Dissertations / Theses: 'Oestrogènes – Récepteurs'

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Bourdoncle, Anne. "Caractérisation biophysique des interactions des récepteurs des oestrogènes humains." Montpellier 1, 2004. http://www.theses.fr/2004MON13522.

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Abstract:

Le recrutement de complexes protéiques au niveau des gènes au moment de l'initiation de la transcription est une étape fondamentale de la régulation génique. Trois sous catégories de facteurs de transcription sont recrutés au niveau du gène régulé. Les facteurs basaux sont impliqués dans l'initiation de la transcription et ils s'associent avec l'ARN polymérase II. Les facteurs en amont reconnaissent de courtes séquences consessus sur l'ADN en amont du point d'initiation de la transcription. Ils sont ubiquitaires et leur activité n'est pas régulée. Les facteurs inductibles fonctionnent de la même façon que les facteurs amonts mais ils possèdent la capacité de réguler. Ils sont synthétisés ou activés à certains moments ou dans certains tissus. Ils se lient à des sites spécifiques de gènes particuliers et sont appelés / éléments de réponse.

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Valéra, Marie-Cécile. "Étude de l'effet des oestrogènes sur la fonction plaquettaire : rôle des récepteurs [alpha] et [béta] des oestrogènes." Toulouse 3, 2009. http://www.theses.fr/2009TOU30327.

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Abstract:

Chez la femme, une augmentation du risque thrombotique a été rapportée lors de la prise d'un traitement hormonal substitutif de la ménopause ainsi que dans la seconde moitié de la grossesse, période caractérisée par une élévation majeure des taux d'œstrogènes. Alors que de nombreuses études ont fait la lumière sur les modifications de l'hémostase associées à la prise d'un traitement hormonal substitutif ou à la grossesse, nous disposons de peu de données concernant les effets des œstrogènes sur la fonction des plaquettes sanguines, éléments clés des processus d'hémostase et de thrombose. Au cours de notre travail de thèse, nous avons donc eu pour objectif de déterminer les effets d'une administration chronique de 17 béta-œstradiol à des doses élevées, mais physiologiques, sur la fonction plaquettaire de souris C57BL/6J. Pour ce faire, des études ex vivo nous ont permis de caractériser l'agrégation de plaquettes issues de souris traitées ou non en réponse à des agonistes forts. Nous avons ensuite utilisé un modèle de thromboembolisme afin de comparer in vivo les effets d'une administration de doses élevées d'œstradiol à des doses endogènes. Enfin, l'utilisation de chimères hématopoïétiques nous a amené à définir le rôle des récepteurs des œstrogènes alpha et béta et de la fonction transactivatrice AF-1 du récepteur des œstrogènes alpha dans les effets observés. Mieux comprendre les implications des œstrogènes dans l'augmentation du risque thrombotique pourrait aider au développement de SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators), modulateurs capables de se lier aux récepteurs des œstrogènes et d'induire, selon le tissu considéré, des effets agonistes ou antagonistes
Although estrogens are recognized to favour a deleterious effect on the venous thrombosis risk and a preventive action on the development of arterial atheroma, their effect on platelet functions in vivo remains unclear. The main aim of this work was to evaluate the impact of a chronic treatment of oestradiol (E2) on platelet functions in mouse. Platelets from E2-treated mice showed a marked decrease in their responsiveness ex-vivo compared to non-treated mice. Accordingly, E2 treatment increased tail bleeding time and elicited an impressive resistance to thromboembolism following injection of an epinephrin-collagen mix. Haematopoietic transgenic chimera mice demonstrated that E2 action on bleeding time and thromboembolism resistance was mediated by the haematopoietic ER alpha but not ER béta and that ER alpha activation function-1 was dispensable. Altogether, we demonstrate that E2 can elicit an antiaggregant action in an ER alpha-dependent, activation function-1-independent manner, opening the way for new potential strategies for antithrombotic and vasculoprotective therapies

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Pillon, Arnaud. "Ligands environnementaux des récepteurs aux oestrogènes : développement d'outils de biosurveillance." Montpellier 1, 2004. http://www.theses.fr/2004MON13514.

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Abstract:

Les perturbateurs endocriniens sont des substances chimiques, d'origine naturelle ou synthétique, susceptibles de modifier le fonctionnement d'une partie du système endocrinien et de provoquer des effets néfastes sur la santé d'un organisme ou de sa descendance. Parmi ces substances, les plus étudiées sont celles capables de se lier aux récepteurs aux œstrogènes (ERs) et d'induire ou moduler une réponse relayée par ce récepteur. Ces xéno-œstrogènes ou œstrogènes mimétiques proviennent essentiellement de l'industrie, de l'agriculture et des rejets urbains. Ils sont présents dans les eaux de surface, les sédiments de rivière et dans les effluents de station d'épuration. Par contre, si on commence à avoir des renseignements sur les effets environnementaux, les substances mises en cause sont rarement identifiées. De nombreux tests biologiques in vivo et in vitro ont été développés pour évaluer le potentiel d'un xéno-biotique à interagir avec le système endocrinien. Afin d'améliorer les méthodes existantes et de permettre la détection et l'identification de ces xéno-œstrogènes environnementaux, nous avons établi des lignées cellulaires bioluminescentes à partir de cellules MCF-7 ou HeLa, dans lesquelles le gène rapporteur de la luciférase est exprimé sous le contrôle des œstrogènes. Ces modèles cellulaires nous ont permis de mesurer l'activité de xéno-œstrogènes et d'étudier la spécificité de ligands environnementaux pour les isotypes du récepteur aux œstrogènes humain (ERa ou ERb) ou le récepteur de la truite arc-en-ciel (rtER). Pour étudier l'effet in vivo des xéno-œstrogènes, nous avons réalisé des xéno-greffes de ces cellules bioluminescentes chez la souris nude mâle. Ce modèle d'analyse nous permet de prendre en compte l'accumulation et le métabolisme dans l'organisme de ces xéno-œstrogènes. Enfin, pour détecter et identifier les composés responsables de ces activités œstrogéniques dans les échantillons biologiques, nous avons mis au point une méthode de concentration et de purification spécifique des œstrogènes par du récepteur aux œstrogènes recombinant immobilisé sur sépharose.

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Margeat, Emmanuel. "Energétique et dynamique structurale des interactions des récepteurs des oestrogènes humains." Montpellier 1, 2001. http://www.theses.fr/2001MON13516.

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Abstract:

Les récepteurs des estrogènes sont impliqués dans la croissance et la différenciation des tissus reproductifs. Ce sont des facteurs de transcription inductibles qui se lient à des séquences spécifiques d'ADN situées en amont du gène régulé. En réponse à la liaison de molécules agonistes ils interagissent avec des protéines co-activatrices, conduisant par la suite au recrutement de l'ensemble de la machinerie transcriptionnelle. Une compréhension fine des mécanismes d'activation transcriptionnelle par les récepteurs nucléaires en général nécessite, outre des informations structurales, la caractérisation des paramètres énergétiques gouvernant ces interactions macromoléculaires. Nous avons utilisé dans ce travail la spectroscopie de fluorescence pour étudier les interactions in vitro entre les récepteurs des oestrogènes a et b recombinants purifiés, et leur ADN cibles, leur ligands et certains coactivateurs. Nous avons pu mettre en évidence les caractéristiques thermodynamiques de la liaison de ER à un ADN fluorescent. Le rôle énergétique joué par les différentes bases de l' élément de réponse a été quantifié, et le rôle pouvant être joué par les ligands sur la multimérisation du récepteur a été mis en évidence. De plus, nous avons caractérisé les interactions entre ER a et ß entiers ainsi que le domaine de liaison de l'homme isolé ( ERaHBD) d'une part, et des fragments des cofacteurs TIF1a , SRC-1 et TIF-2 d'autre part. Les expériences d'anisotropie de fluorescence et de spectroscopie de corrélation de fluorescence sur molécule unique conduites à l'aide du fragment SRC-1570-780 marqué par un fluorophore ont démontré sans ambigui͏̈té une stœchiométrie de 1 molécule de SRC-1 par dimère de Era. Nous avons également déterminé l'affinité de ces interactions en présence de différents agoniste, et nous avons pu montrer l'importance de la structure de ceux-ci sur l'affinité d'interaction, indépendamment de leurs propres affinités pour le récepteur.

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Calligé, Mathilde. "Mécanismes de dégradation du récepteur des oestrogènes alpha." Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30087.

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Abstract:

Le récepteur des oestrogènes (REa) est un facteur de transcription actif lorsqu'il est lié à son ligand naturel, l'oestradiol. Mes travaux de thèse ont mis en évidence des mécanismes d'action distincts pour deux antagonistes des oestrogènes, un antagoniste partiel l'OH-Tamoxifène (OH-Tam) et un antagoniste pur l'ICI 182 780 (ICI). Le REa complexé à l'OH-Tam est capable de remodeler la chromatine du promoteur du gène oestrogéno-régulé pS2/TFF1 dans des cellules cancéreuses mammaires hormono-dépendantes sans induire la transcription. Par contre, l'ICI induit une rapide relocalisation du REa dans un compartiment insoluble du noyau où il est rapidement dégradé. Nous avons montré que le complexe COP9 signalosome (CSN) est nécessaire à la dégradation protéasome-dépendante du REa complexé à l'E2 ou à l'ICI et que la dégradation du complexe REa-E2 requiert un export nucléaire alors que celle du complexe REa-ICI semble se faire dans le noyau. L'inhibition de l'activité kinase associée au CSN bloque la dégradation du REa mais aussi la transcription du gène pS2/TFF1, en empêchant la fixation du REa sur le promoteur. Ces travaux ont permis d'une part, d'impliquer le CSN dans la dégradation ligand-dépendante du REa par le protéasome et d'autre part, de mettre en évidence que la dégradation n'est pas directement impliquée dans l'activité transcriptionnelle du REa
Estradiol (E2) regulates gene transcription through of pathway events initiated by the binding of the estrogen receptor a (ERa) hormone complex to its cognate DNA target. This work shows that two estrogen antagonists, the partial antagonist the tamoxifen (OH-Tam) and the pure antagonist the ICI, exhert their antagonist activity through different pathways. The ERa complexed with OH-Tam was able to remodelate chromatin on the pS2/TFF1 promoter without transcription-induction. In contrast, ICI provoked a rapid relocation of ERa complex to an insoluble nuclear fraction where it is rapidly degraded. We demonstrated that the COP9 signalosome (CSN) is involved in the proteasome-dependant degradation of ERa complexed to E2 and to ICI. However, degradation of ERa complexed to E2 needs its nuclear export, whereas the complex ERa-ICI is degraded in the nucleus. Inhibition of the kinase activity associated with the CSN blocks ERa degradation and prevented pS2/TFF1 gene transcription by blocking ERa binding to pS2/TFF1 promoter. Our results show that CSN is involved in ligand-dependant ERa degradation by the proteasome and that the ERa degradation is not directly involved in its transcriptional activity

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Antal, Maria Cristina. "Analyse du rôle des récepteurs des oestrogènes α et β chez la souris." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2007. https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2007/ANTAL_Maria_Cristina_2007.pdf.

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Basset, Céline. "Api5, un nouveau co-facteur du récepteur aux oestrogènes ERα impliqué dans la progression tumorale des carcinomes mammaires." Toulouse 3, 2014. http://thesesups.ups-tlse.fr/2314/.

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Abstract:

La recherche de nouveaux facteurs pronostiques et les nouvelles cibles thérapeutiques sont en plein essor et présentent de nouveaux espoirs en ce qui concerne la prise en charge et la thérapie ciblée dans le cancer du sein. Depuis longtemps l'expression du récepteur aux œstrogènes (ER) représente l'un des principaux facteurs de pronostic et constitue avec les œstrogènes une cible thérapeutique incontournable. Les co-régulateurs de l'ER sont souvent dérégulés et participent ainsi, si ce n'est à la genèse du cancer, du moins à son développement ainsi qu'aux mécanismes cellulaires d'échappement thérapeutique. Ainsi, une meilleure connaissance de ces molécules pourrait apporter un bénéfice dans la prise en charge des patients. De plus étant situé en amont de la voie transcriptionnelle, leur ciblage permettrait d'atteindre simultanément plusieurs voies de signalisation et pourrait permettre d'empêcher les cellules de développer des mécanismes de résistance. Nous présentons dans ce travail un nouveau co-régulateur d'ER : Api5 qui est reconnu comme un facteur anti-apoptotique. Nous avons analysé l'expression d'Api5 dans les carcinomes mammaires par une étude immunohistochimique prospective et nous avons montré que la perte d'Api5 était associée à des facteurs de mauvais pronostic et qu'il était co-localisé avec ERa. Nous avons aussi montré que sa présence était nécessaire à la croissance tumorale. Nous avons constaté qu'Api5 régulait la transcription de gènes dépendant du ERa en se fixant sur l'ADN sur ses éléments de réponse (ERE) ou indirectement en interagissant avec la protéine activatrice 1 (Activator proteine 1 : AP1). Enfin, nous avons observé que la séquence LXXLL d'Api5 était nécessaire à la liaison directe entre Api5 et le domaine C d'ERa. Cette étude décrit pour la première fois l'expression immunohistochimique d'Api5 dans des cancers et caractérise les relations fonctionnelles et physiques liant Api5 à l'ERa. Nous proposons donc Api5 comme un nouveau co-facteur de l'ERa, pouvant potentiellement représenter une nouvelle cible thérapeutique des cancers du sein
New prognostic markers and molecular targets are currently developing and represent new hopes concerning patient's management and target therapies in breast cancer. Estrogen receptor is known for a long time to be one of the major prognostic markers and is with estrogen the basic target for therapy. Co-regulators of estrogen receptor are often misexpressed. Rather than playing a causal role in the genesis of cancer they provide the potential for amplification of temporal disease progression. They are also able to counteract the biological activities of therapeutic drugs. In consequence, a greater understanding of these co-regulators master genes should prove to be beneficial to the diagnosis and therapy of cancer. Moreover, these co-regulators are upstream the signaling pathway of many transcriptional factors such as ERa. Consequently, inhibition of one oncogenic co-activator could simultaneously silence a cadre of downstream genes, which, together, are responsible for the accelerated growth of the oncogenic cell and could prevent acquired therapeutic resistance. We present in this work a new co-regulator of estrogen receptor: Api5, which is known as an anti-apoptotic protein. We explored Api5 expression in breast cancer by a prospective immunohistochemical study and showed that the loss of Api5 was associated with bad prognosis factor and that it co-localized with ERa in breast carcinomas. We also showed that its presence was necessary for tumor growth. We observed that Api5 regulates ERa signaling on downstream target genes on ERE and AP1sites. We also observed that Api5 facilitates ERa recruitment onto its target promoters. Finally we demonstrated that Api5 LXXLL domain is necessary for its interaction with ERa and we showed a direct interaction between Api5 and the ERa DNA binding domain (DBD). This is the first study that describes Api5 expression by immunohistochemistry in tumors and that demonstrates the functional and physical relationship connecting Api5 to ERa suggesting Api5 as a major cofactor of ERa signalization

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Poidatz, Dorothée. "Caractérisation et rôles du récepteur apparenté aux récepteurs des oestrogènes-γ (ERRγ) dans le placenta humain normal et pathologique." Thesis, Versailles-St Quentin en Yvelines, 2015. http://www.theses.fr/2015VERS037V/document.

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Abstract:

Le placenta humain est un organe indispensable au maintien de la grossesse et au développement fœtal. Son unité structurale et fonctionnelle est la villosité choriale, constituée principalement de cytotrophoblastes qui se différencient selon la voie villeuse endocrine ou extravilleuse invasive. Le développement intense du placenta et ses fonctions multiples requièrent des besoins en énergie importants. La régulation du métabolisme énergétique placentaire passe, en partie, par le contrôle de l’activité mitochondriale.La mitochondrie est l’organelle clé du métabolisme énergétique. Cependant, elle intervient dans de nombreuses autres fonctions cellulaires telles que l’apoptose et la biosynthèse des hormones stéroïdes. Des études récentes suggèrent que les mitochondries sont impliquées dans la différenciation cellulaire.Le récepteur apparenté aux récepteurs des oestrogènes-γ, (ERRγ), est un facteur de transcription qui joue un rôle crucial dans le contrôle du métabolisme énergétique. Des travaux préliminaires ont montré qu’ERR est fortement exprimé dans le placenta humain.Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à l’implication d’ERRγ dans le développement placentaire.Dans une première partie, nous avons caractérisé l’expression d’ERRγ dans les trophoblastes de placentas humains de 1er et de 3ème trimestre. Nous avons montré que l’expression d’ERRγ i) augmente au cours de la grossesse et ii) est plus importante dans les cytotrophoblastes villeux en comparaison aux cytotrophoblastes extra-villeux.Dans une seconde partie, nous avons montré que la différenciation des cytotrophoblastes villeux est associée à des modifications du métabolisme énergétique et du contenu mitochondrial. De plus, nous avons clairement démontré qu’ERRγ contrôle positivement la différenciation des trophoblastes villeux en modulant les fonctions mitochondriales.Enfin, nous avons montré qu’ERRγ est moins exprimé dans les placentas issus de retards de croissance intra-utérins en comparaison à des placentas normaux. De plus, la diminution d’ERRγ est associée à une baisse du contenu mitochondrial placentaire.L’ensemble de ce travail a permis de mettre en évidence le rôle clé d’ERRγ et des mitochondries dans le développement du placenta humain
Human placenta is a vital organ for pregnancy support and fetal development. The chorionic villi is the structural and functional unit of the placenta and is mainly constituted by trophoblastic cells. The trophoblast differentiate in villous endocrine and extra-villous invasive trophoblast. Placental development and its numerous functions require the availability of high energy. Placental energetic metabolism control is partially mediated by the regulation of mitochondrial activity.Mitochondria are key organelles of the energetic metabolism. However, mitochondria are involved in numerous other cellular functions such as apoptosis and steroid hormone biosynthesis. Moreover, recent studies suggest that mitochondria are involved in cell differentiation.Estrogen related receptor-γ (ERRγ) is a transcriptional factor implicated in the control of energetic metabolism. Preliminary studies showed that ERRγ is highly expressed in human placenta.In this work, we decided to study ERRγ implication in human placental development.In a first part, we characterized ERRγ expression in trophoblast from first and third trimester human placentas. We showed that ERRγ expression i) increased during pregnancy and ii) was higher in villous than extra-villous trophoblasts.In a second part, we showed that villous trophoblast differentiation was associated with modifications of energetic metabolism and mitochondrial content. Moreover, we clearly demonstrated that ERRγ positively controled villous differentiation by the modulation of mitochondrial functions.In a last part, we showed that ERRγ was less expressed in placentas from intra-uterine growth restriction as compared to non-pathological placentas. Moreover, this down-regulation was associated with a decrease of mitochondrial content.This work thus showed, for the first time, that ERRγ and mitochondria played a key role in placental development

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Rey, Jean-Marc. "Physiopathologie moléculaire des récepteurs des oestrogènes alpha et béta dans les tissus gynécologiques." Montpellier 1, 1999. http://www.theses.fr/1999MON1T025.

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Cypriani, Benoit. "Effet de l'oestradiol et des anti-oestrogènes sur la biosynthèse de cholestérol par des lignées de cellules tumorales : relation avec la présence de récepteurs aux oestrogènes et de sites de liaison aux anti-oestrogènes." Montpellier 2, 1988. http://www.theses.fr/1988MON20198.

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Abstract:

Les effets de l'stradiol (e2) et des anti-strogenes hydroxy-tamoxifene (oh-tam) et ly 117018 ont ete etudies sur la cholesterogenese de 4 lignees cellulaires. E2 stimule la cholesterogenese dans les cellules de cancer de sein mcf-7 (e2-dependantes) et non dans les cellules bt20 (e2-independantes). Si la stimulation de la cholesterogenese, qui se manifeste en 8 h, affecte aussi bien l'etape de l'enzyme clef (hmgcoa reductase) que les etapes posterieures, seule l'etape de l'enzyme clef semble etre mediee par le recepteur a l'e2. Les anti-strogenes inhibent en 15 mn la cholesterogenese des cellules mcf-7 et bt20, et ce uniquement aux etapes post-hmgcoa reductase. Sachant que oh-tam inhibe la proliferation des cellules mcf-7 et non celle des cellules bt20, nous concluons que, dans nos conditions de culture, la synthese de cholesterol n'est pas necessaire a la proliferation. Les 3 lignees (mcf-7, bt20, htc) dont la cholesterogenese s'avere sensible a l'oh-tam contiennent des sites de liaison aux anti-strogenes (aebs); la seule lignee (nrk) resistant a l'oh-tam ne contient pas d'aebs. Il pourrait donc exister un lien entre l'inhibition de la cholesterogenese par oh-tam et la presence d'aebs

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Vételé, Florence. "Récepteur beta aux oestrogènes dans le testicule humain normal et pathologique." Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO10024.

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Abstract:

Les études sur les rôles du second récepteur aux œstrogènes, ERbeta (ERbeta ), récemment décrit, vont être déterminantes dans la compréhension des mécanismes moléculaires de la régulation des gènes, tissu-spécifique, par les œstrogènes. Dans la présente étude, la localisation cellulaire de la protéine d'ER 1 dans différents échantillons de testicules humains a été examinée par immuno-histochimie, et l'expression des ARNm a été appréciée à l'aide de la RT-PCR. Une expression de l'ERbeta 1 est observée de façon intensive dans le noyau des cellules germinales comprenant les spermatocytes au stade pachytène et les spermatides rondes. Les cellules de Sertoli et la plupart des spermatogonies montrent un niveau faible d'expression de la protéine de l'ERbeta 1. L'immuno-expression au niveau des spermatocytes aux stades préleptotène, leptotène et zygotène est absente, et les spermatides en élongation ainsi que les spermatozoi͏̈des mûrs deviennent uniformément immuno-négatifs. Au niveau du tissu interstitiel, un marquage très faible est retrouvé au niveau des cellules de Leydig. Avec la RT-PCR, l'ARNm des deux variants d'ERbeta a été facilement détecté dans le testicule en comparaison des cellules MCF7 de cancer du sein, utilisées comme témoin positif. Nous avons également effectué une recherche de mutations du gène du récepteur beta aux œstrogènes dans 127 biopsies testiculaires d'hommes stériles présentant une oligo- ou azoospermie soit obstructive, soit non-obstructive. En utilisant la RT-PCR, la SSCP et le séquençage, nous n'avons mis en évidence aucune mutation dans le gène de récepteur. À la lumière de ces résultats, le rôle de l'ERbeta et les mécanismes d'action des œstrogènes dans les organes reproducteurs mâles, particulièrement les gènes cibles des œstrogènes, restent à approfondir.

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Lemieux, Christian. "Effets et mécanismes d'action d'un modulateur sélectif des récepteurs des oestrogènes sur le métabolisme des lipides." Thesis, Université Laval, 2005. http://www.theses.ulaval.ca/2005/22502/22502.pdf.

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Abstract:

Les œstrogènes sont des hormones bien connues pour leur implication dans le développement sexué et la reproduction chez la femme. La distribution ubiquitaire des récepteurs des œstrogènes α et β favorise l’implication importante des œstrogènes dans plusieurs voies métaboliques dont celle des lipides, la balance énergétique, la masse osseuse et la cognition. Les œstrogènes sont malheureusement fortement associés à l’augmentation du risque de cancer du sein et de l’utérus. Le développement d’anti-œstrogènes pour traiter et prévenir les cancers œstrogénosensibles a mené à la découverte de modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (SERM) ayant une action antagoniste au niveau de la glande mammaire et de l’endomètre, mais qui conservent des actions agonistes au niveau de la masse osseuse et du métabolisme des lipides. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent que le SERM EM-652.HCl (EM), un puissant antagoniste dans la glande mammaire et l’utérus, possède des propriétés agonistes importantes au niveau du métabolisme des lipides. Nous avons observé que le EM diminue la prise alimentaire, ce qui résulte en une importante diminution de la masse adipeuse chez la rate intacte ou ovariectomisée et chez la souris. Dans ce dernier modèle, nous avons établi que les effets métaboliques bénéfiques du EM étaient entièrement dus à son interaction avec le récepteur des œstrogènes α. De plus, le traitement avec le EM induit une très forte diminution de la cholestérolémie. Le EM a augmenté la quantité de deux récepteurs hépatiques importants, le LDLr et le SR-B1, ce qui suggère fortement que l’effet hypocholestérolémiant du EM résulte d’une augmentation de la captation hépatique de cholestérol provenant des lipoprotéines circulantes. Enfin, le EM s’est avéré capable de diminuer fortement la cholestérolémie même chez des rats présentant une hypercholestérolémie induite par la diète. Ces données suggèrent donc un potentiel positif agoniste du EM-652.HCl sur le métabolisme des lipides et permettent de penser à une nouvelle thérapie chez la femme pour contrer les effets métaboliques négatifs de la ménopause, tout en la protégeant contre les cancers œstrogénosensibles.

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Barraillé, Patrice. "Contribution à l'étude de la dimérisation et d'un polymorphisme du récepteur des oestrogènes." Toulouse 3, 1996. http://www.theses.fr/1996TOU30169.

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Abstract:

Les strogenes induisent une reponse cellulaire par l'intermediaire d'un recepteur nucleaire (le re). L'activation de ce recepteur par le ligand est un processus qui debute par sa dissociation du complexe de proteines chaperonnes qui le maintiennent sous une forme inactive. Le recepteur ainsi libere se dimerise, se lie a l'adn et interagit avec la machinerie transcriptionnelle pour activer la transcription des genes cibles. Les strogenes sont responsables de la proliferation d'environ 60% des cancers du sein et l'utilisation d'anti-strogenes constitue actuellement le traitement le plus efficace contre cette maladie. Afin de tester la capacite des differents anti-strogenes a moduler la dimerisation du recepteur nous avons mis au point un systeme d'analyse in vivo des interactions proteine-proteine chez e. Coli (two hybrid system). Cette etude in vivo confirme la localisation d'un site de dimerisation dans le domaine de liaison de l'hormone prealablement observe in vitro. Cependant, chez e. Coli, la dimerisation que nous observons est independante de l'induction par l'stradiol ou par les anti-strogenes du type ici ou tamoxifene. Ceci suggere que la regulation de la dimerisation par les strogenes ne serait pas le resultat d'une potentialisation intrinseque du recepteur mais la modification des interactions que le re etablit avec des proteines de choc thermique eucaryotes absentes ou inactives chez e. Coli. Les anti-strogenes que nous avons etudie semblent controler une autre etape de l'activation du recepteur que la dimerisation. Le tamoxifene est un compose qui induit des effets anti-strogeniques sur le sein et des effets strogeniques sur l'uterus ou les os. Cette heterogeneite pourrait decouler de l'expression d'un polymorphisme du re. Nous avons mis en evidence dans la lignee humaine de cancer mammaire mcf-7 l'expression, soumise a regulation, d'une isoforme de 45 kda (re45). La presence de cette isoforme tronquee dans sa partie n-terminale ne resulte ni d'une proteolyse du re67 ni de l'expression d'un arnm presentant une nouvelle sequence codante. L'etude de la traduction d'un arn contenant la region codant pour le re montrent que les deux formes du recepteur sont traduites a partir de la meme population d'arn. La traduction du re67 est initiee au niveau de l'aug1 et celle du re45 au niveau des augs 174 et/ou 176. L'insertion en amont du cadre de lecture du recepteur, de structures en tige boucle capables de bloquer l'entree des ribosomes par l'extremite 5' de l'arn et la construction d'arns bicistroniques nous a permis de montrer l'existence d'un mecanisme d'entree interne des ribosomes sur l'arn qui permet l'initiation sur les aug 174 et/ou 176. Ces resultats suggerent que le dimorphisme re67/re45 observe dans la lignee mcf-7 pourrait etre controle au niveau traductionnel

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Lemoine, Sophie. "Détection du récepteur musculaire des oestrogènes : influence du sexe, de l'entraînement et de la typologie." Rennes 2, 2001. http://www.theses.fr/2001REN20047.

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Abstract:

Les adaptations physiologiques à l'exercice aigu et à l'entraînement sont différentes chez l'homme et chez la femme et sont probablement liées au climat hormonal de la femme. Ces hormones agissent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques. Notre objectif a été de rechercher la présence des récepteurs des oestrogènes (RE) au niveau du muscle strié squelettique humain et de préciser les facteurs de variation de leur expression : sexe, entraînement et type de muscle. Les transcrits codant pour l'isoforme α du RE (ARNm REα) ont été détectés et estimés par la technique de Nested Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction (Nested RT-PCR) au niveau du muscle deltoi͏̈de d'homme et de femme ainsi qu'au niveau du muscle pectoral de femme. Le taux d'ARNm REα était identique dans les deux sexes. Afin d'observer les effets d'un entraînement en endurance sur l'expression du REα au niveau du muscle strié squelettique, des rats mâles et des rats femelles ont été entraînés pendant 7 semaines. L'entraînement en endurance a augmenté le taux d'ARNm REα au niveau du gastrocnémien de rats femelles mais ne l'a pas modifié au niveau du gastrocnémien de rats mâles. Cette adaptation observée à l'entraînement et au niveau d'un muscle mixte, a été recherchée au sein de muscles squelettiques à typologie différente. Le taux d'ARNm REα a été estimé et comparé dans des muscles intermédiaire (gastrocnémien), lent (soléaire) et rapide (Extensor Digitorum Longus (EDL)). Chez les animaux contrôles, le taux d'ARNm REα était supérieur au niveau du soléaire comparé au gastrocnémien età l'EDL. Après entraînement, le taux d'ARNm REα était supérieur au niveau du soléaire et du gastrocnémien comparé à EDL. En effet, l'entraînement en endurance a augmenté le taux d'ARNm REα au niveau du gastrocnémien, l'a diminué au niveau de l'EDL et ne l'a pas modifié au niveau du soléaire
Estrogens exert, in women, significant muscle effects during exercise. Their actions via specific receptors suppose the presence of estrogen receptors in skeletal muscle. The presence of estrogen receptor alpha mRNA (ERα mRNA) was investigated in human skeletal muscle by Nested Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction technique (Nested RT-PCR). ERα mRNA was detected in male and female deltoid muscles as well as in female pectoral muscle. There is no gender difference in ERα mRNA levels in skeletal muscle. In order to observe endurance training effect on ERα expression in skeletal muscle, male and female rats were trained during 7 weeks. ERα mRNA levels were determinated by RT-PCR. These levels increased in the female trained group but not in the male trained group. This adaptation, observed on intermediate muscle, was determined in muscles with different typology. ERα mRNA levels were estimated in intermediate muscle (gastrocnemius), slow twitch muscle (soleus) and fast twitch muscle (Extensor Digitorum Longus (EDL). In the control group, ERα mRNA level was significantly higher in soleus muscle compared to gastrocnemius and eXtensor digitorum longus muscles. After training, ERα mRNA level was significantly higher in soleus and gastrocnemius muscles compared to extensor digitorum longus muscle. Indeed, ERα mRNA level significantly increased in gastrocnemius muscle, significantly decreased in EDL and was not significantly modified in soleus

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Thénot, Sandrine. "Mécanisme d'activation de la transcription par les récepteurs aux oestrogènes : étude du cofacteur transcriptionnel hTIF1alpha." Montpellier 1, 2000. http://www.theses.fr/2000MON1T008.

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Lélu, Karine. "Effet protecteur des oestrogènes sur l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale : identification des cellules cibles à l'aide de souris invalidées pour le récepteur α aux oestrogènes (REα) de manière tissu-spécifique." Toulouse 3, 2010. http://www.theses.fr/2010TOU30166.

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Abstract:

La sclérose en plaques est une maladie auto-immune touchant le système nerveux central. Paradoxalement, bien qu'elle soit plus fréquente chez les femmes que chez les hommes, elle est globalement moins sévère. Par ailleurs, des phases de rémission de la maladie sont fréquemment observées chez les femmes enceintes, suggérant que les hormones sexuelles pourraient exercer un effet protecteur. Il a ainsi été clairement établi que l'administration d'E2 inhibait le développement de l'EAE. Dans ce travail, nous avons évalué le rôle des hormones ovariennes endogènes et exogènes sur la susceptibilité à l'EAE chez les souris C57BL/6 femelles, et en particulier le rôle des œstrogènes via leur récepteur nucléaire de type alpha (REalpha). Dans un premier temps, j'ai pu démontrer que l'ovariectomie accroît la susceptibilité des souris au développement de l'EAE active et passive par un mécanisme impliquant REalpha montrant que les œstrogènes endogènes, exercent un effet bénéfique sur la maladie. Cet effet protecteur des œstrogènes endogènes ne semble pas s'exercer par une action directe sur les lymphocytes T encéphalitogènes et ne nécessite pas l'expression de REalpha par les cellules hématopoïétiques. En absence d'œstrogènes endogènes, j'ai mis en évidence une augmentation du recrutement précoce des cellules inflammatoires dans le système nerveux central, suggérant qu'ils régulent la migration trans-endothéliale des lymphocytes T. Dans un second temps, j'ai confirmé le rôle crucial de REalpha dans l'effet protecteur de l'E2 in vivo. J'ai également pu montrer grâce à des souris KO conditionnelles et de greffes de moelle osseuse que le compartiment hématopoïétique représentait la cible majeure de l'E2. Ensuite, à l'aide de souris invalidées de manière sélective pour le gène de REalpha dans différentes cellules du système immunitaire, comme les cellules présentatrice d'antigène (monocytes/macrophages et cellules dendritiques) et les lymphocytes T, j'ai montré que l'activation pharmacologique de REalpha, par l'E2, dans les cellules T était requise pour observer l'effet protecteur des œstrogènes dans l'EAE. En conclusion, nos résultats établissent clairement que les œstrogènes endogènes et exogènes exercent un effet protecteur sur le développement de l'EAE par des mécanismes distincts
Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease which affects the central nervous system. Although MS is more frequently observed in women, disease progression is slower in women as compared to men. Moreover, variations of disease activity during pregnancy have suggested that sex hormones could modulate the autoimmune response and inflammation. Based on these observations, the effect of estrogens administration has been evaluated in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in mice, and was shown to strongly inhibit disease development. The goal of this work was to analyze the implication of endogenous and exogenous estrogen in EAE susceptibility in females C57BL/6 mice through estrogen receptor ? signaling. In the first part of my thesis, we showed that ovariectomy increases both susceptibility and severity of mice on active as well as passive mouse induced EAE. This required a mechanism that implicated ERalpha signaling, suggesting that endogenous estrogen are important for the protective effect on EAE. The beneficial effect of endogenous estrogen doesn't seem have any action on T lymphocytes and doesn't required expression on ERalpha on hematopoietic cells. A lack of estrogen increased the early recruitment of inflammatory cells to the central nervous system, suggesting that endogenous estrogen regulates trans-endothelial migration of T lymphocytes. In the second part of my work, we confirmed the crucial role of ERalpha in the protective effect of the estrogen treatment in vivo on EAE. Using conditional ERalpha knock-out mice and bone marrow chimeras, we showed that the hematopoietic compartment is the major target of estrogens. We then used a Cre/loxP strategy to study the effect of selective deletion of ERalpha on immune cells such as monocyte/macrophages, dendritics cells or T lymphocytes on E2-mediated EAE protection. We observed that pharmacological activation of ERalpha by E2 intrinsic to T cells is crucial to mediate the anti-inflammatory effect of E2 and sustained inhibition of EAE development. In conclusion, this work provides direct genetic evidence that endogenous or exogenous estrogens protect from EAE development through distinct mechanisms that could be amenable to pharmacological manipulation to prevent central nervous system autoimmunity

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Tiffoche, Christophe. "Structure moléculaire et fonctionnalité d'un variant hypophysaire du récepteur alpha des oestrogènes de la ratte." Rennes 1, 2001. http://www.theses.fr/2001REN10089.

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Abstract:

L'hypophyse de rat présente la particularité d'exprimer transitoirement un récepteur tronqué des œstrogènes alpha, nommé TERP-1. Ce variant naturel est exprimé spécifiquement dans les cellules lactotropes au jour du proœstrus du cycle œstrien et au cours de la seconde moitié de la gestation. Nous avons montré que ce variant est généré à partir d'un promoteur intronique, localisé dans l'intron 4 du gène du ERa. Le récepteur ERa et le facteur de transcription spécifique de l'hypophyse, Pit-1, régulent l'activité transcriptionnelle de ce promoteur. La protéine TERP-1 exerce un rôle de dominant négatif vis à vis du ER( via des interactions protéines/protéines. Le rôle de ce variant pourrait être de protéger les cellules lactotropes contre les imprégnations œstrogéniques ou/et d'induire la prolifération de ces cellules par un mécanisme de rétrocontrôle négatif du ER(. Ces résultats suggèrent l'existence d'un nouveau mécanisme de signalisation des récepteurs des œstrogènes.

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Licznar, Anne. "Etude du rôle et de la régulation des récepteurs des oestrogènes dans les cancers du sein." Montpellier 1, 2005. http://www.theses.fr/2005MON13502.

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Abstract:

Les œstrogènes sont impliqués dans la différenciation et la prolifération des cellules épithéliales du sein normal et augmentent le risque de développement de cancer du sein. Les médiateurs clés de l'action des œstrogènes sont leurs récepteurs ERalpha et ERbêta. Le but de ma thèse a été l'étude du rôle et de la régulation de ces récepteurs dans le développement des cancers du sein. Nous avons montré que certains gènes impliqués dans la croissance de cellules de cancer du sein pouvaient être régulés par ERalpha exprimé de manière exogène. Dans la deuxième partie de ma thèse, nous avons identifié deux mécanismes de régulation de l'expression protéique et de l’activité de ERbêta: la voie du protéasome et la balance entre les activités histones acétyltransférases et déacétylases. La compréhension des mécanismes fondamentaux de l'action de ces récepteurs dans le cancer du sein constitue l’étape préliminaire indispensable à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques.

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Cren, Hervé. "Bases structurales du polymorphisme de fonction des récepteurs aux oestrogènes et à la progestérone des tumeurs mammaires humaines." Caen, 1993. http://www.theses.fr/1993CAEN4054.

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Maynadier, Marie. "Activités anti-invasives et anti-prolifératives du récepteur alpha des oestrogènes dans les cancers du sein." Montpellier 1, 2008. http://www.theses.fr/2008MON1T021.

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Abstract:

Une femme sur huit développera un cancer du sein au cours de sa vie, soit 49000 nouveaux cas en France par an. Cette affection est caractérisée par son aspect invasif et son hormono-dépendance. En effet, dans plus de 60% des cas, les cancers du sein expriment des récepteurs des oestrogènes (RE) et sont donc sensibles aux oestrogènes. Si le rôle du REβ reste encore à être défini, le REα est aujourd'hui bien connu pour ces effets sur la prolifération. Paradoxalement, malgré l'activité mitogène des oestrogènes, la présence de REα est associée à un bon pronostic d'évolution de la maladie. Afin de mieux comprendre cette contradiction, l'objectif principal de ce travail a été de rechercher des rôles protecteurs possibles pour le REα, principalement via une action anti-invasive en présence d'oestrogènes et via une action anti-proliférative en absence d'hormone. Au cours de ce projet, nous avons démontré que les contacts intercellulaires sont significativement augmentés par l'oestradiol et diminués par le pur anti-oestrogène, ICI182,780. Cette adhésion est principalement associée à une augmentation des desmosomes, une liaison intercellulaire essentielle. Par ailleurs, en absence d'oestrogène, il a été prouvé que la croissance des tumeurs hormono-dépendantes est inhibée. Nous avons démontré que le REα non-lié peut interagir et augmenter p21waf1, un inhibiteur de kinase dépendante de cyclines (cdk). Cette nouvelle interaction protéine-protéine contribue à l'inhibition de la prolifération cellulaire et peut être aussi impliquée dans l'effet de certains anti-oestrogènes tels que le ICI182,780. L'ensemble des ces résultats suggère un rôle bénéfique du REα dans les cancers du sein qui pourrait être lié à ses qualités de suppresseur d'invasion et de prolifération. Ces nouvelles découvertes peuvent également permettre la sélection d'anti-oestrogènes, voire même, le développement de nouvelles thérapies ciblées. Parmi les thérapies ciblées actuellement à l'étude, les inhibiteurs du protéasome, déjà utilisés sur le myélome multiple, sont connus pour augmenter p21waf1 et p27cip1. Parmi ces inhibiteurs du protéasome, nuos avons testé le MG132 et le bortézomib, et nos résultats in vitro démontrent une inhibition de la prolifération sur les cellules de cancer du sein associée à un effet majeur sur l'expression de p21waf1. En conclusion, ces résultats mettent en évidence deux nouveaux rôles protecteurs du REα, suggèrent des rôles éventuels pour les variants naturels du REα et ouvrent de nouvelles perspectives dans le traitement du cancer du sein.

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Carreau, Charlotte. "Propriétés œstrogéniques des phyto-œstrogènes dans une lignée de cancer du sein : implication des domaines de transactivation du récepteur aux œstrogènes alpha." Bordeaux 1, 2008. http://www.theses.fr/2008BOR13571.

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Abstract:

Les phyto-œstrogènes (PE), molécules d’origine végétale, possèdent des homologies structurales avec les œstrogènes leur permettant de se lier aux récepteurs spécifiques aux œstrogènes (RE) et d’agir comme des molécules pro- ou anti-œstrogéniques. Les œstrogènes et les RE sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques, notamment le cancer du sein. Il existe deux formes de RE (66 et 46 kDa) qui diffèrent par leur partie N-terminale, où est situé le domaine de transactivation AF-1. Le deuxième domaine de transactivation AF-2, ligand dépendant, est similaire dans les deux RE. L’objet de cette étude est de trouver parmi les PE testés ceux capables de moduler spécifiquement le RE (appelés SERM) dans une lignée cancéreuse mammaire, les MCF-7, afin de mieux comprendre leur impact sur le cancer du sein. Ainsi, il apparaît que les propriétés pro-œstrogéniques de certains PE sont associées à leur capacité à mobiliser le domaine AF-1 dans l’activation transcriptionnelle du RE. A l’inverse, les composés mobilisant préférentiellement le domaine AF-2 du RE induisent une faible activation transcriptionnelle et n’ont pas d’effets œstrogéniques. C’est le cas de l’entérolactone et la naringénine, SERM potentiels qui pourraient être de bons candidats dans un cadre de nutrition préventive contre le cancer du sein
Phytoestrogens (PE) are plants compounds sharing structural similarities with estrogens. These compounds, which bind to estrogen receptors (ER), may induce or inhibit estrogen action and have the potential to disrupt estrogen signalling. Estrogens and ER are involved in numerous physiological and/or pathological processes, in particular in breast cancer. The human ER (hER gene can be alternatively spliced into proteins of 66 and 46 kDa respectively, which differ on their N-terminal where is located the transactivation domain AF-1. The second transactivation domain AF-2, which is ligand-dependant, is present in both ER. To elucidate the yet unclear mechanisms of ER activation/inhibition by PE in further details and find selective estrogen receptor modulators (SERM), we performed a comprehensive analysis and potency comparison of hER transactivation by PE in a human breast cancer cell line, MCF-7. We show that estrogenic properties of some PE are linked to their capacity to induce an AF-1-dependant transactivation of hER. In contrast, the PE inducing an AF-2-dependant transactivation of hER are weak agonists and more importantly, they do not display any estrogenic properties. Such compounds, as enterolactone and naringenine, are interesting SERM, and further investigations should be performed to evaluate their potentials as candidates for a nutritional prevention of breast cancer

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Seillet, Cyril. "Influence des oestrogènes sur la biologie des cellules dendritiques." Toulouse 3, 2011. http://thesesups.ups-tlse.fr/1304/.

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Abstract:

Les données épidémiologiques montrent des différences entre les sexes dans l'immunité. Les femmes ont des réponses immunes plus fortes que les hommes et sont donc moins œsusceptibles aux infections mais, en contrepartie, développent plus fréquemment des maladies auto-immunes, telles que le lupus érythémateux disséminé (LED). De nombreuses données dans la littérature suggèrent que les œstrogènes contribueraient à ce dimorphisme sexuel. Nous avons analysé les effets du 17-oestradiol (E2) sur le développement et les fonctions effectrices des cellules dendritiques (DC). Dans un premier temps, nous avons montré dans un modèle in vitro que l'E2, par l'activation des récepteurs aux œstrogènes (ER), était essentiel à la différenciation et à l'acquisition des fonctions des DC. Nous avons démontré que les DC différenciées en absence d'E2 présentaient un phénotype immature associé un défaut d'activation des lymphocytes T CD4. Nous avons ensuite analysé l'effet de l'E2 sur une autre population de DC, les DC plasmacytoïdes (pDC) dont l'activation et la production d'IFN-I sont impliquées dans le développement de maladies auto-immunes telles que le LED. Il avait été rapporté que les pDC de femmes produisaient plus d'IFN-I en réponse à l'activation des TLR. Nous avons pu montrer que cette différence était attribuable aux œstrogènes. Nous avons démontré chez la souris que, l'ovariectomie conduisait à une diminution de la production de cytokines par les pDC après activation des TLR, alors que le traitement à l'E2 l'amplifiait. Cet effet était dépendant de la signalisation de l'ER dans le compartiment hématopoïétique. Nous avons pu confirmer ces résultats dans une étude clinique. Nos travaux montrent que les œstrogènes sont des modulateurs importants du développement et des fonctions effectrices de différentes populations de DC. Nous avons mis en évidence des effets pro-inflammatoires sur les fonctions des DC, qui pourraient expliquer les différences observées dans l'immunité et l'auto-immunité entre les sexes
Epidemiological data show sex differences in immunity. Women have stronger immune responses than men and are less susceptible to infection but, in turn, develop more frequent autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus (SLE). Data in the literature suggest that estrogen contributes to sexual dimorphism. We analyzed the effects of 17-estradiol (E2) on the development and effector functions of dendritic cells (DC). We first show in an in vitro model that E2, by activating estrogen receptor (ER) was essential for the differentiation and acquisition of DC functions. We demonstrate that DC differentiated in the absence of E2 had an immature phenotype associated with a deficiency in CD4+ T cell activation. We then analyzed the effect of E2 on a different population of DC, plasmacytoid DC (pDC), whose activation and production of IFN-I are involved in the development of autoimmune diseases such as SLE. It was reported that women pDC produced more IFN-I in response to TLR activation. Here, we have show that this difference is due to estrogen. We demonstrated, in mice, that ovariectomy led to a decrease in cytokine production by pDCs after TLR activation, whereas E2 treatment amplified it. This effect was dependent on ER signaling in the hematopoietic compartment. We were able to confirm these results in a clinical studying in which post-menopausal women treated with E2 showed a markedly enhanced TLR-7- and TLR-9-dependent production of IFN- by pDCs stimulated by synthetic ligands or by nucleic acid-containing immune complexes. In conclusion, our work shows that estrogens are important modulators of development and effector functions of several DC populations. We have highlighted the pro-inflammatory effect of E2 on the functions of DC, which may account for sex-based differences in autoimmune and infectious diseases

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Adlanmerini, Marine. "Dissection des effets membranaires et nucléaires du récepteur aux oestrogènes ERα in vivo." Thesis, Toulouse 3, 2015. http://www.theses.fr/2015TOU30278.

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Abstract:

Les œstrogènes sont impliqués dans le développement et l'homéostasie de nombreux tissus reproducteurs et extra-reproducteurs et influencent de nombreux processus physiologiques et pathologiques. L'action des œstrogènes est relayée majoritairement par le récepteur des œstrogènes ERα dont l'action nucléaire conduit à la régulation transcriptionnelle de ses gènes cibles alors que son activation membranaire induit différentes voies de signalisations cytoplasmiques. Le but de ce travail de thèse a été d'évaluer in vivo les rôles respectifs des effets nucléaires et membranaires dans différents processus physiologiques (modulation de la fertilité, vasculo-protection, prolifération endométriale) ou pathologiques (angiogenèse tumorale) en réponse au 17β-œstradiol (E2). Différents modèles de souris transgéniques ont été utilisés, notamment les souris C451A-ERα présentant une mutation du site de palmitoylation nécessaire à l'adressage membranaire de ERα. Nous avons ainsi pu mettre en évidence la part respective des effets membranaires et nucléaires de ERα dans différents tissus
Estrogen Receptor ERα is a nuclear receptor, which regulates many physiological functions through estradiol (E2) binding on two cellular sub-localizations: Nuclear ERa is implicated in the regulation of gene expression while membrane ERα (targeting through Cys451 palmitoylation) activates kinase signaling. The main objective of my PhD thesis was to investigate the respective roles of membrane and nuclear ERα signaling in physiological functions (fertility, vascular protection, uterine proliferation) or pathological functions (tumoral angiogenesis) in response to 17β-estradiol, pharmacological tools (EDC, Estrogen Dendrimer Conjugate) or selective ligand as tamoxifen or Estetrol (E4). Two complementary mouse models were used to delineate their respective functions of membrane and nuclear ERa signaling in vivo: ERα-AF20 mice with specific deletion of the AF2 transactivation function necessary to recruit transcriptional coactivators; C451A-ERα mice with specific mutation of the palmitoylation site of ERα necessary for membrane targeting. Furthermore, the specific role of ERα methylation, occurring on Arg264 and essential for ERα/Src/PI3K complex formation, has been evaluated in vivo using mice R264A-ERα. This work demonstrates for the first time the respective role of membrane and nuclear ERα signaling in vivo. We have highlighted some tissue-specific roles of nuclear and membrane signaling in uterus and vascular protection respectively, but also in fertility. These findings contribute to a better understanding of the molecular ERα signaling in vivo which is of major importance for the design of new SERMs (Selective ER Modulators)

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Bouclier, Céline. "Potentiel thérapeutique d'une formulation nanoparticulaire d'ARN interférents ciblant la forme alpha du récepteur des oestrogènes dans le cancer du sein." Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA114840.

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Abstract:

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme dans les pays occidentaux. De nombreuses études ont montré l’implication de la forme alpha du récepteur des œstrogènes (ERα) dans la tumorigenicité des œstrogènes. Mon travail a été de développer une stratégie thérapeutique innovante basée sur une formulation nanoparticulaire incorporant des siRNA ciblant ERα. In vitro, dans des cellules de cancer du sein MCF-7 œstrogéno-sensibles, les siRNA induisent une réduction de l’expression de ERα ainsi que de son activité. In vivo, après incorporation dans des nanocapsules de PEG-PCL/MA, les siRNA ciblant ERα induisent à un ralentissement de la croissance tumorale, une réduction de l’expression de ERα et de la vascularisation tumorale. La co-administration avec un anti-œstrogène pur potentialise ces effets. Cette activité pourrait s’avérer être une stratégie prometteuse pour potentialiser l’activité anti-tumorale d’autres agents anti-cancéreux
Breast cancer is the most frequent woman cancer in western countries. Many studies have shown the involvement of the estrogen receptor alpha isotype (ERα) in the estrogen tumorigenicity. My work consisted to develop a therapeutic strategy based on nanoparticular formulation incorporating ERα-targeted siRNA. In vitro, in MCF-7 estrogen-dependent breast cancer cells, siRNA targeting ERα induced a reduced ERα expression and decreased its activity. In vivo, after incorporation in nanocapsules of PEG-PCL/MA, siRNA-ERα leads to slow down tumor growth and to a reduction of ERα expression and tumor vasculature. Co-administration with a pure anti-estrogen potentiated these affects. This could be a promising strategy to potentiate activity of other anti-cancer agents

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Billon, Audrey. "Récepteur des oestrogènes alpha et physiopathologie vasculaire : étude des cibles cellulaires et rôle des fonctions transactivatrices." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/355/.

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Abstract:

L'effet athéroprotecteur des oestrogènes suggéré par les études épidémiologiques et démontré par les études expérimentales contraste avec l'absence de protection cardiovasculaire induite par le traitement hormonal chez les femmes post-ménopausées. Ainsi, il est urgent de comprendre les effets vasculaires des oestrogènes. Des modèles murins de physiopathologie vasculaire nous ont permis de disséquer les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans les effets vasculaires de l'oestradiol (E2) et conduisent aux conclusions suivantes : 1) ERa médie la majorité des effets vasculaires de l'E2. 2) Ces effets sont indépendants de la fonction de transactivation AF-1 du ERa à la différence des effets reproducteurs. 3) L'endothélium constitue la cible cellulaire clé de l'action de l'E2 au niveau du vaisseau. En conclusion, ces données expérimentales seront utiles pour développer des Modulateurs Selectifs des Récepteurs des Oestrogènes (SERM)
Estrogens mediated atheroprotective effect suggested by epidemiological data and demonstrated by experimental studies contrasts with the lack of cardiovascular protection observed in post-menopaused women receiving an hormonal treatment. Then, the understanding of vascular effects of estrogens remains en emergency. Using mice models of vascular pathophysiology, we dissected the molecular and cellular mechanisms involved in the vascular effects of estradiol (E2). This led us to these following conclusions: 1) Most of vascular effects of E2 are mediated by ERa. 2) These effects are independent of ERaAF-1. 3) The endothelium is the key cellular target of E2 actions in the vascular wall. To conclude, these data are useful to develop Selective Estrogen Receptor Modulators (SERM)

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Duong, Vanessa. "Régulation de l'expression et de l'activité des récepteurs des oestrogènes : rôle de Mdm2 et des inhibiteurs d'histones désacétylase." Montpellier 1, 2006. http://www.theses.fr/2006MON1T014.

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Abstract:

Les objectifs de ce travail de thèse ont été d'étudier les mécanismes de régulation de la stabilité et de la transactivation des récepteurs des oestrogènes (RE). Le premier volet concerne l'étude du rôle de l'oncoprotéine Mdm2 et du stress cellulaire. Il était connu que l'hormone régulait négativement l'expression du REα par le système ubiquitine/protéasome. Nous avons montré que Mdm2 participait à la régulation de la stabilité de la protéine REα. Mdm2 forme un complexe ternaire avec les protéines p53 et REα et les agents de stress cellulaire co-stabilisent la protéine p53 et le REα et abolissent ainsi la régulation négative de l'accumulation du REα par l'hormone. Par ailleurs, nos résultats suggèrent que la protéolyse du REα n'est pas requise pour l'activité transcriptionnelle. Dans la deuxième partie, nous avons étudié le rôle de l'acétylation, au travers de l'action des inhibiteurs de HDAC (HDACi), sur la régulation de l'expression et de l'activité transcriptionnelle des RE. Les HDACi modulent l'activité des antioestrogènes partiels par un mécanisme dépendant de la répression de l'expression du REα engendrée par les HDACi. Contrairement à cet effet sur le REα, l'inhibition des HDAC induit l'expression du REβ. De plus, l'hormone et les HDACi agissent en synergie sur l'induction de l'activité transcriptionnelle des RE et ce, de façon plus marquée pour REβ par rapport à REα. Enfin, l'expression des RE potentialise l'activité antiproliférative des HDACi de manière plus efficace pour REβ. Nos résulats indiquent que cet effet résulte, au moins en partie, d'une régulation différentielle de l'expression de gènes du cycle cellulaire par les HDACi en présence du REα et du REβ.

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Menuet, Arnaud. "Expression et régulation des récepteurs aux oestrogènes et de la forme cérébrale de l'aromatase chez les poissons téléostéens." Rennes 1, 2003. http://www.theses.fr/2003REN10086.

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Abstract:

Afin d'aborder les mécanismes d’actions génomiques de l'E2 chez les poissons téléostéens, l'analyse in vitro et in vivo des différentes formes et isoformes de récepteurs aux œstrogènes (ER), et de la forme cérébrale de l'aromatase a été entreprise. Cette étude démontre l'expression strictement hépatique chez la truite d’une forme tronquée de ERa. Par la suite, chez le poisson zèbre, trois formes fonctionnelles de ER (zfERa, zfERb1, zfERb2) ont été isolées. Ces zfERs se distinguent par leurs distributions cérébrales, leurs expressions et régulations hépatiques ainsi que par leurs capacités à transactiver des gènes œstrogéno-dépendants. Par ailleurs, notre étude a mis en évidence l'expression spécifique de la forme cérébrale de l'aromatase au sein des cellules de la glie radiaire. L'analyse de la sensibilité oestrogénique de son gène a démontré que la régulation par l'E2 était effective essentiellement dans un contexte glial et nécessitait la présence de faible quantité de ER.

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Schausi, Diane. "Régulation du promoteur intronique du gène du récepteur alpha des oestrogènes, responsable de l'expression transitoire d'un variant hypophysaire." Rennes 1, 2004. http://www.theses.fr/2004REN10016.

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Abstract:

Notre objectif est de comprendre les mécanismes qui contrôlent l'homéostasie du foie et la régénération hépatique. Parmi les protéines impliquées dans ce processus, les cascades de régulation MEK/ERK et PI3K ont pour rôle de transmettre de nombreux signaux exogènes et sont essentielles dans la régulation de la prolifération, de la survie et de la différenciation. Le but de mes recherches lors de ce travail de thèse a été de définir le rôle de ces différentes cascades de signalisation intracellulaire au cours de la progression des hépatocytes en phase G1. Nous avons démontré le rôle morphogène des facteurs de croissance via la voie des MAPKs MEK2/ERK2 en début de phase G1 ; analysé l'incidence de l'activation des voies MEK1/ERK1-2 et PI3K dans l'équilibre prolifération/survie des hépatocytes au point de restriction ; mis en évidence la motilité induite par l'EGF en fin de phase G1 et déterminé l'importance de ce processus sur l'entrée des hépatocytes en phase S.

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Morisset-Malzac, Muriel. "Régulation intracellulaire et activité protéolytique d'une protéine régulée par les oestrogènes dans les cancers du sein." Montpellier 2, 1987. http://www.theses.fr/1987MON20258.

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Abstract:

Etude de la proteine 52k dont la secretion est stimulee par l'oestradiol dans la lignee cellulaire du cancer du sein humain d'origine metastatique mcf 7. Cette proteine a le potentiel de degrader les matrices extracellulaires et donc de jouer un role dans l'invasion tumorale

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Escande, Aurélie. "Développement de tests cellulaires pour la détection de ligands des récepteurs des oestrogènes et de la dioxine : application à l'étude des interférences transcriptionnelles entre les voies de signalisation de ces récepteurs." Montpellier 1, 2006. http://www.theses.fr/2006MON1T028.

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Abstract:

Les perturbateurs endocriniens sont une nouvelle catégorie de produits environnementaux qui interfèrent avec la fonction endocrine. Leurs effets sur la physiologie et le développement des organismes ont pu être mis en évidence chez les poissons, les reptiles, les oiseaux, les invertébrés et les mammifères. Certains de ces composés sont capables de lier les récepteurs des oestrogènes alpha et bêta (ERα et ERβ) et/ou le récepteur de la dioxine (AhR, Aryl hydrocarbon Receptor). Ces récepteurs, activés par les ligands, régulent l'expression de leurs gènes cibles après liaison à des éléments de réponses spécifiques appelés éléments de réponse aux oestrogènes (ERE) ou aux xénobiotiques (XRE). Des études récentes ont montré que les récepteurs des oestrogènes pouvaient former un complexe ternaire avec Ahr et son partenaire d'hétérodimérisation Arnt. Ce complexe pourrait se lier à la fois sur des ERE et des XRE ce qui expliquerait les interférences transcriptionnelles qui existent entre ces récepteurs. Au cours de cette thèse, afin de mieux comprendre ces interférences transcriptionnelles, nous avons établi des modèles cellulaires bioluminescentes qui permettent de mesurer les activités oestrogéniques et "dioxine like". A l'aide de ces outils, nous avons mis en évidence la présence de ligand de ER et d'AhR dans des échantillons d'eaux et de sédiments de rivière. Nous avons également étudié l'activité (agoniste/antagoniste) et la sélectivité de ligands de ces trois récepteurs. Enfin, nous avons abordé l'étude de l'interférence transcriptionnelle qui existe entre ERα ou ERβ et AhR. Nous avons mis en évidence que les ligands d'AhR présentaient une activité oestrogénique qui varie selon le contexte cellulaire. Nous avons également observé que les oestrogènes affectaient l'activité transcriptionnelle d'AhR. La poursuite de ce travail devrait permettre de mieux comprendre le mécanisme de ces interférences et ainsi de mieux appréhender les risques potentiels des ligands environnementaux d'ERα, ERβ et AhR pour la santé humaine.

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Chantalat, Élodie. "Implication du récepteur aux oestrogènes ERalpha dans les maladies reproductives chez la femme : le cancer du sein et l'endométriose." Thesis, Toulouse 3, 2020. http://www.theses.fr/2020TOU30056.

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Abstract:

L'expression des récepteurs aux oestrogènes (ER) et en particulier de ERa semble être un facteur clés dans la prise en charge de l'endométriose et du cancer du sein. Le cancer du sein est sous l'influence du 17ß-œstradiol (E2) par le biais des ER, en particulier ERa. Outre la forme de pleine taille (66kDa), il existe une forme de 46kDa dépourvue de la fonction de transactivation AF1. Le niveau d'expression et le rôle de cette isoforme restent jusqu'ici inexplorés. 1) Par une étude en immunohistochimie (IH) et en western blot (WB) nous avons montré que les anticorps utilisés dans le diagnostic du cancer du sein ne permettent pas de détecter ERa46 ; 2) Dans une cohorte de 116 patientes, nous avons étudié l'expression d'ERa46 dans les tumeurs mammaires humaines en WB et mis en évidence une expression présente dans plus de 70% des cas, avec une surexpression dans les tumeurs de meilleur pronostic ; 3) Nous avons étudié le rôle d'AF1 dans la carcinogenèse mammaire dans des modèles murins PyMT, surexprimant ou non l'isoforme ERa46 et mis en évidence un probable rôle protecteur de la délétion d'AF1 lors de la carcinogénèse débutante, puis une inversion à un stade plus tardif, avec un effet péjoratif de l'expression d'ERa46, sur le volume tumoral, la croissance tumorale et le stade histologique ; 4) Enfin, une étude du rôle d'ERa46 dans le processus métastatique chez la femme a été réalisé par une analyse comparative en Western wes, de son expression dans les tumeurs primitives, les récidives locorégionales et à distance. Les résultats montrent une diminution de l'expression d'ERa46 entre la tumeur initiale et la récidive dans les récidives précoces. Une étude rétrospective sur la cohorte de 116 patientes rejoint l'hypothèse des résultats de l'étude murine, avec des récidives plus fréquentes chez les patientes ayant eu une surexpression de ERa46 au diagnostic. Il est donc licite de se poser la question d'une éventuelle instabilité de l'expression des 2 isoformes lors du processus de carcinogénèse. En effet, l'expression de l'isoforme courte semble avoir un effet protecteur dans la phase initiale de la maladie, puis, un effet péjoratif dans l'évolution du processus tumoral, qui pourrait être la conséquence d'une instabilité plus importante de ERa46 que de celle de ERa66. L'endométriose est une maladie inflammatoire œstrogéno-dépendante, bénigne grave, touchant 6 à 10% des femmes en âge de procréer et définie par la présence de tissu endométrial ectopique.[...]
Estrogen receptors (ER) expression and in particular ERa appears to be a key factor in the management of endometriosis and breast cancer. Breast cancer is influenced by 17ß-estradiol (E2) through ERs, in particular ERa. In addition to the full-length form (66kDa), there is a 46kDa form that lacks the AF1 transactivating function. The level of expression and the role of this isoform remain unexplored so far. 1) By a study in immunohistochemistry (IH) and western blot (WB), we showed that the antibodies used in the diagnosis of breast cancer do not allow the detection of ERa46; 2) In a cohort of 116 patients, we studied the expression of ERa46 in human breast tumors in WB and demonstrated an expression in more than 70% of cases, with overexpression in tumors with better prognosis; 3) We studied the role of AF1 in breast carcinogenesis in PyMT mouse models, overexpressing or not the isoform ERa46 and demonstrated a likely protective role of AF1 deletion in early carcinogenesis, then an inversion at a later stage, with a pejorative effect of the ERa46 expression on tumor volume, tumor growth and histological stage; 4) Finally, a study of the role of ERa46 in the metastatic process in women was carried out by a comparative analysis in Western wes, of its expression in primary tumors, local recurrence and distant metastases. The results show a decrease in the expression of ERa46 between the initial tumor and recurrence when they are early. A retrospective study of the cohort of 116 patients joins the hypothesis of the results of the murine study, with more frequent recurrences in patients who had an overexpression of ERa46 at diagnosis. It is therefore legitimate to ask the question of a possible instability of the expression of the 2 isoforms during the process of carcinogenesis. Indeed, the expression of the short isoform seems to have a protective effect in the initial phase of the disease, then a pejorative effect in the evolution of the tumor process, which could be the consequence of a greater instability of ERa46 than of ERa66. Endometriosis is a severe, benign, estrogen-dependent inflammatory disease affecting 6-10% of women of childbearing age and defined by the presence of ectopic endometrial tissue. High estrogen production is the characteristics feature of this disease.[...]

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Foulon, Catherine. "Développement de ligands iodés pour l'exploration fonctionnelle en SPECT : application aux récepteurs aux oestrogènes et au transporteur de la dopamine." Tours, 1991. http://www.theses.fr/1991TOUR3309.

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Chailleux, Catherine. "Purification à homogénéité du site de liaison des antioestrogènes (ABS) : évaluation des rôles respectifs d'ABS et du récepteur des oestrogènes dans l'activité antiréplicative du tamoxifène." Toulouse 3, 1992. http://www.theses.fr/1992TOU30065.

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Abstract:

Le tamoxifene (nolvadex#n#d), chef de file des antistrogenes triphenylethyleniques, est utilise depuis plus de 20 ans dans le traitement des cancers du sein. Cependant la seule liaison des antistrogenes au recepteur des strogenes ne peut rendre compte de toutes les observations cliniques et experimentales. Outre le recepteur des strogenes, plusieurs proteines intracellulaires sont capables de se lier aux antistrogenes. Cependant une seule d'entre elles, abs pour antioestrogen binding site, presente une haute affinite pour le tamoxifene. Cette proteine retrouvee dans tous les tissus strogeno-dependants ou non, est localisee principalement dans le reticulum endoplasmique des cellules. La definition de son role biologique passe par la connaissance de sa sequence en acides amines et par le clonage de son gene. En raison des resultats discordants rapportes par differentes equipes quant aux caracteristiques de liaison des abs de foie de rate (organe le plus riche en sites), l'auteur a, dans un premier temps, redefini les conditions de solubilisation et de liaison de cette proteine et mis en evidence le role des phospholipides pour l'integrite d'abs. Le coefficient de sedimentation (4,4s) et le point isoelectrique (6,6) de la proteine sous sa forme native ont ainsi pu etre determines. Ces etudes ont permis de definir une methodologie pour la purification d'abs a homogeneite a l'aide d'un ligand photoactivable. Enfin, l'action antireplicative des ligands d'abs sur le retrovirus de leucemie murine (mulv) a ete etudiee, ces resultats etant en faveur d'une implication d'abs dans cette activite

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Giacalone, Pierre Ludovic. "Action de l'adrénomédulline dans le cancer épithélial de l'ovaire : relation avec les estrogènes et leurs récepteurs." Montpellier 1, 2003. http://www.theses.fr/2003MON1T004.

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Abstract:

Le cancer epithelial de l'ovaire est un cancer grave de la femme menopausee. Le traitement actuel associant de facon ideale une chirurgie la plus radicale et une chimiotherapie adjuvante ne permet une remission de courte duree dans les formes avancees. L'adrenomedulline est un peptide multifonctionnel dont les effets sur la carcinogenese se retrouvent a plusieurs niveaux : la proliferation tumorale, la stimulation de l'angiogenese et de la motilite cellulaire et l'inhibition de l'apoptose cellulaire. Enfin, les estrogenes, laisses de cote dans le cancer ovarien, voient leurs roles reevalues a la lumiere de travaux experimentaux et d'etudes epidemiologiques. Notre travail a utilise comme materiel des lignees cellulaires ovariennes d'origine humaine, des fragments tissulaires provenant de tissus ovariens normaux, de kystes et de tumeurs epitheliales. Certains de ces tissus ont ete soumis a une microdissection par rayon laser permettant d'analyser de facon separee les expressions epitheliales et stromales des genes cibles. Nous avons montre que l'estradiol etait un agent mitogene puissant et que la proliferation cellulaire sous estrogene etait significativement ralentie grace a un anticorps anti-adrenomedulline. Par technique de quantification des messagers utilisant une rt-pcr et un analyseur taqman, nous avons montre que nos cellules et nos tissus exprimaient l'arn de l'adrenomedulline, de ses recepteurs et des deux isoformes des recepteurs aux estrogenes. Par contre, l'expression de l'adrenomedulline n'etait pas regulee par les estrogenes. L'expression de l'adrenomedulline et des recepteurs aux estrogenes etait essentiellement epitheliale comme l'a montre l'analyse des fragments tissulaires disseques au laser. Enfin, nous avons montre une correlation forte entre l'adrenomedulline et les recepteurs aux estrogenes au niveau des tumeurs malignes. Ces resultats ont un premier effet immediat qui est celui de reactiver comme d'autres le role des estrogenes dans les cancers ovariens. Ils ouvrent ensuite un vaste champ d'experimentation faisant intervenir la therapie par les immunoglobulines specifiques d'une part, et les traitements par les nouvelles molecules communement appelees antiestrogenes.

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Geffroy, Nancy. "Etude des réponses transcriptionnelles et "non génomiques" de molécules à activité estrogénique." Lille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005LIL2S001.

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Abstract:

Les estrogènes sont connues pour leur propriété mitogène. Celle-ci traduit la régulation transcriptionnelle de gènes impliqués dans l'entrée des cellules en phase S du cycle cellulaire et est relayée par les récepteurs nucléaires de ces hormones, nommées Erα (estrogen receptor) et Erβ. La réponse proliférative estrogène-dépendante ne met pas en jeu uniquement cette régulation transcriptionnelle mais implique aussi l'activation rapide des voies PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase) et MAPK (mitogen activated protein kinase)/Erk. Ces réponses rapides sont appeles réponses " non génomiques " et la participation des ERs dans ces effets est évoquée. L'activation de ces kinases peut conduire par phosphorylation à l'augmentation du potentiel de trans-activation des ERs, à l'activation d'autres facteurs de transcription liés à la prolifération cellulaire, ou à l'inactivation de facteurs pro-apoptotiques. Nous nous sommes intéressés d'une part à la participation des ERs conventionnels dans ces réponses " non génomiques " et d'autre part, au rôle de ces réponses rapides dans la propriété mitogène des estrogènes. Nous avons caractérisé une nouvelle molécule à activité estrogénique, dérivée du distilbène et appelée SD555. Cette molécule induit une cinétique d'activation des kinases Akt/PKB et Erk1/2 différente de l'agoniste de référence des ERs, le 17β-estradiol (17β-E2), et stimule la prolifération cellulaire de façon comparable à celui-ci. L'activation des kinases Akt/PKB et Erk1/2 a été détectée sur de courtes périodes et après plusieurs heures de traitement. Nos résultats ne permettent pas d'établir une corrélation stricte entre l'activation rapide d'une kinase et une réponse proliférative estrogène-dépendante. Le seul dénominateur commun aux molécules douées de propriétés mitogènes est l'activationde Erk1/2 après plusieurs heures de traitement. L'inhibition des kinases MEK1&2, activateurs connus des kinases Erk1/2, ne modifie ni la réponse proliférative ni l'activité Erk1/2 induites par le 17β-E2 ou par le SD555. Ces résultats suggèrent la mise en jeu par les estrogènes d'une voie alternative de transduction distincte de la voie Ras/Raf/MEK/MAPK dans l'activation de Erk1/2. La participation de ERα dans l'activation de Erk1/2 a été mise en évidence par la méthose de " small interference RNA ". Erα s'avère être nécessaire, mais non suffisant à la mesure d'une telle activité ni à l'induction de la prolifération. D'autres intervenants cellulaires semblent donc indispensables pour reproduire un " phénotype natif ERα (+) "
The mitogenic activity of estrogens is attributed primarily to the regulation of the expression of target genes, which is classicaly referred to as the genomic mechanism. This pathway involves two members of the nuclear receptor family called estrogen receptor (ER)α and Erβ, acting as ligand-activated transcription factors. However, in addition to this mechanism, many rapid effects of estrogen with an onset in seconds have been documented. The time course of these events suggests that they do not require previous gene expression, but may be due to the activation of membrane-associated signaling pathways. Estrogens are known to trigger rapid stimulation of PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase) and MAPK (mitogen activated protein kinase)/Erk signaling cascades, and several studies suggest the involvement of the nuclear ER in these rapid responses. Activation of these pathways, which is generally considered to be restricted to transmembrane receptors of peptide hormones and growth factors, leads to inhibition of several pro-apoptotic agents and activation of transciption factors involved in cell cycle progression. The relative contribution of these two responses (transcriptional response versus " non genomic " responses) to proliferation is not known. In the present study, we have characterized a novel compound with estrogenic activity, a stilbene derivate referred to as SD555. THis ligand, just like 17β-estradiol (17β-E2) the natural agonist of Ers, is mitogenic. SD555 possesses Akt/PKB and Erk1/2 activating properties distinct from that of 17β-E2. Early and delayed waves of activation of these kinases were detected after treatment with estrogens. Our data do not support the idea that rapid activation of these kinases plays a role in the mitogenic action of estrogens. Only molecules able to promote a strong ans delayed activation of Erk1/2 induced cellular proliferation. Our experiments show that pharmacological inactivation of MEK1&2, the known upstream activators of Erk1/2, does not prevent the mitogenic actions nor Erk1/2 activation after estrogenic treatment. These results suggest that another signaling cascade rather than the well described Ras/Raf/MEK/Erk pathway is implicated in the estrogenic response. The use of small interfering RNA targeting ERα has a clear inhibitory effect on the estrogenic activation of Erk1/2, and stable overexpression of Erα in originally ER-negative cells does not restore rapid kinase activation. These results show that Erα is necessary, but not sufficient for Akt/PKB and Erk1/2 kinase activation. Other cellular partners appear to be necessary to reconstitute the native Erα (+) phenotype

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Dayani, Nooshine. "Etude des récepteurs des oestrogènes et des androgènes dans le cartilage épiphysaire articulaire de lapin au cours de la croissance staturale." Paris 7, 1985. http://www.theses.fr/1985PA07F047.

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La recherche de récepteurs de l'œstradiol et des androgènes est étudiée dans le cartilage épiphysaire articulaire de lapin à l'âge de la puberté et à l'âge prépubère. Les études de liaison spécifique sont faites sur l'homogénat ou l'extrait cellulaire total de chondrocytes en culture primaire. Une étude comparative est réalisée sur des tranches de cartilage fraichement prélevé et non soumis à un traitement enzymatique. Une liaison spécifique de l'œstradiol tritié est observée dans les chondrocytes de lapin mâle ou femelle avant la puberté et à l'âge de la puberté. Cette liaison est saturable et de haute affinité avec un KD=10⁻¹ºM. L'œstradiol se lie spécifiquement à une protéine de coefficient de sédimentation 3. 45 S et le complexe hormone-récepteur est spécifiquement précipité par un anticorps monoclonal antirécepteur de l'œstradiol. Le nombre de sites de liaison est faible, de l'ordre de 100 fmoles/mg ADN et aucune variation quantitative n'est observée aux deux âges étudiés. L'affinité de l'hormone pour son récepteur augmente de façon significative à l'âge de la puberté par rapport à l'âge prépubère avec un KD respectivement égal à 0,11 nM et 0,50 nM. En revanche aucun récepteur des androgènes n'a été mis en évidence dans le cartilage ni chez le mâle, ni chez la femelle et quelque soit l'âge des animaux étudiés.

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Habauzit, Denis. "Développement d'un outil bio-moléculaire pour la détection des composés à action oestrogénique présents dans l'environnement." Montpellier 1, 2008. http://www.theses.fr/2008MON1T006.

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Abstract:

Les dérivés à action oestrogénique constituent un groupe hétérogène de composés susceptibles de perturber, à de faibles concentrations (de l'ordre du ng/ul), le fonctionnement du système endocrinien. Ils représentent donc un facteur de risque non négligeable pour l'homme et la faune. Aussi est-il essentiel de pouvoir les détecter dans l'environnement mais également d'évaluer leur capacité à interférer avec l'activité des oestrogènes endogènes. Dans ce contexte, l'objectif de ce travail a été de définir une nouvelle méthode de détection des composés à action oestrogénique dans les eaux, en couplant les phénomènes biologiques impliqués dans la régulation des gènes oestrogéno-régulés et des méthodes biophysiques comme la résonance de plasmon de surface (RPS). Une approche basée sur la propriété des oestrogènes à interagir avec le récepteur aux oestrogènes (ER) a été envisagée. Sous l'effet de certains dérivés à action oestrogénique, ER interagit sous forme de dimère avec une séquence d'ADN spécifique nommée Élément de Réponse aux Oestrogènes (ERE). Cette interaction est détectée par RPS. La dimérisation de ER s'opère lorsque le rapport ER/17 β-oestradiol (E2) est de 1. Actuellement la limite de détection obtenue par cette approche est de 0,27 ug/l (soit 1 nM) de E2.

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Abot, Anne. "Dissection moléculaire de la fonction activatrice AF-1 du récepteur aux oestrogènes alpha dans la physiopathologie vasculaire et la prolifération utérine." Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/2775/.

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Abstract:

Les œstrogènes influencent de nombreuses maladies comme le cancer de l'endomètre et les maladies cardiovasculaires. Leurs actions majeures sont relayées par le récepteur aux œstrogènes ERa, régulant la transcription de gènes cibles via deux fonctions activatrices AF-1 et AF-2. Grâce à l'utilisation de souris invalidées pour AF-1, mon équipe a rapporté que l'AF-1 n'était pas nécessaire pour l'action vasculoprotectrice du 17ß-œstradiol (E2), principal œstrogène naturel. Durant ma thèse, nous avons démontré que : i) le tamoxifène, modulateur sélectif des ERs,protège de l'athérosclérose via AF-1, contrairement à l'effet de l'E2 mais n'accélère pas la ré-endothélialisation, ii) l'AF-1 du ERa est nécessaire pour la régulation de la transcription et de la prolifération cellulaire dans l'utérus en réponse à l'E2 et au tamoxifène. Ainsi, ce travail contribue à la dissection moléculaire de l'action du Era in vivo, qui pourrait poser les bases d'une optimisation de la modulation du ERa
Estrogens influence most of the physiological processes in mammals, in particular reproduction and vascular system. Thus, it is not surprising that these steroid hormones influence numerous diseases, including breast and endometrium cancers, as well as cardiovascular diseases. These actions are mediated by two nuclear receptors, estrogen receptors ERa and ERß, which regulate target gene transcription through two independent activation functions AF-1 and AF-2. Using ERa deficient mice or electively targeting AF-1, my team has previously demonstrated that ERa is required for the E2 vasculoprotective actions of 17ß-estradiol (E2), the main natural estrogen. In contrast, activation of AF-1 of ERa is dispensable for atheroprotection, increase of NO relaxation and endothelial healing. During my phD, we have shown that: 1) tamoxifen, a selective ER modulator, used more than 30 years for breast cancer treatment in premenopausal women, prevents atherosclerosis but not accelerates endothelial healing. This atheroprotective effect is ERa-dependant and in contrast to E2, needs its AF-1, 2) AF-1of ERa is necessary to the regulation of gene transcription and cell proliferation in the uterus in response to E2 or tamoxifen. However a residual uterine hypertrophy after chronic E2 treatment persists in mice lacking AF-1 of ERa, potentially due to a stromal edema resulting to the persistence of Vegf-a induction. Furthermore uterine epithelial apoptosis and response to progesterone are largely altered in these mice. Thus, my PhD contributes to the molecular dissection of ERa activation in vivo, which could pave the way of an optimized ERa modulation. Indeed, the selective activation of ERa inducing beneficial effects of E2 without stimulating deleterious effects represents a major therapeutic interest

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Sun, XueQing. "L'étude neuroanatomique de la régulation spinale des vésicules séminales chez le rat et les rôles des récepteurs des androgènes et des oestrogènes." Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T023.

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Baron, Sylvain. "Dialogue entre le récepteur des oestrogènes alpha et le facteur de croissance IGF-I dans l'activation transcriptionnelle des cellules cancéreuses mammaires." Toulouse 3, 2007. http://www.theses.fr/2007TOU30053.

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Abstract:

Le contrôle de la prolifération des cellules cancéreuses mammaires est un phénomène complexe. Les oestrogènes jouent un rôle important dans le contrôle de cette prolifération. L'action des oestrogènes se fait via le récepteur des oestrogènes α (REα), un facteur de transcription qui complexé à l'oestradiol, est capable de moduler la transcription de nombreux gènes impliqués dans la prolifération, l'apoptose ou la différentiation cellulaire. L'utilisation d'anti-hormones qui sont des inhibiteurs compétitifs de l'œstradiol bloquent la prolifération des cellules cancéreuses mammaires. Malheureusement les patientes métastatiques traitées par ce type de molécules développent systématiquement une résistance aux thérapies anti-hormonales. Les facteurs de croissance, tels que l'EGF ou l'IGF-I, qui entraînent une activation du REα de manière ligand indépendante pourraient être responsable de l'apparition de ces phénomènes de résistance. L'étude des voies d'activation du REα par ces facteurs de croissance est donc importante. Le facteur de croissance IGF-I participe au contrôle du développement de la glande mammaire pendant l'embryogenèse et il a une activité œstrogène dans les cellules cancéreuses mammaires. Cette activité oestrogène de l'IGF-I requiert l'expression du récepteur des oestrogènes α (REα), mais on ne connaît pas les mécanismes moléculaires mis en jeu. Nous avons démontré que sur un promoteur complexe tel que le promoteur du gène oestrogéno régulé pS2/TFF1, qui contient un site de liaison au REα et un site de liaison au complexe AP1, l'activation transcriptionnelle de ce gène requiert le REα et le complexe AP1. L'ensemble de ces travaux a permis de mettre en évidence un mécanisme d'action original et non conventionnel du RE, en absence d'hormone. En présence du facteur de croissance IGF-I, le REα est nécessaire mais pas suffisant pour activer la transcription et le complexe AP1 joue un rôle aussi important que le REα dans l'activation transcriptionnelle du gène pS2/TFF1. Ce complexe AP1, ou les voies conduisant à son activation pourrait donc être des cibles thérapeutique de choix pour le traitement du cancer du sein
Insulin like growth factor I (IGF-I) displays estrogenic activity in breast cancer cells. This activity is strictly dependent on the presence of estrogen receptor  (ER). However the precise molecular mechanisms involved in this process are still unclear. IGF-I treatment induces phosphorylation of the AF1 domain of ERα and activation of estrogen regulated genes. These genes are characterized by important differences in promoter architecture and response element composition. We show that promoter structure is crucial for IGF-I induced transcription activation. We demonstrate that on a complex promoter such as the pS2/TFF1 promoter, which contains binding sites for ERα and for the AP1 complex, transcriptional activation by IGF-I requires both ERα and the AP1 complex. IGF-I is unable to stimulate transcription of an estrogen-regulated gene under the control of a minimal promoter containing only a binding site for ERα. We propose a molecular mechanism with stepwise assembly of the AP1 complex and ERα during transcription activation of pS2/TFF1 by IGF-I. IGF-I stimulation induces rapid phosphorylation and an increase in protein levels of the AP1 complex. Binding of the phosphorylated AP1 complex to the pS2/TFF1 promoter allows recruitment of the chromatin remodeling factor Brg1 followed by binding of ERα, via its interaction with c-Jun

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Ko, Chia-I. "Etude des récepteurs des oestrogènes et des androgènes chez l'amphibien "Pleurodeles waltl." : Intérêts pour la différenciation du sexe et l'impact des perturbateurs endocriniens." Thesis, Nancy 1, 2008. http://www.theses.fr/2008NAN10110/document.

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Abstract:

Les stéroïdes jouent un rôle préponderant dans la différenciation des gonades de l’amphibien Pleurodeles waltl. De plus, une inversion sexuelle peut être induite par différents facteurs comme la température d’élevage ou les stéroïdes exogènes. L’objectif de la thèse était double : étudier l’effet d’oestrogeno-mimétiques et caractériser l’expression des récepteurs des oestrogènes et des androgènes. Ethynylestradiol a entraîné l’inversion sexuelle des larves génétiquement mâles. Ce composé est plus éfficace que l’oestradiol. A la dose susceptible de se retrouver en milieu naturel, le développement des canaux de Müller est stimulé. La différenciation des oviductes chez les larves mâles pourrait donc constituer un bon indicateur du potentiel oestrogeno-mimétique de diverses molécules. Le récepteur alpha des oestrogènes et le récepteur des androgènes ont été clonés. Chez l’adulte, l’ARN messager d’ERalpha est présent spécifiquement dans les tissus reproducteurs. Chez les larves, un taux de messager plus élevé dans les gonades femelles que dans les gonades mâles a été observé, mais cette différence apparait après l’augmentation d’expression de l’aromatase. Lors de l’élevage des larves femelles à 32°C, l’expression d’ERalpha est inhibée et la différence entre gonades mâles et femelles n’est plus observée. Les stéroïdes n’influencent pas l’expression d’ERalpha dans les gonades, en revanche les traitements par la testostérone et la DHT provoquent une forte augmentation de l’espression d’ERalpha dans les compartiments mésonéphros-organe interrénal. Chez l’adute, l’anticorps polyclonal du récepteur des androgènes montre que la protéine AR n’est présente que dans le testicule, l’ovaire, le cerveau, la rate et l’oviducte. Cependant chez les larves, le taux d’ARN messager d’AR est plus élevé dans les gonades femelles que dans les gonades mâles aux certains stades. Un fragment du promoteur de l’ERalpha a aussi été cloné. La mutagenèse dirigée a mis en évidence un élément de fixation du facteur CTCFL/BORIS susceptible de réguler l’expression. Ces études confirment l’importance de la signalisation oestrogénique pour la différenciation ovarienne et montrent que certains oestrogeno-mimétiques peuvent induire la différenciation des oviductes chez les mâles voir inverser leur sexe
Steroids are important for sex differentiation in amphibian species Pleurodeles waltl. Besides, sex reversal can be induced by different factors, like the rearing temperature or exogenous steroids. This study has a double objective: to analyze effects of estrogen mimic chemicals and to characterize expression of estrogens and androgens receptors. The sex reversal in larvae of genotype male is induced by ethynylestradiol. This chemical is also more efficient than l’estradiol. At the concentration, which could be found in the nature, the development of mullerian duct is induced. Thus, oviduct differentiation in male larvae could be a good marker of endocrine potentiql of estrogen mimic chemicals. The estrogen receptor alpha and androgen receptor were isolated. In adult, ERalpha mRNA is present specifically in reproductive tissues. In larvae, higher level of ERalpha mRNA was observed in female gonads than in male ones; but such a difference appears after the increase of aromatase expression. ERalpha expression is inhibited in female larvae reared at 32°C, and the difference of expression between male and female was not observed. Steroids do not affect ERalpha expression in gonad, but treatments of testosterone and of DHT provoke a huge increase of ERalpha expression in mesonephros interrenal organ. In adult, a polyclonal antibody of androgens receptor reveals the presence of AR protein in testis, overy, brain, spleen and oviduct. Nevertheless, the level of AR mRNA is higher in female larvae than in male ones during the sex differentiation. A promoter region of ERalpha was also isolated. Site directed mutagenesis reveals a fixation element of factor TCTFL/BORIS, which is susceptible to regulate ERalpha expression. These studies confirm the importance of estrogenic signaling in ovary differentiation, they also demonstrate the capacity of certains estrogen mimic chemicals in oviduct differentiation induction even in male versus female sex reversal

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Linares, Aurélien. "Histone désacétylases, signalisation œstrogénique et cancer du sein : établissement d’outils bioluminescents pour la détection d’inhibiteurs sélectifs de HDAC : expression et rôle de HDAC9 dans les lignées cellulaires de cancer du sein." Thesis, Montpellier 1, 2011. http://www.theses.fr/2011MON13504/document.

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Abstract:

Le récepteur des oestrogènes (RE) peut moduler l’expression de gènes impliqués dans les processus de prolifération et d’apoptose cellulaires. Cette régulation est possible par le recrutement de complexes corégulateurs. Dans ces complexes, l’activité répressive s’explique essentiellement par la présence d’histones désacétylases (HDAC). Cette famille de protéines est composée de 18 membres classés en 4 groupes. Cette répartition est due aux similarités structurales et de fonctions de ces enzymes. Il y a la classe I (HDAC 1, -2, -3, -8), la classe II (HDAC 4, -5, -6, -7, -9, -10) et la classe IV (HDAC 11) qui ont une activité Zn2+ dépendante alors que la classe III (Sirt1-7) recense les HDAC avec une activité NAD+ dépendante. Des résultats récents du laboratoire ont montré, qu’au niveau ARNm, il y avait un important différentiel d’expression de HDAC9 entre les lignées cellulaires de cancer du sein RE positive et négative ou résistante au tamoxifène. Durant ma thèse, j’ai démontré que la régulation de HDAC9, au niveau de son expression, comme au niveau de ses fonctions, affecte la signalisation oestrogénique en modulant l’expression et l’activité transcriptionnelle de REα. De plus, de nombreuses études ont montré l’activité antiangiogénique d’inhibiteurs de HDAC (HDI) à large spectre comme la TSA (Tricostatin A). La conception et l’identification de HDI, potentiellement sélectifs, comme agents anti-tumoraux et/ou anti-métastatique représente une nouvelle approche de thérapie seule ou combinée avec les produits déjà utilisés dans le traitement du cancer. Ainsi, afin d’identifier et caractériser de nouveaux HDI, j’ai établi un outil bioluminescent pour la détection d’inhibiteurs sélectifs de HDAC. Plusieurs lignées cellulaires Gal4-VP16-HDAC ont été générées dans ce but
The estrogen receptor (ER) can modulate the gene expression with consequences in the cell proliferation, apoptosis. This modulation is possible by the recruitment of coactivator or corepressor complexes. The repression activity is in particular explained by the histones deacetylases (HDACs). This protein family is composed by eighteen members who have been classified in four groups. These HDACs are subdivided on structural and functional similarities. The class I isoforms (HDACs 1, 2, 3 and 8), class II (HDACs 4, 5, 6, 7, 9, 10) and class IV (HDAC11) are Zn-dependent enzymes, whereas class III HDACs (Sirtuins 1-7) are NAD+-dependent. Recent data from the laboratory have shown, at the mRNA level, there is an enormous expression differential of HDAC9 between breast cancer cell line ER positive and negative or OHT resistant cell line. During my thesis, I demonstrated that the regulations of the HDAC9 on the level of its expression as of its role in the various breast cancer cell lines were implicated in the estrogen signaling. This regulation takes place at the transcriptional level and in the ERet#945; activity.In addition, using broad spectrum HDAC inhibitors (HDIs) such as TSA (Tricostatin A), many studies have shown that these inhibitors had antiangiogenic activity. Thus, the design or the identification of selective and potent HDAC inhibitors as agents anti-tumoral and/or anti-metastatic can emerge in a novel opportunity used alone or in combination with the already existing agents for the treatment of cancers. In order to identify and characterize new HDIs, my thesis works consisted to establish bioluminescent cell lines for screening HDAC inhibitors. Different cell GAL4-VP16-HDACs chimeras' models were generated to determine the selectivity of HDIs for the different HDACs

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Huet, Guillaume. "Régulation de l'activité transcriptionnelle du récepteur alpha des oestrogènes : mécanismes dictant la contribution cellule-spécifique des fonctions de transactivations AF1 et AF2." Rennes 1, 2008. http://www.theses.fr/2008REN1S033.

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Abstract:

Les effets des œstrogènes sur leurs tissus cibles font intervenir des récepteurs spécifiques, ER alpha et ER bêta, qui comportent deux régions de régulation de la transcription dont les activités peuvent varier selon le contexte cellulaire, appelées AF1 et AF2. Nous montrons que l’établissement de jonctions intercellulaires est en partie responsable d’une activité prédominante de l’AF1, notamment de la région appelée boîte 1. Nous montrons ensuite que cette activité de l’AF1, qui conditionne l’activité transcriptionnelle du ERalpha dans son intégralité, est régulée par les Rho GTPases via la modulation du cytosquelette d’actine. Dans des cellules épithéliales différenciées, les Rho GTPases favorisent ainsi une activité de MKL1 qui potentialise l’activité transcriptionnelle du ER alpha. À l’inverse, dans les cellules dédifférenciées, MKL1 inhibe l’activité du récepteur. Nous montrons enfin que MKL1 peut influencer l’activité transcriptionnelle d’autres récepteurs des hormones stéroïdes
The information signal brought by estrogens is transduced in their target tissues by specific receptors (ER) alpha and beta which harbour two regions involved in transcriptional regulation, AF1 and AF2. The respective contribution of these AFs towards ER transactivation potency depends upon the cell considered. We show here that the establishment of cell junctions is required for a predominant activity of the AF1, notably the region called box 1, which we further demonstrate to be under the control of the Rho GTPases/actin/MKL1 axis. According to our results, coactivation of the AF1 box 1 by MKL1 occurs in differentiated cell lines. In contrast, in undifferentiated cells, the status of Rho GTPases and actin cytoskeleton leads the coregulator MKL1 to inhibit the activity of the AF1 box 1. This results in the reduction of the transactivation potency of ERalpha. Finally, we show that MKL1 is able to influence the transcriptional activity of other steroid receptors

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Margueron, Raphaël. "Acétylation et signalisation oestrogénique dans les lignées de cancer du sein." Montpellier 1, 2003. http://www.theses.fr/2003MON1T009.

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Abstract:

LES OBJECTIFS DE CETTE THESE ONT ETE D'ETUDIER LE ROLE DE L'ACETYLATION A DIFFERENTS NIVEAUX DE LA SIGNALISATION OESTROGENIQUE DANS LES CELLULES CANCEREUSES MAMMAIRES HUMAINES : I) AU NIVEAU DE LA PROLIFERATION CELLULAIRE, NOUS AVONS MONTRE QUE L'ACTIVITE ANTIPROLIFERATIVE DES INHIBITEURS D'HISTONE DESACETYLASES (HDACi) ETAIT PLUS IMPORTANTE DANS LES LIGNEES DE CANCER DU SEIN EXPRIMANT LE RECEPTEUR AUX OESTROGENES (RE) QUE DANS CELLES QUI EN SONT DEPOURVUES. CETTE DIFFERENCE DE SENSIBILITE EST LIEE A L'EXPRESSION DU GENE p21waf1/cip1 (NIVEAU BASAL ET INDUCTION PAR LES HDACi VIA LES SITES Sp1 PROXIMAUX). DE PLUS, LA RE-EXPRESSION DU REα DANS LES LIGNEES MAMMAIRES RE- AUGMENTE A LA FOIS L'EXPRESSION DU GENE p21waf1/cip1 ET LES EFFETS ANTIPROLIFERATIFS DES HDACi. II) AU NIVEAU DE L'ACTIVITE DES ANTIOESTROGENES, NOUS AVONS ANALYSE L'EFFET DE L'INHIBITION DES HISTONES DESACETYLASES (HDAC) SUR L'ACTIVITE TRANSCRIPTIONNELLE DU REα EN PRESENCE D'ANTIOESTROGENES. DANS UN MODELE DE CELLULES MCF-7 TRANSFECTEES DE MANIERE STABLE AVEC UN GENE RAPPORTEUR LUCIFERASE SOUS CONTROLE D'UN ELEMENT DE REPONSE AUX RE, LE TRAITEMENT PAR LES HDACi ABOLIT LES PROPRIETES INHIBITRICES DES ANTIOESTROGENES PARTIELS TELS QUE LE TAMOXIFENE QUI DEVIENNENT ALORS AGONISTES. CE CHANGEMENT EST ETROITEMENT LIE A LA DIMINUTION DE L'EXPRESSION DU REα CONSEQUENTE AU TRAITEMENT PAR LES HDACi. EN EFFET, LORSQUE LE REα EST EXPRIME DE MANIERE CONSTITUTIVE, LE TRAITEMENT PAR LES HDACi, BIEN QUE RELEVANT TOUJOURS L'ACTIVITE REPRESSIVE DU TAMOXIFENE, N'INDUIT PLUS D'ACTIVITE AGONISTE. DE PLUS, LORSQUE L'EXPRESSION DU REα EST DIMINUEE EN L'ABSENCE DE HDACi PAR UNE APPROCHE D'OLIGONUCLEOTIDE ANTISENS, LA REPRESSION DE L'ACTIVITE DU RECEPTEUR EN PRESENCE DE TAMOXIFENE EST EGALEMENT PERDUE. III) AU NIVEAU DE LA REGULATION DU RECEPTEUR ET DE SON ACTIVITE, NOUS AVONS MONTRE QUE LES HDACi REGULENT L'EXPRESSION DES REs PAR DES MECANISMES DIRECTS AU NIVEAU DE L'ARNm (REGULATION NEGATIVE DE L'EXPRESSION DU REα ET POSITIVE POUR LE REβ). PLUSIEURS GENES CIBLES DES OESTROGENES SONT EGALEMENT INHIBES PAR LES HDACi DANS LA LIGNEE CANCEREUSE MAMMAIRE MCF-7 ET, DANS LE CAS DU GENE pS2, LA REGULATION EST INDEPENDANTE DE CELLE DU REα. AU NIVEAU DU GENE DE LA CYCLINE D1, NOUS AVONS MONTRE QUE DANS LA LIGNEE MCF-7 EXPRIMANT LE REα DE MANIERE STABLE, LA REGULATION PAR LES OESTROGENES EST SIGNIFICATIVEMENT AUGMENTEE APRES INHIBITION DES HDACs. CETTE REGULATION POURRAIT IMPLIQUER UN MECANISME INDIRECT REPOSANT SUR L'INTERACTION ENTRE LE REα ET LE FACTEUR DE TRANSCRIPTION Sp1. PAR AILLEURS, NOUS AVONS OBSERVE QUE L'INHIBITION DU PROTEASOME PAR LE MG132, QUI ABOLIT LA REGULATION NEGATIVE DE L'EXPRESSION DU REα EN REPONSE AUX OESTROGENES, NE DIMINUE PAS LA REPONSE TRANSCRIPTIONNELLE HORMONO-DEPENDANTE. ENFIN, L'INHIBITION DU PROTEASOME RELEVE EGALEMENT LA REPRESSION DU REα ET DE LA CYCLINE D1 PAR LES HDACi SUGGERANT UN LIEN (PEUT-ETRE INDIRECT) ENTRE ACETYLATION ET DEGRADATION PAR LE PROTEASOME AU NIVEAU DU CONTROLE DE L'EXPRESSION DE CES PROTEINES.

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Belguise, Karine. "Facteurs AP-1 et cancer du sein : interférence transcriptionnelle avec le récepteur α des oestrogènes et contrôle de l'agressivité tumorale." Montpellier 1, 2003. http://www.theses.fr/2003MON1T008.

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Abstract:

LES OESTROGENES SONT UN DES PRINCIPAUX FACTEURS MITOGENES DES CANCERS DU SEIN ET LEUR EFFET EST MEDIE PAR LE RECEPTEUR α DES OESTROGENES (ERα). EN PLUS DE SON MODE D'ACTION CLASSIQUE, LE COMPLEXE OESTROGENE/RECEPTEUR PEUT INDUIRE L'EXPRESSION DE GENES SOUS LE CONTROLE DES FACTEURS TRANSCRIPTIONNELS AP-1, IMPLIQUES DANS LA PROLIFERATION ET LA TRANSFORMATION CELLULAIRE. LE PREMIER PROJET DEVELOPPE AU COURS DE CETTE THESE A CONSISTE A PRECISER LES MECANISMES MOLECULAIRES RESPONSABLES DES INTERFERENCES TRANSCRIPTIONNELLES ENTRE ERα ET LES COMPLEXES AP-1. CETTE ETUDE MONTRE QUE L'INTERACTION DIRECTE ENTRE LE ERα ET C-JUN, QUI EST STABILISEE, AU SEIN DE COMPLEXES MULTIPROTEIQUES, PAR LE COACTIVATEUR GRIP1, EST IMPLIQUEE DANS LA REGULATION POSITIVE PAR L'OESTRADIOL DES REPONSES AP-1. AU CONTRAIRE, LA PRESENCE DU COFACTEUR RIP140, QUI ENTRE EN COMPETITION AVEC GRIP1 POUR LA LIAISON A C-JUN ET ERα, STABILISE LA FORMATION DE COMPLEXES TERNAIRES INACTIFS RESULTANT DANS L'ABSENCE D'EFFET HORMONAL. PAR AILLEURS, LA PROTEINE FRA-1, MEMBRE DE LA FAMILLE FOS ET COMPOSANT DES COMPLEXES AP-1, EST SUREXPRIMEE DANS LES LIGNEES CELLULAIRES DE CANCER DU SEIN LES PLUS INVASIVES. CES CELLULES N'EXPRIMENT PAS ERα, EN ACCORD AVEC DES DONNEES CLINIQUES QUI ASSOCIENT L'ABSENCE DE ERα DANS LES TUMEURS MAMMAIRES A UN FACTEUR DE MAUVAIS PRONOSTIC. LE SECOND PROJET A DONC VISE A DETERMINER LE ROLE DE FRA-1 DANS L'AGRESSIVITE DES CANCERS DU SEIN. POUR VERIFIER CETTE HYPOTHESE, NOUS AVONS SUREXPRIME FRA-1 DANS LES CELLULES DE CANCER DU SEIN MCF7 PEU INVASIVES ET INHIBE SON EXPRESSION, PAR LA TECHNIQUE DES siRNAs, DANS LES CELLULES MDA-MB231 FORTEMENT METASTATIQUES. LES RESULTATS ETABLISSENT QUE LA SUREXPRESSION DE FRA-1, QUI REGULE L'EXPRESSION DE GENES IMPLIQUES DANS L'ANGIOGENESE, L'INVASION ET LA CROISSANCE TUMORALE, AUGMENTE LA PROLIFERATION ET LA MOTILITE DES CELLULES DE CANCER DU SEIN ET QUE SON INHIBITION EST SUFFISANTE POUR DIMINUER LEUR CARACTERE MALIN, SUGGERANT UN ROLE CRITIQUE DE LA PROTEINE DANS LA PROGRESSION DES CANCERS DU SEIN.

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Philips, Alexandre. "Interférences transcriptionnelles entre des facteurs de croissance et des ligands du récepteur aux oestrogènes dans des lignées cellulaires de cancer du sein humain." Montpellier 1, 1993. http://www.theses.fr/1993MON1T020.

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Deneux, Marie. "Immunosuppresseurs et antistéroïdes dans les cellules de cancers de seins humains : effets sur la prolifération cellulaire, les récepteurs aux oestrogènes et sur la transcription des gênes qu'ils régulent." Paris, Institut national d'agronomie de Paris Grignon, 2003. http://www.theses.fr/2003INAP0037.

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Boukari, Kahina. "Rôle des récepteurs stéroïdiens dans les fonctions testiculaires endocrine et exocrine au cours du développement chez l'homme." Paris 6, 2009. http://www.theses.fr/2009PA066138.

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Abstract:

Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux rôles de l’œstrogène (E) et de la testostérone (T) dans le testicule humain. Nous démontrons que le testicule fœtal est une source et une cible des E surtout entre 13 et 22 semaines de gestation. Nos résultats suggèrent que les E sont importants dans le développement testiculaire et agissent via le récepteur des œstrogènes par des mécanismes autocrine et paracrine. En parallèle, nous avons étudié certains effets de la T dans le testicule relayés par la cellule de Sertoli (CS). Chez le fœtus et le nouveau-né, nous démontrons que, l’absence de l’expression du récepteur aux androgènes (AR) dans la CS coïncide avec l’absence de la spermatogenèse et une forte expression de l’hormone anti-Müllérienne (AMH). Chez l’adulte, la spermatogenèse s’accompagne d’une expression sertolienne d’AR et d’une baisse de l’expression d’AMH. Les études, in vitro (CS) et in vivo (homme), démontre que l’expression d’un AR fonctionnel sertolien est indispensable pour la répression de l’AMH par la T. Enfin, l’établissement d’un nouveau modèle de CS « ST38C » exprimant l’ AR a permis de déterminer les mécanismes de la signalisation androgénique.

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Gallo, Dominique. "Rôle de la séquence P295-T311 dans l'activation du récepteur d'oestrogènes a: activité pseudo-oestrogénique d'un peptide synthétique correspondant à cette séquence." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2009. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210316.

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Abstract:

Le récepteur d'œstrogènes a (ROa), dont l'implication dans le développement du cancer du sein est clairement établie, appartient à la super-famille des récepteurs nucléaires qui sont des facteurs de transcription dont l'activité dépend d'un ligand régulateur, en l'occurrence le 17b-œstradiol. Le ROa régit l'expression de gènes nécessaires à la prolifération et à la différentiation cellulaire, ceci par association avec des séquences d'ADN situées à proximité de leur promoteur. Le ROa, une fois associé à son hormone, se défait des protéines qui le stabilisent dans une forme inactive (chaperonnes et corépresseurs) permettant ainsi le recrutement de protéines coactivatrices. Ces dissociations / associations se font de façon séquentielle selon un programme cyclique dans lequel la dégradation protéasomale du récepteur semble jouer un rôle clé.

Les thérapies visant à contrecarrer la progression des cancers mammaires hormono-dépendants sont principalement basées sur l'inactivation du ROa. A cette fin et à ce jour, deux stratégies sont mises en œuvre: l'inhibition de la production d'œstrogènes (inhibiteurs d'aromatases) et l'inhibition du ROa lui-même (anti-œstrogènes). Face à l'apparition de résistances à ces traitements, la recherche de nouvelles cibles s'avère nécessaire. En effet, que ce soit de façon indirecte (inhibiteurs d'aromatases) ou directe (anti-œstrogènes), toutes les molécules utilisées en clinique ciblent la poche de liaison de l'hormone. Une autre approche visant à entraver l'action du ROa serait l'inhibition du recrutement de ses coactivateurs. Ainsi, il a été récemment rapporté que des peptides ou des mimes peptidiques inhibant de tels recrutements pourraient effectivement être d'utilité thérapeutique.

Notre travail s'inscrit dans cette optique: l'étude du motif P295-T311 du ROa nous a permis de mettre en évidence une cible distincte de celles décrites ci-dessus. Ce motif semble être une région critique dans le contrôle de l'activité transcriptionnelle du ROa. Il est, en effet, sujet à phosphorylation, acétylation, méthylation, ubiquitination, SUMOylation et protéolyse. Par ailleurs, des études antérieures à ce travail ont suggéré son implication dans la liaison d'une protéine corégulatrice du ROa: la calmoduline (CaM), le principal senseur du calcium intracellulaire. Cependant, le rôle de cette association dans le processus d'activation du récepteur restait partiellement indéterminé.

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Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Touitou, Isabelle. "Régulation hormonale différentielle de la cathepsine D dans le sein, le col de l'utérus et l'endomètreEtude par transfection des gènes des récepteurs des oestrogènes et de la progestérone." Montpellier 2, 1990. http://www.theses.fr/1990MON20229.

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Abstract:

La regulation hormonale differentielle par l'stradiol et la progesterone de l'expression du gene cathepsine d et les causes de son hormono-independance dans les cellules n'exprimant pas de recepteurs steroidiens (rs) ont ete etudiees. Nous avons, dans un premier temps, etabli un systeme de transfection stable de ces cellules ayant abouti a l'isolement de nouvelles lignees exprimant ces rs. Ce systeme nous a permis de montrer que: 1) dans la lignee de cancer de l'endometre (ishikawa) presentant des recepteurs des strogenes (re) fonctionnels, le gene cathepsine d n'est pas regule par l'stradiol. Ce gene n'est pas non plus regule par les progestatifs apres transfection stable des vecteurs d'expression pour les deux formes du recepteur de la progesterone (rp) suggerant que d'autres facteurs transcriptionnels que le rp ont ete perdus ou que le gene cathepsine d est altere, 2) dans les lignees de cancers hormono-independants du sein (mda-mb 231) et du col uterin (hela), la transfection stable d'un vecteur d'expression pour le gene du re est suffisante pour restaurer une induction du gene cathepsine d (mais pas de la croissance cellulaire) par l'stradiol. Cette induction est inhibee par l'anti-strogene ici 164-384 pour la lignee ou cette etude a ete possible (cellules mda). Ce travail represente un premier modele ou l'expression d'un gene endogene est modulee apres transfection simple du gene pour le re (chez l'homme), et montre que le re, dans ces cellules, est le seul facteur manquant qui permet de recuperer une regulation du gene cathepsine d par l'stradiol.

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Dissertations / Theses on the topic 'Oestrogènes – Récepteurs'

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