Academic literature on the topic 'Oeil – Maladies – Thérapeutique'

Le syndrome de l’oeil sec est une pathologie oculaire affectant environ 15% des personnes âgées de plus de 65 ans. Elle se caractérise principalement par une atteinte inflammatoire de la surface oculaire (film lacrymal, conjonctive et cornée) qui constitue ainsi une cible thérapeutique à privilégier. Les effets secondaires des anti-inflammatoires classiques ainsi que leur intolérance à long terme conduisent à s’intéresser à des molécules de l’alimentation qui possèdent des propriétés anti-inflammatoires, comme les acides gras polyinsaturés (AGPI). Dans ce travail, nous avons mis en place un modèle d’induction pharmacologique de syndrome de l’oeil sec chez le rat, mimant les altérations observées pour une forme modérée de sécheresse oculaire chez l’Homme. Nous avons décrit la cinétique d’apparition des signes cliniques et des marqueurs inflammatoires au cours du temps. Dans ce modèle nous avons évalué l’impact des AGPI alimentaires, par deux approches préventives. D’une part, nous avons réalisé une étude interventionnelle visant à évaluer l’fficacité d’une supplémentation en AGPI n-6 et / ou n-3 pendant les 2 mois précédant l’induction de la pathologie sur l’inflammation et les signes cliniques. D’autre part, nous avons évalué l’impact d’une carence alimentaire en AGPI n-3 sur la sévérité de la pathologie<br>Dry eye disease affects 15% of the population over the age of 65. It is characterized mainly by inflammation of the ocular surface (tear film, conjunctiva and cornea) which represents a relevant target for therapeutic strategies. The side effects and long-term intolerance of antiinflammatory drugs give rise to an increasing interest for dietary components exhibiting antiinflammatory properties, such as polyunsaturated fatty acids (PUFAs). In these studies, we developed a scopolamine-induced dry eye model in the rat that mimics changes occurring in Humans suffering from moderate dry eye. We described the time course of clinical signs, inflammation and mucin production loss. We investigated in this model the impact of dietary PUFAs, towards two preventive approaches. In an interventional study, we first evaluated the efficacy of a 2-month supplementation of dietary w6 and/or w3 PUFAs in improving the clinical signs and inflammatory markers of dry eye. In an observational study, we secondly evaluated the impact of dietary w3 PUFA deficiency on the severity of the pathology

Dans le courant des dix dernières années, l'utilisation de faisceaux de protons est devenue un outil clinique pour le traitement des tumeurs profondes. LIBO (acronyme anglais pour LInac BOoster) est un accélérateur linéaire à protons (SCL) de prix modéré pour la thérapie du cancer. Il a été conçu par la Fondation TERA (Italie) pour être installé en aval d'un cyclotron à protons existant et, impulsé à une radiofréquence de 3 GHz, incrémenter l'énergie de son faisceau jusqu'aux 200 MeV nécessaires à une pénétration de ~25 cm dans le corps humain. Cette solution permet de transformer des cyclotrons commerciaux, normalement utilisés dans la thérapie du mélanome oculaire, dans la production d'isotopes et en physique nucléaire, en un accélérateur pour la cure des tumeurs profondes. Un module prototype du LIBO a été construit et testé avec succès à puissance RF maximale au CERN puis avec un faisceau de protons à Catane (Italie) auprès du Laboratorio Nazionale del Sud (LNS) de l'INFN, par une collaboration internationale formée par la Fondation TERA, le CERN et les Universités et les Sections INFN de Milan et Naples. Le but du projet à moyen terme concerne le transfert technologique des connaissances acquises dans ce domaine à un consortium de sociétés industrielles en vue d'installer dans des hôpitaux ce nouvel outil médical. La conception, la construction et les essais du module prototype du LIBO sont décrits en détail

L'impact des handicaps visuels a considérablement augmenté avec les moyens contemporains de communication visuelle. Les atrophies du nerf optique, souvent provoquées par des défauts des mitochondries, constituent une des causes majeures de déficience visuelle. Elles résultent de la dégénérescence des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR), dont les axones forment le nerf optique. Les mutations du gène codant la protéine mitochondriale OPA1 sont responsables de la principale forme d'atrophie optique dominante (AOD). OPA1 est impliquée dans la fusion des mitochondries, qui de concert avec la fission, détermine la morphologie des mitochondries, permet leur adaptation immédiate aux besoins énergétiques et contrôle leur qualité en restaurant ou en éliminant les organites endommagés. De plus, OPA1 est impliquée dans d'autres fonctions, notamment le maintien de l'ADN mitochondrial et la protection contre l'apoptose. À ce jour, il n'existe pas de thérapie pour l'AOD. Ma thèse visait à développer deux types de stratégies thérapeutiques, l'une génétique et l'autre pharmacologique, pour cette maladie. La stratégie génétique impliquait l'expression d'une protéine du Borna virus nommée X, dont les propriétés neuroprotectrices ont été démontrées in vitro et sur des souris modèles de la maladie de Parkinson par l'équipe du Dr D. Dunia. D'autre part, l'équipe de P. Belenguer a montré que la protéine X permettait de remédier aux défauts de morphologie mitochondriale, d'arborisation dendritique et de synapses induits par l'inactivation d'OPA1 dans des neurones en culture primaire. Dans la continuité, j'ai montré que X permettait également de remédier aux défauts de morphologie mitochondriale de fibroblastes de patients porteurs de mutations d'OPA1 et atteints d'AOD. D'autre part, dans le cadre d'une thérapie pharmacologique, l'équipe de P. Belenguer a récemment montré que deux médicaments en repositionnement, le Clomifène et l'Hexestrol, ont permis de remédier à divers désordres mitochondriaux chez des levures mutées pour l'orthologue d'OPA1. J'ai étendu cette étude au système mammifère, en analysant l'effet des deux médicaments sur la morphologie mitochondriale de fibroblastes de patients atteints d'AOD. J'ai montré que les deux médicaments permettaient de remédier aux défauts de morphologie mitochondriale en inhibant le processus de fission. Alors que mon projet visait également à analyser l'effet de la protéine X, ainsi que celle de l'Hexestrol et du Clomiphene in vivo, je n'ai malheureusement pas pu mettre en évidence les défauts de la rétine et du nerf optique décrits précédemment dans un modèle de souris AOD, ce qui a empêché son utilisation pour tester l'effet neuroprotecteur de X et des deux drogues. En conclusion, bien que ces études précliniques doivent être consolidées par des études in vivo, les résultats in vitro indiquent que les stratégies génétiques et pharmacologiques testées pourraient être efficaces pour traiter l'AOD. À ma connaissance, ce travail est le premier du genre, où la dynamique mitochondriale, c'est-à-dire l'équilibre entre la fusion et la fission mitochondriale, a été ciblée pour traiter l'AOD. En outre, ces travaux donnent également l'espoir de développer ces thérapies pour d'autres maladies mitochondriales associées aux CGR, comme la neuropathie optique héréditaire de Leber ou le glaucome<br>The impact of visual handicaps has dramatically risen with the contemporary means of visual communication. A major cause of visual impairment lies in optic nerve atrophies often due to defects in mitochondria. Mutations in the gene coding for the mitochondrial protein OPA1 lead to the main form of Dominant Optic Atrophy (DOA), due to degeneration of the Retinal Ganglionic Cells (RGCs), which axons form the optic nerve. OPA1 is involved in the fusion of mitochondria, which together with mitochondrial fission determines the morphology of mitochondria, allows their immediate adaptation to energetic needs and controls their quality by restoring or removing damaged organelles. In addition, OPA1 has other functions including mitochondrial DNA maintenance and protection from apoptosis. To date, there is no therapy available for DOA. My thesis aimed at developing both genetic and pharmacological therapeutic strategies for this disease. Genetic strategy involved the expression of a protein called X from the Borna Disease Virus, which was shown to have neuroprotective properties in in vitro and mouse model of Parkinson Disease by D. Dunia's team. Work in P. Belenguer 's team has shown that X rescued the defects in mitochondrial morphology, dendritic arborisation and synapses induced by downregulation of OPA1 in primarily cultured neurons. In continuation, I showed that X rescued the defects in mitochondrial morphology of fibroblasts of DOA patients harbouring OPA1 mutations by inducing mitochondrial elongation. On the other hand, as part of pharmacological therapy, P. Belenguer's team recently showed that two repurposed drugs, clomiphene and hexestrol, rescued mitochondrial defects in yeast mutated for the orthologue of OPA1. I extended the study to the mammalian system, by analysing the effect of the two drugs on mitochondrial morphology in DOA fibroblasts bearing OPA1 mutations. I showed that the two the drugs rescued defects in mitochondrial morphology by inhibiting the fission process. Although, this project aimed to extend the analysis of the effect of X protein as well as of hexestrol and clomiphene, in vivo, unfortunately, I was not able to evidence the previously described retina and optic nerve defects in a DOA mouse model, impairing its use to test the protective effect of X and the two drugs. In conclusion, although, these pre-clinical studies need to be extended in vivo, the results in vitro indicated that the two genetic and pharmacological strategies could be effective to treat DOA. To my knowledge, this work is first of its kind, where mitochondrial dynamics, i.e. the equilibrium between mitochondrial fusion and fission, was targeted to treat DOA disease. Furthermore, this work is also giving the hope to develop therapies for other RGCs associated mitochondrial diseases like Leber Hereditary Optic Neuropathy and glaucoma

D'après les textes et les inscriptions gravées sur des stèles funéraires et sur des cachets à collyres, le monde romain impérial assiste à l'apparition d'un nouveau métier, le métier d'oculiste. La laideur étant alors perçue comme un signe de perversité, les affections oculaires sont d'ordinaire réduites à leurs symptômes visibles ; celles qui défigurent les malades constituent même un facteur d'exclusion sociale. Les statuts professionnels et les conditions de travail des oculistes correspondent à des compétences inégales : la terminologie attestée par les textes témoigne parfois d'une ambition nosographique qui confine à l'érudition, mais elle est le plus souvent rudimentaire ; de même, malgré les découvertes hellénistiques, la connaissance de l'anatomie et de la physiologie oculaires reste généralement sommaire. Le raisonnement médical des praticiens, fondé sur l'analogie explicative, favorise ainsi la pratique de rituels magiques expérimentés dans les provinces de l'Empire romain<br>According to the texts and the inscriptions engraved on funerary monuments and on collyrium stamps, the world of Imperial Rome witnessed the rise of a new profession, namely that of the oculist. At the time, unattractiveness was perceived as a sign of depravity and consequently, ocular infections were usually assessed and treated solely in terms of their outward symptoms. In fact, symptoms that caused disfigurement could also make someone an outcast in society. The level of competence being different from one oculist to the next, their professional status and working conditions would vary. Proof of this lies in the terminology recorded in archives. Although the latter documents sometimes speak of an interest in nosography that is attuned to scholarly pursuits, references to a more rudimentary kind of ambition are more frequent. Similarly, despite Hellenistic discoveries, knowledge of ocular anatomy and physiology was generally incomplete. It follows that the medical reasoning upheld by practitioners, based on explanatory analogy, favoured rituals using magic that were experimented in the provinces of the Roman Empire

L’objet de ce travail a été le développement de nouvelles méthodes de thérapie génique oculaire non virale basées sur la vectorisation à médiation électrique d’ADN plasmidique : l’électrotransfert (ET). Deux méthodes complémentaires testées chez le rat sont présentées : Peu invasif et bien toléré, l’ET du muscle ciliaire assure la production locale, contrôlée et prolongée de protéines dans le vitré, offrant une alternative aux injections intravitréennes itératives pour une thérapie au long-court. Cette stratégie a été appliquée à la production locale : de récepteurs solubles du TNF-a dans un modèle d’inflammation intraoculaire, afin d’en réduire les effets systémiques délétères ; du facteur neurotrophique GDNF dans un modèle de rétinite pigmentaire, permettant d’en montrer un effet potentiellement rétino-toxique à forte dose. Un dispositif médical d’injection et d’ET pour l’oeil humain a été breveté et prototypé. L’ET supra-choroïdien permet de transfecter la choroïde, l’épithélium pigmentaire rétinien et les photorécepteurs, offrant une stratégie alternative sécuritaire aux thérapies géniques virales sous-rétiniennes pour apporter un gène déficient à ces cellules ou produire localement une protéine thérapeutique. Cette technique non invasive et sécuritaire ouvre de réelles perspectives thérapeutiques pour le traitement des pathologies affectant la macula humaine, zone rétinienne responsable de l’acuité visuelle. Ces travaux mettent en évidence le potentiel thérapeutique de la thérapie génique non virale assistée électriquement dans le domaine de l’ophtalmologie. Des améliorations techniques et des plasmides permettront la translation de ces recherches en thérapie humaine<br>The objective of this work was to develop new methods of non viral ocular gene therapy, based on plasmid DNA electrotransfer (ET), an electrically-mediated gene transfer technique. Two complementary techniques were evaluated for their therapeutic efficacy in rats : ET of the ciliary muscle is non-invasive and well tolerated and uses the muscle as a biofactory for the local, controlled and sustained production of proteins into the vitreous : it could be used for long-term therapy as an alternative strategy to repeated intravitreal injections. The local production of anti-TNF agents efficiently controlled experimental intraocular inflammation, while preventing potential systemic side-effects. The local production of the GDNF neurotrophic factor delayed retinal degeneration in a retinitis pigmentosa model and allowed to highlight its potential retinotoxic effect at high doses. From these experiments, a device has been patented and prototyped for further clinical evaluations. Suprachoroidal ET efficiently transduces the choroid, the retinal pigment epithelium and the photoreceptors. It could be used as a safe alternative to subretinal viral gene therapies for gene augmentation and/or replacement or for the local production of therapeutic proteins. This non-invasive and safe technique opens therapeutic perspectives for the treatment of diseases affecting the macula, the retinal area responsible of visual acuity. This work demonstrates that through technical improvements non-viral electrically assisted gene transfer methods open new therapeutic potential for the treatment of retinal diseases. Further improvements are planned for the translation to human evaluation