Academic literature on the topic 'Noyau raphe'

Le noyau parafasciculaire du thalamus regule la liberation striatale de la serotonine en provoquant au niveau du noyau raphe dorsal une augmentation de la liberation somato-dendritique de l'amine, responsable du controle de la liberation axonale de l'amine dans le noyau caude. La mise en evidence de ce mecanisme de regulation in vivo fournit un exemple du role physiologique de la liberation somatodendritique de la serotonine dans le noyau raphe dorsal

Le travail presente dans cette these a pour but d'approfondir le role des autorecepteurs 5-ht1a somatodendritiques du nrd dans la regulation de l'activite electrique des neurones serotoninergiques de cette structure. Grace a de nouveaux outils pharmacologiques (agonistes et antagonistes des recepteurs 5-ht1a, toxine specifique des proteines g, bloquants de divers canaux potassique) nous avons pu montre qu'au niveau somatodendritique, l'autorecepteur de type 5-ht1a se compose d'une unite receptrice, d'une proteine g sensible a la toxine de bordetella pertussis et d'un canal potassique sensible a la 4-aminopyridine. Bien qu'un meme complexe ait ete decrit au niveau postsynaptique (hippocampe), des differences dans les proprietes pharmacologiques et les mecanismes de regulation des recepteurs 5-ht1a ont ete mises en evidence entre les sites selon qu'ils sont en situation pre-(au niveau du soma et/ou des dendrites des neurones du nrd) ou postsynaptique (hippocampe). La desensibilisation des autorecepteurs 5-ht1a somatodendritiques et l'absence de changement de sensibilite des recepteurs postsynaptiques apres traitement chronique avec un agoniste 5-ht1a (ipsapirone) ou avec un inhibiteur de recapture de la 5-ht (cericlamine), est probablement a l'origine des proprietes antidepressives de ces deux types de composes

Résumé : les benzodiazépines (BZD) et les antidépresseurs sont efficaces pour réduire l’anxiété, mais devant les effets indésirables que les BZD induisent et face au délai d’action des antidépresseurs, le développement de nouvelles stratégies constitue un besoin primordial. Récemment, il a été montré que l’activation du récepteur 5-HT4 (5-HT4R) pouvait représenter une cible d’action prometteuse. Bien qu’un certain nombre d’études ait évalué l’activité anxiolytique des agonistes du 5-HT4R, après une administration chronique, aucune étude n’a examiné leurs effets après une administration unique, ni même le circuit cérébral à la base de cette réponse comportementale. Nous avons donc cherché à savoir si l’activation aiguë du 5-HT4R via le recrutement des terminaisons neuronales glutamatergiques du cortex préfrontal médian (CPFm) se projetant sur le noyau du raphé dorsal (NRD), un circuit impliqué dans les processus émotionnels, induisait des effets anxiolytiques rapides, grâce à des outils pharmacologiques, électrophysiologiques et optogénétiques. L’administration unique par voie systémique ou intra-CPFm d’un agoniste du 5-HT4R a produit des effets anxiolytiques rapides chez la souris, associés à une augmentation de l’activité des neurones sérotoninergiques du NRD. L’activation des projections glutamatergiques du CPFm vers le NRD a permis de réduire l’anxiété des souris, alors que l’inhibition de ces projections a bloqué les effets anxiolytiques induits par l’injection unique intra-CPFm d’une BZD (diazépam) ou d’un agoniste du 5-HT4R (RS 67333). Toutefois, ces effets ne sont que partiellement bloqués après l’administration par voie systémique de ces composés, suggérant que le circuit cortex-raphé est un carrefour nécessaire mais non suffisant à l’activité anxiolytique du diazépam et du RS 67333. Enfin, l’administration prophylactique d’un agoniste du 5-HT4R avant l’induction d’un stress a prévenu le développement d’un phénotype anxio-dépressif chez la souris, laissant penser que cette molécule pourrait renforcer la résilience au stress des populations à risque
Benzodiazepines (BZD) and antidepressants are effective in reducing anxiety, but adverse effects of BZD and the delayed onset of action of antidepressants emphasize the need to develop fast-acting new drugs. Recent studies indicated that activation of 5-HT4 receptor (5-HT4R) could be a promising target. Although a number of studies have assessed 5-HT4R agonist anxiolytic activity after chronic treatment, few of them have neither evaluated their anxiolytic profile acutely, neither the brain circuits involved in this behavioral activity. Here, we evaluated whether acute 5-HT4R activation in glutamatergic axon terminals arising from the medial prefrontal cortex (mPFC) to the dorsal raphe nucleus (DRN), a circuit involved in emotional processes, induced fast anxiolytic effects, using pharmacologic, electrophysiologic and optogenetic tools. Acute systemic administration and intra-mPFC infusion of 5-HT4R produced fast anxiolytic effects in mice and increased DRN serotonin cell firing. Optogenetically activating mPFC terminals targeting the DRN reduced anxiety in mice whereas silencing this circuit blocked BZD (diazepam) and 5-HT4R agonist (RS 67333) mPFC infusion -induced anxiolytic effects. However, anxiolytic effects induced by an acute systemic administration of both molecules were partially blocked after optogenetically inhibiting cortical glutamatergic terminals in the DRN, suggesting that cortex-brainstem neural circuit is necessary but not sufficient for a rapid activity of diazepam and RS 67333. Finally, the prophylactic administration of a 5-HT4R agonist before stress prevented the development of an anxio-depressive phenotype in mice, suggesting that this molecule could reinforce the resilience of population at risk

Les neurones noradrénergiques (NA) du locus coeruleus (LC) et sérotoninergiques (5-HT) du noyau du raphé dorsal (NRD) sont fortement impliqués dans la régulation des états d'éveil et de sommeils. Ces neurones ont, au cours de l'éveil, une activité spontanée tonique régulière qui diminue progressivement au cours du sommeil lent (SL) et cesse au cours du sommeil paradoxal (SP) (neurones "SP-OFF"). La diminution puis l'arrêt d'activité des neurones NA et 5-HT seraient une condition nécessaire à l'endormissement et à la survenue du SP. Les mécanismes à l'origine de cette modulation d'activité des neurones NA et 5-HT au cours du cycle veille-sommeil demeurent toutefois inexpliqués.

Sur la base de données anatomiques et électrophysiologiques, il a été suggéré que la diminution puis la cessation d'activité des neurones NA du LC et 5-HT du NRD au cours du SL et du SP seraient dues (1) à une dé-activation consécutive à l'arrêt d'entrées synaptiques excitatrices, (2) à des mécanismes d'auto-inhibition, (3) à une action inhibitrice de l'adénosine, (4) à la mise en jeu d'afférences GABAergiques et/ou glycinergiques.
Afin de tester ces différentes hypothèses nous avons développé une approche électrophysio-logique et micropharmacologique sur un nouveau modèle expérimental de rat non anesthésié en contention stéréotaxique. Cette technique, non stressante, nous a permis de réaliser l'enregistrement extracellulaire unitaire des neurones NA et 5-HT au cours du cycle veille-sommeil, couplé à la micro-iontophorèse d'agonistes et d'antagonistes des différents neurotransmetteurs.

Les résultats obtenus soutiennent l'hypothèse selon laquelle l'activité tonique des neurones NA du LC au cours de l'éveil serait sous la dépendance de leurs propriétés intrinsèques. L'activité des neurones 5-HT du NRD, en revanche, dépendrait au moins en partie de l'influence excitatrice des neurones NA.
Nous avons déterminé également que le GABA et la glycine exercent une influence inhibitrice tonique sur les neurones NA et 5-HT tout au long du cycle veille-sommeil. Nos résultats suggèrent en outre que le tonus inhibiteur glycinergique serait constant alors que le tonus GABAergique augmenterait progressivement au cours du SL et serait maximum au cours du SP. Le GABA serait ainsi le neurotransmetteur responsable de l'inactivation des neurones NA du LC et 5-HT du NRD nécessaire à l'endormissement et à la survenue au SP.

Ces données soutiennent l'hypothèse selon laquelle deux populations de neurones GABAergiques seraient impliquées dans l'inactivation des neurones NA et 5-HT au cours du sommeil. L'une, localisée dans l'aire préoptique latérale et ventrolatérale serait mise en jeu au cours du SL, la seconde, localisée dans la substance grise péri-aqueducale, serait mise en jeu au cours du SP.

Comparaison de la commande centrale de la decharge electrique, de frequence irreguliere, de gnathonemus petersii avec celle de la decharge, de frequence reguliere, d'eigenmannia. Des techniques d'electrophysiologie, de marquage intracellulaire, de microscopie optique et electronique et d'immunohistochimie ont ete associees

Les pathologies anxio-dépressives sont les altérations psychiatriques les plus courantes, touchant tous les âges de a vie et tous les pays. Les systèmes sérotoninergiques sont une cible privilégiée des thérapies antidépressives et anxiolytiques. La totalité des neurones sérotoninergiques sont localisés dans le tronc cérébral au niveau des noyaux du raphé. Leur différenciation est contrôlée par le facteur de transcription - pet1. Il régule l’expression des gènes codant pour des protéines indispensables au phénotype sérotoninergique. En étudiant des souris déficientes pour le gène pet-1, j'ai pu mettre en évidence l’existence d’une sous-population de neurones sérotoninergiques, ciblant sélectivement les régions du cerveau impliquées dans le contrôle neurovégétatif. Ces neurones ont des projections très sélectives vers certains régions comme le noyau baso-lateral de l'amygdale et nuclei paraventriculaire de hypothalamus, et en évite d'autres comme l'hippocampe ou cortex. J'ai également montrée que ces neurones forment des synapses dans ces régions, suggérant une grande spécificité. Deuxièmement, j'ai pu identifier des molécules de guidage exprimées dans les sous-noyaux du raphé aux différents stades de développement. Je me suis focalisée sur les molécules de la famille des ephrines pour étudier la croissance et la sélectivité des afférences sérotoninergiques pour certaines cibles dans le cerveau antérieur. Mes études in vitro montrent que les axones serotoninergiques collapsent en présence d'ephrine A5. Les rôles des ephrines in vitro sont en cours d’analyse
Serotonin (5-HT) is one of the major neurotransmitters in the central nervous system. It regulates many physiological functions. The alterations in 5-HT signaling may lead to depression, anxiety, obsessive compulsive disorders. A lot of drugs were developed to treat these diseases. Hence, it is of great importance to understand how 5-HT neurons develop, and how 5-HT circuitries are organized. 5-HT neurons maturation is controlled by several genes, leading to the activation of a common transcription factor gene -Pet1. Pet 1 invalidation in mice leads to 80% decrease in the number of 5-HT neurons. However, sub-population of neurons still acquire serotonergic phenotype in the Pet1-/- mice, revealing genetic heterogeneity within this subpopulation. In my thesis I analyzed the phenotype of Pet1-/-mice. I showed the existence of two morphologically and functionally unique subsets of 5-HT neurons in the mouse raphe nuclei. Pet1-dependant and pet1-resistant 5-HT neurons were different morphologically, including targeting of different brain areas and formation or not of synaptic junctions. I showed that the brain structures with preserved 5-HT innervation in Pet1-/- mice were implicated in control of autonomic and stress responses. Behaviorally, mice showed a lower innate anxiety in conflict tests and increased fear in aversive conditioning paradigms. In the second part of my thesis I discovered that Eph receptors and ephrin ligands are expressed in raphe serotonin neurons during development. I showed that high concentrations of ephrins provoked 5-HT axons collapse in vitro. In vivo phenotype needs to be determined