire. Parmi les différentes populations neuronales qui le composent, les neurones produisant la pro-opiomélanocortine (POMC) sont classiquement connus pour diminuer la prise alimentaire et le poids corporel via la libération de neuropeptides produits par le clivage de POMC. Notre étude, grâce à l’utilisation d’approches génétiques, pharmacologiques, électrophysiologiques et moléculaires, remet en question les notions classiques sur la fonction des neurones à POMC dans la balance énergétique, en démontrant qu’il existe deux sous-populations fonctionnellement distinctes de neurones à POMC, qui augmentent ou diminuent la prise alimentaire en fonction du neurotransmetteur qu’elles libèrent, l’acide γ-aminobutyrique (GABA) ou le glutamate. Une troisième population capable de produire aussi bien du GABA que du glutamate a également été identifiée. La régulation des neurones à POMC GABAergiques et glutamatergiques dépend de la voie de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTORC1), qui fonctionne comme un détecteur d’énergie cellulaire, et du système endocannabinoïde (ECS), qui régule la libération de neurotransmetteurs. De plus, nous avons également démontré, via l’utilisation de souris mutantes conditionnelles, l’importance de la protéine p62 ou séquestrome 1 (p62/SQSTM1), qui régule l’activité de mTORC1 et l’autophagie, dans les neurones à POMC dans la régulation de l’homéostasie énergétique. Nos données offrent un nouvel aperçu sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la balance énergétique<br>The hypothalamus is a brain structure with a key role in the regulation of food intake. Among the different neuronal populations of which it is composed, pro-opiomelanocortin (POMC) neurons are classically known to decrease food intake and body weight through the release of neuropeptides produced by the cleavage of POMC. Our study, through the use of genetic, pharmacological, electrophysiological and molecular approaches, challenges conventional notions about POMC neuron function in energy balance by showing that there are two functionally distinct POMC neuronal sub-populations, which increase or decrease food intake depending on which neurotransmitter they release, γ-aminobutyric acid (GABA) or glutamate. A third population capable of producing both GABA and glutamate has also been identified. The regulation of POMC GABAergic and glutamatergic neurons depends on the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway, which functions as a cellular energy sensor, and the endocannabinoid system (ECS), which regulates neurotransmitters release. In addition, we have also demonstrated through the use of a conditional knockout mice, the importance of the protein p62 or sequestrome 1 (p62/SQSTM1), which regulates mTORC1 activity and autophagy, in POMC neurons for the regulation of energy homeostasis. Our data provide new insights on the molecular mechanisms involved in the regulation of energy balance

Résume Objet: La stimulation cérébrale profonde (SCP) est devenue une thérapie efficace dans une série de maladies cérébrales. Récemment, dans les cas des algies vasculaires de la face résistantes au traitement (intraitables), chroniques, la SCP hypothalamique a suscité un nouvel intérêt pour cette région, également bien connue pour son implication dans la régulation de la prise alimentaire et de la balance énergétique. Cependant, les risques et les problèmes connexes liés à l'implantation dans cette aire cérébrale ont soulevé plusieurs questions concernant la sûreté de cette technique chirurgicale. Dans cette étude, les auteurs ont proposé l'implantation d'une électrode intraventriculaire insérée dans le troisième ventricule au niveau de l'hypothalamus ventromedial (VMH) chez des singes macaca fascicularis non obèses dans le but de moduler la prise alimentaire et le masse corporelle des sujets. Cette méthode de SCP pourrait s'avérer être un traitement potentiel de l'obésité morbide. Méthodes: Cinq singes de macaca fascicularis adultes (4 sujets et 1 contrôle ou sham) ont été implantés de façon stéréotaxique dans le troisième ventricule. Une électrode chronique Medtronic®, habituellement utilisée dans le cadre de la SCP chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, a été positionnées dans l'espace intraventriculaire adossée à la paroi de ce dernier au niveau du VMH. Dans la première phase de l'étude, le comportement alimentaire de chaque animal (durée du repas, quantité de nourriture avalée) et son activité motrice ont été enregistrés et analysés en fonction différents paramètres de stimulation (fréquence et intensité) après une période de jeun de 24 heures. Dans la seconde phase du protocole, trois cycles de stimulation intraventriculaire de 8 semaines chacun ont été réalisés à 130Hz, à 80Hz et à 30Hz, suivi des périodes de « washout » de 4 semaines entre les périodes« on - stimulation ». L'index de masse corporelle, le poids (masse corporelle), la « teneur « en graisse, l'épaisseur cutanée et les concentrations hormonales ont été mesurés au début de l'étude pour établir une ligne de base et après chaque session de stimulation. Résultats: Lors de la première phase du protocole réalisée sur des animaux a jeun depuis 24 heures, nous avons remarqué une diminution de la prise alimentaire comprise entre 11 et 19% chez tous les sujets stimulés à une fréquence 80 hertz. A partie de ces résultats, , une diminution de la masse corporelle et du BMI (body mass index indice de masse corporelle) ont été observés chez trois de quatre singes lors des phases de stimulation chronique à une fréquence de 80 hertz : la moyenne de perte pondérale était de 8± 4.4%. Une augmentation de 2-6 ± 2.5% et de 5 ±2,93 %de la masse corporelle a été observée respectivement chez les animaux stimulés à une fréquence de 130Hzet de 30Hz. Une diminution importante des épaisseurs sous-cutanées ( )a été observée pour chacun des quatre sujets à une fréquence de 80 hertz et dans une moindre mesure, une augmentation de cette variable ( ) a été remarquée une fréquence de 130 Hz. Tout au long de l'étude, les variables relevées sur le singe Sham sont restées stables. Sur la durée de l'étude, aucun effet potentielle ment délétère n'a été remarqués sur les animaux. Conclusion: La stimulation de la région de VMH par voie intraventriculaire pourrait s'avérer efficace pour moduler le comportement alimentaire et induire une diminution soutenue de la masse corporelle caractérisée par réduction de la masse graisseuse chez les primates non humains non obèses.

Dans la maladie de Parkinson, un déficit d'activité électrique serait impliqué dans le processus de dégénérescence des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire. Or des structures non-DA, en particulier les neurones cholinergiques du noyau pédonculopontin (PPN) et orexinergiques de l'hypothalamus, sont affectés dans la pathologie. Ces neurones étant la source d'une innervation excitatrice pour les neurones DA, un déficit de ces inputs chez les patients pourrait jouer un rôle clé dans la progression de la perte DA. Le premier but de ce projet était d'évaluer l'impact d'une lésion des neurones cholinergiques du PPN sur la survie des neurones DA nigraux de rats et de macaques sains et parkinsoniens. Nous avons montré que 1) une déafférentation cholinergique induit une atrophie neuronale voire une dégénérescence DA, 2) une lésion DA induit une perte de neurones cholinergiques du PPN, et 3) combiner une lésion cholinergique du PPN à une lésion DA induit une exacerbation des pertes neuronales dans les deux systèmes. Enfin, le taux de dégénérescence DA est corrélé à l'intensité de la perte des neurones cholinergiques. Nos résultats confirment que le PPN joue un rôle clé dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson et démontrent la forte interrelation existant entre ces deux systèmes. Concernant le système orexinergique, nous montrons que les fibres sont en position de moduler l'activité des neurones DA, mais qu'une lésion sélective du système DA chez le macaque n'est pas suffisante pour induire la mort des neurones à orexine. Ces résultats suggèrent que l'atteinte du système orexinergique chez des patients parkinsoniens pourrait résulter de lésions non-DA<br>In Parkinson’s disease, there is evidence that dopaminergic (DA) neurons of the substantia nigra degenerate when they become electrically less active. Many non-DA structures including cholinergic neurons of the pedunculopontine nucleus (PPN) and orexinergic neurons of the hypothalamus, are also degenerating. Since these non-DA neurons are sources of excitatory inputs to the nigral DA neurons, their lesion in parkinsonian patients might play a key role in the progression of DA neuronal death. The first goal of this study was to evaluate the effect of a cholinergic PPN lesion on the survival of nigral DA neurons in healthy and parkinsonian rats and macaques. We found that 1) a PPN cholinergic lesion induced neuronal atrophy and death; 2) a DA lesion alone resulted in a loss of PPN cholinergic neurons; and 3) adding a PPN cholinergic lesion to a DA lesion in rats when the process of DA degeneration was in progress exacerbated neuronal losses in both systems. Last, the rate of DA degeneration was highly correlated to the level of cholinergic loss. Our results highlight the key role of the PPN in the physiopathology of Parkinson’s disease and clearly demonstrate strong reciprocal interactions with nigral DA neurons. The second aim of our study was to focus on the hypothalamic orexinergic system using a morphological approach in macaques. We show that orexinergic fibers are in position to modulate DA neurons activity. However, a relatively selective DA lesion in macaques was not sufficient to induce death of the orexinergic neurons. These data suggest that the loss of orexinergic neurons observed in parkinsonian patients likely results from non-DA lesions

L'immunohistochimie de la proteine fos a ete utilisee comme marqueur de l'activite basale des neurones mediobaso-hypothalamiques a pro-opiomelanocortine (pomc) chez le rat male soumis au cycle photique de 12h lumiere (l)/12h obscurite (o) (12l/12o). Nous avons aussi evalue l'impact (i) de l'injection d'un depleteur de la serotonine centrale, la fluoxetine, (ii) d'ablations chirurgicales de glandes endocrines specifiquement impliquees dans des retrocontroles s'exercant sur les neurones a pomc et (iii) de changements de parametres photiques ou photoperiodiques, sur le pattern cinetique de l'expression fos dans les neurones pomc. Nous avons pu montre que l'expression de fos dans ces neurones, tres faible le jour, est fortement stimulee la nuit. L'induction nocturne n'est prevenue ni par la castration, ni par la surrenalectomie, ni par la pinealectomie, donc ne depend pas directement des hormones steroidiennes ou de la melatonine. Elle ne semblerait pas non plus etre d'origine serotoninergique puisque l'injection de fluoxetine ne l'affecte pas. Sous des conditions d'eclairement constant (de type ll ou oo), la restriction temporelle de l'expression de fos a la nuit subjective demontre que le signal activateur de ces neurones emane d'une horloge circadienne a activation exclusivement nocturne. En outre, l'induction de fos dans les neurones pomc est photosensible puisque entrainee par le signal de transition jour/nuit. Elle est aussi photoperiode-sensible puisque l'allongement de la photophase se traduit, au niveau des neurones concernes, par une contraction de la duree de l'expression fos et une diminution du delai d'apparition du pic d'expression fos apres extinction de la lumiere et ce en comparaison avec le cycle de 12l/12o. Nos resultats, ainsi que bien d'autres, nous ont permis de suggerer que l'horloge biologique centrale contiendrait deux oscillateurs circadiens, l'un diurne et un autre nocturne qui controlerait l'activite des neurones a pomc.

Le noyau ventrolatéral (VL) hypothalamique du cobaye est une région cible à la fois pour l'oestradiol et pour la progestérone dans la régulation de la réceptivité sexuelle femelle caractérisée par le réflexe de lordose. Cette étude s'est intéressée au contenu neurochimique et aux projections des neurones du VL qui contiennent le récepteur de la progestérone (RP) induit par les oestrogènes. L'analyse quantitative des neurones immunoréactifs (IR) pour le RP dans le VL chez des cobayes mâles et femelles révèle chez le mâle un nombre significativement supérieur de cellules IR-RP. La présence de somatostatine (SOM) dans 30% environ des cellules IR-RP du VL, après une double réaction immunofluorescente, indique une action directe de la progestérone sur ce système neuropeptidergique. Deux autres neuropeptides, la neurotensine (NT) et la substance P (SP), sont également présents dans des neurones IR-RP du VL mais une triple marquage immunofluorescent démontre que les trois neuropeptides ou même deux d'entre eux sont très peu souvent synthétisés par un même péricaryon cible de la progestérone. Par ailleurs, l'immunoréactivité de deux de ces trois neuropeptides, la SOM et la SP, est significativement augmentée dans le VL sous l'effet des oestrogènes<br>Ces données sont des arguments neurochimiques en faveur d'une action de ces neuropeptides sur la réceptivité sexuelle. La technique de transport axonal rétrograde pour l'étude des projections associée à la double réaction immunocytochimique mettent en évidence pour 30% des neurones IR-RP/SOM du VL des projections vers la région périventriculaire mésencéphalique et établissent ainsi l'existence d'une relation directe du VL vers le mésencéphale, centre intégrateur des signaux hypothalamiques déclenchant la lordose. L'étape suivante qui a consisté à rechercher par un triple marquage immunofluorescent, la présence de la synthétase du monoxyde d'azote (NOS) dans les cellules IR-RP contenant un neuropeptide, démontre que 30 à 40% des cellules IR-RP/SOM et moins de 10% des cellules IR-RP/SP contiennent l'enzyme. De plus, une augmentation significative de l'activité NOS est mise en évidence sous l'effet des oestrogènes et de la colchicine. Des interactions complexes existent entre les neuropeptides et la NOS dans les mécanismes de régulation par la progestérone de la lordose

Ce travail de these est une etude morpho-fonctionnelle du controle cholinergique de la motricite des vaisseaux intracerebraux, de l'hypervascularisation des noyaux magnocellulaires et des roles des pores a eau de type 4 (aqp4) dans le cerveau de rat. Le mode d'action de l'acetylcholine (ach), liberee par les projections du noyau basal magnocellulaire, sur les vaisseaux intraparenchymateux n'est pas encore clairement defini. Nos donnees suggerent que l'action de l'ach (vasodilatation) sur la motricite de ces vaisseaux est endothelo-dependante. Des recepteurs muscariniques sont localises sur l'endothelium des vaisseaux de taille moyenne. Ils ne sont exprimes que sur de tres rares neurones exprimant la nos de type 1. Leur distribution sur les astrocytes de toutes les regions cerebrales est en faveur d'un role dans l'homeostasie. L'hypervascularisation des noyaux magnocellulaires hypothalamiques favoriserait la detection des variations de pression osmotique plasmatique. En effet, elle est liee aux neurones magnocellulaires et n'est pas couplee a un metabolisme energetique eleve. Nous avons egalement montre une forte expression des aqp4 sur les astrocytes dans ces noyaux. L'hypervascularisation et le type de distribution des aqp4 astrocytaires faciliteraient les transferts d'eau entre le sang et le parenchyme. Dans l'ensemble du cerveau, les aqp4 joueraient un role dans les echanges d'eau entre le parenchyme cerebral et le sang et le liquide cephalo-rachidien. Ainsi, elles sont presentes dans la glie limitante, sur les cellules ependymaires et sur les pieds astrocytaires perivasculaires. Elles interviendraient de plus dans les regions necessitant un controle puissant de l'homeostasie extracellulaire. En effet, elles s'expriment sur les prolongements astrocytaires au contact des somas des neurones etroitement associes. La colocalisation des recepteurs muscariniques et des aqp4 sur les astrocytes et les cellules ependymaires suggere un controle muscarinique des echanges d'eau mettant en jeu les aqp4.

L’hypothalamus joue un rôle clef dans la régulation de l’homéostasie énergétique grâce à la présence de circuits neuronaux contrôlant la prise alimentaire. Ces circuits peuvent être remodelés dans le cerveau. Nous avons émis l’hypothèse que la plasticité de ces circuits intervient en conditions physiologiques. Nous avons démontré que les synapses des neurones à pro-opiomélanocortine sont modifiées en fonction de l’alimentation. Ce processus de plasticité est indispensable pour ajuster la prise alimentaire et nécessite la présence d’un polymère glucidique appelé PSA (acide polysialique), se fixant sur les protéines d’adhésion cellulaire NCAM et limitant les contacts synaptiques. Nous avons évalué le lien entre la plasticité cérébrale et la vulnérabilité à développer une obésité chez des souris placées en régime gras pendant 3 mois. La réponse comportementale au régime gras était variable, et prédictive de la prise de poids à terme, et était liée aux taux de PSA hypothalamique. La déplétion chronique de PSA dans l’hypothalamus a accéléré la prise de poids et l’adiposité des animaux. Ces résultats suggèrent qu’une capacité réduite de plasticité synaptique est un facteur de risque de l’obésité. En parallèle, nous nous sommes intéressés à l’homéostasie du cholestérol circulant contrôlée par le système à mélanocortine. Il existe un mécanisme de régulation du cholestérol circulant dépendant de PSA dans l’hypothalamus. Une dérégulation de ce mécanisme a provoqué l’accumulation de dépôts graisseux dans les vaisseaux sanguins. L’ensemble de ces travaux a permis de mettre en évidence le rôle de la plasticité synaptique hypothalamique dans la régulation de l’homéostasie énergétique<br>Hypothalamus plays a major role in the regulation of energy homeostasis by the presence of neural circuits controlling food intake. These circuits are plastic and can be rewired during adulthood. We hypothesized that synaptic plasticity can occur during physiological conditions. We have shown that synaptic contact on hypothalamic anorexigen POMC neurons are rewired in mouse upon high fat diet (HFD). This synaptic process is mandatory to adjust energy intake and requires the glycan PSA (polysialic acid). PSA promotes synaptic plasticity in the brain by the weakening of cell-to-cell interaction by addition on NCAM (neural cell adhesion molecule). We hypothesized that a defect in brain synaptic plasticity capacity could be a risk factor in the etiology of metabolic diseases. We show that homeostatic feeding response to HFD ingestion was predictive to weight gain observed three months after HFD introduction. The feeding response to HFD was correlated with the hypothalamus PSA level. We show that chronic depletion of hypothalamic PSA accelerate the onset of diet induced obesity. These results indicate that a low hypothalamic PSA level prone to diet induced obesity. In parallel, we focus on the hypothalamic regulation of circulating cholesterol. Melanocortin system control level of circulating cholesterol. Using our model of diet induced synaptic plasticity; we show that there is a link between hypothalamic PSA and circulating cholesterol. A long term reduction of hypothalamic PSA level, lead to an accumulation of fat deposit in blood vessels. This whole work allows us to underscore the role of diet induced synaptic plasticity in the regulation of energy homeostasis

Les neurones à vasopressine et à ocytocine de l'hypothalamus, localisés principalement dans les noyaux supraoptiques (SON) et paraventriculaires (PVN), libèrent leur hormone dans la circulation générale grâce à leur activité électrique. Cette activité est régulée par les afférences nerveuses des neurones. Utilisant des techniques électrophysiologiques d'enregistrements extracellulaires in vivo et intracellulaires in vitro sur des tranches hypothalamiques de rats, nous avons étudié quelques-unes des afférences du SON et du PVN. In vivo, par des expériences de stimulations électriques, de lésions et de déconnexions chez les rates lactantes, nous avons montré que les efférences de l'organe subfornical (SFO) allant vers le SON passent par le septum médian (SM). Ces efférences entraînent une facilitation de l'activité électrique des neurones à vasopressine aussi bien qu'à ocytocine. Cependant leur lésion n'empêche pas le déroulement normal du réflexe d'éjection de lait, ce qui suggère que la voie médiane (SFO, SM, noyau pré-optique médian) intervient sur les deux populations de neurones uniquement dans le cadre de la régulation de l'équilibre hydrominéral. In vitro, la stimulation électrique ou chimique par des gouttes de glutamate déposées à la surface des tranches hypothalamiques coupées dans le plan frontal, horizontal et parasagittal a mis en évidence des neurones GABAergiques et des neurones gluamatergiques localisés autour du PVN, principalement au niveau du noyau hypothalamique dorsomédian, de la partie postérieure du noyau du lit de la strie terminale, de l'aire préoptique médiane et du noyau suprachiasmatique. Ces neurones projettent aussi bien vers les cellules magnocellulaires que vers les cellules parvocellulaires du PVN. La noradrénaline active les cellules du PVN et du SON par l'intermédiaire d'interneurones glutamatergiques dont certains sont très proches de ces noyaux. Ces interneurones relient les deux PVN d'une part, et le PVN et le SON ipsilatéral d'autre part, et sont probablement à l'origine des bouffées de potentiels d'action et de leur synchronisation au niveau des neurones magnocellulaires quand ceux-ci sont physiologiquement stimulés<br>During their physiological stimulation, magnocellular neurons, located mainly in the supraoptic nucleus (SON) and paraventricular nucleus (PVN) of the hypothalamus, release oxytocin and vasopressin by their axon terminals in the neurosecretory activity is closely related to the electrical activity of these neurons which is in part controlled by afferent inputs to these cells. Using extracellular and intracellular recordings in vivo and in vitro on the rat hypothalamic slices, respectively, the aim of the present work was to study some afferences of the SON and PVN. In vivo, in anaesthetized lactating rats, electrical stimulations, electrolytic lesions and disconnections revealed an afferent pathway to SON originating from the subfornical organ (SFO). This pathway crosses the medial sseptum (MS) and is excitatory on SON oxytocin and vasopressin neurons. This pathway is not necessary for the milk ejection reflex, and oxytocin and vasopressin released is probably involved in the control of the body fluid balance. In vitro, electrical and chemical stimulation by glutamate dropped on the surface of frontal, horizontal and parasagittal slices revealed a ring of GABAergic and glutamatergic neurons surrounding and projecting to PVN magnocellular and parvocellular cells. This perinuclear zone includes the dorsomedial hypothalamus, the posterior part of the bed nucleus of stria terminalis, the medial preoptic area and the suprachiasmatic nucleus. Bath application of norepinephrine activated PVN and SON cells through its presynaptic effect on glutamate interneurons and some of them are located close to these nuclei. We also showed that the two PVN on one hand and the PVN and the ipsilateral SON on an other hand are connected by glutamatergic neurons. These interneurons are probably important in the generation of bursts and their synchronization in magnocellular neurons when they are physiologically stimulated

L' « alpha-melanocyte-stimulating hormone » (α-MSH) est un acétyltridécapeptide initialement caracterisé pour son activité hormonale sur les mélanocytes du derme. Récemment, sa présence a été démontrée dans le système nerveux central où ce peptide semble exercer des fonctions psychotropes complexes. Nos travaux concernant l'α-MSH neuronale visent à montrer qu'elle est assimilable à un neuromédiateur. La mise au point d'un système de périfusion de tranches d'hypothalamus et de noyaux amygdaliens de rat, nous a permis d'étudier les mécanismes de libération de l'α-MSH cérébrale. Les résultats montrent que les agents dépolarisants (KCl 50 mM, vératridine et ouabaine) induisent une stimulation rapide du taux de libération en recrutant des canaux calcium voltage-dépendants (VOC). L'oméga-conotoxine GVIA, un marqueur présynaptique des canaux VOC réduit de 33% la libération d'α-MSH par l'hypothalamus où siègent les corps cellulaires, alors qu'elle inhibe de 90% la libération axonale d'α-MSH au niveau amygdalien. La caractérisation biochimique du neuropeptide α-MSH montre que l'acétylation qui représente une étape cruciale pour l'activité psychotrope de l'α-MSH, intervient pendant le transport axonal. Or, l'identification des formes apparentées à l'α-MSH et libérées par l'hypothalamus, revèle que seulement 22% des peptides secrétés sont acétyles. L'ensemble de ces résultats suggère que les neurones à α-MSH possèdent un pool somato-dendritique de MSH libérable

Ce travail de these presente les caracteristiques d'un modele de synaptogenese neuroendocrinien entre des neurones hypothalamiques et des cellules du lobe intermediaire (li) de l'hypophyse de rat. Lorsque ces deux types cellulaires sont places en co-culture, on observe la mise en place de synapses gabaergiques. Cette mise en place est abordee par des techniques d'immunocytochimie, de microscopie electronique et d'electrophysiologie. Le gaba libere par les terminaisons des neurones hypothalamiques active les recepteurs gaba-a associes a une permeabilite aux ions chlorures. Les courants synaptiques gaba-a sont modulables par les barbituriques, les benzodiazepines et les neurosteroides. Parallelement a l'etude de cette synapse, la mise en evidence et la caracterisation d'un recepteur non-nmda du glutamate sur les cellules du li a ete realisee

Chez le mammifère la fonction de reproduction est sous le contrôle des neurones hypothalamiques à GnRH-I. Au cours du développement embryonnaire ces neurones migrent de la fosse nasale vers le cerveau. De nombreuses études s’intéressent aux facteurs impliqués dans leur migration, mais l’influence de leur environnement cellulaire est très peu étudiée. Nous avons émis l’hypothèse que les neurones à GnRH-I d’origine extra-cérébrale possèdent un environnement gliale nécessaire à leur migration, connaissant le rôle de ces cellules dans l’ontogenèse neuronale du cerveau. Nos résultats montrent que 1) les neurones à GnRH-I sont associés à des cellules gliales au cours de leurs migrations nasale et télencéphalique 2) ces cellules gliales sont des progéniteurs des cellules gliales olfactives engainantes qui se différencient dans les régions rostrales au cours de la migration neuronale. 3) ces cellules expriment des gènes codant pour des facteurs impliqués dans la migration de ces neurones. 4) le transcriptome de ces cellules gliales est perturbé en présence d’un perturbateur endocrinien œstrogèno-mimétique, et touche des familles de gènes impliquées dans les molécules d’adhésions cellulaires nécessaire à la migration et à la régulation de l’activité des neurones à GnRH-I<br>GnRH-I cells control reproduction functions in mammals. These cells are extra cerebral since they come from the nasal pit and migrate to the forebrain during embryonic development. Numerous studies have described the influence of different molecules on the migration of GnRH-1 neurons, however, the role of microenvironment cells remains poorly understood. Considering the role of glial cells in the forebrain’s neuronal migration, we had hypothesized that extra-cerebral GnRH-I neurons possess a glial environment necessary for their migration from the nose to the brain. Our results demonstrated that 1) GnRH-I neurons are associated with glial cells during their migration in the nasal septum and forebrain 2) These glial cells are progenitors of olfactory ensheathing cells, and differentiated within the rostral regions during neuronal migration. 3) These cells express genes encoding factors involved in GnRH-I neurons migration 4) Glial cells transcriptome are disrupted with estrogen-mimicking endocrine disruptor, and affects gene families involved in cell adhesion molecules necessary for migration and activity regulation of GnRH-I neurons

La mise en place du système nerveux central se fait à un stade précoce de la gestation et elle est suivie de sa maturation qui se poursuit après la naissance pour assurer le bon fonctionnement des circuits neuronaux. Une carence en nutriments donneurs de méthyles (vitamines B9/B12) pendant cette période entraîne des anomalies développementales, un retard de croissance et des troubles cognitifs permanents. Nous avons étudié dans un modèle de carence gestationnelle et postnatale chez le rat les conséquences potentielles sur le développement et la plasticité des réseaux hypothalamiques impliqués dans la régulation du comportement alimentaire et l’homéostasie énergétique. Nous avons également testé si une supplémentation maternelle en folate au cours de la période périnatale, cruciale pour la maturation cérébrale, peut réduire le retard de croissance associé à la carence. Les résultats ont montré que la carence durant la période gestationnelle poursuivie jusqu’au sevrage entraîne une perturbation de la mise en place des réseaux hypothalamiques et un défaut d’intégration des signaux métaboliques périphériques ainsi qu’une anomalie persistante de la muqueuse gastrique avec l’activation d’une réaction inflammatoire associée à une apoptose et un stress oxydant. Une supplémentation tardive en acide folique (3mg/kg/jour) s’est avérée bénéfique en inversant les effets de la carence<br>The formation of the central nervous system occurs at an early stage of gestation and is followed by its maturation which continues after birth to ensure the proper functioning of neural circuits. Nutritional deficiency in methyl donors (B9/B12 vitamins) during this period leads to developmental abnormalities, growth retardation and persisting cognitive impairments. We investigated in a rat model of gestational deficiency the potential consequences on the development and plasticity of the hypothalamic networks involved in the regulation of eating behavior and energy homeostasis. We also tested whether maternal folate supplementation during the perinatal period, critical for brain maturation, may reduce the deficiency-associated growth retardation. The results showed that deficiency during the gestational period until weaning induces a disruption of the formation of the hypothalamic networks and a lack of integration of the peripheral metabolic signals as well as persisting abnormalities of the gastric mucosa with the activation of inflammation, apoptosis and oxidative stress. Late supplementation with folic acid (3 mg/kg/day) appeared to be beneficial and reversed the effects of deficiency

L'hypothalamus joue un rôle crucial dans le contrôle de l'homéostasie énergétique. Chez l'adulte, cette zone est plastique afin de s'adapter rapidement aux pressions environnementales. Ces remodelages hypothalamiques sont perturbés lors de pathologies métaboliques comme l'obésité. Nous nous sommes demandé si un régime gras provoquant des pathologies de surcharges à long terme, provoquait des modifications rapides du réseau hypothalamique chez l'individu adulte. Pour répondre à cette question, nous avons mis en place un modèle de souris présentant une réponse homéostatique rapide à un régime gras, et nous avons évalué deux types de plasticités hypothalamiques: la plasticité synaptique et la neurogenèse. Nos résultats montrent une stimulation des neurones anorexigènes dès les 3 premiers jours sous régime. Ce phénomène implique la polysialisation de la protéine d'adhésion NCAM. Nous avons également démontré que le remaniement de ces connexions synaptiques s'accompagne d'une augmentation de la prolifération cellulaire. Le blocage de cette prolifération avec l'anti-mitotique araC empêche la réponse homéostatique et accélère de manière drastique l'apparition de l'obésité. Ceci suggère que les nouvelles cellules produites sont essentielles pour le maintien de l'équilibre énergétique. Ces nouvelles cellules se différencient majoritairement en neurones quelque soit le régime, mais le régime gras va diriger la maturation des nouveaux neurones vers un phénotype anorexigène. Nos expériences montrent que suite à un déséquilibre énergétique, l'hypothalamus subit une succession de modifications plastiques conduisant à un rapide rétablissement de l'homéostasie énergétique