Academic literature on the topic 'Neurones moteurs – Physiopathologie'

De nombreuses pathologies affectent les motoneurones et la jonction neuromusculaire sans que leurs répercussions directement sur le muscle squelettique ne soient très bien connues. Différents modèles murins sont étudiés dans un première partie : 1) souris déficientes en AChE, enzyme hydrolysant l'acétylcholine (AChE KO), 2) souris présentant une mutation dans le gène Perlecan, le perlecan étant notamment essentiel à l'ancrage de l'AChE à la membrane synaptique, 3) souris présentant une mutation dans le gène MuSK, MuSK jouant un rôle central dans la formation et la maintenance de la jonction neuromusculaire et enfin 4) souris mutantes SOD1 présentant une perte progressive des motoneurones. Nos résultats montrent que les différents modèles murins étudiés n’induisent pas les mêmes altérations du fonctionnement neuromusculaire (faiblesse musculaire, fatigabilité) et que les modèles les plus sévèrement atteints sont la souris KO AChE et les souris mutantes Musk et SOD1. Nos résultats montrent également que les répercussions musculaires des atteintes des motoneurones et de la jonction neuromusculaire varient selon le modèle étudié. Le modèle présentant les modifications les plus marquées des propriétés intrinsèques (production maximale de force, taille et type de fibres) est la souris mutante SOD1, en plus du modèle de la dénervation chirurgicale de la souris contrôle. Les degrés variables de faiblesse, fatigabilité musculaires, atrophie et modification de la composition en différents types des fibres, selon les modèles, indiquent des mécanismes physiopathologiques distincts qui ne peuvent se résumer à une simple déficience de la communication-nerf-muscle et de la commande motrice. Dans une seconde partie, nous avons étudié les effets d’un entraînement locomoteur dans le cadre d’altération de la communication nerf-muscle, comme suggéré par les effets de l’inactivité musculaire ou diverses études qui traitaient de la régénération nerveuse et de la réinnervation musculaires. Nos résultats montrent que l’entraînement locomoteur d’un mois a accru la résistance à la fatigue dans les muscles innervés des souris mutantes Perlecan et dans les muscles réinnervés des souris ayant subi une DEns (dénervation chirurgicale par écrasement du nerf sciatique) mais qu’il n’a pas eu d’effet lorsque le muscle est partiellement dénervé. Donc, une activité physique augmentée pourrait être bénéfique pour la performance musculaire des patients atteints de maladies neuromusculaires affectant la communication nerf-muscle et que l’inactivité devrait être évitée. En conclusion, nos études peuvent aider à mieux comprendre le fonctionnement neuromusculaire, et comment le muscle squelettique est affecté de façon complexe par les maladies touchant les motoneurones et la jonction neuromusculaire. Elles peuvent également permettre de préciser les objectifs des approches thérapeutiques (amélioration de la faiblesse ou fatigabilité musculaire). Enfin, elles suggèrent que l’activité physique est bénéfique pour le fonctionnement neuromusculaire dans le cadre de maladie affectant la communication nerf-muscle, contrairement à l’inactivité
Many diseases affect motoneurons and neuromuscular junction without their impact on skeletal muscle is well known. Different murine models are studied in the first part: 1) deficient mice AChE, enzyme hydrolysing acetylcholine (AChE KO), 2) mice with a mutation in the gene Perlecan, Perlecan is essential to anchor the AChE to the synaptic membrane, 3) mice with a mutation in the gene MuSK, MuSK plays a central role in the formation and maintenance of the neuromuscular junction and 4) mutant SOD1 mice with a progressive loss of motor neurons. Our results show that different murine models studied do not induce the same alterations in neuromuscular function (muscle weakness, fatigue) and the models the most severely affected are AChE KO mice and SOD1 mutant mice and Musk mutant mice. Our results also show that the impact of motoneurons and neuromuscular junction studied varies by model. Model with the most pronounced changes of intrinsic properties (maximum production force, size and type of fibres) is SOD1 mutant mice, in addition to the model of surgical denervation control. Various degrees of weakness, muscle fatigue, muscle atrophy, and change the composition of different types of fibres, depending on the model indicate distinct physiopathological mechanisms that cannot be reduced to a simple communication-impaired nerve-muscle and motor control. In a second part, we studied the effects of locomotor training in pathological situations, as suggested by the effects of muscular inactivity or various studies that dealt with nerve regeneration and muscle reinnervation. Our results show that a month of locomotor training increased fatigue resistance in the muscles innervated mutant mice Perlecan and muscles reinnervated of mice undergoing DEns but it had no effect when the muscle is partially denervated. Therefore, increased physical activity could be beneficial to muscle performance of patients with neuromuscular diseases affecting nerve–muscle communication, and that inactivity should be avoided. In conclusion, our studies may help to a better understanding of the neuromuscular function, and of how the skeletal muscle is affected by diseases affecting motoneurons and neuromuscular junction. They can also help clarify the objectives of therapeutic approaches (improved muscle weakness or fatigue). Finally, they suggest that physical activity is beneficial for neuromuscular function in the context of disease affecting the nerve-muscle communication, unlike inactivity

Les systèmes neuromodulateurs jouent un rôle essentiel dans la mise en place et dansla régulation des réseaux moteurs spinaux afin d’adapter finement le rythme et le patronlocomoteur aux contraintes internes et externes de l’organisme. Il a été montré que desaltérations du fonctionnement de ces systèmes étaient impliquées dans de nombreusespathologies neurologiques. La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladieneurodégénérative caractérisée par la perte des neurones moteurs corticaux et spinaux. Bienque les symptômes de la SLA n’apparaissent qu’à l’âge adulte, de plus en plus d’élémentsamènent à penser que des modifications précoces des réseaux locomoteurs spinaux ont lieudès les stades précoces du développement chez un modèle animal de la SLA, la souris SOD1.C’est dans ce cadre général que nous avons émis l’hypothèse que des altérations précoces dessystèmes neuromodulateurs pourraient intervenir dans la physiopathologie de la SLA. Dansun premier temps, nous avons comparé la modulation monoaminergique des réseaux moteursspinaux en réalisant des enregistrements extracellulaires de l’activité locomotrice générée parla préparation de moelle épinière isolée chez la souris nouveau-née sauvage et SOD1. Nousnous sommes ensuite attachés en combinant des enregistrements électrophysiologiques extraetintracellulaires avec des techniques d’immunohistochimie et de biologie cellulaire à décrirela mise en place et l’évolution avec l’âge des synapses cholinergiques reçues par lesmotoneurones en provenance d’interneurones de la lamina X : les boutons en C. Enfin, nousavons initié une approche (1) comportementale sur le long terme de l’activité motrice dessouris SOD1 et (2) des capacités plastiques des synapses glutamatergiques reçues par lesmotoneurones en culture. L’ensemble de ces travaux, nous a permis de mettre en évidence desaltérations précoces et évolutives des principaux systèmes neuromodulateurs spinaux:cholinergique, dopaminergique et noradrénergique chez les animaux SOD1. Nos résultatsmontrent pour la première fois (1) qu’une dynamique complexe des récepteurs M2 sous lesboutons en C existe et que celle-ci est perturbée chez les souris SOD1 et (2) que lesmotoneurones ne sont pas les seuls neurones à dégénérer dans la moelle de ces animaux maisque les neurones cholinergiques de la lamina X situés dans les segments lombaires L2 sontaussi la cible de processus neurodégénératifs
Neuromodulatory systems play a crucial role in the establishment and regulation ofspinal motor networks to finely adjust the locomotor rhythm and pattern to the internal andexternal constraints. It is now well admitted that alterations in neuromodulatory functions areinvolved in diverse neurologic disorders. Amyotrophic lateral sclerosis is a neurodegenerativedisease characterized by the specific loss of cortical and spinal motor neurons. A growingbody of evidence now suggests that although ALS syndromes occur in adulthood, alterationscan be detected as early as at the embryonic stages in the spinal cord of the rodent model ofALS, the SOD1 mouse. In this context, we hypothesized that early alterations in the spinalneuromodulatory systems may be involved in the pathophysiology of ALS. To answer thisquestion, in a first step, we compared the monoaminergic modulation of spinal network byrecording extracellularly the fictive locomotion produced in the in vitro spinal cordpreparation form newborn wild-type and SOD1 mice. By combining extra- intracellularrecordings with immunohistochemical and cellular biology technics, we aimed, in a secondstep, to investigate the cholinergic synapses arising onto motoneurons and their neuronalsource, the lamina X interneurons as a function of the mouse age. Finally, we initiated (1) aninnovative behavioural study of mouse motor habits and (2) an analysis of the synapticplasticity of glutamatergic synapses imping on motoneurons in culture. Altogether, our datademonstrated early and progressive changes of the major spinal neuromodulatory systems:cholinergic, dopaminergic and noradrenergic. Our data show for the first time that: (1) M2receptors undergo a complex dynamic under C-bouton that is completely disturbed in SOD1motoneurons and (2) motoneurons are not the only cellular subtype to degenerate in SOD1mice. Indeed, we found evidence that neurodegenerative processes also target lamina Xcholinergic interneurons in the SOD1 spinal cord

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie se caractérisant par la dégénérescence progressive et conjointe des neurones corticospinaux (NCS) et des motoneurones (MN) bulbaires et spinaux. Des études chez les patients suggèrent une origine corticale et une propagation corticofuge de la pathologie. Cependant, cette hypothèse n’a jamais été démontrée chez les patients SLA ni testée dans les modèles murins. Ces travaux ont permis de tester le rôle des neurones à projections subcérébrales (NPSC) dans le déclenchement et la progression de la SLA chez les souris Sod1G86R. Nous avons alors généré un nouveau modèle murin développant la SLA en absence de NPSC. Les résultats montrent que l’absence de NPSC retarde le déclenchement de la pathologie, prolonge la survie des animaux, tout en réduisant le déclin de leurs capacités motrices. Ces données suggèrent que l’absence de NPSC est bénéfique et que, dans un contexte de SLA, les NPSC seraient donc toxiques et auraient un rôle prépondérant dans le déclenchement et l’établissement de la SLA. Ces travaux montrent l’importance d’inclure l’étude des NCS pour le développement de futures stratégies thérapeutiques
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a disease characterized by progressive and combined degeneration of corticospinal neurons (CSN) and bulbar and spinal motoneurons (MN). Studies in patients suggest a cortical origin and a corticofugal spread of the pathology. However, this hypothesis has never been demonstrated in ALS patients nor tested in mouse models. The work of this thesis allowed to test the role of subcerebral projection neurons (SCPN) in the onset and progression of ALS in Sod1G86R mice. To do so, we generated a new mouse model developing ALS in the absence of SCPN. Results show that the absence of SCPN delays the onset of the pathology, prolongs the survival of the animals, while reducing the decline of their motor abilities. These data suggest that the absence of SCPN is beneficial and that, in an ALS context, SCPN would be toxic and have a preponderant role in the onset and establishment of the pathology. This work shows the importance of including the CSN study for the development of future therapeutic strategies

Pour analyser les mécanismes pathogéniques de la mutation de SQSTM1 dans la SLA, nous avons développé un modèle d’haploinsuffisance de sqstm1 chez le poisson zèbre. La perte de fonction de ce gène induit un phénotype moteur caractéristique de la SLA. Pour élucider les mécanismes entraînant la dégénérescence des motoneurones dans cette maladie, nous avons étudié les interactions épistatiques de c9orf72 et de sqstm1 chez le poisson zèbre et nous avons observé que les deux protéines appartiennent à une voie cellulaire commune, avec c9orf72 agissant en aval de sqstm1. Dans des cultures primaires de motoneurones de souris, nous avons démontré que la perte de ces gènes entraîne la mort des motoneurones associée à des défauts de l’autophagie. Afin de développer un modèle qui récapitulerait les différents mécanismes de la mutation de C9ORF72 dans la SLA, nous avons combiné l’inhibition partielle de ce gène avec l’expression des DPRs chez le poisson zèbre. Cela induit un phénotype moteur caractérisé par des défauts locomoteurs et une paralysie. En particulier, nous avons observé que les répétitions de GP s’accumulent lorsque c9orf72 est inhibé. Ceci est associé à une accumulation de SQSTM1/p62 ainsi qu’à la perte des motoneurones. Ces phénotypes sont limités lors de l’inhibition de la caspase 9, un régulateur essentiel de l’apoptose. De plus, en activant l’autophagie avec la rapamycine, nous avons amélioré la clairance des GP et de p62, restaurant ainsi les paramètres moteurs. Ces résultats montrent que la toxicité des DPRs est relative au niveau de de l’expression de C9ORF72, suggérant que le gain et la perte de fonction synergisent dans la pathogénicité de C9ORF72
To investigate the pathogenic mechanisms induced by SQSTM1 mutations in ALS, we developed a zebrafish model of sqstm1 haploinsufficiency. We observed that loss of function of sqstm1 leads to a specific motor phenotype. To elucidate the common cellular mechanisms underlying motor neuron degeneration in ALS, we analyzedc9orf72 and sqstm1 epistatic interactions inzebrafish. C9orf72 and sqstm1 partial inhibitions have an additive effect and C9ORF72 rescues the phenotype induced by sqstm1 knockdown. Thus, both proteins belong to the same pathway and c9orf72 acts downstream of sqstm1. Also, we observed that depletion of these genes in mouse motor neurons primary cultures leads to the early death of motor neurons associated with autophagy impairment. To develop a vertebrate model that recapitulates the different mechanisms associated withthe C9ORF72 HRE pathogenicity in ALS, we combined the partial inhibition of c9orf72 with the expression of the DPRs in zebrafish. This induces a robust motor phenotype characterized by locomotor defects and paralysis. Focusing on GP repeats, we observed that the loss of function of c9orf72 is essential to inhibitpoly(GP) clearance.This is associated with SQSTM1/p62 accumulation, severe motor neurons abnormalities and loss. These phenotypes are rescued by the inhibition of caspase 9, a regulator of apoptosis. Also, rapamycinis able to improve the clearance of poly(GP) and p62, with restored swim and motor neurons features, thus confirming the role of C9ORF72 in autophagy.These results show that DPR toxicity is related to lowered expression of C9ORF72, suggesting that both gain and loss of function synergize in the C9ORF72 HRE pathogenicity