Journal articles on the topic 'Old-Modern Welsh'

The “Patagonian Sheepdog” is a local working dog breed that was produced by selection from European working sheepdogs that arrived in the Magallanes region of southern Chile in the late nineteenth and early twentieth centuries. Currently, the Patagonian Sheepdog is most commonly found in the Chilean Patagonian region (43°12’ S to 56°30’ S), where it plays a fundamental role as a working dog in sheep and, to some extent, in cattle farming. Dog types that may have contributed to the Patagonian Sheepdog include the Old Welsh Grey and other old UK herding dogs. The modern Patagonian Sheepdog has been selectively bred by local sheep farmers to produce a herding dog that is well adapted to the area: a medium body size, long or semi-long fur, drooping or semi-erect ears, a docile character, and a great aptitude for sheep herding. Morphological studies have determined the body measurements, zoometric indices, coat color, and marking for Patagonian Sheepdogs. The objective of this investigation was to collect historical information related to the presence of this dog in Chilean Patagonia, providing general aspects of the morphology and behavior, all key factors for the recognition and conservation of this little-known herding dog.

Compared to German Ja and Nein, English Yes and No are used less frequently, and often in combination with short sentences consisting of a pronoun and an auxiliary or modal verb: Yes I will; No I won't. When such a short sentence is used, Yes and No may be omitted: I will; I won't; I do; I don't; He can; They certainly won't. This difference in usage is established (1) by comparing the marriage vow in German and English, where the officiant's question is answered by Ja in German but by I will or I do in English; (2) by citing material from a practical grammar for German students of English; and (3) by studying the way Shakespeare has his figures answer decision questions, or Yes/No-questions, in comparison with Schlegel's way of rendering their answers in his German translation. Next it is shown that Shakespeare's way, which is essentially the same as modern usage, differs radically from earlier English usage up to Chaucer's Canterbury Tales (1388–1400) and Troilus and Cresseide (1382–6) and the anonymous York Plays (fourteenth century) and Towneley Plays (late fourteenth century), which all reflect the Germanic usage, essentially the same as in German. It is concluded that the modern English usage arose during the two centuries between Chaucer and Shakespeare, as a Late Middle English and Early Modern English innovation. As for the reason why English developed this un-Germanic way of answering decision questions, reference is made to Insular Celtic: decision questions are answered with short sentences in both Irish and Welsh, and this usage is old in both languages. The viability of this contact explanation is underlined by Irish English, where Yes and No are used even less frequently than in Modern Standard English, and short sentences are the normal way of answering decision questions.

This article argues that naming can reveal personal ideologies, family connections, social interactions and changes in the concerns of the inhabitants of Ireland in the sixteenth and seventeenth centuries. Ethnic and religious differences are indicated by the differing naming practices used by the Gaelic Irish, Old English and New English, Scots and Welsh inhabitants of Ireland. Much can be divined about the symbolism underlying naming practice when the names given to children are compared with those of their parents, godparents, family members and other significant individuals. The associated importance of nicknames and by-names, wordplay about names, and the circumstances under which people might change their names are also considered.

Early in 1920, French-born architect Sholto Smith (1881-1936) decided to abandon his Moose Jaw practice, and his Canadian wife and family, and emigrate to New Zealand. His decision seems to have been precipitated by a memorable encounter with a woman who would later become a celebrated pianist for the Auckland radio station 1YA, Phyllis Mary Hams (1895-1974). Sholto Smith had met Hams during World War I while he was on leave from the Canadian Expeditionary Force and visiting Colwyn Bay, North Wales. Sholto Smith's major contribution to Arts and Crafts Auckland, the house he designed as a gift for Phyllis Hams on the occasion of their marriage on 3 March 1925, was named Colwyn to memorialise their Welsh meeting place. Despite only living in New Zealand for his last 16 years, Sholto Smith left a legacy of over 100 buildings. Colwyn was a well-placed advertisement for his domestic architecture, and his Arts and Crafts and Tudor house designs were soon in great demand throughout the building boom of the 1920s. Smith had arrived in Auckland on 17 March 1920 and immediately joined the practice of Thomas Coulthard Mullions (1878-1957) and C Fleming McDonald. The latter had been the architect of the original Masonic Hotel in Napier (1897), and the firm originally specialised in hotels and commercial architecture using modern materials including reinforced concrete, but dressing the modernist structure with historicist references. Several of their inner-city Auckland buildings such as the Waitemata and Manukau Council building on the corner of Shortland and Princes Street, Chancery Chambers in O'Connell Street and the Lister building on the corner of Victoria and Lorne Streets, still survive. After McDonald's death, Sholto Smith became a partner in the firm and encouraged Thomas Mullions to move into residential property development in central Auckland: Shortland Flats (1922) was a commercial venture where the architects formed a company owning shares in the building which comprised 24 flats designed to generate rental income. But detached suburban domestic architecture was Sholto Smith's real passion. Before leaving Canada for fresh beginnings in New Zealand, he drew an architectural perspective for his ideal home. He titled this drawing Dreamwold, and his vision for this ideal house was to be realised in Auckland at 187 St Heliers Bay Road. For this house design, Sholto Smith drew inspiration from Canadian colleagues such as British Columbian architect Samuel Maclure (1860-1929) and from the British masters of the Arts and Crafts Movement including CFA Voysey (1857-1951) and MH Baillie Scott (1865-1945). Colwyn is reminiscent of the latter's Corrie Wood (1908) in Letchworth Garden City, Hertfordshire in its adventurous open planning. A little bit of Olde Englande recreated in the South Pacific for his homesick new wife, Colwyn was Sholto Smith's perfect Dreamwold, right down to the text on the wooden mantelpiece over the fireplace. The quote inscribed there is taken from the beginning of Shakespeare's sonnet 57, and seems addressed by Smith to his 30-year-old bride: "Being your slave, what should I do but tend upon the hours and times of your desire?" Epitomising the romantic archetype, Colwyn remains a fine example of the type of Arts and Crafts dwelling that well-to-do Aucklanders aspired to inhabit in the 1920s.

SUMMARY This paper discusses a pattern of change whereby present indicative forms of verbs develop into futures and subjunctives as a side effect of a grammati-calization change consisting in the creation of a new present indicative form from a looser progressive (or other aspectual) construction. It is shown that this change is attested in a wide variety of languages from different families, and that it often results in synchronically anomalous behavior of the resulting futures/subjunctives. What is particularly striking is the degree of similarity between the results of the change in languages as diverse as Kannada, Modern Hebrew, Lezgian and Welsh. RÉSUMÉ Dans cet article l'auteur traite d'un type de changement où les formes de l'indicatif présent des verbes en viennent à être utilisées comme futurs et comme subjonctifs. Selon l'auteur, ce serait là un effet secondaire que provoquerait la création d'une nouvelle forme de l'indicatif présent par la gram-maticalicalisation d'une ancienne tournure, moins liée, marquant l'aspect progressif (ou un autre aspect). L'auteur montre que ce changement s'est produit dans un grand nombre de langues provenant de familles distinctes, et qu'il en résulte souvent un comportement anormal, du point de vue synchronique, de la part de ces nouveaux futurs/subjonctifs. Ce qu'il y a de remarquablement frappant, c'est le degré de ressemblance qu'offrent les aboutissements de ce changement dans des langues aussi diverses que le kannada, l'hébreu moderne, le lezghien et le gallois. ZUSAMMENFASSUNG In diesem Aufsatz wird ein Sprachwandeltyp diskutiert, bei dem Präsens-Indikativ-Verbformen sich zu Futura und Subjunktiven entwickeln. Dieser Wandel ist eine Begleiterscheinung eines Grammatikalisierungswandels, der in der Schaffung einer neuen Präsens-Indikativ-Form aus einer loseren Pro-gressiv-Konstruktion besteht. Es wird gezeigt, dass diese Art der Verän-derung in den verschiedensten Sprachen belegt ist, und dass sie oft zu syn-chron anomalen Eigenschaften der entstehenden Futura/Subjunktiven fuhrt. Besonders frappierend ist der Grad der Àhnlichkeit zwischen den Ergebnis-sen dieses Sprachwandels in so verschiedenen Sprachen wie dem Kannada, dem modernen Hebräischen, dem Lesgischen und dem Walisischen.

The task of modern nursery farming includes the proper selection of high-quality one-year-old seedlings grafted onto medium-sized clone rootstocks. The research was conducted at the fruit orchard of the Federal State Budgetary Scientific Institution "Pre-Caspian Agricultural Federal Scientific Center of the Russian Academy of Sciences" in 2020-2022. A trial of apple varieties Aidared, Vishnevaya, and Welsi, grafted onto rootstocks of varying growth vigor M9 (dwarfing), P60 (dwarfing), 62-396 (semi-dwarfing), and 54-118, SK1 (medium-sized) was carried out. The control was M9 rootstock series. The aim of the research was to study and identify seedling rootstocks of stone fruit crops that are most adapted to the conditions of the Northern Caspian region, ensuring the cultivation of high-quality planting material. As a result of the study, it was established that the survival rate of cuttings in the first field of the nursery ranged from 82.0 to 90.0%, with low survival rates observed for the control M9, 62-396, and SK1 (16.3 to 49.8%). Grafting success rate was 95.8 to 100%. Prior to grafting, the thickness of the root collar for 62-396 and 54-118 rootstocks reached 11.2-11.9 mm, significantly exceeding the values of the control (10.3 mm). Practically all rootstocks demonstrated high graft survival rate (100%). The medium-sized rootstock 54-118 showed high yield of the first-grade seedlings (100%). The diameter of the trunk in one-year-old seedlings dug up in autumn was 1.2-1.6 cm, height was 91.0-146.4 cm, and the length of the root system was 18.0-22.7 cm.

The International Raiffeisen Year was celebrated in 2018. More than 22 million people in Germany are members of a cooperative, and there are more than 900,000 cooperatives worldwide. They create more than 100 million jobs. Today, they are a driving force for economic and social development, above all on a regional level [Böhnke 2018]. The scientific treatment of the transcultural component of the cooperative idea is below average. The current development of cultural studies in modern societies shows that post-colonial transformation and international interdependence as a result of globalization poses a challenge to coexistence in transcultural societies. Raiffeisen’s cooperative idea – which is more than 200 years old – can help to solve current transcultural problems and enable conviviality, the core idea of transculturality. In addition, the cooperative approach, which works separately from religion, can fill cultural-theoretical gaps (there is also no solution of Wolfgang Welsch to problems of different religious backgrounds). In this context, this paper deals with a partial aspect of transculturality – the transcultural communication. To commemorate Raiffeisen’s idea, the Raiffeisen and Cooperative Associations in the German-speaking countries of Germany and Austria launched communica- tion campaigns to raise public awareness of the subject of cooperatives and the co- operative idea that goes back to the original founder Friedrich Wilhelm Raiffeisen. A scholarly examination of the transcultural aspect with regard to the differences and parallels of communication has not yet taken place. An examination of the orientation of the cooperative or Raiffeisen associations in Germany and Austria is advisable, since Raiffeisen himself spoke German and the cooperative idea gained its fastest support in the region of Germany, Austria and Switzerland from a historical point of view [Prof. Dr. Matheus 2018 / Editing: Dr. Engelen 2018].

The military parachutists are responsible of special air operations who require certain capabilities in their physical condition, due to their intense professional career. The analysis of oxygen con-sumption (VO2) and heart rate (HR) allows the determination of aerobic (VT1) and anaerobic (VT2) thresholds and used to study the adequacy of the organism to exercise and in the analysis of sporting performance. The aim of this study was to determine the effect of tactical equipment on the stress test performance of elite parachutists. 10 parachutists parti-cipated in the study, between 22 and 36 years old with an average of 27.75 years (±4.20). Anthropometric values were determined of: weight 75.69 kg (±8.79), height 173.34 cm (±5.72) and body mass index (BMI) 25.23 (±2.98). Each one, performed 2 maximal treadmill exercise testing: one a conventional stress test (A) and another with the tactical equipment (weight 20 kg) (B). We obtained maximum oxygen consumption (Metalyzer 3B) and monitored the electrocardiogram continuously. The test started at a speed of 6km/h and a slope of 1%. The results of the two test were compared. The average value and standard deviation (SD) of different variables with equipment (B) and without it (A) and p-value were obtained: velocity (A: 14.80±3.29; B: 11.50±1.42 Km/h; p=0.073), HR (A: 182.7±58.62; B: 177.75±9.71 b/m; p=0.038), VO2 (A: 51.75±13.60; B: 54.00±30.82 ml/Kg/min; p=0.891). Al-so, the values of ventilatory thresholds: VT1 and VT2 of both tests were obtained, with sig-nificant differences. Tactical equipment causes a decrease in stress test performance with changes in VT1 and VT2.

Abstract This article explores the relationship between Tide-race, a 1962 memoir by the Welsh poet and artist Brenda Chamberlain, and medieval culture and literature on Ynys Enlli. Written in the decades after the Second World War when Chamberlain had left mainland Wales, Tide-race is a memoir of the artist’s time on Enlli living with its small community of fishermen and farmers. In contrast to other works of twentieth-century island literature, I argue, Chamberlain rejected dominant, medieval patriarchal histories of Enlli, refusing to read the island as a male monastic site, or as a Welsh nationalist or cultural space. Tide-race is a medieval modern text that is deeply ambivalent about what medieval culture means for modern conceptions of identity, specifically Welshness and womanhood. Chamberlain’s late modernist work has been neglected because of her status as a Welsh woman writer working outside of the centres of modernism, and she has never been considered in the context of Medievalism Studies. By bringing archival material from the Brenda Chamberlain papers at the National Library of Wales together with the published memoir, this article brings to light an unremarked upon interest in Old English literature and traces the development of Chamberlain’s medievalism in the post-war period. Although her use of the Old English elegies—The Wanderer, The Seafarer and The Wife’s Lament—has remained unnoticed by Chamberlain’s critics, these early medieval poems are translated and adapted in her prose in ways that allow her to exorcize old grudges and challenge masculine ideals.

The existence of a singulative, i.e. a marked secondary singular inflection, is cross-linguistically relatively widespread and a number of linguistic strategies are commonly employed to express it (cf. the Bantu language Swahili, Insular Celtic, or Slavic). While various studies have addressed the singulative in non-Indo-European languages or discuss them adequately in grammar books, little work has been done on the singulative in any living Indo-European (IE) language. This is unfortunate, because in the modern p-Celtic languages the use of diminutive formants in order to form a secondary singular, i.e. a singulative, is quite productive, in particular in Welsh, Breton and Cornish. Through examination of evidence from Slavic languages, in particular Sorbian, a possible development of the singulative in both p-Celtic and Slavic is proposed below. Although not as productive as in the p-Celtic languages, clear traces of similar formations of the singulative can still be discerned in particular in Upper and Lower Sorbian and also survive in other Slavic languages. In addition, such a derivation pattern or the singulative is suggested for Old Greek below and it is suggested that singulatives were much more common in proto-IE. However, it is not claimed that this approach explains all diminutive or singularisation processes in the languages under discussion.

Unconsolidated sediment can retain a fingerprint of geological history, stored in refractory detrital grains that endure multi-cycle reworking. Isotopic analyses of these grains can help decipher source-to-sink pathways, crystalline provenance, and regional tectonomagmatic evolution. Pleistocene glaciations denuded and transported the eroded product of crystalline basement into the regolith of Britain. Here, we present in-situ U–Pb and Lu–Hf isotope data for detrital zircon grains from beach sands at Talacharn and Cwm-Yr-Eglwys in southwest Wales. These grains are predominantly of magmatic origin, with zircon ages spanning ca. 2934–54 Ma, providing insight into grain provenance of both distal and proximal sources and tectonic processes since the Archaean. Eocene zircon demonstrate a source from Britain's North Atlantic Igneous Province, whereas Archaean grains represent multi-cycle detritus that transited across the Gondwanan craton to form Old Red Sandstone. Indeed, detrital zircon dates for Anglo-Welsh Basin Old Red Sandstone are statistically indistinguishable from the beach sand samples, demonstrating a recycled East Avalonian source for the sand. ɛHf signatures help refine provenance interpretations and reflect episodic crustal reworking with peaks at ca. 1900, 1000, and 600 Ma, consistent with the assembly of Nuna, Laurentia, and Gondwana. Thus, isotopic analyses of detrital zircon from modern-day Welsh beach sands reveal patterns of Quaternary denudation and subsequent sediment dispersal across the post-glacial landscape of southern Britain. Ultimately, this detrital archive retains a comprehensive record of regional magmatic history through time.

In the current era of modern medicine, neglected tropical disorders though rare, still remain a cause of significant morbidity in the sufferers. Actinomycetoma is one such disease commonly seen in the rural population of the tropical countries. Due to the presence of other infectious diseases with similar presentation and low yield on cultures, there may be a delay in correct diagnosis and treatment in resource poor settings. We present a 35 year old male patient who came with complaints of raised lesions over his neck. He had been treated with antitubercular drugs for the same, despite which the lesions had persisted. Based on clues from histopathological and clinical features, we diagnosed him with Actinomycetoma. He was started on the welsh regimen and he showed excellent response. This case becomes a rare vignette due to the uncommon site of presentation of mycetoma.
 Conclusion: Neglected tropical diseases are not to be neglected. Relevant investigations have to be done to rule out their possibility, especially in tropical countries where they are still a burden.

Errol Ivor White, a former Keeper of Palaeontology at the British Museum (Natural History), was for over sixty years an outstanding research worker studying all groups of fossil fishes, especially those found in the Old Red Sandstone and late Silurian strata. By using chemical solution techniques, he added anatomical knowledge to the substantial morphological and taxonomic knowledge he had obtained of some of the fishes he studied. Like his predecessor, Sir Arthur Smith Woodward, F.R.S., White made sterling efforts to make the Museum’s collections representative of every world-important fauna or flora. By his own physical labours in Madagascar, Spitsbergen, the Welsh border counties and South Wales, he contributed to that aim; his published studies ranged over all fish-bearing geological systems and they touched on each of the continents. In the realms of natural philosophy, whereas White accepted that, through time, organisms show a succession of creatures of increasingly modern aspect, from his work on fossil fishes he found that direct linkages between the fish groups were missing or faulty (115)*. In the later years of his Keepership he initiated the creation of an adjunct to the Museum building to provide for the enlarged collections and increased staff; also he sought and gained financial approval for the modernization of the display in the Museum’s fossil mammal gallery. * Numbers given in this form refer to entries in the bibliography at the end of the text.

The Norwegian Seamen's Church was the fourth Norwegian mission church abroad, with the first three being in Leith (Edinburgh), North Shields (Newcastle), and Antwerp. The Norwegian Seamen's Mission began its activity in 1864, and the church in Cardiff started its activity two years later in 1866, with the church building being ready in 1868 and consecrated a year later. The church was immensely popular with Norwegians arriving in the port in Cardiff, at the time the world's largest coal exporting port. Norwegians came with timber for the pit props in the coal mines and brought coal to the world. Activity declined following World War II, and the Norwegian Seamen's Mission left the church in Cardiff in 1959. However, it continued to be used by the Norwegian community and the World Lutheran Federation until 1974. The building was dismantled in 1989 and resurrected at its current location as an arts centre in 1992; it is still used for this purpose today.

When the National Trust was established in 1895 its founders, Canon Rawnsley, Sir Robert Hunter and Octavia Hill, were, as Cannadine notes, “primarily concerned with preserving open spaces of outstanding natural beauty which were threatened with development or spoliation.” This was because, like Ruskin, Morris and “many of their contemporaries, they believed that the essence of Englishness was to be found in the fields and hedgerows, not in the suburbs and slums” (Cannadine 227). It was important to protect these sites of beauty and historical interest from development not only for what they were but for what they purportedly represented—an irreplaceable repository of the nation’s “spiritual values”, and thus a vital antidote to the “base materialism” of the day. G.M. Trevelyan, who I am quoting here, noted in two pieces written on behalf of the Trust in the 1920s and 30s, that the “inexorable rise of bricks and mortar” and the “full development of motor traffic” were laying waste to the English countryside. In the face of this assault on England’s heartland, the National Trust provided “an ark of refuge” safeguarding the nation’s cherished physical heritage and preserving its human cargo from the rising waters of materialism and despair (qtd. in Cannadine 231-2).Despite the extension of the road network and increasing private ownership of cars (up from 200,000 registrations in 1918 to “well over one million” in 1930), physical distance and economic hardship denied the majority of the urban population access to the countryside (Taylor 217). For the urban working classes recently or distantly displaced from the land, the dream of a return to rural roots was never more than a fantasy. Ford Madox Ford observed that “the poor and working classes of the towns never really go back” (Ford 58).Through the later nineteenth century the rural nostalgia once most prevalent among the working classes was increasingly noted as a feature of middle class sensibility. Better educated, with more leisure time and money at their disposal, these sentimental ruralists furnished a ready market for a new consumer phenomenon—the commodification of the English countryside and the packaging of the values it notionally embodied. As Valentine Cunningham observes, this was not always an edifying spectacle. By the late 1920s, “the terrible sounds of ‘Ye Olde England’ can already be heard, just off-stage, knocking together its thatched wayside stall where plastic pixies, reproduction beer-mugs, relics of Shakespeare and corn-dollies would soon be on sale” (Cunningham 229). Alongside the standard tourist tat, and the fiction and poetry that romanticised the rural world, a new kind of travel writing emerged around the turn of the century. Through an analysis of early-twentieth century notions of Englishness, this paper considers how the north struggled to find a place in H.V. Morton’s In Search of England (1927).In Haunts of Ancient Peace (1901), the Poet Laureate, Alfred Austin, described a journey through “Old England” as a cultural pilgrimage in quest of surviving vestiges of the nation’s essential identity, “or so much of it as is left” (Austin 18). Austin’s was an early example of what had, by the 1920s and 30s become a “boom market … in books about the national character, traditions and antiquities, usually to be found in the country” (Wiener 73). Longmans began its “English Heritage” series in 1929, introduced by the Prime Minister, Stanley Baldwin, with volumes on “English humour, folk song and dance, the public school, the parish church, [and] wild life”. A year later Batsford launched its series of books on “English Life” with volumes featuring “the countryside, Old English household life, inns, villages, and cottages” (Wiener 73). There was an outpouring of books with an overtly conservationist agenda celebrating journeys through or periods of residence in the countryside, many of them written by “soldiers like Henry Williamson and Edmund Blunden, who returned from the First War determined to preserve the rural England they’d known” (Cunningham 229; Blunden, Face, England; Roberts, Pilgrim, Gone ; Williamson). In turn, these books engendered an efflorescence of critical analyses of the construction of England (Hamilton; Haddow; Keith; Cavaliero; Gervais; Giles and Middleton; Westall and Gardiner).By the 1920s it was clear that a great many people thought they knew what England was, where it might be found, and if threatened, which parts of it needed to be rescued in order to safeguard the survival of its essential identity. By the same point, there were large numbers who felt, in Patrick Wright’s words, that “Some areas of the nation had been lost forever and in these no one should expect to find the traditional nation at all” (Wright 87).A key guide to the nation’s sacred sites in this period, an inventory of their relics, and an illustration of how its lost regions might be rescued for or erased from its cultural map, was provided in H.V. Morton’s In Search of England (1927). Initially published as a series of articles in the Daily Express in 1926, In Search of England went through nine editions in the two and a half years after its appearance in book form in 1927. With sales in excess of a million copies, as John Brannigan notes, the book went through a further twenty editions by 1943, and has remained continuously in print since (Brannigan).In his introduction Morton proposes In Search of England is simply “the record of a motor-car journey round England … written without deliberation by the roadside, on farmyard walls, in cathedrals, in little churchyards, on the washstands of country inns, and in many another inconvenient place” (Morton vii). As C.R. Perry notes, “This is a happy image, but also a misleading one” (Perry 434) for there was nothing arbitrary about Morton’s progress. Even a cursory glance at the map of his journey confirms, the England that Morton went in search of was overwhelmingly rural or coastal, and embodied in the historic villages and ancient towns of the Midlands or South.Morton’s biographer, Michael Bartholomew suggests that the “nodal points” of Morton’s journey are the “cathedral cities” (Bartholomew 105).Despite claims to the contrary, his book was written with deliberation and according to a specific cultural objective. Morton’s purpose was not to discover his homeland but to confirm a vision that he and millions of others cherished. He was not in search of England so much as reassuring himself and his readers that in spite of the depredations of the factory and the motor vehicle, it was still out there. These aims determined Morton’s journey; how long he spent in differing parts, what he recorded, and how he presented landscapes, buildings, people and material culture.Morton’s determination to celebrate England as rural and ancient needed to negotiate the journey north into an industrial landscape better known for its manufacturing cities, mining and mill towns, and the densely packed streets of the poor and working classes. Unable to either avoid or ignore this north, Morton needed to settle upon a strategy of passing through it without disturbing his vision of the rural idyll. Narratively, Morton’s touring through the south and west of the country is conducted at a gentle pace. In my 1930 edition of the text, it takes 185 of the book’s 280 pages to bring him from London via the South Coast, Cornwall, the Cotswolds and the Welsh marches, to Chester. The instant Morton crosses the Lancashire border, his bull-nosed Morris accelerates through the extensive northern counties in a mere thirty pages: Warrington to Carlisle (with a side trip to Gretna Green), Carlisle to Durham, and Durham to Lincoln. The final sixty-five pages return to the more leisurely pace of the south and west through Norfolk and the East Midlands, before the journey is completed in an unnamed village somewhere between Stratford upon Avon and Warwick. Morton spends 89 per cent of the text in the South and Midlands (66 per cent and 23 per cent respectively) with only 11 per cent given over to his time in the north.If, as Genette has pointed out, narrative deceleration results in the descriptive pause, it is no coincidence that this is the recurring set piece of Morton’s treatment of the south and west as opposed to the north. His explorations take dwelling moments on river banks and hill tops, in cathedral closes and castle ruins to honour the genius loci and imagine earlier times. On Plymouth Hoe he sees, in his mind’s eye, Sir Walter Raleigh’s fleet set sail to take on the Armada; at Tintagel it is Arthur, wild and Celtic, scaling the cliffs, spear in hand; at Buckler’s Hard amid the rotting slipways he imagines the “stout oak-built ships which helped to found the British Empire”, setting out on their journeys of conquest (Morton 39). At the other extreme, Genette observes, that narrative acceleration produces ellipsis, where details are omitted in order to render a more compact and striking expression. It is the principle of ellipsis, of selective omission, which compresses the geography of Morton’s journey through the north with the effect of shaping reader experiences. Morton hurries past the north’s industrial areas—shuddering at the sight of smoke or chimneys and averting his gaze from factory and slum.As he crosses the border from Cheshire into Lancashire, Morton reflects that “the traveller enters Industrial England”—not that you would know it from his account (Morton 185). Heading north towards the Lake District, he steers a determined path between “red smoke stacks” rising on one side and an “ominous grey haze” on the other, holding to a narrow corridor of rural land where, to his relief, he observes men “raking hay in a field within gunshot of factory chimneys” (Morton 185-6). These redolent, though isolated, farmhands are of greater cultural moment than the citadels of industry towering on either side of them. While the chimneys might symbolise the nation’s economic potency, the farmhands embody the survival of its essential cultural and moral qualities. In an allusion to the Israelites’ passage through the Red Sea from the Book of Exodus, the land that the workers tend holds back the polluted tide of industry, furnishing relief from the factory and the slum, granting Morton safe passage through the perils of modernity and into the Promised Land–or at least the Lake District. In Morton’s view this green belt is not only more essentially English than trade and industry, it is also expresses a nobler and more authentic Englishness.The “great industrial new-rich cities of northern England—vast and mighty as they are,” Morton observes, “fall into perspective as mere black specks against the mighty background of history and the great green expanse of fine country which is the real North of England” (Morton 208). Thus, the rural land between Manchester and Liverpool expands into a sea of green as the great cities shrink on the horizon, and the north is returned to its origins.What Morton cannot speed past or ignore, what he is compelled or chooses to confront, he transforms, through the agency of history, into something that he and England can bear to own. Tempted into Wigan by its reputation as a comic nowhere-land, a place whose name conjured a thousand music hall gags, Morton confesses that he had expected to find there another kind of cliché, “the apex of the world’s pyramid of gloom … dreary streets and stagnant canals and white-faced Wigonians dragging their weary steps along dull streets haunted by the horror of the place in which they are condemned to live” (Morton 187).In the process of naming what he dreads, Morton does not describe Wigan: he exorcises his deepest fears about what it might hold and offers an incantation intended to hold them at bay. He “discovers” Wigan is not the industrial slum but “a place which still bears all the signs of an old-fashioned country town” (Morton 188). Morton makes no effort to describe Wigan as it is, any more than he describes the north as a whole: he simply overlays them with a vision of them as they should be—he invents the Wigan and the north that he and England need.Having surveyed parks and gardens, historical monuments and the half-timbered mock-Tudor High Street, Morton returns to his car and the road where, with an audible sigh of relief, he finds: “Within five minutes of notorious Wigan we were in the depth of the country,” and that “on either side were fields in which men were making hay” (Morton 189).In little more than three pages he passes from one set of haymakers, south of town, to another on its north. The green world has all but smoothed over the industrial eyesore, and the reader, carefully chaperoned by Morton, can pass on to the Lake District having barely glimpsed the realities of industry and urbanism, reassured that if this is the worst that the north has to show then the rural heartland and the essential identity it sustains are safe. Paradoxically, instead of invalidating his account, Morton’s self-evident exclusions and omissions seem only to have fuelled its popularity.For readers of the Daily Express in the months leading up to and immediately after the General Strike of 1926, the myth of England that Morton proffered, of an unspoilt village where old values and traditional hierarchies still held true, was preferable to the violently polarised urban battlefields that the strike had revealed. As the century progressed and the nation suffered depression, war, and a steady decline in its international standing, as industry, suburban sprawl and the irresistible spread of motorways and traffic blighted the land, Morton’s England offered an imagined refuge, a real England that somehow, magically resisted the march of time.Yet if it was Morton’s triumph to provide England with a vision of its ideal spiritual home, it was his tragedy that this portrait of it hastened the devastation of the cultural survivals he celebrated and sought to preserve: “Even as the sense of idyll and peace was maintained, the forces pulling in another direction had to be acknowledged” (Taylor 74).In his introduction to the 1930 edition of In Search of England Morton approvingly acknowledged that a new enthusiasm for the nation’s history and heritage was abroad and that “never before have so many people been searching for England.” In the next sentence he goes on to laud the “remarkable system of motor-coach services which now penetrates every part of the country [and] has thrown open to ordinary people regions which even after the coming of the railways were remote and inaccessible” (Morton vii).Astonishingly, as the waiting charabancs roared their engines and the village greens of England enjoyed the last hours of their tranquillity, Morton somehow failed to make the obvious connection between these unique cultural and social phenomena or take any measure of their potential consequences. His “motoring pastoral” did more than alert the barbarians to the existence of the nation’s hidden treasures, as David Matless notes it provided them with a route map, itinerary and behavioural guide for their pillages (Matless 64; Peach; Batsford).Yet while cultural preservationists wrung their hands in horror at the advent of the day-tripper slouching towards Barnstaple, for Morton this was never a cause for concern. The nature of his journey and the form of its representation demonstrate that the England he worshipped was more an imaginary than a physical space, an ideal whose precise location no chart could fix and no touring party defile. ReferencesAustin, Alfred. Haunts of Ancient Peace. London: Macmillan, 1902.Bartholomew, Michael. In Search of H.V. Morton. London: Methuen, 2004.Batsford, Harry. How to See the Country. London: B.T. Batsford, 1940.Blunden, Edmund. The Face of England: In a Series of Occasional Sketches. London: Longmans, 1932.———. English Villages. London: Collins, 1942.Brannigan, John. “‘England Am I …’ Eugenics, Devolution and Virginia Woolf’s Between the Acts.” The Palgrave Macmillan Literature of an Independent England: Revisions of England, Englishness and English Literature. Eds. Claire Westall and Michael Gardiner. Houndmills: Palgrave Macmillan, 2013.Cannadine, David. In Churchill’s Shadow: Confronting the Past in Modern Britain. London: Penguin, 2002.Cavaliero, Glen. The Rural Tradition in the English Novel 1900-1939. Totowa, NJ: Rowman and Littlefield, 1977.Cunningham, Valentine. British Writers of the Thirties. Oxford: Oxford University Press, 1988.Ford, Ford Madox. The Heart of the Country: A Survey of a Modern Land. London: Alston Rivers, 1906.Gervais, David. Literary Englands. Cambridge: Cambridge University Press, 1993.Giles, J., and T. Middleton, eds. Writing Englishness. London: Routledge, 1995.Haddow, Elizabeth. “The Novel of English Country Life, 1900-1930.” Dissertation. London: University of London, 1957.Hamilton, Robert. W.H. Hudson: The Vision of Earth. New York: Kennikat Press, 1946.Keith, W.J. Richard Jefferies: A Critical Study. Toronto: Toronto University Press, 1965.Lewis, Roy, and Angus Maude. The English Middle Classes. Harmondsworth: Penguin, 1949.Matless, David. Landscape and Englishness. London: Reaktion Books, 1998.Morris, Margaret. The General Strike. Harmondsworth: Penguin, 1976.Morton, H.V. In Search of England. London: Methuen, 1927.Peach, H. Let Us Tidy Up. Leicester: The Dryad Press, 1930.Perry, C.R. “In Search of H.V. Morton: Travel Writing and Cultural Values in the First Age of British Democracy.” Twentieth Century British History 10.4 (1999): 431-56.Roberts, Cecil. Pilgrim Cottage. London: Hodder and Stoughton, 1933.———. Gone Rustic. London: Hodder and Stoughton, 1934.Taylor, A.J.P. England 1914-1945. The Oxford History of England XV. Oxford: Oxford University Press, 1975.Taylor, John. War Photography: Realism in the British Press. London: Routledge, 1991.Wiener, Martin. English Culture and the Decline of the Industrial Spirit, 1850-1980. 2nd ed. Cambridge: Cambridge University Press, 2004.Williamson, Henry. The Village Book. London: Jonathan Cape, 1930.Wright, Patrick. A Journey through Ruins: A Keyhole Portrait of British Postwar Life and Culture. London: Flamingo, 1992.

For seven months in 1999/2000, six-year old Cuban Elián González was embroiled in a family feud plotted along rival national and ideological lines, and relayed televisually as soap opera across the planet. In Miami, apparitions of the Virgin Mary were reported after Elián’s arrival; adherents of Afro-Cuban santería similarly regarded Elián as divinely touched. In Cuba, Elián’s “kidnapping” briefly reinvigorated a torpid revolutionary project. He was hailed by Fidel Castro as the symbolic descendant of José Martí and Che Guevara, and of the patriotic rigour they embodied. Cubans massed to demand his return. In the U.S.A., Elián’s case was arbitrated at every level of the juridical system. The “Save Elián” campaign generated widespread debate about godless versus godly family values, the contours of the American Dream, and consumerist excess. By the end of 2000 Elián had generated the second largest volume of TV news coverage to that date in U.S. history, surpassed only by the O. J. Simpson case (Fasulo). After Fidel Castro, and perhaps the geriatric music ensemble manufactured by Ry Cooder, the Buena Vista Social Club, Elián became the most famous Cuban of our era. Elián also emerged as the unlikeliest of popular-cultural icons, the focus and subject of cyber-sites, books, films, talk-back radio programs, art exhibits, murals, statues, documentaries, a South Park episode, poetry, songs, t-shirts, posters, newspaper editorials in dozens of languages, demonstrations, speeches, political cartoons, letters, legal writs, U.S. Congress records, opinion polls, prayers, and, on both sides of the Florida Strait, museums consecrated in his memory. Confronted by Elián’s extraordinary renown and historical impact, John Carlos Rowe suggests that the Elián story confirms the need for a post-national and transdisciplinary American Studies, one whose practitioners “will have to be attentive to the strange intersections of politics, law, mass media, popular folklore, literary rhetoric, history, and economics that allow such events to be understood.” (204). I share Rowe’s reading of Elián’s story and the clear challenges it presents to analysis of “America,” to which I would add “Cuba” as well. But Elián’s story is also significant for the ways it challenges critical understandings of fame and its construction. No longer, to paraphrase Leo Braudy (566), definable as an accidental hostage of the mass-mediated eye, Elián’s fame has no certain relation to the child at its discursive centre. Elián’s story is not about an individuated, conscious, performing, desiring, and ambivalently rewarded ego. Elián was never what P. David Marshall calls “part of the public sphere, essentially an actor or, … a player” in it (19). The living/breathing Elián is absent from what I call the virtualizing drives that famously reproduced him. As a result of this virtualization, while one Elián now attends school in Cuba, many other Eliáns continue to populate myriad popular-cultural texts and to proliferate away from the states that tried to contain him. According to Jerry Everard, “States are above all cultural artefacts” that emerge, virtually, “as information produced by and through practices of signification,” as bits, bites, networks, and flows (7). All of us, he claims, reside in “virtual states,” in “legal fictions” based on the elusive and contested capacity to generate national identities in an imaginary bounded space (152). Cuba, the origin of Elián, is a virtual case in point. To augment Nicole Stenger’s definition of cyberspace, Cuba, like “Cyberspace, is like Oz — it is, we get there, but it has no location” (53). As a no-place, Cuba emerges in signifying terms as an illusion with the potential to produce and host Cubanness, as well as rival ideals of nation that can be accessed intact, at will, and ready for ideological deployment. Crude dichotomies of antagonism — Cuba/U.S.A., home/exile, democracy/communism, freedom/tyranny, North/South, godlessness/blessedness, consumption/want — characterize the hegemonic struggle over the Cuban nowhere. Split and splintered, hypersensitive and labyrinthine, guarded and hysterical, and always active elsewhere, the Cuban cultural artefact — an “atmospheric depression in history” (Stenger 56) — very much conforms to the logics that guide the appeal, and danger, of cyberspace. Cuba occupies an inexhaustible “ontological time … that can be reintegrated at any time” (Stenger 55), but it is always haunted by the prospect of ontological stalling and proliferation. The cyber-like struggle over reintegration, of course, evokes the Elián González affair, which began on 25 November 1999, when five-year old Elián set foot on U.S. soil, and ended on 28 June 2000, when Elián, age six, returned to Cuba with his father. Elián left one Cuba and found himself in another Cuba, in the U.S.A., each national claimant asserting virtuously that its other was a no-place and therefore illegitimate. For many exiles, Elián’s arrival in Miami confirmed that Castro’s Cuba is on the point of collapse and hence on the virtual verge of reintegration into the democratic fold as determined by the true upholders of the nation, the exile community. It was also argued that Elián’s biological father could never be the boy’s true father because he was a mere emasculated puppet of Castro himself. The Cuban state, then, had forfeited its claims to generate and host Cubanness. Succoured by this logic, the “Save Elián” campaign began, with organizations like the Cuban American National Foundation (CANF) bankrolling protests, leaflet and poster production, and official “Elián” websites, providing financial assistance to and arranging employment for some of Elián’s Miami relatives, lobbying the U.S. Congress and the Florida legislature, and contributing funds to the legal challenges on behalf of Elián at state and federal levels. (Founded in 1981, the CANF is the largest and most powerful Cuban exile organization, and one that regards itself as the virtual government-in-waiting. CANF emerged with the backing of the Reagan administration and the C.I.A. as a “private sector initiative” to support U.S. efforts against its long-time ideological adversary across the Florida Strait [Arboleya 224-5].) While the “Save Elián” campaign failed, the result of a Cuban American misreading of public opinion and overestimation of the community’s lobbying power with the Clinton administration, the struggle continues in cyberspace. CANF.net.org registers its central role in this intense period with silence; but many of the “Save Elián” websites constructed after November 1999 continue to function as sad memento moris of Elián’s shipwreck in U.S. virtual space. (The CANF website does provide links to articles and opinion pieces about Elián from the U.S. media, but its own editorializing on the Elián affair has disappeared. Two keys to this silence were the election of George W. Bush, and the events of 11 Sep. 2001, which have enabled a revision of the Elián saga as a mere temporary setback on the Cuban-exile historical horizon. Indeed, since 9/11, the CANF website has altered the terms of its campaign against Castro, posting photos of Castro with Arab leaders and implicating him in a world-wide web of terrorism. Elián’s return to Cuba may thus be viewed retrospectively as an act that galvanized Cuban-exile support for the Republican Party and their disdain for the Democratic rival, and this support became pivotal in the Republican electoral victory in Florida and in the U.S.A. as a whole.) For many months after Elián’s return to Cuba, the official Liberty for Elián site, established in April 2000, was urging visitors to make a donation, volunteer for the Save Elián taskforce, send email petitions, and “invite a friend to help Elián.” (Since I last accessed “Liberty for Elián” in March 2004 it has become a gambling site.) Another site, Elian’s Home Page, still implores visitors to pray for Elián. Some of the links no longer function, and imperatives to “Click here” lead to that dead zone called “URL not found on this server.” A similar stalling of the exile aspirations invested in Elián is evident on most remaining Elián websites, official and unofficial, the latter including The Sad Saga of Elian Gonzalez, which exhorts “Cuban Exiles! Now You Can Save Elián!” In these sites, a U.S. resident Elián lives on as an archival curiosity, a sign of pathos, and a reminder of what was, for a time, a Cuban-exile PR disaster. If such cybersites confirm the shipwrecked coordinates of Elián’s fame, the “Save Elián” campaign also provided a focus for unrestrained criticism of the Cuban exile community’s imbrication in U.S. foreign policy initiatives and its embrace of American Dream logics. Within weeks of Elián’s arrival in Florida, cyberspace was hosting myriad Eliáns on sites unbeholden to Cuban-U.S. antagonisms, thus consolidating Elián’s function as a disputed icon of virtualized celebrity and focus for parody. A sense of this carnivalesque proliferation can be gained from the many doctored versions of the now iconic photograph of Elián’s seizure by the INS. Still posted, the jpegs and flashes — Elián and Michael Jackson, Elián and Homer Simpson, Elián and Darth Vader, among others (these and other doctored versions are archived on Hypercenter.com) — confirm the extraordinary domestication of Elián in local pop-cultural terms that also resonate as parodies of U.S. consumerist and voyeuristic excess. Indeed, the parodic responses to Elián’s fame set the virtual tone in cyberspace where ostensibly serious sites can themselves be approached as send ups. One example is Lois Rodden’s Astrodatabank, which, since early 2000, has asked visitors to assist in interpreting Elián’s astrological chart in order to confirm whether or not he will remain in the U.S.A. To this end the site provides Elián’s astro-biography and birth chart — a Sagittarius with a Virgo moon, Elián’s planetary alignments form a bucket — and conveys such information as “To the people of Little Havana [Miami], Elian has achieved mystical status as a ‘miracle child.’” (An aside: Elián and I share the same birthday.) Elián’s virtual reputation for divinely sanctioned “blessedness” within a Cuban exile-meets-American Dream typology provided Tom Tomorrow with the target in his 31 January 2000, cartoon, This Modern World, on Salon.com. Here, six-year old Arkansas resident Allen Consalis loses his mother on the New York subway. His relatives decide to take care of him since “New York has much more to offer him than Arkansas! I mean get real!” A custody battle ensues in which Allan’s heavily Arkansas-accented father requires translation, and the case inspires heated debate: “can we really condemn him to a life in Arkansas?” The cartoon ends with the relatives tempting Allan with the delights offered by the Disney Store, a sign of Elián’s contested insertion into an American Dreamscape that not only promises an endless supply of consumer goods but provides a purportedly safe venue for the alternative Cuban nation. The illusory virtuality of that nation also animates a futuristic scenario, written in Spanish by Camilo Hernández, and circulated via email in May 2000. In this text, Elián sparks a corporate battle between Firestone and Goodyear to claim credit for his inner-tubed survival. Cuban Americans regard Elián as the Messiah come to lead them to the promised land. His ability to walk on water is scientifically tested: he sinks and has to be rescued again. In the ensuing custody battle, Cuban state-run demonstrations allow mothers of lesbians and of children who fail maths to have their say on Elián. Andrew Lloyd Weber wins awards for “Elián the Musical,” and for the film version, Madonna plays the role of the dolphin that saved Elián. Laws are enacted to punish people who mispronounce “Elián” but these do not help Elián’s family. All legal avenues exhausted, the entire exile community moves to Canada, and then to North Dakota where a full-scale replica of Cuba has been built. Visa problems spark another migration; the exiles are welcomed by Israel, thus inspiring a new Intifada that impels their return to the U.S.A. Things settle down by 2014, when Elián, his wife and daughter celebrate his 21st birthday as guests of the Kennedys. The text ends in 2062, when the great-great-grandson of Ry Cooder encounters an elderly Elián in Wyoming, thus providing Elián with his second fifteen minutes of fame. Hernández’s text confirms the impatience with which the Cuban-exile community was regarded by other U.S. Latino sectors, and exemplifies the loss of control over Elián experienced by both sides in the righteous Cuban “moral crusade” to save or repatriate Elián (Fernández xv). (Many Chicanos, for example, were angered at Cuban-exile arguments that Elián should remain in the U.S.A. when, in 1999 alone, 8,000 Mexican children were repatriated to Mexico (Ramos 126), statistical confirmation of the favored status that Cubans enjoy, and Mexicans do not, vis-à-vis U.S. immigration policy. Tom Tomorrow’s cartoon and Camilo Hernández’s email text are part of what I call the “What-if?” sub-genre of Elián representations. Another example is “If Elián Gonzalez was Jewish,” archived on Lori’s Mishmash Humor page, in which Eliat Ginsburg is rescued after floating on a giant matzoh in the Florida Strait, and his Florida relatives fight to prevent his return to Israel, where “he had no freedom, no rights, no tennis lessons”.) Nonetheless, that “moral crusade” has continued in the Cuban state. During the custody battle, Elián was virtualized into a hero of national sovereignty, an embodied fix for a revolutionary project in strain due to the U.S. embargo, the collapse of Soviet socialism, and the symbolic threat posed by the virtual Cuban nation-in-waiting in Florida. Indeed, for the Castro regime, the exile wing of the national family is virtual precisely because it conveniently overlooks two facts: the continued survival of the Cuban state itself; and the exile community’s forty-plus-year slide into permanent U.S. residency as one migrant sector among many. Such rhetoric has not faded since Elián’s return. On December 5, 2003, Castro visited Cárdenas for Elián’s tenth birthday celebration and a quick tour of the Museo a la batalla de ideas (Museum for the Battle of Ideas), the museum dedicated to Elián’s “victory” over U.S. imperialism and opened by Castro on July 14, 2001. At Elián’s school Castro gave a speech in which he recalled the struggle to save “that little boy, whose absence caused everyone, and the whole people of Cuba, so much sorrow and such determination to struggle.” The conflation of Cuban state rhetoric and an Elián mnemonic in Cárdenas is repeated in Havana’s “Plaza de Elián,” or more formally Tribuna Anti-imperialista José Martí, where a statue of José Martí, the nineteenth-century Cuban nationalist, holds Elián in his arms while pointing to Florida. Meanwhile, in Little Havana, Miami, a sun-faded set of photographs and hand-painted signs, which insist God will save Elián yet, hang along the front fence of the house — now also a museum and site of pilgrimage — where Elián once lived in a state of siege. While Elián’s centrality in a struggle between virtuality and virtue continues on both sides of the Florida Strait, the Cuban nowhere could not contain Elián. During his U.S. sojourn many commentators noted that his travails were relayed in serial fashion to an international audience that also claimed intimate knowledge of the boy. Coming after the O.J. Simpson saga and the Clinton-Lewinsky affair, the Elián story confirmed journalist Rick Kushman’s identification of a ceaseless, restless U.S. media attention shift from one story to the next, generating an “übercoverage” that engulfs the country “in mini-hysteria” (Calvert 107). But In Elián’s case, the voyeuristic media-machine attained unprecedented intensity because it met and worked with the virtualities of the Cuban nowhere, part of it in the U.S.A. Thus, a transnational surfeit of Elián-narrative options was guaranteed for participants, audiences and commentators alike, wherever they resided. In Cuba, Elián was hailed as the child-hero of the Revolution. In Miami he was a savior sent by God, the proof supplied by the dolphins that saved him from sharks, and the Virgins who appeared in Little Havana after his arrival (De La Torre 3-5). Along the U.S.A.-Mexico border in 2000, Elián’s name was given to hundreds of Mexican babies whose parents thought the gesture would guarantee their sons a U.S. future. Day by day, Elián’s story was propelled across the globe by melodramatic plot devices familiar to viewers of soap opera: doubtful paternities; familial crimes; identity secrets and their revelation; conflicts of good over evil; the reuniting of long-lost relatives; and the operations of chance and its attendant “hand of Destiny, arcane and vaguely supernatural, transcending probability of doubt” (Welsh 22). Those devices were also favored by the amateur author, whose narratives confirm that the delirious parameters of cyberspace are easily matched in the worldly text. In Michael John’s self-published “history,” Betrayal of Elian Gonzalez, Elián is cast as the victim of a conspiracy traceable back to the hydra-headed monster of Castro-Clinton and the world media: “Elian’s case was MANIPULATED to achieve THEIR OVER-ALL AGENDA. Only time will bear that out” (143). His book is now out of print, and the last time I looked (August 2004) one copy was being offered on Amazon.com for US$186.30 (original price, $9.95). Guyana-born, Canadian-resident Frank Senauth’s eccentric novel, A Cry for Help: The Fantastic Adventures of Elian Gonzalez, joins his other ventures into vanity publishing: To Save the Titanic from Disaster I and II; To Save Flight 608 From Disaster; A Wish to Die – A Will to Live; A Time to Live, A Time to Die; and A Day of Terror: The Sagas of 11th September, 2001. In A Cry for Help, Rachel, a white witch and student of writing, travels back in time in order to save Elián’s mother and her fellow travelers from drowning in the Florida Strait. As Senauth says, “I was only able to write this dramatic story because of my gift for seeing things as they really are and sharing my mystic imagination with you the public” (25). As such texts confirm, Elián González is an aberrant addition to the traditional U.S.-sponsored celebrity roll-call. He had no ontological capacity to take advantage of, intervene in, comment on, or be known outside, the parallel narrative universe into which he was cast and remade. He was cast adrift as a mere proper name that impelled numerous authors to supply the boy with the biography he purportedly lacked. Resident of an “atmospheric depression in history” (Stenger 56), Elián was battled over by virtualized national rivals, mass-mediated, and laid bare for endless signification. Even before his return to Cuba, one commentator noted that Elián had been consumed, denied corporeality, and condemned to “live out his life in hyper-space” (Buzachero). That space includes the infamous episode of South Park from May 2000, in which Kenny, simulating Elián, is killed off as per the show’s episodic protocols. Symptomatic of Elián’s narrative dispersal, the Kenny-Elián simulation keeps on living and dying whenever the episode is re-broadcast on TV sets across the world. Appropriated and relocated to strange and estranging narrative terrain, one Elián now lives out his multiple existences in the Cuban-U.S. “atmosphere in history,” and the Elián icon continues to proliferate virtually anywhere. References Arboleya, Jesús. The Cuban Counter-Revolution. Trans. Rafael Betancourt. Research in International Studies, Latin America Series no. 33. Athens, OH: Ohio Center for International Studies, 2000. Braudy, Leo. The Frenzy of Renown: Fame and Its History. New York and Oxford: Oxford UP, 1986. Buzachero, Chris. “Elian Gonzalez in Hyper-Space.” Ctheory.net 24 May 2000. 19 Aug. 2004: http://www.ctheory.net/text_file.asp?pick=222>. Calvert, Clay. Voyeur Nation: Media, Privacy, and Peering in Modern Culture. Boulder: Westview, 2000. Castro, Fidel. “Speech Given by Fidel Castro, at the Ceremony Marking the Birthday of Elian Gonzalez and the Fourth Anniversary of the Battle of Ideas, Held at ‘Marcello Salado’ Primary School in Cardenas, Matanzas on December 5, 2003.” 15 Aug. 2004 http://www.revolutionarycommunist.org.uk/fidel_castro3.htm>. Cuban American National Foundation. Official Website. 2004. 20 Aug. 2004 http://www.canf.org/2004/principal-ingles.htm>. De La Torre, Miguel A. La Lucha For Cuba: Religion and Politics on the Streets of Miami. Berkeley: U of California P, 2003. “Elian Jokes.” Hypercenter.com 2000. 19 Aug. 2004 http://www.hypercenter.com/jokes/elian/index.shtml>. “Elian’s Home Page.” 2000. 19 Aug. 2004 http://elian.8k.com>. Everard, Jerry. Virtual States: The Internet and the Boundaries of the Nation-State. London and New York, Routledge, 2000. Fernández, Damián J. Cuba and the Politics of Passion. Austin: U of Texas P, 2000. Hernández, Camilo. “Cronología de Elián.” E-mail. 2000. Received 6 May 2000. “If Elian Gonzalez Was Jewish.” Lori’s Mishmash Humor Page. 2000. 10 Aug. 2004 http://www.geocities.com/CollegePark/6174/jokes/if-elian-was-jewish.htm>. John, Michael. Betrayal of Elian Gonzalez. MaxGo, 2000. “Liberty for Elián.” Official Save Elián Website 2000. June 2003 http://www.libertyforelian.org>. Marshall, P. David. Celebrity and Power: Fame in Contemporary Culture. Minneapolis and London: U of Minnesota P, 1997. Ramos, Jorge. La otra cara de América: Historias de los inmigrantes latinoamericanos que están cambiando a Estados Unidos. México, DF: Grijalbo, 2000. Rodden, Lois. “Elian Gonzalez.” Astrodatabank 2000. 20 Aug. 2004 http://www.astrodatabank.com/NM/GonzalezElian.htm>. Rowe, John Carlos. 2002. The New American Studies. Minneapolis and London: U of Minnesota P, 2002. “The Sad Saga of Elian Gonzalez.” July 2004. 19 Aug. 2004 http://www.revlu.com/Elian.html>. Senauth, Frank. A Cry for Help: The Fantastic Adventures of Elian Gonzalez. Victoria, Canada: Trafford, 2000. Stenger, Nicole. “Mind Is a Leaking Rainbow.” Cyberspace: First Steps. Ed. Michael Benedikt. Cambridge, MA: MIT P, 1991. 49-58. Welsh, Alexander. George Eliot and Blackmail. Cambridge, MA: Harvard UP, 1985. Citation reference for this article MLA Style Allatson, Paul. "The Virtualization of Elián González." M/C Journal 7.5 (2004). echo date('d M. Y'); ?> <http://journal.media-culture.org.au/0411/16-allatson.php>. APA Style Allatson, P. (Nov. 2004) "The Virtualization of Elián González," M/C Journal, 7(5). Retrieved echo date('d M. Y'); ?> from <http://journal.media-culture.org.au/0411/16-allatson.php>.

The effects of translation have been felt in the development of most languages, but it is particularly marked in English language and literature, where it is a highly charged topic because of its fundamental connection with colonial expansion. Britain shaped a "national" literary identity through borrowing from other languages and infected and inflected other languages and literatures in the course of cultural migrations that occurred in Europe since at least the medieval period onward. As Stephen Greenblatt points out in his essay, "Racial Memory and Literary History," the discovery that English is a "mixed, impure, and constantly shifting medium" is not a new one, citing the preface to the first etymological dictionary in English, published in 1689, in which its author describes English as a hybrid tongue: a Composition of most, if not all the Languages of Europe; especially of the Belgick or Low-Dutch, Saxon, Teutonic or High-Dutch, Cambro-British or Welsh, French, Spanish, Italian, and Latin; and now and then of the Old and Modern Danish, and Ancient High-Dutch; also of the Greek, Hebrew, Arabick, Chaldee, Syriack, and Turcick. ((Skinner A3v-A4r, in Greenblatt 52) The "English" literary canon has translated material at its heart; there is the Bible, for instance, and classical works in Greek, which are read and discussed in translation by many who study them. Beowulf is a translation that has been canonized as one of the "original" texts of English literature, and Shakespeare was inspired by translations. Consider, for instance, Greenblatt's description of The Comedy of Errors, where a "Plautine character from a Sicilian city, finding himself in the market square of a city in Asia Minor, invokes Arctic shamanism – and all this had to make sense to a mixed audience in a commercial theater in London" (58), and there is a strong sense of the global cultural discourse that has been translated into a "national" and international canon of literature in English. English as a language and as a literature, however, has not been contained by national boundaries for some time, and in fact is now more comfortably conceived in the plural, or as uncountable, like a multidirectional flow. English has therefore been translated from solid, settled, and certain representations of Anglo-Celtic culture in the singular to a plurality of shifting, hybrid productions and performances which illuminate the tension implicit in cultural exchange. Translation has become a popular trope used by critics to describe that interaction within literatures defined by language rather than nation, and as a mutable and mutual process of reading and reinscription which illuminates relationships of power. The most obvious power relationship that translation represents, of course, is that between the so-called original and the translation; between the creativity of the author and the derivation of the translator. In The Translator's Invisibility (1995), Lawrence Venuti suggests that there is a prevailing conception of the author as a free and unconstrained individual who partially shapes the relationship: "the author freely expresses his thoughts and feelings in writing, which is thus viewed as an original and transparent self-representation, unmediated by transindividual determinants (linguistic, cultural, social) that might complicate authorial individuality" (6). The translation then can only be defined as an inferior representation, "derivative, fake, potentially a false copy" (7) and the translator as performing the translation in the manner of an actor manipulating lines written by someone else: "translators playact as authors, and translations pass for original texts" (7). The transparent translation and the invisibility of the translator, Venuti argues can be seen as "a mystification of troubling proportions, an amazingly successful concealment of the multiple determinants and effects of English-language translation, the multiple hierarchies and exclusions in which it is implicated" (16). That is, translation exerts its own power in constructing identities and representing difference, in addition to the power derived from the "original" text, which, in fact, the translation may resist. Recognition of this power suggests that traditional Western representations of translation as an echo or copy, a slave toiling on the plantation or seductive belle infidèle, each with its clear affinity to sexual and colonial conquest, attempts to deny translation the possibility of its own power and the assertion of its own creative identity. However, the establishment of an alternative power arrangement exists because translations can "masquerade as originals" (Chamberlain 67) and infiltrate and subvert literary systems in disguise. As Susan Stewart contends in Crimes of Writing: Problems in the Containment of Representation, if we "begin with the relation between authority and writing practices rather than with an assumption of authorial originality, we arrive at a quite different sense of history" (9) and, indeed, a different sense of literary creativity. This remainder of this paper will focus on Nicole Brossard's Le désert mauve and Michael Ondaatje's The English Patient, to exemlify how a translator may flaunts her creativity, and allow the cultural position of the translator vis à vis language, history, or gender to be critically exposed by the text itself. Québécoise feminist writer Nicole Brossard's 1987 novel, Le désert mauve [Mauve Desert], is perhaps the most striking example of how a translator foregrounds the creative process of reading and re-writing. Brossard constructed her novel by becoming her own reader and asking questions, imagining dialogues between the characters she had already created. This "interactive discourse" shaped the text, which is a dialogue between two versions of a story, and between two writers, one of whom is an active reader, a translator. Le désert mauve is a structural triptych, consisting of Laure Angstelle's novel, Le désert mauve, and Mauve l'horizon, a translation of Angstelle's book by Maude Laures. In the space between the two sites of writing, the translator imagines the possibilities of the text she has read, "re-imagining the characters' lives, the objects, the dialogue" (Interview, 23 April 96). Between the versions of the desert story, she creates a fluid dimension of désir, or desire, a "space to swim with the words" (Interview). Brossard has said that "before the idea of the novel had definitely shaped itself," she knew that it would be in a "hot place, where the weather, la température, would be almost unbearable: people would be sweating; the light would be difficult" (Mauve Desert: A CD-ROM Translation). That site became the desert of the American southwest with its beauty and danger, its timelessness and history, and its decadent traces of Western civilization in the litter of old bottles and abandoned, rusting cars. The author imagined the desert through the images and words of books she read about the desert, appropriating the flowers and cacti that excited her through their names, seduced her through language. Maude Laures, the translator within Brossard's novel, finds the desert as a dimension of her reading, too: "a space, a landscape, an enigma entered with each reading" (133). From her first readings of a novel she has discovered in a used bookshop, Laures, confronts the "the issue of control. Who owns the meaning of the black marks on the page, the writer or the reader?" (Godard 115), and decides the book will belong to her, "and that she can do everything because she has fallen in love with the book, and therefore she's taken possession of the book, the author, the characters, the desert" (Interview). The translator is fascinated by Mélanie, the 15-year-old narrator, who drives her mother's car across the desert, and who has been captivated by the voice and beauty of the geometrician, Angela Parkins, imagining dialogues between these two characters as they linger in the motel parking lot. But she is unwilling to imagine words with l'homme long (longman), who composes beautiful equations that cause explosions in the desert, recites Sanskrit poems, and thumbs through porno in his hotel room. Le désert mauve was an attempt by Brossard to translate from French to French, but the descriptions of the desert landscape – the saguaro, senita, ocotillos, and arroyo—show Spanish to be the language of the desert. In her translation, Maude Laures increases the code switching and adds more Spanish phrases to her text, and Japanese, too, to magnify the echo of nuclear destruction that resonates in l'homme long's equations. She also renames the character l'homme oblong (O'blongman) to increase the dimension of danger he represents. Linking the desert through language with nuclear testing gives it a "semantic density," as Nicholis Entrikin calls it, that extends far beyond the geographical location to recognize the events embedded in that space through associative memory. L'homme long is certainly linked through language to J Robert Oppenheimer, the director of the original atomic bomb project in Los Alamos, New Mexico and his reference to the Bhagavad Gita after seeing the effects of the atomic bomb: "I/am/become Death—now we are all sons of bitches" (17). The translator distances herself by a translating Death/I /am/death—I'm a sonofabitch" (173). The desert imagined by Laure Angstelle seduces the reader, Maude Laures, and her translation project creates a trajectory which links the heat and light of the desert with the cold and harsh reflective glare of sunlit snow in wintry Montréal, where the "misleading reflections" of the desert's white light is subject to the translator's gaze. Laures leans into the desert peopled with geometricians and scientists and lesbians living under poisonous clouds of smoke that stop time, and tilts her translation in another direction. In the final chapter of Laure Angstelle's novel, Mélanie had danced in the arms of Angela Parkins, only to find she had run out of time: Angela is shot (perhaps by l'homme long) and falls to the dance floor. Maudes Laures is constrained by the story and by reality, but translates "There was no more time" into "One more time," allowing the lovers' dance to continue for at least another breath, room for another ending. Brossard has asserted that, like lesbian desire or the translator, the desert was located in the background of our thoughts. Ondaatje's novel, The English Patient (1992), locates the translator in the desert, linking a profession and a place which have both witnessed an averting of Western eyes, both used in linguistic and imperial enterprises that operate under conditions of camouflage. Linked also by association is the war in the Sahara and the nuclear bombs dropped on Japan. As in Brossard, the desert here is a destination reached by reading, how "history enters us" through maps and language. Almásy, "the English patient," knew the desert before he had been there, "knew when Alexander had traversed it in an earlier age, for this cause or that greed" (18). Books in code also serve to guide spies and armies across the desert, and like a book, the desert is "crowded with the world" (285), while it is "raped by war and shelled as if it were just sand" (257). Here the translator is representative of a writing that moves between positions and continually questions its place in history. Translators and explorers write themselves out of a text, rendering themselves invisible and erasing traces of their emotions, their doubts, beliefs, and loves, in order to produce a "neutral" text, much in the way that colonialism empties land of human traces in order to claim it, or the way technology is airbrushed out of the desert in order to conceal "the secret of the deserts from Unweinat to Hiroshima" (295). Almásy the translator, the spy, whose identity is always a subject of speculation, knows how the eye can be fooled as it reads a text in disguise; floating on a raft of morphine, he rewrites the monotone of history in different modes, inserting between the terse lines of commentary a counternarrative of love illumined by "the communal book of moonlight" (261), which translates lives and gives them new meaning. The translator's creativity stems from a collaboration and a love for the text; to deny the translation process its creative credibility is synonymous in The English Patient with the denial of any desire that may violate the social rules of the game of love by unfairly demanding fidelity. If seas move away to leave shifting desert sands, why should lovers not drift, or translations? Ultimately, we are all communal translations, says Ondaatje's novel, of the shifting relationship between histories and personal identities. "We are not owned or monogamous in our taste or experience" (261). This representation of the translator resists the view of identity "which attempts to recover an immutable origin, a fixed and eternal representation of itself" (Ashcroft 4) by its insistence that we are transformed in and by our versions of reality, just as we are by our readings of fiction. The translators represented in Brossard and Ondaatje suggest that the process of translation is a creative one, which acknowledges influence, contradictory currents, and choice its heart. The complexity of the choices a translator makes and the mulitiplicity of positions from which she may write suggest a process of translation that is neither transparent nor complete. Rather than the ubiquitous notion of the translator as "a servant an invisible hand mechanically turning the word of one language into another" (Godard 91), the translator creatively 'forges in the smithy of the soul' a version of story that is a complex "working model of inclusive consciousness" (Heaney 8) that seeks to loosen another tongue and another reading in an eccentric literary version of oral storytelling. References Ashcroft, Bill. Post-Colonial Transformation. London and New York: Routledge, 2001. Brossard, Nicole. Le désert mauve. Montréal: l'Hexagone, 1987. Mauve Desert. Trans. Susanne Lotbinière-Harwood. Toronto: Coach House Press, 1990. Brossard, Nicole. Personal Interview. With Beverley Curran and Mitoko Hirabayashi, Montreal, April 1996. Chamberlain, Lori. "Gender and the Metaphorics of Translation." Reinventing Translation. Lawrence Venuti, Ed. 57-73. Godard, Barbara. "Translating (With) the Speculum." Traduction, Terminologie, Rédaction 4 (2) 1991: 85-121. Greenblatt, Stephen. "Racial Memory and Literary History." PMLA 116 (1), January 2001: 48-63. Heaney, Seamus. "The Redress of Poetry." The Redress of Poetry: Oxford Lectures. London, Boston: Faber and Faber, 1995. 1-16. Jenik, Adriene. Mauve Desert: A CD-ROM Translation. Los Angeles: Shifting Horizon Productions, 1997. Ondaatje, Michael. The English Patient. Toronto: Vintage Books, 1993. Stewart, Susan. Crimes of Writing: Problems in the Containment of Representation. New York, Oxford: Oxford UP, 1991. Venuti, Lawrence. The Translator's Invisibility: A History of Translation. London, New York: Routledge, 1995.

I called your producer on the way here in the car because I was very excited. I found out … I did one of those genetic testing things and I found out that I'm 63 percent Irish … I had no idea. I had no idea! I thought I was Scottish and Welsh. It turns out my parents are just full of shit, I guess. But now I’m Irish and it just makes so much sense! I'm a really good drinker. I love St. Patrick's Day. Potatoes are delicious. I'm looking forward to meeting all my cousins … [to Conan O’Brien] You and I are probably related! … Now I get to say things like, “It’s in me genes! I love that Conan O’Brien; he’s such a nice fella.” You’re kinda like a giant leprechaun. (Reese Witherspoon, Tuesday 21 March 2017)IntroductionAs an Irishman and a football fan, I watched the unfolding 2016 UEFA European Championship in France (hereafter ‘Euro 2016’) with a mixture of trepidation and delight. Although the Republic of Ireland team was eventually knocked out of the competition in defeat to the host nation, the players performed extremely well – most notably in defeating Italy 1:0. It is not the on-field performance of the Irish team that interests me in this short article, however, but rather how Irish fans travelling to the competition were depicted in the surrounding international news coverage. In particular, I focus on the centrality of fan footage – shot on smart phones and uploaded to YouTube (in most cases by fans themselves) – in this news coverage. In doing so, I reflect on how sports fans contribute to wider understandings of nationness in the global imagination and how their behaviour is often interpreted (as in the case here) through long-established tropes about people and places. The Media ManifoldTo “depict” something is to represent it in words and pictures. As the contemporary world is largely shaped by and dependent on mass media – and different forms of media have merged (or “converged”) through digital media platforms – mediated forms of depiction have become increasingly important in our lives. On one hand, the constant connectivity made possible in the digital age has made the representation of people and places less controllable, insofar as the information and knowledge about our world circulating through media devices are partly created by ordinary people. On the other hand, traditional broadcast media arguably remain the dominant narrators of people and places worldwide, and their stories, Gerbner reminds us, are largely formula-driven and dramatically charged, and work to “retribalize” modern society. However, a more important point, I suggest, is that so-called new and old media can no longer be thought of as separate and discrete; rather, our attention should focus on the complex interrelations made possible by deep mediatisation (Couldry and Hepp).As an example, consider that the Youtube video of Reese Witherspoon’s recent appearance on the Conan O’Brien chat show – from which the passage at the start of this article is taken – had already been viewed 54,669 times when I first viewed it, a mere 16 hours after it was originally posted. At that point, the televised interview had already been reported on in a variety of international digital news outlets, including rte.ie, independent.ie., nydailynews.com, msn.com, huffingtonpost.com, cote-ivoire.com – and myriad entertainment news sites. In other words, this short interview was consumed synchronously and asynchronously, over a number of different media platforms; it was viewed and reviewed, and critiqued and commented upon, and in turn found itself the subject of news commentary, which fed the ongoing cycle. And yet, it is important to also note that a multiplicity of media interactions does not automatically give rise to oppositional discourse and ideological contestation, as is sometimes assumed. In fact, how ostensibly ‘different’ kinds of media can work to produce a broadly shared construction of a people and place is particularly relevant here. Just as Reese Witherspoon’s interview on the Conan O’Brien show perpetuates a highly stereotypical version of Irishness across a number of platforms, news coverage of Irish fans at Euro 2016 largely conformed to established tropes about Irish people, but this was also fed – to some extent – by Irish fans themselves.Irish Identity, Sport, and the Global ImaginationThere is insufficient space here to describe in any detail the evolving representation of Irish identity, about which a vast literature has developed (nationally and internationally) over the past several decades. As with other varieties of nationness, Irishness has been constructed across a variety of cultural forms, including advertising, art, film, novels, travel brochures, plays and documentaries. Importantly, Irishness has also to a great extent been constructed outside of Ireland (Arrowsmith; Negra).As is well known, the Irish were historically constructed by their colonial masters as a small uncivilised race – as primitive wayward children, prone to “sentimentality, ineffectuality, nervous excitability and unworldliness” (Fanning 33). When pondering the “Celtic nature,” the renowned English poet and cultural critic Mathew Arnold concluded that “sentimental” was the best single term to use (100). This perception pervaded internationally, with early depictions of Irish-Americans in US cinema centring on varieties of negative excess, such as lawlessness, drunkenness and violence (Rains). Against this prevailing image of negative excess, the intellectuals and artists associated with what became known as the Celtic Revival began a conscious effort to “rebrand” Ireland from the nineteenth century onwards, reversing the negatives of the colonial project and celebrating Irish tradition, language and culture (Fanning).At first, only distinctly Irish sports associated with the amateur Gaelic Athletic Association (GAA) were co-opted in this very particular nation-building project. Since then, however, sport more generally has acted as a site for the negotiation of a variety of overlapping Irish identities. Cronin, for example, describes how the GAA successfully repackaged itself in the 1990s to reflect the confidence of Celtic Tiger Irishness while also remaining rooted in the counties and parishes across Ireland. Studies of Irish football and rugby have similarly examined how these sports have functioned as representatives of changed or evolving Irish identities (Arrowsmith; Free). And yet, throughout Ireland’s changing economic fortunes – from boom to bust, to the gradual renewal of late – a touristic image of Irishness has remained hegemonic in the global imagination. In popular culture, and especially American popular culture, Ireland is often depicted as a kind of pre-industrial theme park – a place where the effects of modernity are felt less, or are erased altogether (Negra). The Irish are known for their charm and sociability; in Clancy’s words, they are seen internationally as “simple, clever and friendly folk” (98). We can identify a number of representational tropes within this dominant image, but two in particular are apposite here: ‘smallness’ and ‘happy-go-luckiness’.Sporting NewsBefore we consider Euro 2016, it is worth briefly considering how the news industry approaches such events. “News”, Dahlgren reminds us, is not so much “information” as it is a specific kind of cultural discourse. News, in other words, is a particular kind of discursive composition that constructs and narrates stories in particular ways. Approaching sports coverage from this vantage point, Poulton and Roderick (xviii) suggest that “sport offers everything a good story should have: heroes and villains, triumph and disaster, achievement and despair, tension and drama.” Similarly, Jason Tuck observes that the media have long had a tendency to employ the “vocabulary of war” to “hype up sporting events,” a discursive tactic which, he argues, links “the two areas of life where the nation is a primary signifier” (190-191).In short, sport is abundant in news values, and media professionals strive to produce coverage that is attractive, interesting and exciting for audiences. Stead (340) suggests that there are three key characteristics governing the production of “media sports packages”: spectacularisation, dramatisation, and personalisation. These production characteristics ensure that sports coverage is exciting and interesting for viewers, but that it also in some respects conforms to their expectations. “This ‘emergent’ quality of sport in the media helps meet the perpetual audience need for something new and different alongside what is familiar and known” (Rowe 32). The disproportionate attention to Irish fans at Euro 2016 was perhaps new, but the overall depiction of the Irish was rather old, I would argue. The news discourse surrounding Euro 2016 worked to suggest, in the Irish case at least, that the nation was embodied not only in its on-field athletic representatives but more so, perhaps, in its travelling fans.Euro 2016In June 2016 the Euros kicked off in France, with the home team beating Romania 2-1. Despite widespread fears of potential terrorist attacks and disruption, the event passed successfully, with Portugal eventually lifting the Henri Delaunay Trophy. As the competition progressed, the behaviour of Irish fans quickly became a central news story, fuelled in large part by smart phone footage uploaded to the internet by Irish fans themselves. Amongst the many videos uploaded to the internet, several became the focus of news reports, especially those in which the goodwill and childlike playfulness of the Irish were on show. In one such video, Irish fans are seen singing lullabies to a baby on a Bordeaux train. In another video, Irish fans appear to help a French couple change a flat tire. In yet another video, Irish fans sing cheerfully as they clean up beer cans and bottles. (It is noteworthy that as of July 2017, some of these videos have been viewed several million times.)News providers quickly turned their attention to Irish fans, sometimes using these to draw stark contrasts with the behaviour of other fans, notably English and Russian fans. Buzzfeed, followed by ESPN, followed by Sky News, Le Monde, Fox News, the Washington Post and numerous other providers celebrated the exploits of Irish fans, with some such as Sky News and Aljazeera going so far as to produce video montages of the most “memorable moments” involving “the boys in green.” In an article titled ‘Irish fans win admirers at Euro 2016,’ Fox News reported that “social media is full of examples of Irish kindness” and that “that Irish wit has been a fixture at the tournament.” Aljazeera’s AJ+ news channel produced a video montage titled ‘Are Irish fans the champions of Euro 2016?’ which included spliced footage from some of the aforementioned videos. The Daily Mirror (UK edition) praised their “fun loving approach to watching football.” Similarly, a headline for NPR declared, “And as if they could not be adorable enough, in a quiet moment, Irish fans sang on a French train to help lull a baby to sleep.” It is important to note that viewer comments under many of these articles and videos were also generally effusive in their praise. For example, under the video ‘Irish Fans help French couple change flat tire,’ one viewer (Amsterdam 410) commented, ‘Irish people nicest people in world by far. they always happy just amazing people.’ Another (Juan Ardilla) commented, ‘Irish fans restored my faith in humanity.’As the final stages of the tournament approached, the Mayor of Paris announced that she was awarding the Medal of the City of Paris to Irish fans for their sporting goodwill. Back home in Ireland, the behaviour of Irish fans in France was also celebrated, with President Michael D. Higgins commenting that “Ireland could not wish for better ambassadors abroad.” In all of this news coverage, the humble kindness, helpfulness and friendliness of the Irish are depicted as native qualities and crystallise as a kind of ideal national character. Though laudatory, the tropes of smallness and happy-go-luckiness are again evident here, as is the recurrent depiction of Irishness as an ‘innocent identity’ (Negra). The “boys” in green are spirited in a non-threatening way, as children generally are. Notably, Stephan Reich, journalist with German sports magazine 11Freunde wrote: “the qualification of the Irish is a godsend. The Boys in Green can celebrate like no other nation, always peaceful, always sympathetic and emphatic, with an infectious, childlike joy.” Irishness as Antidote? The centrality of the Irish fan footage in the international news coverage of Euro 2016 is significant, I suggest, but interpreting its meaning is not a simple or straightforward task. Fans (like everyone) make choices about how to present themselves, and these choices are partly conscious and partly unconscious, partly spontaneous and partly conditioned. Pope (2008), for example, draws on Emile Durkheim to explain the behaviour of sports fans sociologically. “Sporting events,” Pope tells us, “exemplify the conditions of religious ritual: high rates of group interaction, focus on sacred symbols, and collective ritual behaviour symbolising group membership and strengthening shared beliefs, values, aspirations and emotions” (Pope 85). Pope reminds us, in other words, that what fans do and say, and wear and sing – in short, how they perform – is partly spontaneous and situated, and partly governed by a long-established fandom pedagogy that implies familiarity with a whole range of international football fan styles and embodied performances (Rowe). To this, we must add that fans of a national sports team generally uphold shared understandings of what constitutes desirable and appropriate patriotic behaviour. Finally, in the case reported here, we must also consider that the behaviour of Irish fans was also partly shaped by their awareness of participating in the developing media sport spectacle and, indeed, of their own position as ‘suppliers’ of news content. In effect, Irish fans at Euro 2016 occupied an interesting hybrid position between passive consumption and active production – ‘produser’ fans, as it were.On one hand, therefore, we can consider fan footage as evidence of spontaneous displays of affective unity, captured by fellow participants. The realism or ‘authenticity’ of these supposedly natural and unscripted performances is conveyed by the grainy images, and amateur, shaky camerawork, which ironically work to create an impression of unmediated reality (see Goldman and Papson). On the other hand, Mike Cronin considers them contrived, staged, and knowingly performative, and suggestive of “hyper-aware” Irish fans playing up to the camera.However, regardless of how we might explain or interpret these fan performances, it is the fact that they play a role in making Irishness public that most interests me here. For my purposes, the most important consideration is how the patriotic performances of Irish fans both fed and harmonized with the developing news coverage; the resulting depiction of the Irish was partly an outcome of journalistic conventions and partly a consequence of the self-essentialising performances of Irish fans. In a sense, these fan-centred videos were ready-made or ‘packaged’ for an international news audience: they are short, dramatic and entertaining, and their ideological content is in keeping with established tropes about Irishness. As a consequence, the media-sport discourse surrounding Euro 2016 – itself a mixture of international news values and home-grown essentialism – valorised a largely touristic understanding of Irishness, albeit one that many Irish people wilfully celebrate.Why such a construction of Irishness is internationally appealing is unclear, but it is certainly not new. John Fanning (26) cites a number of writers in highlighting that Ireland has long nurtured a romantic self-image that presents the country as a kind of balm for the complexities of the modern world. For example, he cites New York Times columnist Thomas Friedman, who observed in 2001 that “people all over the world are looking to Ireland for its reservoir of spirituality hoping to siphon off what they can feed to their souls which have become hungry for something other than consumption and computers.” Similarly, Diane Negra writes that “virtually every form of popular culture has in one way or another, presented Irishness as a moral antidote to contemporary ills ranging from globalisation to post-modern alienation, from crises over the meaning and practice of family values to environmental destruction” (3). Earlier, I described the Arnoldian image of the Irish as a race governed by ‘negative excess’. Arguably, in a time of profound ideological division and resurgent cultural nationalism – a time of polarisation and populism, of Trumpism and Euroscepticism – this ‘excess’ has once again been positively recoded, and now it is the ‘sentimental excess’ of the Irish that is imagined as a salve for the cultural schisms of our time.ConclusionMuch has been made of new media powers to contest official discourses. Sports fans, too, are now considered much less ‘controllable’ on account of their ability to disrupt official messages online (as well as offline). The case of Irish fans at Euro 2016, however, offers a reminder that we must avoid routine assumptions that the “uses” made of “new” and “old” media are necessarily divergent (Rowe, Ruddock and Hutchins). My interest here was less in what any single news item or fan-produced video tells us, but rather in the aggregate construction of Irishness that emerges in the media-sport discourse surrounding this event. Relatedly, in writing about the London Olympics, Wardle observed that most of what appeared on social media concerning the Games did not depart significantly from the celebratory tone of mainstream news media organisations. “In fact the absence of any story that threatened the hegemonic vision of the Games as nation-builder, shows that while social media provided an additional and new form of newsgathering, it had to fit within the traditional news structures, routines and agenda” (Wardle 12).Obviously, it is important to acknowledge the contestability of all media texts, including the news items and fan footage mentioned here, and to recognise that such texts are open to multiple interpretations based on diverse reading positions. And yet, here I have suggested that there is something of a ‘preferred’ reading in the depiction of Irish fans at Euro 2016. The news coverage, and the footage on which it draws, are important because of what they collectively suggest about Irish national identity: here we witness a shift from identity performance to identity writ large, and one means of analysing their international (and intertextual significance), I have suggested, is to view them through the prism of established tropes about Irishness.Travelling sports fans – for better or worse – are ‘carriers’ of places and cultures, and they remind us that “there is also a cultural economy of sport, where information, images, ideas and rhetorics are exchanged, where symbolic value is added, where metaphorical (and sometimes literal, in the case of publicly listed sports clubs) stocks rise and fall” (Rowe 24). There is no question, to borrow Rowe’s term, that Ireland’s ‘stocks’ rose considerably on account of Euro 2016. In news terms, Irish fans provided entertainment value; they were the ‘human interest’ story of the tournament; they were the ‘feel-good’ factor of the event – and importantly, they were the suppliers of much of this content (albeit unofficially). Ultimately, I suggest that we think of the overall depiction of the Irish at Euro 2016 as a co-construction of international news media practices and the self-presentational practices of Irish fans themselves. The result was not simply a depiction of idealised fandom, but more importantly, an idealisation of a people and a place, in which the plucky little people on tour became the global standard bearers of Irish identity.ReferencesArnold, Mathew. Celtic Literature. Carolina: Lulu Press, 2013.Arrowsmith, Aidan. “Plastic Paddies vs. Master Racers: ‘Soccer’ and Irish Identity.” International Journal of Cultural Studies 7.4 (2004). 25 Mar. 2017 <http://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1177/1367877904047864>.Boards and Networked Digital Media Sport Communities.” Convergence 16.3 (2010). 25 Mar. 2017 <http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/1354856510367622>.Clancy, Michael. Brand New Ireland: Tourism, Development and National Identity in the Irish Republic. Surrey and Vermont: Ashgate, 2009.Couldry, Nick, and Andreas Hepp. The Mediated Construction of Reality. Cambridge: Polity Press, 2016.Cronin, Michael. “Is It for the Glamour? Masculinity, Nationhood and Amateurism in Contemporary Projections of the Gaelic Athletic Association.” Irish Postmodernisms and Popular Culture. Eds. Wanda Balzano, Anne Mulhall, and Moynagh Sullivan. New York: Palgrave Macmillan, 2007. 39–51.Cronin, Mike. “Serenading Nuns: Irish Soccer Fandom as Performance.” Post-Celtic Tiger Irishness Symposium, Trinity College Dublin, 25 Nov. 2016.Dahlgren, Peter. “Beyond Information: TV News as a Cultural Discourse.” The European Journal of Communication Research 12.2 (1986): 125–36.Fanning, John. “Branding and Begorrah: The Importance of Ireland’s Nation Brand Image.” Irish Marketing Review 21.1-2 (2011). 25 Mar. 2017 <https://www.dit.ie/media/newsdocuments/2011/3%20Fanning.pdf>.Free, Marcus. “Diaspora and Rootedness, Amateurism and Professionalism in Media Discourses of Irish Soccer and Rugby in the 1990s and 2000s.” Éire-Ireland 48.1–2 (2013). 25 Mar. 2017 <https://muse.jhu.edu/article/510693/pdf>.Friedman, Thomas. “Foreign Affairs: The Lexus and the Shamrock.” The Opinion Pages. New York Times 3 Aug. 2001 <http://www.nytimes.com/2001/08/03/opinion/foreign-affairs-the-lexus-and-the-shamrock.html>.Gerbner, George. “The Stories We Tell and the Stories We Sell.” Journal of International Communication 18.2 (2012). 25 Mar. 2017 <http://dx.doi.org/10.1080/13216597.2012.709928>.Goldman, Robert, and Stephen Papson. Sign Wars: The Cluttered Landscape of Advertising. New York: Guilford Press, 1996.Negra, Diane. The Irish in Us. Durham, NC: Duke University Press, 2006.Pope, Whitney. “Emile Durkheim.” Key Sociological Thinkers. 2nd ed. Ed. Rob Stones. Hampshire: Palgrave Macmillan, 2008. 76-89.Poulton, Emma, and Martin Roderick. Sport in Films. London: Routledge, 2008.Rains, Stephanie. The Irish-American in Popular Culture 1945-2000. Dublin: Irish Academic Press, 2007.Rowe, David, Andy Ruddock, and Brett Hutchins. “Cultures of Complaint: Online Fan Message Boards and Networked Digital Media Sport Communities.” Convergence: The International Journal of Research into New Media Technology 16.3 (2010). 25 Mar. 2017 <http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/1354856510367622>.Rowe, David. Sport, Culture and the Media: The Unruly Trinity. 2nd ed. Berkshire: Open University Press, 2004.Stead, David. “Sport and the Media.” Sport and Society: A Student Introduction. 2nd ed. Ed. Barrie Houlihan. London: Sage, 2008. 328-347.Wardle, Claire. “Social Media, Newsgathering and the Olympics.” Journalism, Media and Cultural Studies 2 (2012). 25 Mar. 2017 <https://publications.cardiffuniversitypress.org/index.php/JOMEC/article/view/304>.

Property as both an idea and a practice has been interpreted through the prism of a liberal, law and economics paradigm since at least the 18th century. This dominant (and domineering) perspective stresses the primacy of individualism, the power of exclusion, and the values of private commodity. By contrast, concepts of property that evolved out of the counterculture of the 1960s and early 1970s challenged this hegemony. Countercultural, or Aquarian, ideas of property stressed pre-liberal, long forgotten property norms such as sociability, community, inclusion and personhood, and contested a private uniformity that seemed “totalizing and universalizing” (Blomley, Unsettling 102). This paper situates what it terms “Aquarian property” in the context of emergent property theory in the 1960s and 1970s, and the propertied practices these new theories engendered. Importantly, this paper also grounds Aquarian ideas of property to location. As legal geographers observe, the law inexorably occurs in place as well as time. “Nearly every aspect of law is located, takes place, is in motion, or has some spatial frame of reference” (Braverman et al. 1). Property’s radical yet simultaneously ancient alter-narrative found fertile soil where the countercultural experiment flourished. In Australia, one such place was the green, sub-tropical landscape of the New South Wales Northern Rivers, home of the 1973 Australian Union of Student’s Aquarius Festival at Nimbin. The Counterculture and Property Theory Well before the “Age of Aquarius” entered western youth consciousness (Munro-Clark 56), and 19 years before the Nimbin Aquarius Festival, US legal scholar Felix Cohen defined property in seminally private and exclusionary terms. To the world: Keep off X unless you have my permission, which I may grant or withhold.Signed: Private citizenEndorsed: The state. (374) Cohen’s formula was private property at its 1950s apogee, an unambiguous expression of its centrality to post-war materialism. William Blackstone’s famous trope of property as “that sole and despotic dominion” had become self-fulfilling (Rose, Canons). Why had this occurred? What had made property so narrow and instrumentalist to a private end? Several property theorists identify the enclosure period in the 17th and 18th centuries as seminal to this change (Blomley, Law; Graham). The enclosures, and their discourse of improvement and modernity, saw ancient common rights swept away in favour of the liberal private right. Property diversity was supplanted by monotony, group rights by the individual, and inclusion by exclusion. Common property rights were rights of shared use, traditionally agrarian incidents enjoyed through community membership. However, for the proponents of enclosure, common rights stood in the way of progress. Thus, what was once a vested right (such as the common right to glean) became a “mere practice”, condemned by its “universal promiscuity” and perceptions of vagrancy (Buck 17-8). What was once sited to context, to village and parish, evolved into abstraction. And what had meaning for person and place, “a sense of self; […] a part of a tribe’ (Neeson 180), became a tradable commodity, detached and indifferent to the consequences of its adverse use (Leopold). These were the transformed ideas of property exported to so-called “settler” societies, where colonialists demanded the secure property rights denied to them at home. In the common law tradition, a very modern yet selective amnesia took hold, a collective forgetting of property’s shared and sociable past (McLaren). Yet, property as commodity proved to be a narrow, one-sided account of property, an unsatisfactory “half right” explanation (Alexander 2) that omits inconvenient links between ownership on the one hand, and self and place on the other. Pioneering US conservationist Aldo Leopold detected as much a few years before Felix Cohen’s defining statement of private dominance. In Leopold’s iconic A Sand County Almanac, he wrote presciently of the curious phenomenon of hardheaded farmers replanting selected paddocks with native wildflowers. As if foreseeing what the next few decades may bring, Leopold describes a growing resistance to the dominant property paradigm: I call it Revolt – revolt against the tedium of the merely economic attitude towards land. We assume that because we had to subjugate the land to live on it, the best farm is therefore the one most completely tamed. These […] farmers have learned from experience that the wholly tamed farm offers not only a slender livelihood but a constricted life. (188)By the early 1960s, frustrations over the constrictions of post-war life were given voice in dissenting property literature. Affirming that property is a social institution, emerging ideas of property conformed to the contours of changing values (Singer), and the countercultural zeitgeist sweeping America’s universities (Miller). Thus, in 1964, Charles Reich saw property as the vanguard for a new civic compact, an ambitious “New Property” that would transform “government largess” into a property right to address social inequity. For Joseph Sax, property scholar and author of a groundbreaking citizen’s manifesto, the assertion of public property rights were critical to the protection of the environment (174). And in 1972, to Christopher Stone, it seemed a natural property incident that trees should enjoy equivalent standing to legal persons. In an age when “progress” was measured by the installation of plastic trees in Los Angeles median strips (Tribe), jurists aspired to new ideas of property with social justice and environmental resonance. Theirs was a scholarly “Revolt” against the tedium of property as commodity, an act of resistance to the centuries-old conformity of the enclosures (Blomley, Law). Aquarian Theory in Propertied Practice Imagining new property ideas in theory yielded in practice a diverse Aquarian tenure. In the emerging communes and intentional communities of the late 1960s and early 1970s, common property norms were unwittingly absorbed into their ethos and legal structure (Zablocki; Page). As a “way out of a dead-end future” (Smith and Crossley), a generation of young, mostly university-educated people sought new ways to relate to land. Yet, as Benjamin Zablocki observed at the time, “there is surprisingly little awareness among present-day communitarians of their historical forebears” (43). The alchemy that was property and the counterculture was given form and substance by place, time, geography, climate, culture, and social history. Unlike the dominant private paradigm that was placeless and universal, the tenurial experiments of the counter-culture were contextual and diverse. Hence, to generalise is to invite the problematic. Nonetheless, three broad themes of Aquarian property are discernible. First, property ceased being a vehicle for the acquisition of private wealth; rather it invested self-meaning within a communitarian context, “a sense of self [as] a part of a tribe.” Second, the “back to the land” movement signified a return to the country, an interregnum in the otherwise unidirectional post-enclosure drift to the city. Third, Aquarian property was premised on obligation, recognising that ownership was more than a bundle of autonomous rights, but rights imbricated with a corresponding duty to land health. Like common property and its practices of sustained yield, Aquarian owners were environmental stewards, with inter-connected responsibilities to others and the earth (Page). The counterculture was a journey in self-fulfillment, a search for personal identity amidst the empowerment of community. Property’s role in the counterculture was to affirm the under-regarded notion of property as propriety; where ownership fostered well lived and capacious lives in flourishing communities (Alexander). As Margaret Munro-Clark observed of the early 1970s, “the enrichment of individual identity or selfhood [is] the distinguishing mark of the current wave of communitarianism” (33). Or, as another 1970s settler remarked twenty years later, “our ownership means that we can’t liquefy our assets and move on with any appreciable amount of capital. This arrangement has many advantages; we don’t waste time wondering if we would be better off living somewhere else, so we have commitment to place and community” (Metcalf 52). In personhood terms, property became “who we are, how we live” (Lismore Regional Gallery), not a measure of commoditised worth. Personhood also took legal form, manifested in early title-holding structures, where consensus-based co-operatives (in which capital gain was precluded) were favoured ideologically over the capitalist, majority-rules corporation (Munro-Clark). As noted, Aquarian property was also predominantly rural. For many communitarians, the way out of a soulless urban life was to abandon its difficulties for the yearnings of a simpler rural idyll (Smith and Crossley). The 1970s saw an extraordinary return to the physicality of land, measured by a willingness to get “earth under the nails” (Farran). In Australia, communities proliferated on the NSW Northern Rivers, in Western Australia’s southwest, and in the rural hinterlands behind Queensland’s Sunshine Coast and Cairns. In New Zealand, intentional communities appeared on the rural Coromandel Peninsula, east of Auckland, and in the Golden Bay region on the remote northwestern tip of the South Island. In all these localities, land was plentiful, the climate seemed sunny, and the landscape soulful. Aquarians “bought cheap land in beautiful places in which to opt out and live a simpler life [...] in remote backwaters, up mountains, in steep valleys, or on the shorelines of wild coastal districts” (Sargisson and Sargent 117). Their “hard won freedom” was to escape from city life, suffused by a belief that “the city is hardly needed, life should spring out of the country” (Jones and Baker 5). Aquarian property likewise instilled environmental ethics into the notion of land ownership. Michael Metzger, writing in 1975 in the barely minted Ecology Law Quarterly, observed that humankind had forgotten three basic ecological laws, that “everything is connected to everything else”, that “everything must go somewhere”, and that “nature knows best” (797). With an ever-increasing focus on abstraction, the language of private property: enabled us to create separate realities, and to remove ourselves from the natural world in which we live to a cerebral world of our own creation. When we act in accord with our artificial world, the disastrous impact of our fantasies upon the natural world in which we live is ignored. (796)By contrast, Aquarian property was intrinsically contextual. It revolved around the owner as environmental steward, whose duty it was “to repair the ravages of previous land use battles, and to live in accord with the natural environment” (Aquarian Archives). Reflecting ancient common rights, Aquarian property rights internalised norms of prudence, proportionality and moderation of resource use (Rose, Futures). Simply, an ecological view of land ownership was necessary for survival. As Dr. Moss Cass, the Federal environment minister wrote in the preface to The Way Out: Radical Alternatives in Australia, ‘”there is a common conviction that something is rotten at the core of conventional human existence.” Across the Tasman, the sense of latent environmental crisis was equally palpable, “we are surrounded by glistening surfaces and rotten centres” (Jones and Baker 5). Property and Countercultural Place and Time In the emerging discipline of legal geography, the law and its institutions (such as property) are explained through the prism of spatiotemporal context. What even more recent law and geography scholarship argues is that space is privileged as “theoretically interesting” while “temporality is reduced to empirical history” (Braverman et al. 53). This part seeks to consider the intersection of property, the counterculture, and time and place without privileging either the spatial or temporal dimensions. It considers simply the place of Nimbin, New South Wales, in early May 1973, and how property conformed to the exigencies of both. Legal geographers also see property through the theory of performance. Through this view, property is a “relational effect, not a prior ground, that is brought into being by the very act of performance” (Blomley, Performing 13). In other words, doing does not merely describe or represent property, but it enacts, such that property becomes a reality through its performance. In short, property is because it does. Performance theory is liberating (Page et al) because it concentrates not on property’s arcane rules and doctrines, nor on the legal geographer’s alleged privileging of place over time, but on its simple doing. Thus, Nicholas Blomley sees private property as a series of constant and reiterative performances: paying rates, building fences, registering titles, and so on. Adopting this approach, Aquarian property is described as a series of performances, seen through the prism of the legal practitioner, and its countercultural participants. The intersection of counterculture and property law implicated my family in its performative narrative. My father had been a solicitor in Nimbin since 1948; his modest legal practice was conducted from the side annexe of the School of Arts. Equipped with a battered leather briefcase and a trusty portable typewriter, like clockwork, he drove the 20 miles from Lismore to Nimbin every Saturday morning. I often accompanied him on his weekly visits. Forty-one years ago, in early May 1973, we drove into town to an extraordinary sight. Seen through ten-year old eyes, surreal scenes of energy, colour, and longhaired, bare-footed young people remain vivid. At almost the exact halfway point in my father’s legal career, new ways of thinking about property rushed headlong and irrevocably into his working life. After May 1973, dinnertime conversations became very different. Gone was the mundane monopoly of mortgages, subdivisions, and cottage conveyancing. The topics now ranged to hippies, communes, co-operatives and shared ownerships. Property was no longer a dull transactional monochrome, a lifeless file bound in pink legal tape. It became an idea replete with diversity and innovation, a concept populated with interesting characters and entertaining, often quirky stories. If property is a narrative (Rose, Persuasion), then the micro-story of property on the NSW Northern Rivers became infinitely more compelling and interesting in the years after Aquarius. For the practitioner, Aquarian property involved new practices and skills: the registration of co-operatives, the drafting of shareholder deeds that regulated the use of common lands, the settling of idealistic trusts, and the ever-increasing frequency of visits to the Nimbin School of Arts every working Saturday. For the 1970s settler in Nimbin, performing Aquarian property took more direct and lived forms. It may have started by reading the open letter that festival co-organiser Graeme Dunstan wrote to the Federal Minister for Urban Affairs, Tom Uren, inviting him to Nimbin as a “holiday rather than a political duty”, and seeking his support for “a community group of 100-200 people to hold a lease dedicated to building a self-sufficient community [...] whose central design principles are creative living and ecological survival” (1). It lay in the performances at the Festival’s Learning Exchange, where ideas of philosophy, organic farming, alternative technology, and law reform were debated in free and unstructured form, the key topics of the latter being abortion and land. And as the Festival came to its conclusion, it was the gathering at the showground, titled “After Nimbin What?—How will the social and environmental experiment at Nimbin effect the setting up of alternative communities, not only in the North Coast, but generally in Australia” (Richmond River Historical Society). In the days and months after Aquarius, it was the founding of new communities such as Co-ordination Co-operative at Tuntable Creek, described by co-founder Terry McGee in 1973 as “a radical experiment in a new way of life. The people who join us […] have to be prepared to jump off the cliff with the certainty that when they get to the bottom, they will be all right” (Munro-Clark 126; Cock 121). The image of jumping off a cliff is a metaphorical performance that supposes a leap into the unknown. While orthodox concepts of property in land were left behind, discarded at the top, the Aquarian leap was not so much into the unknown, but the long forgotten. The success of those communities that survived lay in the innovative and adaptive ways in which common forms of property fitted into registered land title, a system otherwise premised on individual ownership. Achieved through the use of outside private shells—title-holding co-operatives or companies (Page)—inside the shell, the norms and practices of common property were inclusively facilitated and performed (McLaren; Rose, Futures). In 2014, the performance of Aquarian property endures, in the dozens of intentional communities in the Nimbin environs that remain a witness to the zeal and spirit of the times and its countercultural ideals. Conclusion The Aquarian idea of property had profound meaning for self, community, and the environment. It was simultaneously new and old, radical as well as ancient. It re-invented a pre-liberal, pre-enclosure idea of property. For property theory, its legacy is its imaginings of diversity, the idea that property can take pluralistic forms and assert multiple values, a defiant challenge to the dominant paradigm. Aquarian property offers rich pickings compared to the pauperised private monotone. Over 41 years ago, in the legal geography that was Nimbin, New South Wales, the imaginings of property escaped the conformity of enclosure. The Aquarian age represented a moment in “thickened time” (Braverman et al 53), when dissenting theory became practice, and the idea of property indelibly changed for a handful of serendipitous actors, the unscripted performers of a countercultural narrative faithful to its time and place. References Alexander, Gregory. Commodity & Propriety: Competing Visions of Property in American Legal Thought 1776-1970. Chicago: U of Chicago P, 1999. Aquarian Archives. "Report into Facilitation of a Rural Intentional Community." Lismore, NSW: Southern Cross University. Blomley, Nicholas. Law, Space, and the Geographies of Power. New York: Guildford Press, 1994. Blomley, Nicholas. Unsettling the City: Urban Land and the Politics of Property. New York: Routledge, 2004. Blomley, Nicholas. “Performing Property, Making the World.” Social Studies Research Network 2053656. 5 Aug. 2013 ‹http://ssrn.com/abstract=2053656›. Braverman, Irus, Nicholas Blomley, David Delaney, and Sandy Kedar. The Expanding Spaces of Law: A Timely Legal Geography. Stanford: Stanford UP, 2014. Buck, Andrew. The Making of Australian Property Law. Sydney: Federation Press, 2006. Cock, Peter. Alternative Australia: Communities of the Future. London: Quartet Books, 1979. Cohen, Felix. “Dialogue on Private Property.” Rutgers Law Review 9 (1954): 357-387. Dunstan, Graeme. “A Beginning Rather than an End.” The Nimbin Good Times 27 Mar. 1973: 1. Farran, Sue. “Earth under the Nails: The Extraordinary Return to the Land.” Modern Studies in Property Law. Ed. Nicholas Hopkins. 7th edition. Oxford: Hart, 2013. 173-191. Graham, Nicole. Lawscape: Property, Environment, Law. Abingdon: Routledge, 2011. Jones, Tim, and Ian Baker. A Hard Won Freedom: Alternative Communities in New Zealand. Auckland: Hodder & Staughton, 1975. Leopold, Aldo. A Sand County Almanac with Other Essays on Conservation from Round River. New York: Ballantine Books, 1966. Lismore Regional Gallery. “Not Quite Square: The Story of Northern Rivers Architecture.” Exhibition, 13 Apr. to 2 June 2013. McLaren, John. “The Canadian Doukhobors and the Land Question: Religious Communalists in a Fee Simple World.” Land and Freedom: Law Property Rights and the British Diaspora. Eds. Andrew Buck, John McLaren and Nancy Wright. Farnham: Ashgate Publishing, 2001. 135-168. Metcalf, Bill. Co-operative Lifestyles in Australia: From Utopian Dreaming to Communal Reality. Sydney: UNSW Press, 1995. Miller, Timothy. The 60s Communes: Hippies and Beyond. Syracuse: Syracuse UP, 1999. Munro-Clark, Margaret. Communes in Rural Australia: The Movement since 1970. Sydney: Hale & Iremonger, 1986. Neeson, Jeanette M. Commoners: Common Right, Enclosure and Social Change in England, 1700-1820. Cambridge: Cambridge UP, 1996. Page, John. “Common Property and the Age of Aquarius.” Griffith Law Review 19 (2010): 172-196. Page, John, Ann Brower, and Johannes Welsh. “The Curious Untidiness of Property and Ecosystem Services: A Hybrid Method of Measuring Place.” Pace Environmental Law Rev. 32 (2015): forthcoming. Reich, Charles. “The New Property.” Yale Law Journal 73 (1964): 733-787. Richmond River Historical Society Archives. “After Nimbin What?” Nimbin Aquarius file, flyer. Lismore, NSW. Rose, Carol M. Property and Persuasion Essays on the History, Theory, and Rhetoric of Ownership. Boulder: Westview, 1994. Rose, Carol M. “The Several Futures of Property: Of Cyberspace and Folk Tales, Emission Trades and Ecosystems.” Minnesota Law Rev. 83 (1998-1999): 129-182. Rose, Carol M. “Canons of Property Talk, or Blackstone’s Anxiety.” Yale Law Journal 108 (1998): 601-632. Sargisson, Lucy, and Lyman Tower Sargent. Living in Utopia: New Zealand’s Intentional Communities. Aldershot: Ashgate Publishing, 2004. Sax, Joseph L. Defending the Environment: A Strategy for Citizen Action. New York: Alfred A. Knopf, 1971. Singer, Joseph. “No Right to Exclude: Public Accommodations and Private Property.” Nw. U.L.Rev. 90 (1995): 1283-1481. Smith, Margaret, and David Crossley, eds. The Way Out: Radical Alternatives in Australia. Melbourne: Lansdowne Press, 1975. Stone, Christopher. “Should Trees Have Standing? Toward Legal Rights for Natural Objects.” Southern Cal. L. Rev. 45 (1972): 450-501. Tribe, Laurence H. “Ways Not to Think about Plastic Trees: New Foundations for Environmental Law.” Yale Law Journal 83 (1973-1974): 1315-1348. Zablocki, Benjamin. Alienation and Charisma: A Study of Contemporary American Communes. New York: Free Press, 1980.


 
 
 If thinking about home necessitates thinking about “place, space, scale, identity and power,” as Alison Blunt and Robyn Dowling (2) suggest, then thinking about home themes in popular music makes no less a conceptual demand. Song lyrics and titles most often invoke dominant readings such as intimacy, privacy, nurture, refuge, connectedness and shared belonging, all issues found within Blunt and Dowling’s analysis. The spatial imaginary to which these authors refer takes vivid shape through repertoires of songs dealing with houses and other specific sites, vast and distant homelands, communities or, less tangibly, geographical or cultural settings where particular relationships can be found, supporting Blunt and Dowling’s major claim that home is complex, multi-scalar and multi-layered. Shelley Mallett’s claim that the term home “functions as a repository for complex, inter-related and at times contradictory socio-cultural ideas about people’s relationships with one another…and with places, spaces and things” (84) is borne out heavily by popular music where, for almost every sentiment that the term home evokes, it seems an opposite sentiment is evoked elsewhere: familiarity versus alienation, acceptance versus rejection, love versus loneliness. Making use of conceptual groundwork by Blunt and Dowling and by Mallett and others, the following discussion canvasses a range of meanings that home has had for a variety of songwriters, singers and audiences over the years. Intended as merely partial and exploratory rather than exhaustive, it provides some insights into contrasts, ironies and relationships between home and gender, diaspora and loss. While it cannot cover all the themes, it gives prominence to the major recurring themes and a variety of important contexts that give rise to these home themes. Most prominent among those songs dealing with home has been a nostalgia and yearning, while issues of how women may have viewed the home within which they have often been restricted to a narrowly defined private sphere are almost entirely absent. This serves as a reminder that, while some themes can be conducive to the medium of popular music, others may be significantly less so. Songs may speak directly of experience but not necessarily of all experiences and certainly not of all experiences equally. B. Lee Cooper claims “most popular culture ventures rely upon formula-oriented settings and phrasings to attract interest, to spur mental or emotional involvement” (93). Notions of home have generally proved both formulaic and emotionally-charged. Commonly understood patterns of meaning and other hegemonic references generally operate more successfully than alternative reference points. Those notions with the strongest cultural currency can be conveyed succinctly and denote widely agreed upon meanings. Lyrics can seldom afford to be deeply analytical but generally must be concise and immediately evocative. Despite that, this discussion will point to diverse meanings carried by songs about home. Blunt and Dowling point out that “a house is not necessarily nor automatically a home” (3). The differences are strongly apparent in music, with only a few songs relating to houses compared with homes. When Malvina Reynolds wrote in 1962 of “little boxes, on the hillside, little boxes made of ticky-tacky,” she was certainly referring to houses, not homes, thus making it easier to bypass the relationships which might have vested the inhabitants with more warmth and individuality than their houses, in this song about conformity and homogeneity. The more complex though elusive concept of home, however, is more likely to feature in love songs and to emanate from diasporal songs. Certainly these two genres are not mutually exclusive. Irish songs are particularly noteworthy for adding to the array of music written by, or representational of, those who have been forced away from home by war, poverty, strife or other circumstances. They manifest identities of displacement rather than of placement, as studied by Bronwen Walter, looking back at rather than from within their spatial imaginary. Phil Eva claims that during the 19th Century Irish émigrés sang songs of exile in Manchester’s streets. Since many in England’s industrial towns had been uprooted from their homes, the songs found rapport with street audiences and entered popular culture. For example, the song Killarney, of hazy origins but thought to date back to as early as 1850, tells of Killarney’s lakes and fells, Emerald isles and winding bays; Mountain paths and woodland dells… ...her [nature’s] home is surely there. As well as anthropomorphising nature and giving it a home, the song suggests a specifically geographic sense of home. Galway Bay, written by A. Fahy, does likewise, as do many other Irish songs of exile which link geography with family, kin and sometimes culture to evoke a sense of home. The final verse of Cliffs of Doneen gives a sense of both people and place making up home: Fare thee well to Doneen, fare thee well for a while And to all the kind people I’m leaving behind To the streams and the meadows where late I have been And the high rocky slopes round the cliffs of Doneen. Earlier Irish songs intertwine home with political issues. For example, Tho’ the Last Glimpse of Erin vows to Erin that “In exile thy bosum shall still be my home.” Such exile resulted from a preference of fleeing Ireland rather than bowing to English oppression, which then included a prohibition on Irish having moustaches or certain hairstyles. Thomas Moore is said to have set the words of the song to the air Coulin which itself referred to an Irish woman’s preference for her “Coulin” (a long-haired Irish youth) to the English (Nelson-Burns). Diasporal songs have continued, as has their political edge, as evidenced by global recognition of songs such as Bayan Ko (My Country), written by José Corazon de Jesus in 1929, out of love and concern for the Philippines and sung among Filipinos worldwide. Robin Cohen outlines a set of criteria for diaspora that includes a shared belief in the possibility of return to home, evident in songs such as the 1943 Welsh song A Welcome in the Hillside, in which a Welsh word translating roughly as a yearning to return home, hiraeth, is used: We’ll kiss away each hour of hiraeth When you come home again to Wales. However, the immensely popular I’ll Take You Home Again, Kathleen, not of Irish origin but written by Thomas Westendorf of Illinois in 1875, suggests that such emotions can have a resonance beyond the diaspora. Anti-colonial sentiments about home can also be expressed by long-time inhabitants, as Harry Belafonte demonstrated in Island in the Sun: This is my island in the sun Where my people have toiled since time begun. Though I may sail on many a sea, Her shores will always be home to me. War brought a deluge of sentimental songs lamenting separation from home and loved ones, just as likely to be parents and siblings as sweethearts. Radios allowed wider audiences and greater popularity for these songs. If separation had brought a longing previously, the added horrors of war presented a stronger contrast between that which the young soldiers were missing and that which they were experiencing. Both the First and Second World Wars gave rise to songs long since sung which originated in such separations, but these also had a strong sense of home as defined by the nationalism that has for over a century given the contours of expectations of soldiers. Focusing on home, these songs seldom speak of the details of war. Rather they are specific about what the singers have left behind and what they hope to return to. Songs of home did not have to be written specifically for the war effort nor for overseas troops. Irving Berlin’s 1942 White Christmas, written for a film, became extremely popular with US troops during WWII, instilling a sense of home that related to familiarities and festivities. Expressing a sense of home could be specific and relate to regions or towns, as did I’m Goin’ Back Again to Yarrawonga, or it could refer to any home, anywhere where there were sons away fighting. Indeed the American Civil War song When Johnny Comes Marching Home, written by Patrick Sarsfield Gilmour, was sung by both Northerners and Southerners, so adaptable was it, with home remarkably unspecified and undescribed. The 1914 British song Keep the Home Fires Burning by Ivor Novello and Lena Ford was among those that evoked a connection between home and the military effort and helped establish a responsibility on those at home to remain optimistic: Keep the Homes fires burning While your hearts are yearning, Though your lads are far away They dream of home, There’s a silver lining Through the dark clouds shining, Turn the dark clouds inside out, Till the boys come Home. No space exists in this song for critique of the reasons for war, nor of a role for women other than that of homemaker and moral guardian. It was women’s duty to ensure men enlisted and home was rendered a private site for emotional enlistment for a presumed public good, though ironically also a point of personal hope where the light of love burned for the enlistees’ safe return. Later songs about home and war challenged these traditional notions. Two serve as examples. One is Pink Floyd’s brief musical piece of the 1970s, Bring the Boys Back Home, whose words of protest against the American war on Viet Nam present home, again, as a site of safety but within a less conservative context. Home becomes implicated in a challenge to the prevailing foreign policy and the interests that influence it, undermining the normal public sphere/private sphere distinction. The other more complex song is Judy Small’s Mothers, Daughters, Wives, from 1982, set against a backdrop of home. Small eloquently describes the dynamics of the domestic space and how women understood their roles in relation to the First and Second World Wars and the Viet Nam War. Reinforcing that “The materialities and imaginaries of home are closely connected” (Blunt and Dowling 188), Small sings of how the gold frames held the photographs that mothers kissed each night And the doorframe held the shocked and silent strangers from the fight. Small provides a rare musical insight into the disjuncture between the men who left the domestic space and those who return to it, and we sense that women may have borne much of the brunt of those awful changes. The idea of domestic bliss is also challenged, though from the returned soldier’s point of view, in Redgum’s 1983 song I Was Only Nineteen, written by group member John Schuman. It touches on the tragedy of young men thrust into war situations and the horrific after-affects for them, which cannot be shrugged off on return to home. The nurturing of home has limits but the privacy associated with the domestic sphere has often concealed the violence and mental anguish that happens away from public view. But by this time most of the songs referring to home were dominated once more by sentimental love, often borne of travel as mobility rose. Journeys help “establish the thresholds and boundaries of home” and can give rise to “an idealized, ideological and ethnocentric view of home” (Mallett 78). Where previously songsters had sung of leaving home in exile or for escape from poverty, lyrics from the 1960s onwards often suggested that work had removed people from loved ones. It could be work on a day-by-day basis, as in A Hard Day’s Night from the 1964 film of the same name, where the Beatles illuminate differences between the public sphere of work and the private sphere to which they return: When I’m home, everything seems to be alright, When I’m home feeling you holding me tight, tight, yeah and reiterated by Paul McCartney in Every Night: And every night that day is through But tonight I just want to stay in And be with you. Lyrics such as these and McCartney’s call to be taken “...home to the Mull of Kintyre,” singled him out for his home-and-hearth messages (Dempsey). But work might involve longer absences and thus more deepfelt loneliness. Simon and Garfunkel’s exemplary Homeward Bound starkly portrays a site of “away-ness”: I’m sittin’ in the railway station, got a ticket for my destination… Mundaneness, monotony and predictability contrast with the home to which the singer’s thoughts are constantly escaping. The routine is familiar but the faces are those of strangers. Home here is, again, not simply a domicile but the warmth of those we know and love. Written at a railway station, Homeward Bound echoes sentiments almost identical to those of (Leaving on a) Jet Plane, written by John Denver at an airport in 1967. Denver also co-wrote (Take Me Home) Country Roads, where, in another example of anthropomorphism as a tool of establishing a strong link, he asks to be taken home to the place I belong West Virginia, mountain momma, Take me home, Country Roads. The theme has recurred in numerous songs since, spawning examples such as Darin and Alquist’s When I Get Home, Chris Daughtry’s Home, Michael Bublé’s Home and Will Smith’s Ain’t No Place Like Home, where, in an opening reminiscent of Homeward Bound, the singer is Sitting in a hotel room A thousand miles away from nowhere Sloped over a chair as I stare… Furniture from home, on the other hand, can be used to evoke contentment and bliss, as demonstrated by George Weiss and Bob Thiele’s song The Home Fire, in which both kin and the objects of home become charged with meaning: All of the folks that I love are there I got a date with my favourite chair Of course, in regard to earlier songs especially, while the traveller associates home with love, security and tenderness, back at home the waiting one may have had feelings more of frustration and oppression. One is desperate to get back home, but for all we know the other may be desperate to get out of home or to develop a life more meaningful than that which was then offered to women. If the lot of homemakers was invisible to national economies (Waring), it seemed equally invisible to mainstream songwriters. This reflects the tradition that “Despite home being generally considered a feminine, nurturing space created by women themselves, they often lack both authority and a space of their own within this realm” (Mallett 75). Few songs have offered the perspective of the one at home awaiting the return of the traveller. One exception is the Seekers’ 1965 A World of Our Own but, written by Tom Springfield, the words trilled by Judith Durham may have been more of a projection of the traveller’s hopes and expectations than a true reflection of the full experiences of housebound women of the day. Certainly, the song reinforces connections between home and intimacy and privacy: Close the door, light the lights. We’re stayin’ home tonight, Far away from the bustle and the bright city lights. Let them all fade away, just leave us alone And we’ll live in a world of our own. This also strongly supports Gaston Bachelard’s claim that one’s house in the sense of a home is one’s “first universe, a real cosmos” (qtd. in Blunt and Dowling 12). But privacy can also be a loneliness when home is not inhabited by loved ones, as in the lyrics of Don Gibson’s 1958 Oh, Lonesome Me, where Everybody’s going out and having fun I’m a fool for staying home and having none. Similar sentiments emerge in Debbie Boone’s You Light up My Life: So many nights I’d sit by my window Waiting for someone to sing me his song. Home in these situations can be just as alienating as the “away” depicted as so unfriendly by Homeward Bound’s strangers’ faces and the “million people” who still leave Michael Bublé feeling alone. Yet there are other songs that depict “away” as a prison made of freedom, insinuating that the lack of a home and consequently of the stable love and commitment presumably found there is a sad situation indeed. This is suggested by the lilting tune, if not by the lyrics themselves, in songs such as Wandrin’ Star from the musical Paint Your Wagon and Ron Miller’s I’ve Never Been to Me, which has both a male and female version with different words, reinforcing gendered experiences. The somewhat conservative lyrics in the female version made it a perfect send-up song in the 1994 film Priscilla: Queen of the Desert. In some songs the absentee is not a traveller but has been in jail. In Tie a Yellow Ribbon round the Ole Oak Tree, an ex-inmate states “I’m comin’ home. I’ve done my time.” Home here is contingent upon the availability and forgivingness of his old girl friend. Another song juxtaposing home with prison is Tom Jones’ The Green, Green Grass of Home in which the singer dreams he is returning to his home, to his parents, girlfriend and, once again, an old oak tree. However, he awakes to find he was dreaming and is about to be executed. His body will be taken home and placed under the oak tree, suggesting some resigned sense of satisfaction that he will, after all, be going home, albeit in different circumstances. Death and home are thus sometimes linked, with home a euphemism for the former, as suggested in many spirituals, with heaven or an afterlife being considered “going home”. The reverse is the case in the haunting Bring Him Home of the musical Les Misérables. With Marius going off to the barricades and the danger involved, Jean Valjean prays for the young man’s safe return and that he might live. Home is connected here with life, safety and ongoing love. In a number of songs about home and absence there is a sense of home being a place where morality is gently enforced, presumably by women who keep men on the straight and narrow, in line with one of the women’s roles of colonial Australia, researched by Anne Summers. These songs imply that when men wander from home, their morals also go astray. Wild Rover bemoans Oh, I’ve been a wild rover for many a year, and I’ve spent all my money on whiskey and beer… There is the resolve in the chorus, however, that home will have a reforming influence. Gene Pitney’s Twenty-Four Hours from Tulsa poses the dangers of distance from a wife’s influence, while displaying opposition to the sentimental yearning of so many other songs: Dearest darlin’, I have to write to say that I won’t be home anymore ‘cause something happened to me while I was drivin’ home And I’m not the same anymore Class as well as gender can be a debated issue in meanings attached to home, as evident in several songs that take a more jaundiced view of home, seeing it as a place from which to escape. The Animals’ powerful We Gotta Get Outta This Place clearly suggests a life of drudgery in a home town or region. Protectively, the lyrics insist “Girl, there’s a better life for me and you” but it has to be elsewhere. This runs against the grain of other British songs addressing poverty or a working class existence as something that comes with its own blessings, all to do with an area identified as home. These traits may be loyalty, familiarity or a refusal to judge and involve identities of placement rather than of displacement in, for instance, Gerry and the Pacemakers’ Ferry Cross the Mersey: People around every corner, they seem to smile and say “We don’t care what your name is, boy. We’ll never send you away.” This bears out Blunt and Dowling’s claim that “people’s senses of themselves are related to and produced through lived and metaphorical experiences of home” (252). It also resonates with some of the region-based identity and solidarity issues explored a short time later by Paul Willis in his study of working class youth in Britain, which help to inform how a sense of home can operate to constrict consciousness, ideas and aspirations. Identity features strongly in other songs about home. Several years after Neil Young recorded his 1970 song Southern Man about racism in the south of the USA, the group Lynyrd Skynyrd, responded with Sweet Home Alabama. While the meaning of its lyrics are still debated, there is no debate about the way in which the song has been embraced, as I recently discovered first-hand in Tennessee. A banjo-and-fiddle band performing the song during a gig virtually brought down the house as the predominantly southern audience clapped, whopped and stamped its feet. The real meanings of home were found not in the lyrics but in the audience’s response. Wally Johnson and Bob Brown’s 1975 Home Among the Gum Trees is a more straightforward ode to home, with lyrics that prescribe a set of non-commodified values. It is about simplicity and the right to embrace a lifestyle that includes companionship, leisure and an enjoyment of and appreciation of nature, all threatened seriously in the three decades since the song’s writing. The second verse in which large shopping complexes – and implicitly the consumerism they encourage – are eschewed (“I’d trade it all tomorrow for a little bush retreat where the kookaburras call”), is a challenge to notions of progress and reflects social movements of the day, The Green Bans Movement, for instance, took a broader and more socially conscientious attitude towards home and community, putting forward alternative sets of values and insisting people should have a say in the social and aesthetic construction of their neighbourhoods as well as the impacts of their labour (Mundey). Ironically, the song has gone on to become the theme song for a TV show about home gardens. With a strong yet more vague notion of home, Peter Allen’s I Still Call Australia Home, was more prone to commodification and has been adopted as a promotional song for Qantas. Nominating only the desire to travel and the love of freedom as Australian values, both politically and socially innocuous within the song’s context, this catchy and uplifting song, when not being used as an advertisement, paradoxically works for a “diaspora” of Australians who are not in exile but have mostly travelled for reasons of pleasure or professional or financial gain. Another paradox arises from the song Home on the Range, dating back to the 19th century at a time when the frontier was still a strong concept in the USA and people were simultaneously leaving homes and reminiscing about home (Mechem). Although it was written in Kansas, the lyrics – again vague and adaptable – were changed by other travellers so that versions such as Colorado Home and My Arizona Home soon abounded. In 1947 Kansas made Home on the Range its state song, despite there being very few buffalo left there, thus highlighting a disjuncture between the modern Kansas and “a home where the buffalo roam” as described in the song. These themes, paradoxes and oppositional understandings of home only scratch the surface of the wide range of claims that are made on home throughout popular music. It has been shown that home is a flexible concept, referring to homelands, regions, communities and private houses. While predominantly used to evoke positive feelings, mostly with traditional views of the relationships that lie within homes, songs also raise challenges to notions of domesticity, the rights of those inhabiting the private sphere and the demarcation between the private and public spheres. Songs about home reflect contexts and challenges of their respective eras and remind us that vigorous discussion takes place about and within homes. The challenges are changing. Where many women once felt restrictively tied to the home – and no doubt many continue to do so – many women and men are now struggling to rediscover spatial boundaries, with production and consumption increasingly impinging upon relationships that have so frequently given the term home its meaning. With evidence that we are working longer hours and that home life, in whatever form, is frequently suffering (Beder, Hochschild), the discussion should continue. In the words of Sam Cooke, Bring it on home to me! References Bacheland, Gaston. The Poetics of Space. Boston, MA: Beacon Press, 1994. Beder, Sharon. Selling the Work Ethic: From Puritan Pulpit to Corporate PR. London: Zed Books, 2000. Blunt, Alison, and Robyn Dowling. Home. London: Routledge, 2006. Cohen, Robin. Global Diasporas: An Introduction. London: UCL Press, 1997. Cooper, B. Lee. “Good Timin’: Searching for Meaning in Clock Songs.” Popular Music and Society 30.1 (Feb. 2007): 93-106. Dempsey, J.M. “McCartney at 60: A Body of Work Celebrating Home and Hearth.” Popular Music and Society 27.1 (Feb. 2004): 27-40. Eva, Phil. “Home Sweet Home? The Culture of ‘Exile’ in Mid-Victorian Popular Song.” Popular Music 16.2 (May 1997): 131-150. Hochschild, Arlie. The Time Bind: When Work Becomes Home and Home Becomes Work. New York: Metropolitan/Holt, 1997. Mallett, Sonia. “Understanding Home: A Critical Review of the Literature.” The Sociological Review 52.1 (2004): 62-89. Mechem, Kirke, “The Story of ‘Home on the Range’.” Reprint from the Kansas Historical Quarterly (Nov. 1949). Topeka, Kansas: Kansas State Historical Society. 28 May 2007 http://www.emporia.edu/cgps/tales/nov2003.html>. Mundey, Jack. Green Bans and Beyond. Sydney: Angus & Robertson, 1981. Nelson-Burns, Lesley. Folk Music of England, Ireland, Scotland, Wales and America. 29 May 2007 http://www.contemplator.com/ireland/thoerin.html>. Summers, Anne. Damned Whores and God’s Police: The Colonization of Women in Australia. Harmondsworth: Penguin, 1975. Walter, Bronwen. Outsiders Inside: Whiteness, Place and Irish Women. London: Routledge, 2001. Waring, Marilyn. Counting for Nothing: What Men Value and What Women Are Worth. Wellington, NZ: Allen & Unwin, 1988. Willis, Paul. Learning to Labor: How Working Class Kids Get Working Class Jobs. New York: Columbia UP, 1977. 
 
 
 
 Citation reference for this article
 
 MLA Style
 Varney, Wendy. "Homeward Bound or Housebound?: Themes of Home in Popular Music." M/C Journal 10.4 (2007). echo date('d M. Y'); ?> <http://journal.media-culture.org.au/0708/16-varney.php>. APA Style
 Varney, W. (Aug. 2007) "Homeward Bound or Housebound?: Themes of Home in Popular Music," M/C Journal, 10(4). Retrieved echo date('d M. Y'); ?> from <http://journal.media-culture.org.au/0708/16-varney.php>. 

Could we also imagine a language in which a person could write down or give vocal expression to his inner experiences -- his feelings, moods, and the rest -- for his private use? Well, can't we do so in our ordinary language? -- But that is not what I mean. The individual words of this language are to refer to what can only be known to the person speaking; to his immediate private sensations. So another person cannot understand the language. -- Ludwig Wittgenstein, Philosophical Investigations par. 243 I will be using 'audience' in two ways in the following essay: as a phenomenon that produces and is produced by media technologies (readers, hearers, viewers, Internet-users), and as something, audiens, that is essential to language itself, something without which language cannot be. I shall do so in specific references to invented languages. Who, then, are the 'consumers' of invented languages? In referring to invented languages, I am not talking about speakers of Esperanto or Occidental; I am not concerned with the invention of international auxiliary languages. These projects, already well-debated, have roots that go back at least as far as the 17th-century language philosophers who were at pains to undo the damage of Babel and restore a common language to the world. While Esperanto never became what it intended to be, it at least has readers and speakers. I am also not even talking about speakers of Klingon or Quenya. These privately invented languages have had the good fortune to be attached to popular invented cultures, and to media with enough money and publicity to generate a multitude of fans. Rather, I am talking about a phenomenon on the Internet and in a well- populated listserv whereby a number of people from all over the globe have discovered each other on-line. They all have a passion for what Jeffrey Schnapp calls uglossia ('no-language', after utopia, 'no-place'). Umberto Eco calls it 'technical insanity' or glottomania. Linguist Marina Yaguello calls language inventors fous du langage ('language lunatics') in her book of the same title. Jeffrey Henning prefers the term 'model language' in his on-line newsletter: 'miniaturized versions that provide the essence of something'. On CONLANG, people call themselves conlangers (from 'constructed language') and what they do conlanging. By forming this list, they have created a media audience for themselves, in the first sense of the term, and also literally in the second sense, as a number of them are setting up soundbytes on their elaborately illustrated and explicated Webpages. Originally devoted to advocates for international auxiliary languages, CONLANG started out about eight years ago, and as members joined who were less interested in the politics than in the hobby of language invention, the list has become almost solely the domain of the latter, whereas the 'auxlangers', as they are called, have moved to another list. An important distinguishing feature of 'conlangers' is that, unlike the 'auxlangers', there is no sustained hope that their languages will have a wide-body of hearers or users. They may wish it, but they do not advocate for it, and as a consequence their languages are free to be a lot weirder, whereas the auxlangs tend to strive for regularity and useability. CONLANG is populated by highschool, college, and graduate students; linguists; computer programmers; housewives; librarians; professors; and other users worldwide. The old debate about whether the Internet has become the 'global village' that Marshall McLuhan predicted, or whether it threatens to atomise communication 'into ever smaller worlds where enthusiasms mutate into obsessions', as Jeff Salamon warns, seems especially relevant to a study of CONLANG whose members indulge in an invention that by its very nature excludes the casual listener-in. And yet the audio-visual capacities of the Internet, along with its speed and efficiency of communication, have made it the ideal forum for conlangers. Prior to the Web, how were fellow inventors to know that others were doing -- in secret? J.R.R. Tolkien has been lauded as a rare exception in the world of invention, but would his elaborate linguistic creations have become so famous had he not published The Lord of the Rings and its Appendix? Poignantly, he tells in "A Secret Vice" about accidentally overhearing another army recruit say aloud: 'Yes! I think I shall express the accusative by a prefix!'. Obviously, silent others besides Tolkien were inventing languages, but they did not have the means provided by the Internet to discover one another except by chance. Tolkien speaks of the 'shyness' and 'shame' attached to this pursuit, where 'higher developments are locked in secret places'. It can win no prizes, he says, nor make birthday presents for aunts. His choice of title ("A Secret Vice") echoes a Victorian phrase for the closet, and conlangers have frequently compared conlanging to homosexuality, both being what conservative opinion expects one to grow out of after puberty. The number of gay men on the list has been wondered at as more than coincidental. In a survey I conducted in October 1998, many of the contributors to CONLANG felt that the list put them in touch with an audience that provided them with intellectual and emotional feedback. Their interests were misunderstood by parents, spouses, lovers, and employers alike, and had to be kept under wraps. Most of those I surveyed said that they had been inventing a language well before they had heard of the list; that they had conceived of what they were doing as unique or peculiar, until discovery of CONLANG; and that other people's Websites astounded them with the pervasive fascination of this pursuit. There are two ways to look at it: conlanging, as Henning writes, may be as common and as humanly creative as any kind of model-making, i.e., dollhouses, model trains, role-playing, or even the constructed cultures with city plans and maps in fantasy novels such as Terry Pratchett's Discworld. The Web is merely a means to bring enthusiasts together. Or it may provide a site that, with the impetus of competition and showmanship, encourages inutile and obsessive activity. Take your pick. From Hildegard von Bingen's Lingua Ignota to Dante's Inferno and the babbling Nimrod to John Dee's Enochian and on, invented languages have smacked of religious ecstacy, necromancy, pathology, and the demonic. Twin speech, or 'pathological idioglossia', was dramatised by Jodie Foster in Nell. Hannah Green's 'Language of Yr' was the invention of her schizophrenic protagonist in I Never Promised You a Rose Garden. Language itself is the centre of furious theoretical debate. Despite the inventive 'deformities' it is put to in poetry, punning, jest, singing, and lying, human language, our most 'natural' of technologies, is a social machine, used by multitudes and expected to get things done. It is expected of language that it be understood and that it have not only hearers but also answerers. All human production is founded on this assumption. A language without an audience of other speakers is no language. 'Why aren't you concentrating on real languages?' continues to be the most stinging criticism. Audience is essential to Wittgenstein's remark quoted at the beginning of this essay. Wittgenstein posits his 'private languages theory' as a kind of impossibility: all natural languages, because they exist by consensus, can only refer to private experience externally. Hence, a truly private language, devoted to naming 'feelings and moods' which the subject has never heard about or shared with others, is impossible among socialised speakers who are called upon to define subjective experience in public terms. His is a critique of solipsism, a charge often directed at language inventors. But very few conlangers that I have encountered are making private languages in Wittgenstein's sense, because most of them are interested in investing their private words with public meaning, even when they are doing it privately. For them, it is audience, deeply desireable, that has been impossible until now. Writing well before the development of CONLANG, Yaguello takes the stance that inventing a language is an act of madness. 'Just look at the lunatic in love with language', she writes: sitting in his book-lined study, he collects great piles of information, he collates and classifies it, he makes lists and fills card indexes. He is in the clutches of a denominatory delirium, of a taxonomic madness. He has to name everything, but before being able to name, he has to recognize and classify concepts, to enclose the whole Universe in a system of notation: produce enumerations, hierarchies, and paradigms. She is of course describing John Wilkins, whose Real Character and Universal Language in 1668 was an attempt to make each syllable of his every invented word denote its placement in a logical scheme of classification. 'A lunatic ambition', Yaguello pronounces, because it missed the essential quality of language: that its signs are arbitrary, practical, and changeable, so as to admit neologism and cultural difference. But Yaguello denounces auxiliary language makers in general as amateurs 'in love with language and with languages, and ignorant of the science of language'. Her example of 'feminine' invention comes from Helene Smith, the medium who claimed to be channeling Martian (badly disguised French). One conlanger noted that Yaguello's chapter entitled 'In Defence of Natural Languages' reminded him of the US Federal 'Defense of Marriage Act', whereby the institution of heterosexual marriage is 'defended' from homosexual marriage. Let homosexuals marry or lunatics invent language, and both marriage and English (or French) will come crashing to the ground. Schnapp praises Yaguello's work for being the most comprehensive examination of the phenomenon to date, but neither he nor she addresses linguist Suzette Haden Elgin's creative work on Láadan, a language designed for women, or even Quenya or Klingon -- languages that have acquired at least an audience of readers. Schnapp is less condemnatory than Yaguello, and interested in seeing language inventors as the 'philologists of imaginary worlds', 'nos semblables, nos frères, nos soeurs' -- after all. Like Yaguello, he is given to some generalities: imaginary languages are 'infantile': 'the result is always [my emphasis] an "impoverishment" of the natural languages in question: reduced to a limited set of open vowels [he means "open syllables"], prone to syllabic reduplication and to excessive syntactical parallelisms and symmetries'. To be sure, conlangs will never replicate the detail and history of a real language, but to call them 'impoverishments of the natural languages' seems as strange as calling dollhouses 'impoverishments of actual houses'. Why this perception of threat or diminishment? The critical, academic "audience" for language invention has come largely from non-language inventors and it is woefully uninformed. It is this audience that conlangers dislike the most: the outsiders who cannot understand what they are doing and who belittle it. The field, then, is open to re-examination, and the recent phenomenon of conlanging is evidence that the art of inventing languages is neither lunatic nor infantile. But if one is not Tolkien or a linguist supported by the fans of Star Trek, how does one justify the worthwhile nature of one's art? Is it even art if it has an audience of one ... its artist? Conlanging remains a highly specialised and technical pursuit that is, in the end, deeply subjective. Model builders and map-makers can expect their consumers to enjoy their products without having to participate in the minutia of their building. Not so the conlanger, whose consumer must internalise it, and who must understand and absorb complex linguistic concepts. It is different in the world of music. The Cocteau Twins, Bobby McFerrin in his Circle Songs, Lisa Gerrard in Duality, and the new group Ekova in Heaven's Dust all use 'nonsense' words set to music -- either to make songs that sound like exotic languages or to convey a kind of melodic glossolalia. Knowing the words is not important to their hearers, but few conlangers yet have that outlet, and must rely on text and graphs to give a sense of their language's structure. To this end, then, these are unheard, unaudienced languages, existing mostly on screen. A few conlangers have set their languages to music and recorded them. What they are doing, however, is decidedly different from the extempore of McFerrin. Their words mean something, and are carefully worked out lexically and grammatically. So What Are These Conlangs Like? On CONLANG and their links to Websites you will find information on almost every kind of no-language imaginable. Some sites are text only; some are lavishly illustrated, like the pages for Denden, or they feature a huge inventory of RealAudio and MP3 files, like The Kolagian Languages, or the songs of Teonaht. Some have elaborate scripts that the newest developments in fontography have been able to showcase. Some, like Tokana and Amman-Iar, are the result of decades of work and are immensely sophisticated. Valdyan has a Website with almost as much information about the 'conculture' as the conlang. Many are a posteriori languages, that is, variations on natural languages, like Brithenig (a mixture of the features of Brythonic and Romance languages); others are a priori -- starting from scratch -- like Elet Anta. Many conlangers strive to make their languages as different from European paradigms as possible. If imaginary languages are bricolages, as Schnapp writes, then conlangers are now looking to Tagalog, Basque, Georgian, Malagasay, and Aztec for ideas, instead of to Welsh, Finnish, and Hebrew, languages Tolkien drew upon for his Elvish. "Ergative" and "trigger" languages are often preferred to the "nominative" languages of Europe. Some people invent for sheer intellectual challenge; others for the beauty and sensuality of combining new and privately meaningful sounds. There are many calls for translation exercises, one of the most popular being 'The Tower of Babel' (Genesis 10: 1-9). The most recent innovation, and one that not only showcases these languages in all their variety but provides an incentive to learn another conlanger's conlang, is the Translation Relay Game: someone writes a short poem or composition in his or her language and sends it with linguistic information to someone else, who sends a translation with directions to the next in line all the way around again, like playing 'telephone'. The permutations that the Valdyan Starling Song went through give good evidence that these languages are not just relexes, or codes, of natural languages, but have their own linguistic, cultural, and poetic parameters of expression. They differ from real languages in one important respect that has bearing on my remarks about audience: very few conlangers have mastered their languages in the way one masters a native tongue. These creations are more like artefacts (several have compared it to poetry) than they are like languages. One does not live in a dollhouse. One does not normally think or speak in one's conlang, much less speak to another, except through a laborious process of translation. It remains to a longer cultural and sociolinguistic study (underway) to tease out the possibilities and problems of conlanging: why it is done, what does it satisfy, why so few women do it, what are its demographics, or whether it can be turned to pedagogical use in a 'hands-on', high- participation study of language. In this respect, CONLANG is one of the 'coolest' of on-line media. Only time will show what direction conlanging and attitudes towards it will take as the Internet becomes more powerful and widely used. Will the Internet democratise, and eventually make banal, a pursuit that has until now been painted with the romantic brush of lunacy and secrecy? (You can currently download LangMaker, invented by Jeff Henning, to help you construct your own language.) Or will it do the opposite and make language and linguistics -- so often avoided by students or reduced in university programs -- inventive and cutting edge? (The inventor of Tokana has used in-class language invention as a means to study language typology.) Now that we have it, the Internet at least provides conlangers with a place to hang their logodaedalic tapestries, and the technology for some of them to be heard. References Von Bingen, Hildegard. Lingua Ignota, or Wörterbuch der unbekannten Sprache. Eds. Marie-Louise Portmann and Alois Odermatt. Basel: Verlag Basler Hildegard-Gesellschaft, 1986. Eco, Umberto. The Search for the Perfect Language. Trans. James Fentress. Oxford, England, and Cambridge, Mass.: Blackwell, 1995, 1997. Elgin, Suzette Haden. A First Dictionary and Grammar of Láadan. Madison, WI: Society for the Furtherance and Study of Fantasy and Science- Fiction, 1985. Henning, Jeffrey. Model Languages: The Newsletter Discussing Newly Imagined Words for Newly Imagined Worlds. <http://www.Langmaker.com/ml00.htm>. Kennaway, Richard. Some Internet Resources Relating to Constructed Languages. <http://www.sys.uea.ac.uk/jrk/conlang.php>. (The most comprehensive list (with links) of invented languages on the Internet.) Laycock, Donald C. The Complete Enochian Dictionary: A Dictionary of the Angelic Language as Revealed to Dr. John Dee and Edward Kelley. York Beach, Maine: Samuel Weiser, 1994. McLuhan, Marshall. Understanding Media. Reprinted. Cambridge, MA: MIT P, 1994. Salamon, Jeff. "Revenge of the Fanboys." Village Voice 13 Sep., 1994. Schnapp, Jeffrey. "Virgin Words: Hildegard of Bingen's Lingua Ignota and the Development of Imaginary Languages Ancient and Modern." Exemplaria 3.2 (1991): 267-98. Tolkien, J.R.R. "A Secret Vice." The Monsters and the Critics and Other Essays. Ed. Christopher Tolkien. Boston: Houghton Mifflin, 1984. 198-223. Wilkins, John. An Essay Towards a Real Character and a Philosophical Language. Presented to the Royal Society of England in 1668. Wittgenstein, Ludwig. Philosophical Investigations. 3rd ed. Trans. G.E.M. Anscombe. Englewood Cliffs, NJ: Prentice Hall, 1958. Yaguello, Marina. Lunatic Lovers of Language: Imaginary Languages and Their Inventors. Trans. Catherine Slater. (Les fous du langage. 1985.) London: The Athlone Press, 1991. Citation reference for this article MLA style: Sarah L. Higley. "Audience, Uglossia, and CONLANG: Inventing Languages on the Internet." M/C: A Journal of Media and Culture 3.1 (2000). [your date of access] <http://www.uq.edu.au/mc/0003/languages.php>. Chicago style: Sarah L. Higley, "Audience, Uglossia, and CONLANG: Inventing Languages on the Internet," M/C: A Journal of Media and Culture 3, no. 1 (2000), <http://www.uq.edu.au/mc/0003/languages.php> ([your date of access]). APA style: Sarah L. Higley. (2000) Audience, Uglossia, and CONLANG: Inventing Languages on the Internet. M/C: A Journal of Media and Culture 3(1). <http://www.uq.edu.au/mc/0003/languages.php> ([your date of access]).


 
 
 On the morning of Thursday, 4 May 2006, the United States House Permanent Select Committee on Intelligence held an open hearing entitled “Terrorist Use of the Internet.” The Intelligence committee meeting was scheduled to take place in Room 1302 of the Longworth Office Building, a Depression-era structure with a neoclassical façade. Because of a dysfunctional elevator, some of the congressional representatives were late to the meeting. During the testimony about the newest political applications for cutting-edge digital technology, the microphones periodically malfunctioned, and witnesses complained of “technical problems” several times. By the end of the day it seemed that what was to be remembered about the hearing was the shocking revelation that terrorists were using videogames to recruit young jihadists. The Associated Press wrote a short, restrained article about the hearing that only mentioned “computer games and recruitment videos” in passing. Eager to have their version of the news item picked up, Reuters made videogames the focus of their coverage with a headline that announced, “Islamists Using US Videogames in Youth Appeal.” Like a game of telephone, as the Reuters videogame story was quickly re-run by several Internet news services, each iteration of the title seemed less true to the exact language of the original. One Internet news service changed the headline to “Islamic militants recruit using U.S. video games.” Fox News re-titled the story again to emphasise that this alert about technological manipulation was coming from recognised specialists in the anti-terrorism surveillance field: “Experts: Islamic Militants Customizing Violent Video Games.” As the story circulated, the body of the article remained largely unchanged, in which the Reuters reporter described the digital materials from Islamic extremists that were shown at the congressional hearing. During the segment that apparently most captured the attention of the wire service reporters, eerie music played as an English-speaking narrator condemned the “infidel” and declared that he had “put a jihad” on them, as aerial shots moved over 3D computer-generated images of flaming oil facilities and mosques covered with geometric designs. Suddenly, this menacing voice-over was interrupted by an explosion, as a virtual rocket was launched into a simulated military helicopter. The Reuters reporter shared this dystopian vision from cyberspace with Western audiences by quoting directly from the chilling commentary and describing a dissonant montage of images and remixed sound. “I was just a boy when the infidels came to my village in Blackhawk helicopters,” a narrator’s voice said as the screen flashed between images of street-level gunfights, explosions and helicopter assaults. Then came a recording of President George W. Bush’s September 16, 2001, statement: “This crusade, this war on terrorism, is going to take a while.” It was edited to repeat the word “crusade,” which Muslims often define as an attack on Islam by Christianity. According to the news reports, the key piece of evidence before Congress seemed to be a film by “SonicJihad” of recorded videogame play, which – according to the experts – was widely distributed online. Much of the clip takes place from the point of view of a first-person shooter, seen as if through the eyes of an armed insurgent, but the viewer also periodically sees third-person action in which the player appears as a running figure wearing a red-and-white checked keffiyeh, who dashes toward the screen with a rocket launcher balanced on his shoulder. Significantly, another of the player’s hand-held weapons is a detonator that triggers remote blasts. As jaunty music plays, helicopters, tanks, and armoured vehicles burst into smoke and flame. Finally, at the triumphant ending of the video, a green and white flag bearing a crescent is hoisted aloft into the sky to signify victory by Islamic forces. To explain the existence of this digital alternative history in which jihadists could be conquerors, the Reuters story described the deviousness of the country’s terrorist opponents, who were now apparently modifying popular videogames through their wizardry and inserting anti-American, pro-insurgency content into U.S.-made consumer technology. One of the latest video games modified by militants is the popular “Battlefield 2” from leading video game publisher, Electronic Arts Inc of Redwood City, California. Jeff Brown, a spokesman for Electronic Arts, said enthusiasts often write software modifications, known as “mods,” to video games. “Millions of people create mods on games around the world,” he said. “We have absolutely no control over them. It’s like drawing a mustache on a picture.” Although the Electronic Arts executive dismissed the activities of modders as a “mustache on a picture” that could only be considered little more than childish vandalism of their off-the-shelf corporate product, others saw a more serious form of criminality at work. Testifying experts and the legislators listening on the committee used the video to call for greater Internet surveillance efforts and electronic counter-measures. Within twenty-four hours of the sensationalistic news breaking, however, a group of Battlefield 2 fans was crowing about the idiocy of reporters. The game play footage wasn’t from a high-tech modification of the software by Islamic extremists; it had been posted on a Planet Battlefield forum the previous December of 2005 by a game fan who had cut together regular game play with a Bush remix and a parody snippet of the soundtrack from the 2004 hit comedy film Team America. The voice describing the Black Hawk helicopters was the voice of Trey Parker of South Park cartoon fame, and – much to Parker’s amusement – even the mention of “goats screaming” did not clue spectators in to the fact of a comic source. Ironically, the moment in the movie from which the sound clip is excerpted is one about intelligence gathering. As an agent of Team America, a fictional elite U.S. commando squad, the hero of the film’s all-puppet cast, Gary Johnston, is impersonating a jihadist radical inside a hostile Egyptian tavern that is modelled on the cantina scene from Star Wars. Additional laughs come from the fact that agent Johnston is accepted by the menacing terrorist cell as “Hakmed,” despite the fact that he utters a series of improbable clichés made up of incoherent stereotypes about life in the Middle East while dressed up in a disguise made up of shoe polish and a turban from a bathroom towel. The man behind the “SonicJihad” pseudonym turned out to be a twenty-five-year-old hospital administrator named Samir, and what reporters and representatives saw was nothing more exotic than game play from an add-on expansion pack of Battlefield 2, which – like other versions of the game – allows first-person shooter play from the position of the opponent as a standard feature. While SonicJihad initially joined his fellow gamers in ridiculing the mainstream media, he also expressed astonishment and outrage about a larger politics of reception. In one interview he argued that the media illiteracy of Reuters potentially enabled a whole series of category errors, in which harmless gamers could be demonised as terrorists. It wasn’t intended for the purpose what it was portrayed to be by the media. So no I don’t regret making a funny video . . . why should I? The only thing I regret is thinking that news from Reuters was objective and always right. The least they could do is some online research before publishing this. If they label me al-Qaeda just for making this silly video, that makes you think, what is this al-Qaeda? And is everything al-Qaeda? Although Sonic Jihad dismissed his own work as “silly” or “funny,” he expected considerably more from a credible news agency like Reuters: “objective” reporting, “online research,” and fact-checking before “publishing.” Within the week, almost all of the salient details in the Reuters story were revealed to be incorrect. SonicJihad’s film was not made by terrorists or for terrorists: it was not created by “Islamic militants” for “Muslim youths.” The videogame it depicted had not been modified by a “tech-savvy militant” with advanced programming skills. Of course, what is most extraordinary about this story isn’t just that Reuters merely got its facts wrong; it is that a self-identified “parody” video was shown to the august House Intelligence Committee by a team of well-paid “experts” from the Science Applications International Corporation (SAIC), a major contractor with the federal government, as key evidence of terrorist recruitment techniques and abuse of digital networks. Moreover, this story of media illiteracy unfolded in the context of a fundamental Constitutional debate about domestic surveillance via communications technology and the further regulation of digital content by lawmakers. Furthermore, the transcripts of the actual hearing showed that much more than simple gullibility or technological ignorance was in play. Based on their exchanges in the public record, elected representatives and government experts appear to be keenly aware that the digital discourses of an emerging information culture might be challenging their authority and that of the longstanding institutions of knowledge and power with which they are affiliated. These hearings can be seen as representative of a larger historical moment in which emphatic declarations about prohibiting specific practices in digital culture have come to occupy a prominent place at the podium, news desk, or official Web portal. This environment of cultural reaction can be used to explain why policy makers’ reaction to terrorists’ use of networked communication and digital media actually tells us more about our own American ideologies about technology and rhetoric in a contemporary information environment. When the experts come forward at the Sonic Jihad hearing to “walk us through the media and some of the products,” they present digital artefacts of an information economy that mirrors many of the features of our own consumption of objects of electronic discourse, which seem dangerously easy to copy and distribute and thus also create confusion about their intended meanings, audiences, and purposes. From this one hearing we can see how the reception of many new digital genres plays out in the public sphere of legislative discourse. Web pages, videogames, and Weblogs are mentioned specifically in the transcript. The main architecture of the witnesses’ presentation to the committee is organised according to the rhetorical conventions of a PowerPoint presentation. Moreover, the arguments made by expert witnesses about the relationship of orality to literacy or of public to private communications in new media are highly relevant to how we might understand other important digital genres, such as electronic mail or text messaging. The hearing also invites consideration of privacy, intellectual property, and digital “rights,” because moral values about freedom and ownership are alluded to by many of the elected representatives present, albeit often through the looking glass of user behaviours imagined as radically Other. For example, terrorists are described as “modders” and “hackers” who subvert those who properly create, own, legitimate, and regulate intellectual property. To explain embarrassing leaks of infinitely replicable digital files, witness Ron Roughead says, “We’re not even sure that they don’t even hack into the kinds of spaces that hold photographs in order to get pictures that our forces have taken.” Another witness, Undersecretary of Defense for Policy and International Affairs, Peter Rodman claims that “any video game that comes out, as soon as the code is released, they will modify it and change the game for their needs.” Thus, the implication of these witnesses’ testimony is that the release of code into the public domain can contribute to political subversion, much as covert intrusion into computer networks by stealthy hackers can. However, the witnesses from the Pentagon and from the government contractor SAIC often present a contradictory image of the supposed terrorists in the hearing transcripts. Sometimes the enemy is depicted as an organisation of technological masterminds, capable of manipulating the computer code of unwitting Americans and snatching their rightful intellectual property away; sometimes those from the opposing forces are depicted as pre-modern and even sub-literate political innocents. In contrast, the congressional representatives seem to focus on similarities when comparing the work of “terrorists” to the everyday digital practices of their constituents and even of themselves. According to the transcripts of this open hearing, legislators on both sides of the aisle express anxiety about domestic patterns of Internet reception. Even the legislators’ own Web pages are potentially disruptive electronic artefacts, particularly when the demands of digital labour interfere with their duties as lawmakers. Although the subject of the hearing is ostensibly terrorist Websites, Representative Anna Eshoo (D-California) bemoans the difficulty of maintaining her own official congressional site. As she observes, “So we are – as members, I think we’re very sensitive about what’s on our Website, and if I retained what I had on my Website three years ago, I’d be out of business. So we know that they have to be renewed. They go up, they go down, they’re rebuilt, they’re – you know, the message is targeted to the future.” In their questions, lawmakers identify Weblogs (blogs) as a particular area of concern as a destabilising alternative to authoritative print sources of information from established institutions. Representative Alcee Hastings (D-Florida) compares the polluting power of insurgent bloggers to that of influential online muckrakers from the American political Right. Hastings complains of “garbage on our regular mainstream news that comes from blog sites.” Representative Heather Wilson (R-New Mexico) attempts to project a media-savvy persona by bringing up the “phenomenon of blogging” in conjunction with her questions about jihadist Websites in which she notes how Internet traffic can be magnified by cooperative ventures among groups of ideologically like-minded content-providers: “These Websites, and particularly the most active ones, are they cross-linked? And do they have kind of hot links to your other favorite sites on them?” At one point Representative Wilson asks witness Rodman if he knows “of your 100 hottest sites where the Webmasters are educated? What nationality they are? Where they’re getting their money from?” In her questions, Wilson implicitly acknowledges that Web work reflects influences from pedagogical communities, economic networks of the exchange of capital, and even potentially the specific ideologies of nation-states. It is perhaps indicative of the government contractors’ anachronistic worldview that the witness is unable to answer Wilson’s question. He explains that his agency focuses on the physical location of the server or ISP rather than the social backgrounds of the individuals who might be manufacturing objectionable digital texts. The premise behind the contractors’ working method – surveilling the technical apparatus not the social network – may be related to other beliefs expressed by government witnesses, such as the supposition that jihadist Websites are collectively produced and spontaneously emerge from the indigenous, traditional, tribal culture, instead of assuming that Iraqi insurgents have analogous beliefs, practices, and technological awareness to those in first-world countries. The residual subtexts in the witnesses’ conjectures about competing cultures of orality and literacy may tell us something about a reactionary rhetoric around videogames and digital culture more generally. According to the experts before Congress, the Middle Eastern audience for these videogames and Websites is limited by its membership in a pre-literate society that is only capable of abortive cultural production without access to knowledge that is archived in printed codices. Sometimes the witnesses before Congress seem to be unintentionally channelling the ideas of the late literacy theorist Walter Ong about the “secondary orality” associated with talky electronic media such as television, radio, audio recording, or telephone communication. Later followers of Ong extend this concept of secondary orality to hypertext, hypermedia, e-mail, and blogs, because they similarly share features of both speech and written discourse. Although Ong’s disciples celebrate this vibrant reconnection to a mythic, communal past of what Kathleen Welch calls “electric rhetoric,” the defence industry consultants express their profound state of alarm at the potentially dangerous and subversive character of this hybrid form of communication. The concept of an “oral tradition” is first introduced by the expert witnesses in the context of modern marketing and product distribution: “The Internet is used for a variety of things – command and control,” one witness states. “One of the things that’s missed frequently is how and – how effective the adversary is at using the Internet to distribute product. They’re using that distribution network as a modern form of oral tradition, if you will.” Thus, although the Internet can be deployed for hierarchical “command and control” activities, it also functions as a highly efficient peer-to-peer distributed network for disseminating the commodity of information. Throughout the hearings, the witnesses imply that unregulated lateral communication among social actors who are not authorised to speak for nation-states or to produce legitimated expert discourses is potentially destabilising to political order. Witness Eric Michael describes the “oral tradition” and the conventions of communal life in the Middle East to emphasise the primacy of speech in the collective discursive practices of this alien population: “I’d like to point your attention to the media types and the fact that the oral tradition is listed as most important. The other media listed support that. And the significance of the oral tradition is more than just – it’s the medium by which, once it comes off the Internet, it is transferred.” The experts go on to claim that this “oral tradition” can contaminate other media because it functions as “rumor,” the traditional bane of the stately discourse of military leaders since the classical era. The oral tradition now also has an aspect of rumor. A[n] event takes place. There is an explosion in a city. Rumor is that the United States Air Force dropped a bomb and is doing indiscriminate killing. This ends up being discussed on the street. It ends up showing up in a Friday sermon in a mosque or in another religious institution. It then gets recycled into written materials. Media picks up the story and broadcasts it, at which point it’s now a fact. In this particular case that we were telling you about, it showed up on a network television, and their propaganda continues to go back to this false initial report on network television and continue to reiterate that it’s a fact, even though the United States government has proven that it was not a fact, even though the network has since recanted the broadcast. In this example, many-to-many discussion on the “street” is formalised into a one-to many “sermon” and then further stylised using technology in a one-to-many broadcast on “network television” in which “propaganda” that is “false” can no longer be disputed. This “oral tradition” is like digital media, because elements of discourse can be infinitely copied or “recycled,” and it is designed to “reiterate” content. In this hearing, the word “rhetoric” is associated with destructive counter-cultural forces by the witnesses who reiterate cultural truisms dating back to Plato and the Gorgias. For example, witness Eric Michael initially presents “rhetoric” as the use of culturally specific and hence untranslatable figures of speech, but he quickly moves to an outright castigation of the entire communicative mode. “Rhetoric,” he tells us, is designed to “distort the truth,” because it is a “selective” assembly or a “distortion.” Rhetoric is also at odds with reason, because it appeals to “emotion” and a romanticised Weltanschauung oriented around discourses of “struggle.” The film by SonicJihad is chosen as the final clip by the witnesses before Congress, because it allegedly combines many different types of emotional appeal, and thus it conveniently ties together all of the themes that the witnesses present to the legislators about unreliable oral or rhetorical sources in the Middle East: And there you see how all these products are linked together. And you can see where the games are set to psychologically condition you to go kill coalition forces. You can see how they use humor. You can see how the entire campaign is carefully crafted to first evoke an emotion and then to evoke a response and to direct that response in the direction that they want. Jihadist digital products, especially videogames, are effective means of manipulation, the witnesses argue, because they employ multiple channels of persuasion and carefully sequenced and integrated subliminal messages. To understand the larger cultural conversation of the hearing, it is important to keep in mind that the related argument that “games” can “psychologically condition” players to be predisposed to violence is one that was important in other congressional hearings of the period, as well one that played a role in bills and resolutions that were passed by the full body of the legislative branch. In the witness’s testimony an appeal to anti-game sympathies at home is combined with a critique of a closed anti-democratic system abroad in which the circuits of rhetorical production and their composite metonymic chains are described as those that command specific, unvarying, robotic responses. This sharp criticism of the artful use of a presentation style that is “crafted” is ironic, given that the witnesses’ “compilation” of jihadist digital material is staged in the form of a carefully structured PowerPoint presentation, one that is paced to a well-rehearsed rhythm of “slide, please” or “next slide” in the transcript. The transcript also reveals that the members of the House Intelligence Committee were not the original audience for the witnesses’ PowerPoint presentation. Rather, when it was first created by SAIC, this “expert” presentation was designed for training purposes for the troops on the ground, who would be facing the challenges of deployment in hostile terrain. According to the witnesses, having the slide show showcased before Congress was something of an afterthought. Nonetheless, Congressman Tiahrt (R-KN) is so impressed with the rhetorical mastery of the consultants that he tries to appropriate it. As Tiarht puts it, “I’d like to get a copy of that slide sometime.” From the hearing we also learn that the terrorists’ Websites are threatening precisely because they manifest a polymorphously perverse geometry of expansion. For example, one SAIC witness before the House Committee compares the replication and elaboration of digital material online to a “spiderweb.” Like Representative Eshoo’s site, he also notes that the terrorists’ sites go “up” and “down,” but the consultant is left to speculate about whether or not there is any “central coordination” to serve as an organising principle and to explain the persistence and consistency of messages despite the apparent lack of a single authorial ethos to offer a stable, humanised, point of reference. In the hearing, the oft-cited solution to the problem created by the hybridity and iterability of digital rhetoric appears to be “public diplomacy.” Both consultants and lawmakers seem to agree that the damaging messages of the insurgents must be countered with U.S. sanctioned information, and thus the phrase “public diplomacy” appears in the hearing seven times. However, witness Roughhead complains that the protean “oral tradition” and what Henry Jenkins has called the “transmedia” character of digital culture, which often crosses several platforms of traditional print, projection, or broadcast media, stymies their best rhetorical efforts: “I think the point that we’ve tried to make in the briefing is that wherever there’s Internet availability at all, they can then download these – these programs and put them onto compact discs, DVDs, or post them into posters, and provide them to a greater range of people in the oral tradition that they’ve grown up in. And so they only need a few Internet sites in order to distribute and disseminate the message.” Of course, to maintain their share of the government market, the Science Applications International Corporation also employs practices of publicity and promotion through the Internet and digital media. They use HTML Web pages for these purposes, as well as PowerPoint presentations and online video. The rhetoric of the Website of SAIC emphasises their motto “From Science to Solutions.” After a short Flash film about how SAIC scientists and engineers solve “complex technical problems,” the visitor is taken to the home page of the firm that re-emphasises their central message about expertise. The maps, uniforms, and specialised tools and equipment that are depicted in these opening Web pages reinforce an ethos of professional specialisation that is able to respond to multiple threats posed by the “global war on terror.” By 26 June 2006, the incident finally was being described as a “Pentagon Snafu” by ABC News. From the opening of reporter Jake Tapper’s investigative Webcast, established government institutions were put on the spot: “So, how much does the Pentagon know about videogames? Well, when it came to a recent appearance before Congress, apparently not enough.” Indeed, the very language about “experts” that was highlighted in the earlier coverage is repeated by Tapper in mockery, with the significant exception of “independent expert” Ian Bogost of the Georgia Institute of Technology. If the Pentagon and SAIC deride the legitimacy of rhetoric as a cultural practice, Bogost occupies himself with its defence. In his recent book Persuasive Games: The Expressive Power of Videogames, Bogost draws upon the authority of the “2,500 year history of rhetoric” to argue that videogames represent a significant development in that cultural narrative. Given that Bogost and his Watercooler Games Weblog co-editor Gonzalo Frasca were actively involved in the detective work that exposed the depth of professional incompetence involved in the government’s line-up of witnesses, it is appropriate that Bogost is given the final words in the ABC exposé. As Bogost says, “We should be deeply bothered by this. We should really be questioning the kind of advice that Congress is getting.” Bogost may be right that Congress received terrible counsel on that day, but a close reading of the transcript reveals that elected officials were much more than passive listeners: in fact they were lively participants in a cultural conversation about regulating digital media. After looking at the actual language of these exchanges, it seems that the persuasiveness of the misinformation from the Pentagon and SAIC had as much to do with lawmakers’ preconceived anxieties about practices of computer-mediated communication close to home as it did with the contradictory stereotypes that were presented to them about Internet practices abroad. In other words, lawmakers found themselves looking into a fun house mirror that distorted what should have been familiar artefacts of American popular culture because it was precisely what they wanted to see. References ABC News. “Terrorist Videogame?” Nightline Online. 21 June 2006. 22 June 2006 http://abcnews.go.com/Video/playerIndex?id=2105341>. Bogost, Ian. Persuasive Games: Videogames and Procedural Rhetoric. Cambridge, MA: MIT Press, 2007. Game Politics. “Was Congress Misled by ‘Terrorist’ Game Video? We Talk to Gamer Who Created the Footage.” 11 May 2006. http://gamepolitics.livejournal.com/285129.html#cutid1>. Jenkins, Henry. Convergence Culture: Where Old and New Media Collide. New York: New York UP, 2006. julieb. “David Morgan Is a Horrible Writer and Should Be Fired.” Online posting. 5 May 2006. Dvorak Uncensored Cage Match Forums. http://cagematch.dvorak.org/index.php/topic,130.0.html>. Mahmood. “Terrorists Don’t Recruit with Battlefield 2.” GGL Global Gaming. 16 May 2006 http://www.ggl.com/news.php?NewsId=3090>. Morgan, David. “Islamists Using U.S. Video Games in Youth Appeal.” Reuters online news service. 4 May 2006 http://today.reuters.com/news/ArticleNews.aspx?type=topNews &storyID=2006-05-04T215543Z_01_N04305973_RTRUKOC_0_US-SECURITY- VIDEOGAMES.xml&pageNumber=0&imageid=&cap=&sz=13&WTModLoc= NewsArt-C1-ArticlePage2>. Ong, Walter J. Orality and Literacy: The Technologizing of the Word. London/New York: Methuen, 1982. Parker, Trey. Online posting. 7 May 2006. 9 May 2006 http://www.treyparker.com>. Plato. “Gorgias.” Plato: Collected Dialogues. Princeton: Princeton UP, 1961. Shrader, Katherine. “Pentagon Surfing Thousands of Jihad Sites.” Associated Press 4 May 2006. SonicJihad. “SonicJihad: A Day in the Life of a Resistance Fighter.” Online posting. 26 Dec. 2005. Planet Battlefield Forums. 9 May 2006 http://www.forumplanet.com/planetbattlefield/topic.asp?fid=13670&tid=1806909&p=1>. Tapper, Jake, and Audery Taylor. “Terrorist Video Game or Pentagon Snafu?” ABC News Nightline 21 June 2006. 30 June 2006 http://abcnews.go.com/Nightline/Technology/story?id=2105128&page=1>. U.S. Congressional Record. Panel I of the Hearing of the House Select Intelligence Committee, Subject: “Terrorist Use of the Internet for Communications.” Federal News Service. 4 May 2006. Welch, Kathleen E. Electric Rhetoric: Classical Rhetoric, Oralism, and the New Literacy. Cambridge, MA: MIT Press, 1999. 
 
 
 
 Citation reference for this article
 
 MLA Style
 Losh, Elizabeth. "Artificial Intelligence: Media Illiteracy and the SonicJihad Debacle in Congress." M/C Journal 10.5 (2007). echo date('d M. Y'); ?> <http://journal.media-culture.org.au/0710/08-losh.php>. APA Style
 Losh, E. (Oct. 2007) "Artificial Intelligence: Media Illiteracy and the SonicJihad Debacle in Congress," M/C Journal, 10(5). Retrieved echo date('d M. Y'); ?> from <http://journal.media-culture.org.au/0710/08-losh.php>. 

<strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidney</strong><strong>s</strong><strong> epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Radom, Poland</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>С.И. Доломатов, В.А. Жуков </strong> <strong>S.I. </strong><strong>Dolomatov, </strong><strong>W. </strong><strong>Zukow</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Эпигенетика почек</strong> <strong>Kidneys epigenetics</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radom, 2019</strong> <strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidneys epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Radom, Poland</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>С.И. Доломатов, В.А. Жуков </strong> <strong>S.I. </strong><strong>Dolomatov, </strong><strong>W. </strong><strong>Zukow</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Эпигенетика почек</strong> <strong>Kidneys epigenetics</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radom, 2019</strong> <strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidneys epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; <strong>Reviewers:</strong> <strong>dr hab. </strong><strong>R</strong><strong>. </strong><strong>Muszkieta, prof. nadzw.</strong><strong> (</strong><strong>Poland</strong><strong>)</strong> <strong>dr hab. M</strong><strong>. </strong><strong>Napierała, prof. nadzw</strong><strong> (</strong><strong>Poland</strong><strong>)</strong> &nbsp; <strong>АННОТАЦИЯ</strong> В книге представлены сведения о роли эпигенетических механизмов в системе контроля функции почек в норме и при патологии. Результаты анализа роли эпигенетического контроля экспрессии генов транспортных и регуляторных белков почки в норме указывают, во-первых, на высокую пластичность процессов изменения экспрессии генов. Во-вторых, иллюстрируют их способность адекватно реагировать на изменения параметров гомеостатических функций почек, что, в свою очередь, позволяет рассматривать данные процессы в качестве еще одного звена управления деятельностью органа наряду с нейро-эндокринными и внутриорганными уровнями гуморального контроля водно-солевого баланса организма. Приведены факты, подчеркивающие вовлеченность гуморальных факторов системного действия и внутрипочечных систем гуморального контроля в процессы эпигенетической перестройки экспрессии генов ренальной паренхимы в норме и при патологии. Также анализируется роль факторов среды в регуляции экспрессии генов. &nbsp; <strong>ANNOTATION</strong> The book provides information about the role of epigenetic mechanisms in the system of monitoring renal function in normal and pathological conditions. The results of the analysis of the role of epigenetic control of gene expression of kidney transport and regulatory proteins normally indicate, firstly, the high plasticity of gene expression change processes. Secondly, they illustrate their ability to adequately respond to changes in the parameters of homeostatic functions of the kidneys, which, in turn, makes it possible to consider these processes as another element in the management of organ activity along with neuro-endocrine and intraorgan levels of the humoral control of the body&rsquo;s water-salt balance. The facts that emphasize the involvement of humoral factors of systemic action and intrarenal systems of humoral control in the processes of epigenetic rearrangement of the expression of renal parenchyma genes in normal and pathological conditions are presented. The role of environmental factors in the regulation of gene expression is also analyzed. &nbsp; <strong>Ключевые слова: почки, эпигенетика.</strong> <strong>Key words: kidneys, epigenetics.</strong> &nbsp; &copy; The Author(s) 2019. This monograph is published with Open Access. Open Access This monograph is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Noncommercial License which permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author(s) and source are credited. &nbsp; &nbsp; Attribution &mdash; You must attribute the work in the manner specified by the author or licensor (but not in any way that suggests that they endorse you or your use of the work). Noncommercial &mdash; You may not use this work for commercial purposes. Share Alike &mdash; If you alter, transform, or build upon this work, you may distribute the resulting work only under the same or similar license to this one. &nbsp; Zawartość jest objęta licencją Creative Commons Uznanie autorstwa-Użycie niekomercyjne-Na tych samych warunkach 4.0 &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; <strong>DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.</strong><strong>3270699</strong> &nbsp; <strong>PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Polska ul. 1905 roku 26/28 26-600 Radom Tel: 048 383 66 05 mail: med@rsw.edu.pl &nbsp; <strong>144</strong><strong> p. Number of characters: 2</strong><strong>50</strong><strong> 000 (with abstracts). Number of images:</strong><strong> 4 </strong><strong>x 1000 characters (lump sum) =</strong><strong> 4 </strong><strong>000 characters.</strong> <strong>Total: Number of characters: 2</strong><strong>54</strong><strong> 000 (with abstracts, summaries and graphics) = 6,</strong><strong>35</strong><strong> sheet publications.</strong> <strong>СОДЕРЖАНИЕ</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>ВВЕДЕНИЕ</strong> <strong>7</strong> <strong>ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ</strong> <strong>8</strong> <strong>INTRODUCTION</strong> <strong>11</strong> <strong>GENERAL INFORMATION ON EPIGENETIC MECHANISMS</strong> <strong>13</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ВВЕДЕНИЕ И ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ&raquo;</strong> <strong>16</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ГЛАВА 1. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ</strong><strong> </strong><strong>ФУНКЦИИ</strong><strong> </strong><strong>ПОЧЕК</strong><strong> </strong><strong>В</strong><strong> </strong><strong>НОРМЕ</strong> <strong>2</strong><strong>1</strong> <strong>1.1. ПЛАСТИЧНОСТЬ СИСТЕМ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ МОДУЛЯЦИИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ</strong> <strong>23</strong> <strong>1.2. ЭНДОКРИННЫЕ ФАКТОРЫ РЕГУЛЯЦИИ ВОДНО-СОЛЕВОГО БАЛАНСА ОРГАНИЗМА В СИСТЕМЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ КОНТРОЛЯ ГОМЕОСТАЗА</strong> <strong>27</strong> <strong>1.2.1. АРГИНИН-ВАЗОПРЕССИН (АВП)</strong> <strong>27</strong> <strong>1.2.2. НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ</strong> <strong>30</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ </strong><strong>В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК В НОРМЕ&raquo;</strong> <strong>33</strong> <strong>ГЛАВА 2. НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> <strong>47</strong> <strong>2.1. ИЗМЕНЕНИЕ ТЕМПЕРАТУРНОГО РЕЖИМА, КАК ФАКТОР ИНДУКЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> <strong>49</strong> <strong>2.2. ГИПОКСИЯ</strong> <strong>50</strong> <strong>2.3. ГИПЕРГЛИКЕМИЯ</strong> <strong>52</strong> <strong>2.4. ТЯЖЕЛЫЕ МЕТАЛЛЫ</strong> <strong>54</strong> <strong>2.5. ЭНДОКРИНОПАТИИ</strong> <strong>57</strong> <strong>2.6. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ, ИНДУЦИРОВАННЫЕ ПАТОГЕННЫМИ МИКРООРГАНИЗМАМИ</strong> <strong>59</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ&raquo;</strong> <strong>61</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ</strong> <strong>69</strong> <strong>3.1. РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА (РАС)</strong> <strong>70</strong> <strong>3.2. МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ.</strong> <strong>76</strong> <strong>3.3. ТРАНСФОРМИРУЮЩИЙ ФАКТОР РОСТА-бета1 </strong> <strong>79</strong> <strong>3.4. МОЛЕКУЛА ОКСИДА АЗОТА (</strong><strong>NO</strong><strong>)</strong> <strong>83</strong> <strong>3.5. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ СИСТЕМЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК</strong> <strong>87</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ&raquo;</strong> <strong>89</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ГЛАВА 4. БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ </strong> <strong>105</strong> <strong>4.1. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ АНАЛИЗА ЭКСПРЕССИИ БЕЛКОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС В ОНКОЛОГИИ</strong> <strong>107</strong> <strong>4.1.1. Рецепторы к А-</strong><strong>II</strong> <strong>107</strong> <strong>4.1.2. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент (АСЕ-1)</strong> <strong>108</strong> <strong>4.1.3. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент-2 (АСЕ-2) и ось ACE2/Ang-(1&ndash;7)/M</strong><strong>AS</strong><strong>1</strong> <strong>110</strong> <strong>4.1.4. Ангиотензиноген</strong> <strong>111</strong> <strong>4.1.5. (Про)Ренин</strong> <strong>112</strong> <strong>4.2. ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, КАК ВОЗМОЖНЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ ЭКСПРЕССИИ ПРОТЕИНОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ</strong> <strong>114</strong> <strong>4.3. ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭКСПРЕССИИ КОМПОНЕНТОВ РАС И ЛОКАЛЬНАЯ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА</strong> <strong>116</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ&raquo;</strong> <strong>120</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ВВЕДЕНИЕ</strong> &nbsp; Заболевание почек является одной из наиболее актуальных глобальных проблем современной медицины. Данные медицинской статистики показывают неуклонный рост числа нефрологических пациентов, нуждающихся в диализе и трансплантации органа (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Zununi Vahed S. et al., 2016). Дополняет драматичность картины тот факт, что данная тенденция демонстрирует актуальность и в отношении детей, включая новорожденных (Woroniecki R. et al., 2011; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016). Проблема носит серьезный характер, но даже привлечение к ее преодолению подходов генетики, основанных на законах моногенного наследования Г. Менделя, не в полной мере решает поставленную задачу. Выводы специалистов по медицинской генетике, изучающих наследование патологических признаков, способствующих повышению рисков возникновения почечной недостаточности, сопровождаются констатацией практической значимости выяснения эпигенетических механизмов поражения ткани почек (K&ouml;ttgen A. et al., 2010; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016; Ma R.C.W., 2016). Действительно, обзоры результатов экспериментальных и клинических исследований, указывают на необходимость более глубокого развития научного направления, связанного с эпигенетическими механизмами патогенеза почечной недостаточности (Thomas M.C., 2016; Witasp A. et al., 2017). Вместе с тем, особенность деятельности почки заключается в том, что различные сегменты ее структурно-функциональной единицы &ndash; нефрона, обладают существенными отличиями между собой, связанными с их транспортными возможностями, набором гуморальных факторов регуляции их активности и физико-химическими параметрами среды микроокружения. Действительно, гомеостатические функции разных отделов нефрона, координируются достаточно сложной системой гуморальных факторов, определяющих физиологические и патофизиологические механизмы реакции почек на изменения параметров водных бассейнов организма и внешних неблагоприятных воздействий. К числу таких гуморальных факторов следует отнести ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) (Lee-Son K., Jetton J.G, 2016), оксид азота (Shirodkar A.V., Marsden P.A., 2011), трансформирующий фактор роста-бета (Shi M. et al., 2011) и т.д. Перечисленные гуморальные факторы контроля органогенеза и гомеостатических функций почек требуют более глубокого изучения, поскольку могут также являться медиаторами структурно-функциональных нарушений ренальной паренхимы, связанных, в том числе и с эпигенетическими преобразованиями процессов транскрипции и трансляции в условиях острой и хронической почечной недостаточности. С этих позиций, актуальность эпигенетического подхода обусловлена тем, что, во-первых, сведения об изменениях экспрессии генов, осуществляющих контроль над биосинтезом и экспрессией протеинов ренальной паренхимы, а также системных и внутрипочечных гуморальных факторов регуляции гомеостатической функции почек могут быть использованы в совершенствовании методов современной лабораторной диагностики заболеваний почек (Kobori H. et al., 2008). Во-вторых, выяснение эпигенетических механизмов патогенеза почечной недостаточности открывает перспективу в разработке принципиально новых фармакологических препаратов, в том числе, контролирующих синтез ренальной паренхимой различных физиологически активных молекул (Marumo T. et al., 2008; Reddy M.A, Natarajan R., 2015). В-третьих, выяснение эпигенетических механизмов прогрессирования почечной недостаточности позволяет по-новому оценить спектр применения и нефропротекторных свойств уже известных и широко применяемых препаратов, действие которых основано на коррекции активности гуморальных систем контроля гомеостатических функций органа (Reddy M.A. et al., 2014; Hayashi K. et al., 2015). Таким образом, мы видим свою задачу в том, чтобы попытаться интегрировать современные достижения молекулярной биологии и биохимии в уже существующую систему научных представлений о физиологических механизмах регуляции деятельности почек и патофизиологических процессах патогенеза становления и прогрессирования почечной недостаточности. Следовательно, цель нашей работы сводится к выяснению нескольких вопросов. Во-первых, какова роль эпигенетической трансформации хроматина и микро РНК в физиологических механизмах регуляции деятельности почек? Во-вторых, какова роль эпигенетических процессов нарушения баланса системного и внутрипочечного метаболизма гуморальных факторов регуляции функции почек в становлении и прогрессировании почечной недостаточности? <strong>ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ</strong> &nbsp; Эпигенетика &mdash; современное научное направление, изучающее механизмы регуляции экспрессии генов. Эпигенетические механизмы не оказывают влияния на первичную структуру нуклеиновых кислот (Beckerman P. et al., 2014) и реализуются процессами метилирования и деметилирования ДНК (van der Wijst M.G.P. et al., 2015), РНК (Saletore Y. et al., 2013) и посттрансляционным процессингом гистоновых белков (Voon H.P.J., Wong L.H., 2016; Jamal A. et al., 2012). По нашему мнению, важно отметить, что процессы синтеза и постранскрипционного процессинга микро РНК находятся под жестким контролем энзимов (Treiber T. et al., 2019; Michlewski G., C&aacute;ceres J.F., 201(). Помимо этого, микро РНК могут выполнять важную функцию в регуляции биосинтеза белка на уровне транскрипции или трансляции (Petrillo F. et al., 2017; Thomas M.J. et al., 2018). По данным авторов цитируемых обзоров, изучение метаболизма микро РНК в различных биологических средах организма способствует разработке принципиально новых методов диагностики и лечения заболеваний почек. Помимо этого, эпигенетические механизмы принимают участие в адаптивных реакциях организма и популяции в ответ на изменения факторов среды через модуляцию экспрессии генов (Zama A.M., Uzumcu M., 2010). Одним из наиболее изученных эпигенетических механизмов регуляции экспрессии генов является процесс метилирования ДНК. Данный процесс заключается в присоединении метиловых групп (CH₃) к одному из четырех видов нуклеотидов ДНК путем образования между ними ковалентной связи, однако, порядок последовательности нуклеотидов в цепи ДНК при этом не меняется (Lister R. et al., 2009;Woroniecki R. et al., 2011). За присоединение метиловых групп к нуклеотидам отвечает один из четырех изоферментов ядерных ДНК-метилтрансфераз (DNMT) &ndash; а именно DNMT1, DNMT2, DNMT3a или DNMT3b (Reddy M.A., Natarajan R., 2015; Efimova O.A. et al., 2012). DNMT1 распознает полуметилированную ДНК (каждую из её цепей) во время репликации (Bechtel W. et al., 2010). DNMT3a и DNMT3b обеспечивают метилирование ДНК de novo, т. е. повторно, в новых сайтах. Функция DNMT2 до сих пор является предметом дискуссии (Jamal A. et al., 2012). ДНК-метилтрансферазы обладают способностью встраивать особые &laquo;метки&raquo; в нуклеиновые кислоты, что приводит к изменению экспрессии данных генов (van der Wijst M.G.P. et al., 2015). Высказывается предположение о том, что эпигенетические &laquo;метки&raquo; в цепи ДНК блокируют процесс транскрипции более двух третей объема ДНК (Ponnaluri V.K.C. et al., 2016). Таким образом, клетки организма применяют ковалентную модификацию ДНК с целью регуляции экспрессии генов по так называемому принципу &ldquo;on/off&rdquo; (Quarta C. et al., 2016). Метилирование ДНК в большинстве случаев происходит на цитозиновом азотистом основании (С), располагающимся в паре с гуанином (G), на так называемых CpG-участках, или CpG-кластерах (Dwivedi R.S. et al., 2011). В человеческом организме около 70-80% CpG-динуклеотидов находятся в метилированном состоянии (Ziller M.J. et al., 2013). Участки цепи ДНК, где плотность CpG-кластеров особенно высока, называют CpG-островками (Zhang D. et al., 2009). Однако процесс метилирования ДНК осуществляется на участках с пониженной плотностью CpG-динуклеотидов (Ziller M.J. et al., 2013). Наряду с процессом метилирования ДНК большое значение в эпигенетической регуляции экспрессии генов имеет процесс деметилирования (van der Wijst M.G.P. et al., 2015; Yefimova O.A. et al., 2012). Деметилирование ДНК &ndash; процесс высвобождения ДНК от метильных групп, который осуществляется при помощи специальных ферментов демиталаз (Auclair G., Weber M., 2012). Кроме того, к эпигенетическим механизмам относят также модификации белков-гистонов в результате процессов ацетилирования, деацетилирования, фосфорилирования, убиквитинирования и др. (Ganai S.A. et al., 2016; Araki Y., Mimura T., 2017;). Процессы ацетилирования и деацетилирования возможны благодаря ряду специфических ферментов &mdash; гистонацетилазам (ацетилтрансферазам, HAT) и гистондеацетилазам (HDAC) (Gong F. et al., 2016). Фосфорилирование же происходит за счет ферментов киназ (фосфотрансфераз) (Araki Y., Mimura T., 2017; Nathan D. et al., 2012). Ковалентная модификация гистонов, как правило, ослабляет связь гистонового кора нуклеосомы и ДНК, что способствует доступности молекулы ДНК для процесса транскрипции (Rossetto D. et al., 2012). Однако, это правило не носит универсальный характер. Например, ацетилирование лизина в положении 27 гистона H3 (H3K27ac) ведёт к усилению экспрессии генов. Сочетание ацетилированного лизина 14 (H3K14ac) и фосфорилированного серина 10 гистона H3 (H3S10ph) так же говорит о повышенной экспрессии генов (Chen K.W., Chen L., 2017). Наряду с этим другие модификации, а именно ацетилирование лизина H2AK5, H2BK20, H3K14, H4K5 и др. и фосфорилирование треонина H3T3 и серина H3S28 и H4S1 аналогично приводят к активированию гена (Araki Y., Mimura T., 2017; Wang Z. et al., 2008; Rossetto D. et al., 2012). Деацетилирование гистонов, напротив, сопровождается инактивацией гена, поскольку влечет за собой конденсацию ДНК и невозможность протекания транскрипции (Ganai S.A. et al., 2016). Посттранскрипционная экспрессия генов регулируется таким эпигенетическим механизмом как интерференция РНК. Интерференция РНК &mdash; это процесс подавления процесса биосинтеза белка (транскрипция, трансляция) при помощи микро РНК (Nabzdyk C.S. et al., 2017). При этом микро РНК может оказывать непосредственное влияние на состояние трансляции (Dwivedi R.S. et al., 2011; Cui J. et al., 2017). Собственно процесс подавления экспрессии генов именуется сайленсингом (Cui J. et al., 2017). МикроРНК &mdash; это класс коротких одноцепочечных некодирующих РНК длиной в 21-24 нуклеотида (Dwivedi R.S. et al., 2011; Zhang D. et al., 2009). За производство микро РНК ответственны эндогенные некодирующие участки ДНК. Помимо трансляции микро РНК обладает способностью подавлять экспрессию генов на стадии транскрипции (Dwivedi R.S. et al., 2011). Все регуляторные эффекты микро РНК встроены в определенную систему эпигенетического контроля функций данной популяции клеток (Dwivedi R.S. et al., 2011). Анализируя современные данные литературы, можно предположить, что эпигенетические механизмы являются важным элементом адаптации на популяционном и организменном уровне, осуществляющим координацию экспрессии генов адекватно изменениям факторов внешней среды. В нашем сознании понятие &laquo;эпигенетические механизмы&raquo; чаще ассоциируются с феноменом фетального программирования. Между тем, их деятельность активно протекает и в постнатальный период онтогенеза. Сложно сказать в чем именно может иметь место несовершенство этой формы адаптивного ответа, однако, ее реализация зачастую сопряжена с активацией патогенетических механизмов различных систем органов. <strong>INTRODUCTION</strong> &nbsp; Kidney disease is one of the most pressing global problems of modern medicine. Medical statistics show a steady increase in the number of nephrological patients in need of dialysis and organ transplantation (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Zununi Vahed S. et al., 2016). The drama of the picture complements the fact that this trend also shows relevance for children, including newborns (Woroniecki R. et al., 2011; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016). The problem is serious, but even the attraction of genetics approaches based on the monogenic inheritance laws of G. Mendel to its overcoming does not fully solve the problem posed. The findings of specialists in medical genetics who study the inheritance of pathological signs that increase the risk of renal failure are accompanied by a statement of the practical importance of finding out the epigenetic mechanisms of kidney tissue damage (K&ouml;ttgen A. et al., 2010; Lee-Son K., Jetton JG, 2016; Ma RCW, 2016). Indeed, reviews of the results of experimental and clinical studies indicate the need for a deeper development of the scientific direction related to the epigenetic mechanisms of the pathogenesis of renal failure (Thomas M.C., 2016; Witasp A. et al., 2017). At the same time, the peculiarity of the kidney activity is that the various segments of its structural and functional unit, the nephron, have significant differences among themselves related to their transport capabilities, a set of humoral factors regulating their activity and the physicochemical parameters of the microenvironment. Indeed, the homeostatic functions of different parts of the nephron are coordinated by a rather complex system of humoral factors that determine the physiological and pathophysiological mechanisms of the reaction of the kidneys to changes in the parameters of the body&rsquo;s water basins and external adverse effects. These humoral factors include the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) (Lee-Son K., Jetton JG, 2016), nitric oxide (Shirodkar AV, Marsden PA, 2011), transforming growth factor-beta (Shi M. et al., 2011), etc. The listed humoral factors controlling organogenesis and homeostatic functions of the kidneys require further study, since they can also mediate structural and functional disorders of the renal parenchyma, including epigenetic transformations of transcription and translation in conditions of acute and chronic renal failure. From this point of view, the relevance of the epigenetic approach is due to the fact that, firstly, information on changes in the expression of genes that control biosynthesis and expression of renal parenchyma proteins, as well as systemic and intrarenal humoral factors regulating the homeostatic function of the kidneys can be used to improve modern methods. laboratory diagnosis of kidney disease (Kobori H. et al., 2008). Secondly, the clarification of the epigenetic mechanisms of renal failure pathogenesis opens up the prospect of developing fundamentally new pharmacological drugs, including those controlling the synthesis of renal parenchyma of various physiologically active molecules (Marumo T. et al., 2008; Reddy MA, Natarajan R., 2015) . Third, clarifying the epigenetic mechanisms of progression of renal failure allows us to re-evaluate the range of applications and the nephroprotective properties of already known and widely used drugs, which are based on correcting the activity of the humoral control systems of homeostatic organ functions (Reddy MA et al., 2014; Hayashi K . et al., 2015). Thus, we see our task in trying to integrate modern advances in molecular biology and biochemistry into the already existing system of scientific ideas about the physiological mechanisms of regulating kidney activity and the pathophysiological processes of the pathogenesis of renal failure and progression. Consequently, the goal of our work comes down to clarifying a few questions. First, what is the role of epigenetic transformation of chromatin and micro RNA in the physiological mechanisms of regulation of kidney activity? Secondly, what is the role of the epigenetic processes of imbalance of the systemic and intrarenal metabolism of humoral factors regulating the function of the kidneys in the formation and progression of renal failure? <strong>GENERAL INFORMATION ON EPIGENETIC MECHANISMS</strong> &nbsp; Epigenetics is a modern scientific direction that studies the mechanisms of regulation of gene expression. Epigenetic mechanisms do not affect the primary structure of nucleic acids (Beckerman P. et al., 2014) and are implemented by DNA methylation and demethylation processes (van der Wijst MGP et al., 2015), RNA (Saletore Y. et al., 2013) and post-translational processing of histone proteins (Voon HPJ, Wong LH, 2016; Jamal A. et al., 2012). In our opinion, it is important to note that the processes of synthesis and post-transcriptional processing of micro RNA are tightly controlled by enzymes (Treiber T. et al., 2019; Michlewski G., C&aacute;ceres JF, 201 (). In addition, micro RNA can perform an important function in the regulation of protein biosynthesis at the level of transcription or translation (Petrillo F. et al., 2017; Thomas MJ et al., 2018). According to the authors of the cited reviews, the study of the metabolism of micro RNA in various biological media of the body contributes to the development of fundamentally new diagnostic methods and kidney disease treatment. of this, epigenetic mechanisms are involved in adaptive responses of the organism and population in response to changes in environmental factors through modulation of gene expression (Zama A.M., Uzumcu M., 2010). One of the most studied epigenetic mechanisms of regulation of gene expression is the process of DNA methylation. This process involves the addition of methyl groups (CH3) to one of four types of DNA nucleotides by forming a covalent bond between them, however, the order of the sequence of nucleotides in the DNA chain does not change (Lister R. et al., 2009; Woroniecki R. et al., 2011). One of the four nuclear DNA methyltransferase isoenzymes (DNMT), namely DNMT1, DNMT2, DNMT3a or DNMT3b, is responsible for the addition of methyl groups to nucleotides (Reddy M.A., Natarajan R., 2015; Efimova O.A. et al., 2012). DNMT1 recognizes semi-methylated DNA (each of its chains) during replication (Bechtel W. et al., 2010). DNMT3a and DNMT3b provide de novo methylation of DNA, i.e., repeatedly, in new sites. The DNMT2 function is still under discussion (Jamal A. et al., 2012). DNA methyltransferases have the ability to embed specific &ldquo;tags&rdquo; in nucleic acids, which leads to changes in the expression of these genes (van der Wijst M.G.P. et al., 2015). It is suggested that epigenetic &ldquo;tags&rdquo; in the DNA chain block the transcription process for more than two thirds of the DNA volume (Ponnaluri V.K.C. et al., 2016). Thus, the cells of an organism use covalent modification of DNA in order to regulate gene expression according to the so-called &ldquo;on / off&rdquo; principle (Quarta C. et al., 2016). DNA methylation in most cases occurs on the cytosine nitrogen base (C), which is paired with guanine (G), on the so-called CpG sites, or CpG clusters (Dwivedi R.S. et al., 2011). In the human body, about 70-80% of CpG dinucleotides are in the methylated state (Ziller M.J. et al., 2013). The portions of the DNA chain where the density of CpG clusters is particularly high are called CpG islands (Zhang D. et al., 2009). However, the process of DNA methylation is carried out in areas with low density of CpG dinucleotides (Ziller M.J. et al., 2013). Along with the process of DNA methylation, the process of demethylation is of great importance in the epigenetic regulation of gene expression (van der Wijst M.G.P. et al., 2015; Yefimova O.A. et al., 2012). DNA demethylation is the process of DNA release from methyl groups, which is carried out with the help of special enzymes of demetallas (Auclair G., Weber M., 2012). In addition, modifications of histone proteins as a result of acetylation, deacetylation, phosphorylation, ubiquitination, etc. are also considered epigenetic mechanisms (Ganai S.A. et al., 2016; Araki Y., Mimura T., 2017;). Acetylation and deacetylation processes are possible due to a number of specific enzymes - histone acetylases (acetyltransferases, HAT) and histone deacetylases (HDAC) (Gong F. et al., 2016). Phosphorylation occurs at the expense of enzymes of kinases (phosphotransferases) (Araki Y., Mimura T., 2017; Nathan D. et al., 2012). Covalent modification of histones, as a rule, weakens the connection between the histone core of the nucleosome and DNA, which contributes to the availability of the DNA molecule for the transcription process (Rossetto D. et al., 2012). However, this rule is not universal. For example, acetylation of lysine at position 27 of histone H3 (H3K27ac) leads to increased gene expression. The combination of acetylated lysine 14 (H3K14ac) and phosphorylated serine 10 histone H3 (H3S10ph) also indicates increased gene expression (Chen K.W., Chen L., 2017). Along with this, other modifications, namely acetylation of lysine H2AK5, H2BK20, H3K14, H4K5, etc., and threonine H3T3 and serine H3S28 and H4S1 phosphorylation similarly lead to gene activation (Araki Y., Mimura T., 2017; Wang Z. et al ., 2008; Rossetto D. et al., 2012). On the contrary, histone deacetylation is accompanied by gene inactivation, as it entails DNA condensation and the impossibility of transcription (Ganai S.A. et al., 2016). Post-transcriptional gene expression is regulated by such an epigenetic mechanism as RNA interference. RNA interference is the process of suppressing the process of protein biosynthesis (transcription, translation) using micro RNA (Nabzdyk C.S. et al., 2017). At the same time, micro RNA can have a direct impact on the state of translation (Dwivedi R.S. et al., 2011; Cui J. et al., 2017). The actual process of suppressing gene expression is called silencing (Cui J. et al., 2017). MicroRNA is a class of short single-stranded non-coding RNAs of 21-24 nucleotides in length (Dwivedi R.S. et al., 2011; Zhang D. et al., 2009). Endogenous noncoding regions of DNA are responsible for the production of micro RNA. In addition to translation, micro RNA has the ability to suppress gene expression at the transcription stage (Dwivedi R.S. et al., 2011). All regulatory effects of micro RNA are embedded in a specific system of epigenetic control of the functions of a given cell population (Dwivedi R.S. et al., 2011). Analyzing modern literature data, it can be assumed that epigenetic mechanisms are an important element of adaptation at the population and organism level, coordinating the expression of genes adequately to changes in environmental factors. In our consciousness, the concept of &ldquo;epigenetic mechanisms&rdquo; is more often associated with the phenomenon of fetal programming. Meanwhile, their activity is actively proceeding in the postnatal period of ontogenesis. It is difficult to say exactly what the imperfection of this form of adaptive response can take place, however, its implementation often involves activation of the pathogenetic mechanisms of various organ systems. <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ВВЕДЕНИЕ&raquo;</strong> &nbsp; 1.Reddy M.A, Natarajan R. Recent Developments in Epigenetics of Acute and Chronic Kidney Diseases Kidney Int. 2015 88(2): 250&ndash;261 doi:10.1038/ki.2015.148 &nbsp; 2.Uwaezuoke S.N., Okafor H.U., Muoneke V.N. et al. Chronic kidney disease in children and the role of epigenetics: Future therapeutic trajectories. Biomed Rep. 2016; 5(6): 660&ndash;664 doi: 10.3892/br.2016.781 &nbsp; 3.Zununi Vahed S., Samadi N., Mostafidi E. et al. Genetics and Epigenetics of Chronic Allograft Dysfunction in Kidney Transplants. Iran J Kidney Dis. 2016;10(1):1-9 &nbsp; 4.Lee-Son K., Jetton J.G. AKI and Genetics: Evolving Concepts in the Genetics of Acute Kidney Injury: Implications for Pediatric AKI. J Pediatr Genet. 2016; 5(1): 61&ndash;68 doi:10.1055/s-0035-1557112 &nbsp; 5.Woroniecki R., Gaikwad A., Susztak K. Fetal environment, epigenetics, and pediatric renal disease. Pediatr Nephrol. 2011; 26(5): 705&ndash;711 doi: 10.1007/s00467-010-1714-8 &nbsp; 6.K&ouml;ttgen A., Pattaro C., B&ouml;ger C.A. et al. Multiple New Loci Associated with Kidney Function and Chronic Kidney Disease: The CKDGen consortium. Nat Genet. 2010; 42(5): 376&ndash;384 doi: 10.1038/ng.568 &nbsp; 7.Ma R.C.W. Genetics of cardiovascular and renal complications in diabetes. J Diabetes Investig. 2016; 7(2): 139&ndash;154 doi: 10.1111/jdi.12391 &nbsp; 8.Thomas M.C. Epigenetic Mechanisms in Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep. 2016;16:31 doi 10.1007/s11892-016-0723-9 &nbsp; 9.Witasp A., Van Craenenbroeck A.H., Shiels P.G. et al. Current epigenetic aspects the clinical kidney researcher should embrace. Clinical Science. 2017; 131:1649&ndash;1667 doi:10.1042/CS20160596 &nbsp; 10.Shirodkar A.V., Marsden P.A. Epigenetics in cardiovascular disease. Curr Opin Cardiol. 2011; 26(3): 209&ndash;215 doi:10.1097/HCO.0b013e328345986e &nbsp; 11.Shi M., Zhu J., Wang R. et al. Latent TGF-&beta; structure and activation. Nature. 2011; 474(7351): 343&ndash;349 doi: 10.1038/nature10152 &nbsp; 12.Kobori H., Katsurada A., Miyata K. et al. Determination of plasma and urinary angiotensinogen levels in rodents by newly developed ELISA. Am J Physiol Renal Physiol. 2008; 294(5): F1257&ndash;F1263 doi: 10.1152/ajprenal.00588.2007 &nbsp; 13.Marumo T., Hishikawa K., Yoshikawa M., Fujita T. Epigenetic Regulation of BMP7 in the Regenerative Response to Ischemia. J Am Soc Nephrol. 2008; 19(7): 1311&ndash;1320 doi: 10.1681/ASN.2007091040 &nbsp; 14.Hayashi K., Sasamura H., Nakamura M. et al. Renin-angiotensin blockade resets podocyte epigenome through Kruppel-like Factor 4 and attenuates proteinuria. Kidney Int. 2015;88(4):745-753 doi: 10.1038/ki.2015.178 &nbsp; 15.Reddy M.A., Sumanth P., Lanting L. et al. Losartan reverses permissive epigenetic changes in renal glomeruli of diabetic db/db mice. Kidney Int. 2014; 85(2): 362&ndash;373 doi: 10.1038/ki.2013.387 &nbsp; 16.Kobori H., Kamiyama M., Harrison-Bernard L.M., Navar L.G. Cardinal Role of the Intrarenal Renin-Angiotensin System in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy. J Investig Med. 2013; 61(2): 256&ndash;264 doi:10.231/JIM.0b013e31827c28bb &nbsp; 17.Beckerman P., Ko Y.-A., Susztak K. Epigenetics: a new way to look at kidney diseases. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29(10): 1821&ndash;1827 doi: 10.1093/ndt/gfu026 &nbsp; 18.van der Wijst M.G.P., Venkiteswaran M., Chen H. et al. Local chromatin microenvironment determines DNMT activity: from DNA DNMT activity: from DNA methyltransferase to DNA demethylase or DNA dehydroxymethylase. Epigenetics. 2015; 10(8): 671&ndash;676 doi:10.1080/15592294.2015.1062204 &nbsp; 19.Saletore Y.,Chen-Kiang S., Mason C.E. Novel RNA regulatory mechanisms revealed in the epitranscriptome. RNA Biol. 2013; 10(3): 342&ndash;346 doi: 10.4161/rna.23812 &nbsp; 20.Voon H.P.J., Wong L.H. New players in heterochromatin silencing: histone variant H3.3 and the ATRX/DAXX chaperone. Nucleic Acids Res. 2016; 44(4): 1496&ndash;1501 doi: 10.1093/nar/gkw012 &nbsp; 21.Jamal A., Man H.S.J., Marsden P.A. Gene Regulation in the Vascular Endothelium: Why Epigenetics Is Important for the Kidney. Semin Nephrol. 2012; 32(2): 176&ndash;184 doi: 10.1016/j.semnephrol.2012.02.009 &nbsp; 22.Treiber T., Treiber N., Meister G. Publisher Correction: Regulation of microRNA biogenesis and its crosstalk with other cellular pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(5):321 doi: 10.1038/s41580-019-0106-6 23.Michlewski G., C&aacute;ceres J.F. Post-transcriptional control of miRNA biogenesis. RNA. 2019;25(1):1-16 doi: 10.1261/rna.068692.118 &nbsp; 24.Petrillo F., Iervolino A., Zacchia M., Simeoni A., Masella C., Capolongo G., Perna A., Capasso G., Trepiccione F. MicroRNAs in Renal Diseases: A Potential Novel Therapeutic Target. Kidney Dis (Basel). 2017;3(3):111-119 doi: 10.1159/000481730 25.Thomas M.J., Fraser D.J., Bowen T. Biogenesis, Stabilization, and Transport of microRNAs in Kidney Health and Disease. Noncoding RNA. 2018;4(4). pii: E30 doi: 10.3390/ncrna4040030 &nbsp; 26.Zama A.M., Uzumcu M. Epigenetic effects of endocrine-disrupting chemicals on female reproduction: An ovarian perspective. Front Neuroendocrinol. 2010; 31(4): 420&ndash;439 doi:10.1016/j.yfrne.2010.06.003 &nbsp; 27.Lister R., Pelizzola M., Dowen R.H. et al. Human DNA methylomes at base resolution show widespread epigenomic differences. Nature. 2009; 462: 315-322 doi: 10.1038/nature08514 &nbsp; 28.Efimova O.A., Pendina A.A., Tikhonov A.V. et al. DNA methylation - a major mechanism of human genome reprogramming and regulation. Medical Genetics. 2012; 4(118): 10-18 &nbsp; 29.Bechtel W., McGoohan S., Zeisberg E.M. et al. Methylation determines fibroblast activation and fibrogenesis in the kidney. Nat Med. 2010; 16(5): 544&ndash;550 doi: 10.1038/nm.2135 &nbsp; 30.Ponnaluri V.K.C., Ehrlich K.C., Zhang G., Lacey M., Johnston D., Pradhan S., Ehrlich M. Association of 5-hydroxymethylation and 5-methylation of DNA cytosine with tissue-specific gene expression. Epigenetics. 2016; 12(2): 123-138 doi: 10.1080/15592294.2016.1265713 &nbsp; 31.Quarta C., Shneider R., Tschӧp M.H. Epigenetic ON/OFF Switches for Obesity. Cell. 2016; 164(3): 341-342 doi: 10.1016/j.cell.2016.01.006 &nbsp; 32.Dwivedi R.S., Herman J.G., McCaffrey T. et al. Beyond genetics: epigenetic code in chronic kidney disease. Kidney Int. 2011; 79(1): 23-32 doi: 10.1038/ki.2010.335 &nbsp; 33.Ziller M.J., Gu H., M&uuml;ller F., Donaghey J. et al. Charting a dynamic DNA methylation landscape of the human genome. Nature. 2013; 500(7463): 477-481. doi: 10.1038/nature12433 <strong>ГЛАВА 1. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ </strong> <strong>В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ</strong><strong> </strong><strong>ФУНКЦИИ</strong><strong> </strong><strong>ПОЧЕК</strong><strong> </strong><strong>В</strong><strong> </strong><strong>НОРМЕ</strong><strong> </strong> &nbsp; &nbsp; Эпигенетические системы управления экспрессии генов выполняют принципиально важную функцию на разных этапах онтогенеза. Например, у плода они координируют нормальное течение нефрогенеза. В зрелом возрасте эпигенетические механизмы тесно вовлечены в систему контроля гомеомтатических функций органа. Процессы снижения функции почек у пожилых людей также тесно связаны с эпигенетическими механизмами. Оценивая роль эпигенетических механизмов в процессах органогенеза почки, необходимо отметить роль метилирования гистонов в цитодифференцировке эмбриональных клеток (Adli M. et al., 2015). Наряду с этим, подчеркивается роль баланса активности гистоновых ацетилтрансфераз и деацетилаз в регуляции экспрессии генов на ранних стадиях органогенеза почки (Hilliard S.A, El-Dahr S.S., 2016). Высказывается мнение о том, что некоторые деацетилазы гистоновых белков (HDAC1 and HDAC2) могут быть критически важны для процессов развития канальцевого и сосудистого компонентов нефрона на ранних стадиях онтогенеза почки (Liu H. et al., 2018). Наряду с этим, в литературе имеются даные о том, что синтез некодидурющих РНК и реакции ацетилирования гистонов выполняют важную роль в формировании юкста-гломерулярного аппарата (ЮГА) в процессе нефрогенеза (Martini A.G., Danser A.H.J., 2017). С другой стороны, внутриорганная продукция компонентов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) на ранних этапах онтогенеза также критически важна для координации гисто- и органогенеза. Установлено, что избыточное потребление хлорида натрия во время беременности может нарушать эти процессы через изменения активности внутриорганной экспрессии компонентов РАС и продукции оксида азота в тканях плода (Stocher D.P. et al., 2018). Анализ роли метилтрансфераз и деметилаз, а также гистон-ацетилтрансфераз и гистон-деацетилаз в процессах нефрогенеза позволил выявить определенные закономерности динамики активности данных групп ферментов по мере формирования нефрона (Hilliard S.A., El-Dah S.S., 2016). Авторы цитируемого обзора сопоставляют процессы нефрогенеза с топологией и динамикой во времени активности систем ковалентной модификации хроматина: остатков лизина в составе гистонов (H3K), остатков аргинина в составе гистонов (H3R) и молекулы ДНК. Наряду с процессами ковалентной модификации хроматина, механизмы транскрипции и метаболизма некодирующих РНК также могут иметь принципиально важное значение для нормального течения морфогенеза почки млекопитающих (Ho J., Kreidberg J.A., 2012). В настоящее время роль микро РНК в процессах органогенеза почки изучено достаточно подробно. В литературе имеются сведения о том, что некоторые семейства микро РНК критически важны для морфогенеза сосудисто-клубочкового и канальцевого отделов почки (Trionfini P., Benigni A., 2017). Возможно, эпигенетические механизмы органогенеза почки находятся под контролем гормонов системного действия материнского организма. В частности, показано, что такой способностью может обладать мелатонин (Tain Y.-L. et al., 2017). По мнению авторов, мелатонин обладает способностью контролировать не только формирование архитектуры нефрона, но и регулировать уровень активности внутрипочечной системы NO-синтаз и ренин-ангиотензиновой системы плода через интенсивность метилирования ДНК и ацетилирования белков гистонов. Кроме того, показано, что инсулин также обладает выраженным влиянием на состояние эпигенетических механизмов в тканях почки человека (Lay A.C., Coward R.J.M., 2018). В литературе приводятся данные о том, что гипометилирование хроматина на уровне нейро-эндокринного звена контроля деятельности почки &mdash; одна из причин увядания гомеостатической функции органа в преклонном возрасте (Murgatroyd C. et al., 2010). Дальнейшие исследования позволили установить важное значение роли метилирования хроматина в возрастных изменениях системы контроля водно-солевого баланса у млекопитающих (Greenwood M.P. et al., 2018). В литературе уделяется внимание роли микро РНК и ковалентной модификации хроматина в процессах возрастных нарушений функции почек человека (Shiels P.G. et al., 2017). На основе анализа роли деацетилаз гистонов SIRT1 и SIRT3 в регуляции обменных процессов почки, делается вывод о том, что данная группа ферментов обладает выраженным нефропротекторным свойством, обеспечивая сдерживание процессов старения тканей органа (Morigi M. et al., 2018). <strong>1.1. ПЛАСТИЧНОСТЬ СИСТЕМ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ МОДУЛЯЦИИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ </strong> &nbsp; Как уже отмечалось выше, в зрелом возрасте эпигенетические механизмы сохраняют за собой важное место в регуляции функции почек, в частности, адаптивных реакций ренальной паренхимы. Необходимо подчеркнуть, что эпигенетические механизмы контроля биосинтеза белка сохраняют высокий уровень пластичности в зрелом возрасте. Иллюстрируя высокие показатели пластичности обсуждаемых процессов, можно упомянуть роль метилирования ДНК в формировании суточного ритма поведенческой активности млекопитающих (Azzi A. et al., 2014). Следовательно, есть основания полагать, что молекулярные механизмы регуляции экспрессии генов могут непосредственно координировать адаптивные реакции ренальной паренхимы. Возможно, эпигенетические механизмы, наряду с нейро-гуморальными системами контроля водно-солевого обмена, принимают участие в регуляции гомеостатических функций почек. В ряде публикаций указывается, что стимулом для молекулярных механизмов управления экспрессии генов, как правило, является динамика параметров констант водно-солевого баланса организма. Результаты более ранних исследований показали, что метилтрансфераза гистонов Dot1a непосредственно определяет альдостерон-зависимую транскрипцию гена EnaC-альфа в дистальных отделах нефрона (Zhang D. et al., 2009). Согласно данным литературы, состояние посттранскрипционного процессинга предшественника микроРНК в проксимальных нефроцитах может выполнять ключевую роль в адаптации канальцевого эпителия к ишемии, возможно, участвуя в патогенезе реперфузионного поражения S3-сегмента (Wei Q. et al., 2010). Подчеркивается, что интенсивность репаративных реакций ренальной паренхимы может контролироваться некодирующими РНК и состоянием метилирования Н2А и Н3 гистонов (Chou Y.-H. et al., 2017). В литературе имеются сведения о том, что у некоторых видов млекопитающих в адаптивных реакциях почки на острые изменения системных параметров водно-солевого обмена могут принимать участие механизмы регуляции экспрессии генов (MacManes M.D., 2017). Наряду с этим, в проксимальном сегменте нефрона объектом регуляторного влияния эпигенетических механизмов являются гены субъединиц натрий\калиевой АТФазы базолатеральной мембраны эпителия (Taub M., 2018). По мнению автора цитируемого обзора, сигналом для активации/инктивации транскрипции указанных генов может служить концентрация натрия в люминальной жидкости, а непосредственная реализация поступающих сигналов определяется интенсивностью ацетилирования гистонов. Наряду с этим, изменения внутриклеточной концентрации натрия в эпителии проксимального сегмента нефрона и тонкой восходящей петли Генле также может оказывать прямое влияние на состояние транскрипции генов транспортных белков, экспрессируемых данной популяцией нефроцитов (Gildea J.J. et al., 2018). Приводятся данные о том, что содержание натрия в рационе питания оказывает влияние на экспрессию генов белков-транспортеров натрия (ENaC и Na-Cl-котранспортер) в дистальном отделе нефрона (Ivy J.R. et al., 2018). С другой стороны, показано, что гипонатриевая диета стимулирует гипометилирование гена альдостерон-синтазы через активацию РАС (Takeda Y. et al., 2018). Привлекает внимание тот факт, что ядерные деацетилазы ренальной паренхимы (SIRT1,3,6,7) обладают способностью регулировать экспрессию ряда белков в тканях почки, имеющих фундаментальное значение для гомеостатических функций органа (Morigi M. et al., 2018). В частности, авторы обзора сообщают, что SIRT1 непосредственно регулирует экспрессию альфа-субъединицы эпителиального натриевого канала, эндотелиальной NO-синтазы и рецептора к ангиотензину-2 (AT1R) в подоцитах и гладкомышечных волокнах кровеносных сосудов почки. По данным авторов SIRT3 участвует в регуляции обменных процессов в митохондриях, обладает противовоспалительным и противосклерозирующим действием. Белок SIRT6 также необходим для сдерживания просклерозирующих факторов. Следует отметить, что, наряду с ковалентной модификацией хроматина, важная роль в эпигенетическом контроле ренального транспорта веществ отводится некодирующим РНК (Hua J.X. et al., 2012). Показана важная роль микро РНК в регуляции транспорта натрия в эпителии нефрона (Mladinov D. et al., 2013). Наряду с ионорегулирующей функцией почек, установлено, что некодирующие РНК могут принимать участие в управлении осморегулирующей функцией почек млекопитающих (Huang W. et al., 2011; Luo Y. et al., 2014). Авторы цитируемых публикаций указывают на роль микро РНК в регуляции экспрессии транспортных белков медуллярных сегментов нефрона в ответ на острый гиперосмотический стимул. Следует отметить, что в норме экспрессия некоторых типов микро РНК в корковом и мозговом слое почки имеет четкие отличия (Chandrasekaran K. et al., 2012; Ichii O., Horino T., 2018). Приводится информация о непосредственном влиянии гиперосмотического стимула на экспрессию строго определенных типов микро РНК во внутренней медулле почки (Chandrasekaran K. et al., 2012). Вместе с тем, авторы обращают внимание на тот факт, что состояние метаболизма микро РНК в ренальной паренхиме может регулироваться гуморальными факторами нейро-эндокринного звена контроля гомеостатических функций почек. При этом микро РНК осуществляют контроль транспорта ионов не только в почке, но и системные параметры ионного гомеостаза (Hua J.X. et al., 2012). В ряде публикаций подчеркивается тезис о том, что микро РНК могут осуществлять постоянную тонкую регуляцию обменных процессов в ренальной паренхиме. Например, имеются сообщения о роли микро РНК в регуляции обменных процессов в подоцитах, в зависимости от возможных изменений величины гидростатического давления в клубочке и химического состава ультрафильтрата (Trionfini P., Benigni A., 2017). Одним из наиболее перспективных направлений исследований роли микро РНК в регуляции деятельности почки является анализ взаимосвязи внутриорганного метаболизма микро РНК и их содержания в биологических средах организма (Thomas M.J. et al., 2018). С точки зрения практической медицины, ценность таких исследований обусловлена необходимостью внедрения новых методов диагностики и терапии заболеваний почек (Trionfini P., Benigni A., 2017; Thomas M.J. et al., 2018). Вместе с тем, значительное внимание уделяется роли гуморальных систем контроля гомеостатических функций почек в регуляции эспрессии генов в ренальной паренхиме (Hirohama D. et al., 2018; Lu C.C. et al., 2018). Приводятся данные о молекулярных механизмах регуляции локальной экспрессии белков-компонентов РАС (Martini A.G. et al., 2017; Lu C.C. et al., 2018). Ранее была показана роль микро РНК в регуляции экспрессии генов ренина (Sequeira-Lopez M.L.S. et al., 2010). В настоящее время установлена роль метилирования ДНК, ацетилирования и метилирования гистонов канальцевого эпителия в управлении экспрессией гена ангиотензиногена (Marumo T. et al., 2015). Показано участие метилирования ДНК, ковалентной модификации гистонов и метаболизма микро РНК в экспрессии генов ренина в почке (Martini A.G., Danser A.H.J., 2017). С другой стороны, выявлено значение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в регуляции экспрессии генов транспортных белков канальцевого отдела нефрона в ответ на изменение физиологических констант водно-солевого баланса (Hirohama D. et al., 2018). Установлено, что ковалентная модификация гистонов (метилирование и ацетилирование) может принимать участие в контроле экспрессии гена атриального натрийуретического пептида (Hohl M. et al., 2013). Сообщается, что эпигенетический контроль экспрессии гена атриального натрийуретического пептида способствует адаптивным изменениям продукции гормона (Sergeeva I.A. et al., 2016). При этом, атриальный натрийуретический пептид также рассматривается в качестве индуктора эпигенетических механизмов, реализуемых через специфические микро РНК (Li Y. et al., 2016). Не меньший интерес привлекают сведения о влиянии острого осмотического стимула на эпигенетические системы контроля синтеза аргинин-вазопрессина - АВП (Hayashi M. et al., 2006; Greenwood M.P. et al., 2016). Необходимо отметить, что половые стероидные гормоны также могут оказывать влияние на экспрессию гена АВП при участии эпигенетических механизмов (Augera C.J. et al., 2011). Поскольку канальцевые эффекты АВП реализуются при участии специфических поробразующих белков &mdash; аквапоринов, в частности, при участии аквапорина-2 (AQP2), привлекают интерес сведения о значении эпигенетического контроля данного белка (Park E.-J., Kwon T.H.; 2015; Jung H.J., Kwon T.-H.; 2016). <strong>1.2. ЭНДОКРИННЫЕ ФАКТОРЫ РЕГУЛЯЦИИ ВОДНО-СОЛЕВОГО БАЛАНСА ОРГАНИЗМА В СИСТЕМЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ КОНТРОЛЯ ГОМЕОСТАЗА </strong> &nbsp; Предполагая определенную роль эпигенетических механизмов в регуляции гомеостатических функций почек и адаптивных изменениях органа, по нашему мнению, необходимо проанализировать, во-первых, информацию о роли эпигенетических механизмов в модуляции экспрессии генов белковых гормонов-регуляторов водно-солевого обмена. Во-вторых, свойства гуморальных факторов системного действия, как возможных индукторов эпигенетической трансформации ренальной паренхимы. Общеизвестна роль аргинин-вазопрессина, как системного регулятора осмотического гомеостаза, определяющего острую и точную реакцию организма на изменение пищевого и внутривенного поступления жидкости осмотически активных веществ (Bourque C.W., 2008; Thornton S.N.; 2010; Greenwood M.P. et al., 2015; Park E.-J., Kwon T.-H., 2015). Физиологическая роль ренин-ангиотензиновой системы определяется, как контролем реабсорбции весьма значительного объема ультрафильтрата, растворенных в нем натрия и калия, а также других жизненно важных компонентов ультрафильтрата (Zhuo J.L., Li X.C., 2001; Kurtz A., 2012; Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2018). Таким образом, Ангиотензин-II принимает участие в регуляции показателей ионного, осмотического, волемического, кислотно-основного гомеостаза, а также регулирует тонус кровеносных сосудов. Атриальный (мозговой) натрий уретический пептид &mdash; важнейший гуморальный регулятор волемического гомеостаза, определяющий выведение натрия и жидкости на уровне дистального отдела нефрона (Kuwahara К., Nakao К., 2010; Nakagawa Y. et al., 2019). &nbsp; 1.2.1. АРГИНИН-ВАЗОПРЕССИН (АВП) &nbsp; Результаты более ранних исследований позволили установить, что изменения физиологических констант осмотического и волемического гомеостаза оказывают влияние на уровни транскрипции гена аргинин вазопрессина (АВП) (Kondo N. et al., 2004). Кроме того, авторами цитируемой публикации была выявлена корреляция между концентрацией катионов натрия во внеклеточной жидкости и уровнем экспрессии гена аргинин вазопрессина. Было продемонстрировано также резкое усиление транскрипции гена АВП под влиянием осмотического стимула (Hindmarch C.C.T., Murphy D., 2010). Наряду с этим, было показано, что гиперосмотический стимул усиливает транскрипцию ряда генов, белки которых аккумулируются в задней доли гипофиза (Hindmarch C. et al., 2006). Выявлено, что активация транскрипции гена аргинин вазопрессина, под влиянием осмотического воздействия, демонстрирует более выраженную чувствительность к стимулу, в сравнении с другими нейропептидами задней доли гипофиза (Yue C. et al., 2008). Сложность вопроса в том, что к осмотическому стимулу чувствительны также гены гипоталамо-гипофизарной оси, принимающие участие в регуляции репродуктивной сферы (Qiu J. et al., 2007). В то же время, было установлено, что осмотические нагрузки оказывают специфическое влияние на экспрессию вполне определенной группы генов в супраоптическом ядре крысы (Johnson K.R. et al., 2015). При этом, необходимо отметить, что, вероятно, ген аргинин вазопрессина содержит нуклеотидную последовательность в области промотора, обладающей чувствительностью к изменениям показателей осмотического гомеостаза (Ponzio T.A. et al., 2012). Авторами установлено отличие в первичной последовательности нуклеотидов данного участка генов аргинин вазопрессина и окситоцина. Далее, сопоставляя классическую схему физиологического контроля осмотического гомеостаза и факты, подтверждающие участие эпигенетических механизмов, опираясь на выше изложенные результаты исследований, мы констатируем, что показатель экспрессии гена аргинин вазопрессина обладает чувствительностью к сдвигам осмоляльности внеклеточной жидкости организма. Вероятный механизм влияния физико-химических условий внеклеточной жидкости (концентрации хлорида натрия во внеклеточной жидкости) на состояние транскрипции гена аргинин вазопрессина, в основном, подтвердили ранее выполненные наблюдения (Kondo N. et al., 2004; Hindmarch C.C., Murphy D., 2010). При этом отмечается, что АВП, помимо регуляции осмотического гомеостаза, может отвечать за поведенческие реакции, поэтому, с точки зрения авторов, нарушения осмотического гомеостаза могут негативно отражаться на адаптивных поведенческих реакциях (Mitchell N.C. et al., 2018). Показано, что экспрессия гена аргинин вазопрессина демонстрирует высокий уровень пластичности, и что интенсивность метилирования ДНК в области помотора гена гормона может существенно изменяться в зависимости от состояния показателей осмотического гомеостаза организма (Greenwood M.P. et al., 2016). Сообщается о видоспецифических молекулярных механизмах, вовлеченных в индукцию транскрипции аргинин вазопрессина, на фоне дегидратации организма (Stewart L. et al., 2011). Высокий уровень пластичности эпигенетических систем контроля биосинтеза аргинин вазопрессина подтверждается тем фактом, что усиление транскрипции гена гормона регистрируется в условиях острого гиперосмотического стимула раствором хлорида натрия (Kawasaki M. et al., 2009). В настоящее время имеются данные и о том, какие энзиматические системы, отвечающие за ковалентную трансформацию хроматина принимают участие в изменении транскрипции гена аргинин вазопрессина (Archer T., 2015). Дальнейшие исследования, проведенные научными сотрудниками групппы Murphy D. показали, что к чувствительностью к осмотическому стимулу обладают целый ряд генов (Caprin2), белки которых могут быть важны в формировании адаптивного ответа супраоптических ядер гипоталамуса на изменения осмотического гомеостаза организма (Loh S.-Y. et al., 2017). При том, что показана роль гена Caprin2 в механизмах стабилизации матричной РНК аргинин вазопрессина (Konopacka A. et al., 2015). Высказанный тезис можно дополнить сведениями о том, что микро РНК также принимают участие в эпигенетической модуляции активности нейро-эндокринного контроля осмотического гомеостаза (Luo Y. et al., 2014). В этом блоке анализа данных литературы необходимо выделить тот факт, что аргинин вазопрессин может непосредственно контролировать экспрессию транспортного белка Na+,K+,2Cl- котранспортера в восходящей петле Генле нефрона (Konopacka A. et al., 2015). Однако, непосредственно усиление экспрессии гена Na+,K+,2Cl-котранспортера по влиянием аргинин вазопрессина, рассматривается в качестве долговременной АВП- зависимой стимуляции белка (Knepper M.A. et al., 2015). Вместе с тем, авторы обзора подчеркивают, что аргинин вазопрессин может контролировать в дистальных сегментах нефрона экспрессию таких транспортных белков, как: натрий-хлор котранспортирующий протеин, переносчик мочевины, некоторые субъединицы эпителиального натриевого канала порообразующих белков аквапоринов. Подчеркивается актуальность данных механизмов в изучении патогенеза заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы (Qian Q., 2018). Также анализируется АВП-зависимые системы внутриклеточной передачи сигнала (через протеин киназы) в эпителии собирательных трубочек канальцевого отдела нефрона, как звено индукции эпигенетического контроля экспрессии генов транспортных белков (Sanghi A. et al., 2014). С другой стороны, анализируется взаимосвязь различных изоформ аденилатциклаз и протеинкиназ в системе регуляции генов транспортных белков в эпителии собирательных трубочек (Roos K.P. et al., 2013). Завершая рассмотрение роли эпигенетических механизмов в поддержании осмотического гомеостаза, необходимо отметить участие АВП в долговременной стимуляции биосинтеза и экспрессии аквапорина-2 в эпителии собирательных трубочек канальцевого отдела нефрона (Wilson J.L.L. et al., 2013). Были установлены механизмы активации транскрипции гена аквапорина-2, включающие в себя механизмы внутриклеточной передачи сигнала, а также идентифицированы участки ДНК предполагаемого связывания регулятора транскрипции (Yua M.-J. et al., 2009). Проведен анализ метаболизма белка аквапорина-2 в эпителии собирательных трубочек канальцевого отдела нефрона и роль АВП в управлении транскрипции гена AQP2 (Jung H.J., Kwon T.H., 2016). Наряду с этим, авторы цитируемого обзор указывают на роль микро РНК (miR-32 и miR-137) в процессах внутриклеточного метаболизма протеина аквапорина-2. Оценивая роль эпигенетического контроля физиологических функций собирательных трубочек (Xiao Z. et al., 2016), авторы приходят к выводу, что баланс активности ядерных метилтрансфераз (Dot1lAC и Dot1lf/f) в эпителии данного сегмента нефрона, может оказывать существенное влияние на экспрессию белка аквапорин-2. Поскольку изменения в продукции и биологических эффектах аргинин вазопрессина имеют отношение не только к регуляции водно-солевого гомеостаза, но и к поведенческим реакциям человека, изучение эпигенетических процессов контроля, например, рецепторов АВП также является объектом междисциплинарных исследований (Bodden C. et al., 2017). &nbsp; 1.2.2. НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ &nbsp; Интерес к эпигенетическим системам контроля АНП также в некоторой степени обусловлен нейротропными эффектами гормона (Frieling H. et al., 2008). Были достаточно подробно изучены физиологически активные вещества, способные индуцировать транскрипцию генов атриального (АНП), мозгового (БНП) и С-типа натрийуретических пептидов, структура генов и самих натрийуретических гормонов (Gardner D.G. et al., 2007; Kuwahara К., Nakao К., 2010; Ichiki T., Burnett J.C., 2017; Nakagawa Y. et al., 2019). Вместе с тем, имеются данные о том, что АНП может синтезироваться эпителием канальцевого отдела нефрона (Dong L. et al., 2016; Pandey K.N., 2018). При этом, в некоторых обзорных публикациях высказывается тезис о важной практической значимости исследований эпигенетического контроля экспрессии генов натрийуретических пептидов (DiSalvo T.G., 2015; Man J. et al., 2018). Поскольку представляет интерес несколько аспектов данной проблемы: эффективность использования параметров синтеза и секреции натрийуретических пептидов в качестве диагностических маркеров ряда актуальных нозологий, исследования собственно механизмов контроля экспрессии генов этих гормонов и вовлеченность в этот процесс некоторых гормонов и цитокинов, участвующих в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек: ангиотензин-2, трансформирующий фактор роста-бета1, гормоны щитовидной железы (Sergeeva I.A., Christoffels V.M., 2013). Вместе с тем, данные литературы подчеркивают значение уровня экспрессии рецепторов натрийуретических пептидов в сердечно-сосудистой системе и ренальной паренхиме для понимания физиологических и патофизиологических эффектов гормонов (Pandey K.N., 2011; Kumar P. et al., 2014). Результаты экспериментальных исследований показали, что гипертрофия кардиомиоцитов токсического генеза сопровождается снижением продукции miR-133a на фоне усиления метилирования ДНК метилтрансферазами ДНК DNMT1 и DNMT3b, а также дозозависимым увеличением уровня м-РНК АНП и БНП (Huang L. et al., 2016). Снижение уровня miR-133a в миокарде было обнаружено у лабораторных крыс, подвергавшихся продолжительной инфузии ангиотензина-2 (Li Y. et al., 2016). Вместе с тем, авторы сообщают, что предварительное введение животным рекомбинантного АНП благоприятно сказывалось на динамике miR-133a. Показано, что в условиях неишемической кардиомиопатии наблюдается снижение экспрессии генов АНП и БНП в кардиомиоцитах на фоне усиления метилирования остатка лизина H3 гистона нуклеосомы (Ito E. et al., 2017). Наряду с этим, авторами публикации выявлена взаимосвязь биосинтеза АНП в кардиомиоцитах и продукции (miR-133a) микро РНК. Результаты дальнейших наблюдений показали, что микро РНК-30 может принимать участие в регуляции синтеза БНП (Nakagawa Y. et al., 2019). Важная роль в регуляторном эффекте гормона отводится его рецепторам. В этом смысле, привлекают внимание сведения о том, что уровень экспрессии рецептора популяции А к натрийуретическому пептиду, наиболее физиологически активных рецепторов к АНП (БНП), негативно коррелирует с параметрами энзиматической активности изоформы ДНК-метилтрансферазы DNMT3B (Shen K. et al., 2017). Наряду с этим, высказывается мнение о ключевой роли деацетилаз гистоновых белков (HDAC4) в регуляции экспрессии генов АНП И БНП в норме и при патологии (Hohl M. et al., 2013). В результате экспериментальных исследований установлено, что нарушения функционального состояния миокарда сопровождаются изменениями продукции АНП и БНП на фоне деметилирования H3K9 в промоторных областях генов данных белков и умеренного повышения ацетилирования Н3 гистона (H3K27ac) (Sergeeva I.A. et al., 2016). Тогда показатели ацетилирования H3K9 существенно не были изменены. Ранее полученные сведения также подчеркивают роль ацетилирования белков гистонов в регуляции экспрессии рецептора популяции А к натрийуретическому пептиду в ренальной паренхиеме, (Kumar P., Pandey K.N., 2009). По мнению авторы цитируемой публикации, ацетилтрансфераза белков гистонов (Р300), при участии специализированной микро РНК, может регулировать экспрессию гена гуанилил циклазы-А/рецептора-А натрийуретического пептида. В дальнейших исследованиях авторами было показано, что эпигенетический механизм регуляции экспрессии гуанилил циклазы-А/рецептора-А натрийуретического пептида (<em>Npr1</em>) на основе баланса ацетилирования гистонов (ацетилтрансфераза Р300 и деацетилазы гистонов HDAC1/2), может выполнять важную роль в поддержании физиологических констант волемического гомеостаза организма (Kumar P. et al., 2014). Вместе с тем, авторами высказывается мысль о том, что величина осмотического давления во неклеточной жидкости, уровень продукции ангиотензина-II и витамин Д могут оказывать влияние на показатели экспрессии гена <em>Npr1</em>. Подчеркивается, что амплификация генов (Nppa и Nppb), а также рецепторов натрийуретических пептидов, препятствует повышению кровяного давления, способствует усилению почечного кровотока, увеличению скорости клубочковой фильтрации, ограничивает процессы воспаления и фиброза в ренальной паренхме (Pandey K.N., 2018). Авторы цитируемого обзора также указывают, что натрийуретические пептиды обладают способностью сдерживать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Обращает на себя внимание тот факт, что значительное количество публикаций по данной тематике отмечают антагонизм физиологических эффектов натрийуретических пептидов и трансформирующего фактора роста бета1 (ТФР бета1). Причина такого внимания, по нашему мнению, объясняется фундаментальной ролью ТФР бета1 в ряде патогенетических механизмов нарушения функций органов сердечно-сосудистой системы и почек (Chen L. et al., 2018). В этом смысле, уместно привести данные о том, что ТФР бета1 может оказывать влияние на систему натрийуретических пептидов, подавляя транскрипцию гена <em>Npr1 -</em> основного рецептора гормонов<em> </em>в мышечном слое стенки аорты лабораторных мышей (Sen A. et al., 2016). <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ</strong> <strong>&laquo;ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ </strong><strong>В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК В НОРМЕ&raquo; </strong> &nbsp; 1.Adli M., Parlak M., Li Y., El-Dahr S. Epigenetic States of Nephron Progenitors and Epithelial Differentiation. J Cell Biochem. 2015;116(6): 893&ndash;902 doi:10.1002/jcb.25048 &nbsp; 2.Hilliard S.A, El-Dahr S.S. Epigenetics mechanisms in renal development. Pediatr Nephrol. 2016;31(7):1055&ndash;1060 doi:10.1007/s00467-015-3228-x &nbsp; 3.Liu H., Chen S., Yao X., Li Y., Chen C.-H., Liu J., Saifudeen Z., El-Dahr S.S. Histone deacetylases 1 and 2 regulate the transcriptional programs of nephron progenitors and renal vesicles.Development. 2018;145,dev153619 doi:10.1242/dev.153619 &nbsp; 4.Martini A.G., Danser A.H.J. Juxtaglomerular Cell Phenotypic Plasticity. High Blood Press Cardiovasc Prev, 2017;24:231&ndash;242 doi 10.1007/s40292-017-0212-5 &nbsp; 5.Stocher D.P., Klein C.P., Saccomori A.B., August P.M., Martins N.C., Couto P.R.G, Hagen M.E.K., Mattй C. Maternal high-salt diet alters redox state and mitochondrial function in newborn rat offspring&rsquo;s brain. British Journal of Nutrition, 2018;119: 1003&ndash;1011 doi:10.1017/S0007114518000235 &nbsp; 6.Hilliard S.A., El-Dah S.S. Epigenetics of Renal Development and Disease. Yale Journal of Biology and Medicine,2016;89(4):565-573 PMC5168832 &nbsp; 7.Mugatroyd C., Wu Y., Bockmuhl Y., Spengler D. The Janus face of DNA methylation in aging. Aging,2010;2(2):107-110 doi:10.18632/aging.100124 &nbsp; 8.Greenwood M.P., Greenwood M., Romanova E.V., Mecawi A.S., Paterson A., Sarenac O., Japundzic-Zigon N., Antunes-Rodrigues J., Paton J.F.R., Sweedler J.V., Murphy D. The effects of aging on biosynthetic processes in the rat hypothalamic osmoregulatory neuroendocrine system. Neurobiology of Aging, 2018; 65:178-191 doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2018.01.008 &nbsp; 9.Ho J., Kreidberg J.A. The Long and Short of MicroRNAs in the Kidney. J Am Soc Nephrol,2012;23: 400&ndash;404 doi: 10.1681/ASN.2011080797 &nbsp; 10.Trionfini P., Benigni A. MicroRNAs as Master Regulators of Glomerular Function in Health and Disease. J Am Soc Nephrol,2017;28:1686&ndash;1696 doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2016101117 &nbsp; 11.Tain Y.-L., Huang L.-T., Hsu C.-N. Developmental Programming of Adult Disease: Reprogramming by Melatonin? Int. J. Mol. Sci., 2017; 18: 426 doi:10.3390/ijms18020426 &nbsp; 12.Lay A.C., Coward R.J.M. The Evolving Importance of Insulin Signaling in Podocyte Health and Disease. Front. Endocrinol,2018;9:693 doi: 10.3389/fendo.2018.00693 &nbsp; 13.Shiels P.G., McGuinness D., Eriksson M., Kooman J.P., Stenvinkel P. The role of epigenetics in renal ageing. Nature Reviews Nephrology, 2017;13:471-482 doi:10.1038/nrneph.2017.78 &nbsp; 14.Morigi M., Perico L., Benigni A. Sirtuins in Renal Health and Disease. Journal of the American Society of Nephrology, 2018;29(7):1799-1809 doi: 10.1681/ASN.2017111218 &nbsp; 15.Azzi A., Dallmann R., Casserly A., Rehrauer H., Patrignani A., Maier B., Kramer A., Brown S.A. Circadian behavior is light-reprogrammed by plastic DNA methylation, Nature Neuroscience,2014;17:377&ndash;382 doi:10.1038/nn.3651 &nbsp; 16.Zhang D., Yu Z., Cruz P., Kong Q., Li S., Kone B.C Epigenetics and the control of epithelial sodium channel expression in collecting duct. Kidney International, 2009; 75:260&ndash;267 doi:10.1038/ki.2008.475 &nbsp; 17.Wei Q., Bhatt K., He H.-Z., Mi Q.-S., Haase V.H., Dong Z. Targeted Deletion of Dicer from Proximal Tubules Protects against Renal Ischemia-Reperfusion Injury. J Am Soc Nephrol, 2010;21:756&ndash;761 doi: 10.1681/ASN.2009070718 &nbsp; 18.Chou Y.-H., Huang T.-M., Chu T.-S. Novel insights into acute kidney injury&ndash;chronic kidney disease continuum and the role of renin&ndash;angiotensin system. Journal of the Formosan Medical Association,2017;116:652e659 http://dx.doi.org/10.1016/j.jfma.2017.04.026 19.MacManes M.D. Severe acute dehydration in a desert rodent elicits a transcriptional response that effectively prevents kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol, 2017; 313:F262&ndash;F272 doi:10.1152/ajprenal.00067.2017 &nbsp; 20.Taub M. Gene Level Regulation of Na,K-ATPase in the Renal Proximal Tubule Is Controlled by Two Independent but Interacting Regulatory Mechanisms Involving Salt Inducible Kinase 1 and CREB-Regulated Transcriptional Coactivators. Int. J. Mol. Sci, 2018;19:2086 doi:10.3390/ijms19072086 &nbsp; 21.Gildea J.J., Xu P., Kemp B.A., Carlson J,M., Tran HT, Bigler Wang D, et al. Sodium bicarbonate cotransporter NBCe2 gene variants increase sodium and bicarbonate transport in human renal proximal tubule cells. PLoS ONE, 2018;13(4): e0189464 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189464 &nbsp; 22.Ivy J.R., Evans L.C., Moorhouse R., Richardson RV, Al-Dujaili E.A.S., Flatman P.W., Kenyon C.J., Chapman K.E., Bailey M.A. Renal and Blood Pressure Response to a High-Salt Diet in Mice With Reduced Global Expression of the Glucocorticoid Receptor. Front. Physiol, 2018;9:848 doi: 10.3389/fphys.2018.00848 &nbsp; 23.Takeda Y., Demura M., Wang F., Karashima S., Yoneda T., Kometani M., Hashimoto A., Aono D., Horike S., Meguro-Horike M., Yamagishi M., Takeda Y. Epigenetic Regulation of Aldosterone Synthase Gene by Sodium and Angiotensin II. J Am Heart Assoc, 2018;7:e008281 doi: 10.1161/JAHA.117.008281 &nbsp; 24.Hua J.X., Ting Z.J., Chan C.H. Ion channels/transporters as epigenetic regulators? A microRNA perspective. Science china Life Sciences,2012;55(9):753&ndash;760 doi: 10.1007/s11427-012-4369-9 &nbsp; 25.Mladinov D., Liu Y., Mattson D.L., Liang M. MicroRNAs contribute to the maintenance of cell-type-specific physiological characteristics: miR-192 targets Na+/K+-ATPase b1. Nucleic Acids Research, 2013:41, No. 2 1273&ndash;1283 doi:10.1093/nar/gks1228 &nbsp; 26.Huang W., Liu H., Wang T., Zhang T., Kuang J., Luo Y., Chung S.S.M., Yuan L., Yang J.Y. Tonicity-responsive microRNAs contribute to the maximal induction of osmoregulatory transcription factor OREBP in response to high-NaCl hypertonicity. Nucleic Acids Research, 2011;39(2):475&ndash;485 doi:10.1093/nar/gkq818 &nbsp; 27.Luo Y., Liu Y., Liu M., Wei J., Zhang Y., Hou J., Huang W., Wang T., Li X., He Y., Ding F., Yuan L., Cai J., Zheng F., Yang J.Y. Sfmbt2 10th intron-hosted miR-466(a/e)-3p are important epigenetic regulators of Nfat5 signaling, osmoregulation and urine concentration in mice. Biochimica et Biophysica Acta, 2014;1839:97&ndash;106 http://dx.doi.org/10.1016/j.bbagrm.2013.12.005 &nbsp; 28.Chandrasekaran K., Karolina D.S., Sepramaniam S., Armugam A., Wintour E.M., Bertram J.F., Jeyaseelan K. Role of microRNAs in kidney homeostasis and disease. Kidney International,2012;81:617&ndash;627 doi:10.1038/ki.2011.448 &nbsp; 29.Ichii O., Horino T. MicroRNAs associated with the development of kidney diseases in humans and animals. J Toxicol Pathol,2018;31(1):23&ndash;34 doi:10.1293/tox.2017-0051 &nbsp; 30.Thomas M.J., Fraser D.J., Bowen T.Biogenesis, Stabilization, and Transport of microRNAs in Kidney Health and Disease. Non-coding RNA,2018;4(4):E30 doi:10.3390/ncrna4040030 &nbsp; 31.Hirohama D., Ayuzawa N., Ueda K., Nishimoto M., Kawarazaki W., Watanabe A., Shimosawa T., Marumo T., Shibata S., Fujita T. Aldosterone Is Essential for Angiotensin II-Induced Upregulation of Pendrin. J Am Soc Nephrol, 2018;29:57&ndash;68 doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2017030243 &nbsp; 32.Lu C.C., Ma K.L., Ruan X.Z., Liu B.C. Intestinal dysbiosis activates renal renin-angiotensin system contributing to incipient diabetic nephropathy. Int. J. Med. Sci.,2018;15(8):816-822 doi: 10.7150/ijms.25543 &nbsp; 33.Martini A.G., Xa L.K., Lacombe M.-J., Blanchet-Cohen A., Mercure C., Haibe-Kains B., Friesema E.C.H.., van den Meiracker A.H., Gross K.W., Azizi M., Corvol P., Nguyen G., Reudelhuber T.L., Danser A.H.J. Transcriptome Analysis of Human Reninomas as an Approach to Understanding Juxtaglomerular Cell Biology. Hypertension. 2017;69:1145-1155 doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09179 &nbsp; 34.Sequeira-Lopez M.L.S., Weatherford E.T., Borges G.R., Monteagudo M.C., Pentz E.C., Harfe B.D., Carretero O., Sigmund C.D., Gomez R.A. The MicroRNA-Processing Enzyme Dicer Maintains Juxtaglomerular Cells. J Am Soc Nephrol,2010;21:460&ndash;467 doi: 10.1681/ASN.2009090964 &nbsp; 35.Marumo T., Yagi S., Kawarazaki W., Nishimoto M., Ayuzawa N., Watanabe A., Ueda K., Hirahashi J., Hishikawa K., Sakurai H., Shiota K., Fujita T. Diabetes Induces Aberrant DNA Methylation in the Proximal Tubules of the Kidney. J Am Soc Nephrol,2015;26:2388&ndash;2397 doi: 10.1681/ASN.2014070665 &nbsp; 36.Martini A.G., Danser A.H.J. Juxtaglomerular Cell Phenotypic Plasticity. High Blood Press Cardiovasc Prev,2017;24:231&ndash;242 doi 10.1007/s40292-017-0212-5 &nbsp; 37.Hohl M., Wagner M., Reil J.-C., Mьller S.-A., Tauchnitz M., Zimmer A.M., Lehmann L.H., Thiel G., Bцhm M., Backs J., Maack C. HDAC4 controls histone methylation in response to elevated cardiac load. J Clin Invest.2013;123(3):1359&ndash;1370 doi:10.1172/JCI61084 &nbsp; 38.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Ruijter J.M., van der Made I., de Groot N.E., van de Werken H.J.G., Creemers E.E., Christoffels V.M. Identification of a regulatory domain controlling the Nppa-Nppb gene cluster during heart development and stress. Development,2016;143:2135-2146 doi:10.1242/dev.132019 &nbsp; 39.Li Y., Cai X., Guan Y., Wang L., Wang S., Li Y. et al. Adiponectin Upregulates MiR-133a in Cardiac Hypertrophy through AMPK Activation and Reduced ERK1/2 Phosphorylation. PLoS ONE,2016;11(2):e0148482 doi:10.1371/journal.pone.0148482 &nbsp; 40.Hayashi M., Arima H., Goto M., Banno R., Watanabe M., Sato I., Nagasaki H., Oiso Y. Vasopressin gene transcription increases in response to decreases in plasma volume, but not to increases in plasma osmolality, in chronically dehydrated rats. Am J Physiol Endocrinol Metab,2006;290:E213&ndash;E217 doi:10.1152/ajpendo.00158.2005 &nbsp; 41.Greenwood M.P., Greenwood M., Gillard B.T., Loh S.Y., Paton J.F.R., Murphy D. Epigenetic Control of the Vasopressin Promoter Explains Physiological Ability to Regulate Vasopressin Transcription in Dehydration and Salt Loading States in the Rat. Journal of Neuroendocrinology, 2016;28(4):10.1111/jne.12371 doi: 10.1111/jne.12371 &nbsp; 42.Augera C.J., Cossa D., Augera A.P., Forbes-Lorman R.M. Epigenetic control of vasopressin expression is maintained by steroid hormones in the adult male rat brain. PNAS,2011;108(10):4242&ndash;4247 doi:10.1073/pnas.1100314108 &nbsp; 43.Park E.-J., Kwon T.H. A Minireview on Vasopressin-regulated Aquaporin-2 in Kidney Collecting Duct Cells. Electrolyte Blood Press,2015;13:1-6 doi.org/10.5049/EBP.2015.13.1.1 &nbsp; 44.Jung H.J., Kwon T.-H. Molecular mechanisms regulating aquaporin-2 in kidney collecting duct. Am J Physiol Renal Physiol,2016,311:F1318&ndash;F1328 doi:10.1152/ajprenal.00485.2016 &nbsp; 45.Bourque C.W. Central mechanisms of osmosensation and systemic osmoregulation. Nat Rev Neurosci. 2008;9(7):519-531 doi: 10.1038/nrn2400 &nbsp; 46.Thornton S.N. Thirst and hydration: physiology and consequences of dysfunction. Physiol Behav. 2010;100(1):15-21 doi:10.1016/j.physbeh.2010.02.026 &nbsp; 47.Greenwood M.P., Mecawi A.S.,Hoe S.Z., Mustafa M.R., Johnson K.R., Al-Mahmoud G.A., Elias L.L.K., Paton J.F.R., Antunes-Rodrigues J., Gainer H., Murphy D., Hindmarch C.C.T. A comparison of physiological and transcriptome responses to water deprivation and salt loading in the rat supraoptic nucleus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2015;<em> </em>308: R559&ndash;R568 doi:10.1152/ajpregu.00444.2014 &nbsp; 48.Park E.-J., Kwon T.-H. A Minireview on Vasopressin-regulated Aquaporin-2 in Kidney Collecting Duct Cells. Electrolyte Blood Press. 2015; 13(1): 1&ndash;6 doi: 10.5049/EBP.2015.13.1.1 &nbsp; 49.Zhuo J.L., Li X.C. New Insights and Perspectives on Intrarenal Renin-Angiotensin System: Focus on Intracrine/Intracellular Angiotensin II. Peptides. 2011; 32(7): 1551&ndash;1565 doi: 10.1016/j.peptides.2011.05.012 &nbsp; 50.Kurtz A. Control of renin synthesis and secretion. Am J Hypertens. 2012;25(8):839-847 doi: 10.1038/ajh.2011.246 &nbsp; 51.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Renin cells in homeostasis, regeneration and immune defence mechanisms. Nat Rev Nephrol. 2018;14(4):231-245 doi:10.1038/nrneph.2017.186 &nbsp; 52.Kuwahara К., Nakao К. Regulation and signifcance of atrial and brain natriuretic peptides as cardiac hormones. Endocrine Journal<em> </em>2010;57(7):555-565 PMID: 20571250 &nbsp; 53.Nakagawa Y., Nishikimi T., Kuwahara K.Atrial and brain natriuretic peptides: Hormones secreted from the heart. Peptides. 2019;111:18-25 doi: 10.1016/j.peptides.2018.05.012 &nbsp; 54.Kondo N., Arima H., Banno R., Kuwahara S., Sato I., Oiso Y. Osmoregulation of vasopressin release and gene transcription under acute and chronic hypovolemia in rats. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;<em> </em>286(3): E337&ndash;E346 PMID:14613925 doi:10.1152/ajpendo.00328.2003 &nbsp; 55.Hindmarch C.C.T., Murphy D. The Transcriptome and the Hypothalamo Neurohypophyseal System. Pediatric Neuroendocrinology. Endocr Dev. 2010;17:1&ndash;10 https://doi.org/10.1159/000262523 &nbsp; 56.Hindmarch C., Yao S., Beighton G., Paton J., Murphy D. A comprehensive description of the transcriptome of the hypothalamoneurohypophyseal system in euhydrated and dehydrated rats. PNAS, 2006;103(5): 1609&ndash;1614 PMID:16432224 PMCID:PMC1360533 doi:10.1073/pnas.0507450103 &nbsp; 57.Mitchell N.C., Gilman T.L., Daws L.C., Toney G.M. High Salt Intake Enhances Swim Stress-Induced PVN Vasopressin Cell Activation and Active Stress Coping Psychoneuroendocrinology. 2018;93:29-38 https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2018.04.003 &nbsp; 58.Yue C., Mutsuga N., Sugimura Y., Verbalis J., Gainer H. Differential Kinetics of Oxytocin and Vasopressin Heteronuclear RNA Expression in the Rat Supraoptic Nucleus in Response to Chronic Salt Loading In vivo. Journal of Neuroendocrinology. 2008;20:227&ndash;232 PMID:18088359 doi: 10.1111/j.1365-2826.2007.01640.x &nbsp; 59.Hindmarch C.C., Murphy D. The transcriptome and the hypothalamo-neurohypophyseal system. Endocr Dev. 2010;17:1-10 Doi: 10.1159/000262523 &nbsp; 60.Qiu J., Yao S., Hindmarch C., Antunes V., Paton J., Murphy D. Transcription Factor Expression in the HypothalamoNeurohypophyseal System of the Dehydrated Rat: Upregulation of Gonadotrophin Inducible Transcription Factor 1 mRNA Is Mediated by cAMP-Dependent Protein Kinase A. J. Neurosci.2007;27(9):2196&ndash;2203 doi:10.1523/JNEUROSCI.5420-06.2007 &nbsp; 61.Johnson K.R., Hindmarch C.C.T., Salinas Y.D., Shi Y., Greenwood M., Hoe S.Z., et al. (2015) A RNASeq Analysis of the Rat Supraoptic Nucleus Transcriptome: Effects of Salt Loading on Gene Expression. PLoS ONE. 2015;10(4): e0124523 doi:10.1371/journal.pone.0124523 &nbsp; 62.Ponzio T.A., Fields R.L., Rashid O.M., Salinas Y.D., Lubelski D., Gainer H. Cell-Type Specific Expression of the Vasopressin Gene Analyzed by AAV Mediated Gene Delivery of Promoter Deletion Constructs into the Rat SON In Vivo. PloS One. 2012;7(11):e48860 doi: 10.1371/journal.pone.0048860 &nbsp; 63.Kawasaki M., Ponzio T.A., Yue C., Fields R.L., Gainer H. Neurotransmitter regulation of c-<em>fos </em>and vasopressin gene expression in the rat supraoptic nucleus. Exp Neurol. 2009; 219(1): 212&ndash;222 doi:10.1016/j.expneurol.2009.05.019 &nbsp; 64.Stewart L., Hindmarch C.C.T., Qiu J., Tung Y.-C. L., Yeo G.S.H., Murphy D. Hypothalamic Transcriptome Plasticity in Two Rodent Species Reveals Divergent Differential Gene Expression But Conserved Pathways. Journal of Neuroendocrinology. 2011; 23:177&ndash;185 PMID:21070396 doi: 10.1111/j.1365-2826.2010.02093.x &nbsp; 65.Archer T. Epigenetic Changes Induced by Exercise. Journal of Reward Defciency Syndrome. 2015;1(2):71-74 &nbsp; 66.Loh S.-Y., Jahans-Price T., Greenwood M.P., Greenwood M., Hoe S.-Z., Konopacka A., Campbell C., Murphy D., Hindmarch C.C.T. Unsupervised Network Analysis of the Plastic Supraoptic Nucleus Transcriptome Predicts Caprin2 Regulatory Interactions. eNeuro.2017;4(6). pii: ENEURO.0243-17.2017 doi: 10.1523/ENEURO.0243-17.2017 &nbsp; 67.Konopacka A., Greenwood M., Loh S.-Y., Paton J., Murphy D. RNA binding protein Caprin-2 is a pivotal regulator of the central osmotic defense response. eLife 2015;4:e09656 doi: 10.7554/eLife.09656 PMID:26559902 &nbsp; 68.Konopacka A., Qiu J., Yao S.T., Greenwood M.P., Greenwood M., Lancaster T., Inoue W., Mecawi A.S., Vechiato F.M., de Lima J.B., Coletti R., Hoe S.Z., Martin A., Lee J., Joseph M., Hindmarch C., Paton J., Antunes-Rodrigues J., Bains J., Murphy D. Osmoregulation requires brain expression of the renal Na-K-2Cl cotransporter NKCC2. J Neurosci.2015;35(13):5144-5155 doi: 10.1523/JNEUROSCI.4121-14.2015 &nbsp; 69.Knepper M.A., Kwon T.-H., Nielsen S. Molecular Physiology of Water Balance. N Engl J Med. 2015; 372(14): 1349&ndash;1358 doi:10.1056/NEJMra1404726 &nbsp; 70.Qian Q. Salt, water and nephron: Mechanisms of action and link to hypertension and chronic kidney disease. Nephrology (Carlton). 2018; 23(Suppl Suppl 4): 44&ndash;49 doi:10.1111/nep.13465 PMID: 30298656 &nbsp; 71.Sanghi A., Zaringhalam M., Corcoran C.C., Saeed F., Hoffert J.D., Sandoval P., Pisitkun T., Knepper M.A.<strong> </strong>A knowledge base of vasopressin actions in the kidney. Am J Physiol Renal Physiol. 2014;307: F747&ndash;F755 doi:10.1152/ajprenal.00012.2014 &nbsp; 72.Roos K.P., Bugaj V., Mironova E., Stockand J.D., Ramkumar N., Rees S., KohanD.E.Adenylyl Cyclase VI Mediates Vasopressin-Stimulated ENaC Activity. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(2): 218&ndash;227 doi:10.1681/ASN.2012050449 PMCID: PMC3559481 PMID: 23264685 &nbsp; 73.Wilson J.L.L., Miranda C.A., Knepper M.A. Vasopressin and the Regulation of Aquaporin-2. Clin Exp Nephrol. 2013; 17(6): 10.1007/s10157-013-0789-5 doi:10.1007/s10157-013-0789-5 PMID: 23584881 &nbsp; 74.Yua M.-J., Miller R.L., Uawithya P., Rinschen M.M., Khositseth S., Braucht D.W.W., Chou C.L., Pisitkun T., Nelson R.D., Knepper M.A. Systems-level analysis of cell-specific AQP2 gene expression in renal collecting duct. PNAS. 2009;106(7): 2441&ndash;2446 https://doi.org/10.1073/pnas.0813002106 &nbsp; 75.Jung H.J., Kwon T.H.<strong> </strong>Molecular mechanisms regulating aquaporin-2 in kidney collecting duct. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;<em> </em>311: F1318 &ndash;F1328 doi:10.1152/ajprenal.00485.2016 &nbsp; 76.Xiao Z., Chen L., Zhou Q., Zhang W. Dot1l deficiency leads to increased intercalated cells and upregulation of V-ATPase B1 in mice. Exp Cell Res. 2016; 344(2): 167&ndash;175. doi:10.1016/j.yexcr.2015.09.014 &nbsp; 77.Bodden C., van den Hove D., Lesch K.-P., Sachser N. Impact of varying social experiences during life history on behaviour, gene expression, and vasopressin receptor gene methylation in mice. Sci Rep. 2017; 7: 8719 doi:10.1038/s41598-017-09292-0 PMID: 28821809 &nbsp; 78.Frieling H., Bleich S., Otten J., Ro&uml;mer K.D., Kornhuber J., de Zwaan M., Jacoby G.E., Wilhelm J., Hillemacher T. Epigenetic Downregulation of Atrial Natriuretic Peptide but not Vasopressin mRNA Expression in Females with Eating Disorders is Related to Impulsivity. Neuropsychopharmacology. 2008;33:2605&ndash;2609 doi:10.1038/sj.npp.1301662 &nbsp; 79.Gardner D.G., Chen S., Glenn D.J., Grigsby C.L. Molecular Biology of the Natriuretic Peptide System Implications for Physiology and Hypertension. Hypertension. 2007;49:419-426 doi: 10.1161/01.HYP.0000258532.07418.fa &nbsp; 80.Ichiki T., Burnett J.C. Atrial Natriuretic Peptide. Old But New Therapeutic in Cardiovascular Diseases. Circ J.<em> </em>2017; 81:<strong> </strong>913&ndash;919 doi:10.1253/circj.CJ-17-0499 &nbsp; 81.Nakagawa Y., Nishikimi T., Kuwahara K. Atrial and brain natriuretic peptides: Hormones secreted from the heart. Peptides. 2019;111:18-25 doi: 10.1016/j.peptides.2018.05.012 PMID:29859763 &nbsp; 82.Sergeeva I.A., Christoffels V.M. Regulation of expression of atrial and brain natriuretic peptide, biomarkers for heart developmentand disease. Biochim Biophys Acta. 2013;1832(12):2403-2413 doi: 10.1016/j.bbadis.2013.07.003 &nbsp; 83.Dong L., Wang H., Dong N., Zhang Ce., Xue B., Wu Q. Localization of corin and atrial natriuretic peptide expression in human renal segments. Clin Sci (Lond). 2016; 130(18): 1655&ndash;1664 doi:10.1042/CS20160398 &nbsp; 84.Pandey K.N. Molecular and genetic aspects of guanylyl cyclase natriuretic peptide receptor-A in regulation of blood pressure and renal function. Physiol Genomics. 2018;50(11):913-928 doi: 10.1152/physiolgenomics.00083.2018 &nbsp; 85.DiSalvo T.G. Epigenetic regulation in heart failure: part II DNA and chromatin. Cardiol Rev. 2015;23(6):269-281 doi:10.1097/CRD.0000000000000074 &nbsp; 86.Man J., Barnett P., Christofels V.M. Structure and function of the <em>Nppa</em>&ndash;<em>Nppb </em>cluster locus during heart development and disease. Cell Mol Life Sci. 2018;75(8):1435-1444 doi: 10.1007/s00018-017-2737-0 &nbsp; 87.Pandey K.N. Guanylyl Cyclase/Atrial Natriuretic Peptide Receptor-A: Role in the Pathophysiology of Cardiovascular Regulation. Can J Physiol Pharmacol. 2011; 89(8): 557&ndash;573 doi:10.1139/y11-054 &nbsp; 88.Kumar P., Periyasamy R., Das S., Neerukonda S., Mani I., Pandey K.N. All-Trans Retinoic Acid and Sodium Butyrate Enhance Natriuretic Peptide Receptor A Gene Transcription: Role of Histone Modification. Mol Pharmacol. 2014; 85(6):946-957 doi: 10.1124/mol.114.092221 &nbsp; 89.Huang L., Xi Z., Wang C, Zhang Y., Yang Z., Zhang S., Chen Y., Zuo Z. Phenanthrene exposure induces cardiac hypertrophy via reducing miR-133a expression by DNAmethylation. Sci Rep. 2016;6:20105 doi: 10.1038/srep20105 &nbsp; 90.Ito E., Miyagawa S., Fukushima S., Yoshikawa Y., Saito S., Saito T., Harada A., Takeda M., Kashiyama N., Nakamura Y., Shiozaki M., Toda K., Sawa Y. Histone Modification Is Correlated With Reverse Left Ventricular Remodeling in Nonischemic Dilated Cardiomyopathy. Ann Thorac Surg 2017;104:1531&ndash;1539 doi: 10.1016/j.athoracsur.2017.04.046 &nbsp; 91.Shen K., Tu T., Yuan Z., Yi J., Zhou Y., Liao X., Liu Q., Zhou X. DNA methylation dysregulations in valvular atrial fibrillation. Clinical Cardiology. 2017;40:686&ndash;691 doi: 10.1002/clc.22715 &nbsp; 92.Hohl M., Wagner M., Reil J.-C., M&uuml;ller S.A., Tauchnitz M., Zimmer A.M., Lehmann L.H., Thiel G., B&ouml;hm M., Backs J., Maack C. HDAC4 controls histone methylation in response to elevated cardiac load. J Clin Invest<em>. </em>2013;123(3):1359&ndash;137 doi:10.1172/JCI61084 &nbsp; 93.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Ruijter J. M., van der Made I., de Groot N.E., van de Werken H.J.G., Creemers E.E. Christoffels V.M. Identification of a regulatory domain controlling the Nppa-Nppb gene cluster during heart development and stress. Development. 2016; 143(12):2135-2146 doi:10.1242/dev.132019 &nbsp; 94.Kumar P., Pandey K.N. Cooperative activation of <em>npr1</em> gene transcription and expression by interaction of ets-1 and P300. Hypertension. 2009; 54(1): 172&ndash;178 doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.133033 PMID: 19487584 &nbsp; 95.Kumar P., Tripathi S., Pandey K.N. Histone Deacetylase Inhibitors Modulate the Transcriptional Regulation of Guanylyl Cyclase/Natriuretic Peptide Receptor-A Gene. Interactive roles of modified histones, histone acetyltransferase, p300, and Sp1. Journal of biological chemistry. 2014; 289(10):6991-7002 doi: 10.1074/jbc.M113.511444 &nbsp; 96.Chen L., Yang T., Lu D.W., Zhao H., Feng Y.L., Chen H., Chen D.Q., Vaziri N.D., Zhao Y.Y. Central role of dysregulation of TGF-&beta;/Smad in CKD progression and potential targets of its treatment. Biomed Pharmacother. 2018;101:670-681 doi: 10.1016/j.biopha.2018.02.090 &nbsp; 97.Sen A., Kumar P., Garg R., Lindsey S.H., Katakam P.V.G., Bloodworth M., Pandey K.N. Transforming growth factor b1 antagonizes the transcription, expression and vascular signaling of guanylyl cyclase/natriuretic peptide receptor A &ndash; role of dEF1. FEBS Journal. 2016; 283(9):1767&ndash;1781 doi:10.1111/febs.13701 PMID:26934489 &nbsp; <strong>ГЛАВА 2. НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ </strong> <strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> &nbsp; Приступая к обсуждению данной темы, считаем необходимым подчеркнуть, что, во-первых, в отличие от предыдущих разделов, при рассмотрении большинства факторов, включая факторы внешней среды, способных оказывать влияние на экспрессию генов, речь идет о надорганизменном уровне, чаще всего, о популяции. Во-вторых, косвенно затронуты вопросы участия эпигенетических механизмов в процессах наследования приобретенных признаков и их роли в эволюционных преобразований. Возможно, сочетание новых признаков, обусловленных не только мутациями, но и эпигенетическими механизмами внутри популяции, может оказать влияние на процессы микроэволюции. Необходимо отметить, что в современной литературе уделяется внимание поставленным вопросам. В частности, указывается, что предполагаемые глобальные изменения климатических условий учитывают актуальность эпигенетических преобразований для динамики адаптивных изменений популяций человека (Hu J., Barrett R.D.H., 2017). Поэтому, экспериментальные данные, полученные в исследованиях на животных позволяют, с одной стороны, расширить наши представления о роли эпигенетических система контроля адаптивных реакций на изменения факторов среды. С другой стороны, предположить возможность закрепления этих адаптивных преобразований экспрессии генов в ряду поколений. При этом, авторы цитируемого обзора, во-первых, подчеркивают важное значение эпигенетических механизмов для экологической пластичности различных видов животных. Во-вторых, приводят конкретные примеры передачи в последующие поколения эпигенетических изменений хроматина у некоторых видов млекопитающих. Наряду с этим, привлекают внимание сведения об устойчивых сочетаниях генов, выполняющих ведущую роль в формировании экологической пластичности животных к изменениям, например, температурного режима окружающей среды (Wollenberg Valero K.C. et al., 2014). Заслуживает внимания и тот факт, что комбинация данных генов в ряду позвоночных животных обладает достаточно высокой эволюционной консервативностью. Поэтому, необходимо отметить, что в современной литературе высказываются мнения о том, что эпигенетические преобразования, сформированные в генотипе родительских особей, могут выполнять принципиально важную функцию в эволюционном процессе, поскольку могут передаваться потомству и играть существенную роль в адаптивных реакциях потомства (Wang Y. et al., 2017). Авторы приводят ряд аргументов, подтверждающих возможность наследования эпигенетических трансформаций хроматина и у человека. Аналогичная точка зрения, относительно возможности наследования в поколениях эпигенетической модуляции экспрессии генов, обусловленной, в первую очередь, ковалентной модификацией хроматина, высказывается и в последующих публикациях (Norouzitallab P. et al., 2019). Вместе с тем, приведенные сведения о наследовании эпигенетических модификаций генома, во-первых, не являются общепризнанными. Во-вторых, возможный тип наследования эпигенетических трансформаций также мало изучен. Тем не менее, мы посчитали необходимым включить в обзор краткое упоминание об этих аспектах эпигенетики, поскольку возможность их реализации существует. Следовательно, рассматривая роль эпигенетических механизмов в адаптивных реакциях почки на факторы среды (не только внешних) в масштабе популяций, уместно принять к сведению возможность наследования эпигенетических перестроек в системе регуляции экспрессии генов, равно, как и их возможное участие в эволюционных процессах. Также, на наш взгляд, необходимо учитывать интересы практической медицины, особенно, если речь идет об участии эпигенетических процессов в патофизиологических механизмах заболеваний почек. В данном разделе, в качестве тем для обсуждения нами выбраны факторы внешней среды, в том числе и антропогенной природы. Наряду с этим, некоторые факторы, связанные с устойчивыми нарушениями физиологических констант организма также достаточно широко распространены в популяциях человека и заслуживают рассмотрения. <strong>2.1. ИЗМЕНЕНИЕ ТЕМПЕРАТУРНОГО РЕЖИМА, КАК ФАКТОР ИНДУКЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> &nbsp; Даже принимая к сведению тот факт, что представители биологического вида Homo sapiens sapiens проживают в искусственно созданной среде и используют различные способы формирования микроклимата своих жилищ, климатические факторы среды, в частности, температура среды, до настоящего времени оказывает исключительно важное влияние на человека (Cheshire W.P. Jr., 2016; Beker B.M. et al., 2018). Обсуждение вероятности стремительных изменений климатических условий на планете Земля не входит в круг наших задач. Вместе стем, мы исходим из того, что уже существующее разнообразие климатических условий различных географических широт, а также межсезонные флуктуации климатических условий можно рассматривать, как важный стимул в изучении роли эпигенетических процессов в адаптации организма к изменению температурного режима среды (Franks S.J., Hoffmann A.A., 2012; Wollenberg Valero K.C. et al., 2014). В данном случае, температурный режим рассматривается в качестве одного из основных факторов среды, способных вызывать устойчивые эпигенетические изменения структуры ДНК человека, которые, направлены на повышение адаптивных возможностей популяции и, вероятно, могут передаваться по наследству (Giuliani C. et al., 2015). Вместе с тем, авторы иллюстрируют адаптивный характер эпигенетических изменений, адекватных геофизическим условиям проживания данных популяций человека. Почки наземных позвоночных животных (амниот) выполняют жизненно важную функцию поддержания постоянства внутренней среды организма. При этом, с одной стороны, физиологические и патофизиологические аспекты адаптации почек человека к изменению температурного режима среды постоянно находятся в центре внимания современной науки (Johnson R.J. et al., 2016; de Lorenzo A., Lia&ntilde;o F., 2017). С другой стороны, участие эпигенетических механизмов в этих процессах требует более глубокого изучения. Тем не менее, установлено, что, в частности, тепловой стресс оказывает мощное влияние на перестройку метаболизма микро РНК в почках (Permenter M.G. et al., 2019). Вместе с тем, авторы цитируемой публикации отмечают органоспецифический характер изменений метаболизма микро РНК под влиянием повышения температуры. Ранее было показано, что белки семейства аквапорины также могут изменять свою экспрессию в почках и слюнных железах под влиянием температурного фактора (как повышение, так и понижение температуры) у позвоночных животных (Wollenberg Valero K.C. et al., 2014). <strong>2.2. </strong><strong>ГИПОКСИЯ.</strong> &nbsp; Наряду с температурным фактором, одним из важнейших факторов среды, способным оказать влияние на состояние эпигенетических механизмов человека, является гипоксия (Giuliani C. et al., 2015). Гипоксическая гипоксия может оказывать влияние на структурные показатели и функциональное состояние ренальной паренхимы через систему HIFs-протеинов, контролируя экспрессию генов, белки которых критически важны для регуляции деятельности почек (Poonit N.D. et al., 2018). С другой стороны, гипоксия ренальной паренхимы различного генеза рассматривается в качестве одного из базовых индукторов эпигенетических механизмов трансформации гуморальных систем контроля гомеостатических функций почек человека (Clarke N.E., Turner A.J., 2012; Macconi D. et al., 2014). Известно, что, стимулируемый гипоксией HIF-1альфа, является одним из ведущих активаторов эпигенетических механизмов (Perez-Perri J.I. et al., 2011). Являясь важным звном в системе адаптации почки к гипоксии, HIF-1альфа может быть непосредственно вовлечен в патогенетические механизмы хронизации и прогрессирования почечной недостаточности (Shoji K. et al., 2014). Установлено, что HIFs-зависимое угнетение метилирования гистонов (H3K9me3 и H3K27me3) может сопутствовать прогрессированию почечной недостаточности (Nangaku M. et al., 2017). Сообщается, что эпигенетические механизмы активации ренин-ангиотензиновой системы могут выполнять ключевую роль в хронизации и прогрессирования почечной недостаточности (Chou Y.H. et al., 2017). Вместе с тем, показано, что HIF-1альфа на уровне транскрипции изменяет баланс экспрессии компонентов РАС в направлении стимуляции биосинтеза компонентов оси Ангиотензин-I-превращающий фермент (АСЕ)/Ангиотензин-2/АТ1-рецепторы против угнетения контура отрицательной обратной связи РАС АСЕ-2/Ангиотензин-1-7/MASS1-рецепторов (Clarke N.E., Turner A.J., 2012; Macconi D. et al., 2014). Помимо того, что HIF-1альфа усиливает экспрессию АТ1-рецепторов и АСЕ, в условиях гипоксии в почке наблюдается резкая активация АСЕ-независимого пути образования Ангиотензин-I в присутствии индуцированного гипоксией лактат-химаза-зависимого механизма (Xie G. et al., 2017). В совокупности, индуцированное гипоксией смещение баланса в пользу оси Ангиотензин-I-превращающего фермента (АСЕ)/Ангиотензин-2/АТ1-рецептор против угнетения контура отрицательной обратной связи РАС АСЕ-2/Ангиотензин-1-7/MASS1 способствует активации воспаления, нарушению клеточного цикла клеток ренальной паренхимы, состоянию энергетического обмена нефроцитов, а также активации эпителиально-мезенхимальной трансформации (Macconi D. et al., 2014; Chou Y.H. et al., 2017). Эпигенетические механизмы, стимулированные гипоксией, выполняют важную роль в хронизации и прогрессирования почечной недостаточности, индуцируя нарушение функции подоцитов (Lin C.-L. et al., 2014) и мезангиума (Lu Z. et al., 2017). По мнению ряда исследователей, ключевым звеном в этом процессе является поражение проксимального отдела нефрона (Matsusaka T. et al., 2012; Kobori H. et al., 2013). Наряду с этим приводятся аргументы о том, что стимулируемые семейством HIF-протеинов эпигенетический процессы являются перспективным объектом фармакологических методов сдерживания прогрессирующей почечной недостаточности (Shoji K. et al., 2014). <strong>2.3. ГИПЕРГЛИКЕМИЯ</strong> &nbsp; Гипергликемия, в подавляющем большинстве случаев, рассматривается в качестве симптома, сопутствующего течению сахарного диабета. Тем не менее, устойчиво повышенный уровень глюкозы во внеклеточной жидкости выступает в качестве самостоятельного патогенетического фактора ренальных дисфункций (Dounousi E. et al., 2015), способного инициировать дальнейшее прогрессирование почечной недостаточности при участии ковалентной трансформации хроматина (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Lu Z. et al., 2017). Обсуждая роль гипергликемии в эпигенетических механизмах перестройки функции почки, необходимо отметить, что данному симптому сахарного диабета 2-го типа сопутствует также изменения секреции инсулина, нарушения обменных процессов, усиление продукции активных форм кислорода, нарушение параметров системной и внутриорганной гемодинамики, повышение уровня HIF-1 (Reddy M.A, Natarajan R., 2015). По мнению цитируемых авторов, HIF-1 обладает способностью стимулировать эпигенетические механизмы активации экспрессии ферментов деметилаз гистонов. Высказывается мнение о том, что гипергликемия в значительной степени ответственна за ряд характерных изменений систем передачи внутриклеточного сигнала в целом ряде различных популяций клеток почки, включая клетки канальцевого эптелия, фибробласты, эндотелиоциты, клетки мезангиума и подоциты (Reddy M.A, Natarajan R., 2015). В обзоре указывается, что стимуляция фиброза тканей почки может усиливаться TGF-&beta;, индуцирующего повышение таких эпигенетических меток, как miR-29, H3K9/14Ac,<strong> </strong>H3K9Ac, H3K4me1 и H3K4me3, на фоне снижения H3K9me3. Указанные изменения могут сопровождаться усилением экспрессии гена <em>Agt</em> (ангиотензиногена) в проксимальных нефроцитах, вызванной ингибированием DNMT и повышением активности HDAC. С другой стороны, следует учитывая роль сопутствующих сахарному диабету изменений гемодинамических параметров на эпигенетические процессы. Известно, что устойчивое повышение кровяного давления может способствовать повышению экспрессии гена Асе (ангиотензин-превращающего фермента) в том числе и в почках через повышение уровня меток H3KAc и H3K4me, на фоне снижения экспрессии метки H3K9me2 (Liang M. et al., 2013; Reddy M.A, Natarajan R., 2015). Эпигенетические механизмы патогенеза и прогрессирования гипертонической болезни рассмотрены в ряде обзорных публикаций (Friso S. et al., 2013; Wise I.A., Charchar F.J., 2016). Авторами цитируемых работ указан ряд генов, экспрессия которых тесно связана с течением гипертонии, включая гены ренина, АСЕ, рецепторов ангиотензина-2 и эндотелиальной NO-синтазы. Эпигенетическая перестройка экспрессии генов системы NO-синтаз может индуцироваться гипоксией (Fish J.E. et al., 2010) и гипергликемией (Advani A. et al., 2011; Schmidt Dellamea B. et al., 2014). Показано, что ингибитор ферментов деацетилаз белков гистонов vorinostat способствует снижению албуминурии, отложению коллагена IV клетками мезангиума, а также оксидативный стресс в экспериментальной модели сахарного диабета 1 типа (Advani A. et al., 2011). <strong>2.4. ТЯЖЕЛЫЕ МЕТАЛЛЫ</strong> &nbsp; Широко известно нефротоксическое действие тяжелых металлов. Наряду с этим в литературе имеются отдельные сведения об их эпигенетических эффектах (Ruiz-Hernandez A. et al., 2015). В частности, авторами показано усиление метилирование ДНК в зависимости от продолжительности экспозиции к кадмию, a также общая тенденция к гипометилированию ДНК на фоне повышения свинца в крови. Относительно ртути, экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что ртуть может изменить характер метилирования ДНК. В эмбриональных стволовых клетках крысы метилртуть уменьшала пролиферацию нервных клеток, в связи с гипометилированием ДНК. Также авторы цитируемой публикации сообщают, что механизмы индукции тяжелыми металлами эпигенетической перестройки ДНК остаются крайне мало изучены. Поскольку высоко токсичные тяжелые металлы (ртуть, кадмий и свинец) в организм человека поступают, как правило, в следовых количествах не вызывая острого токсического эффекта, представляет интерес анализ их влияния на изменение обменных процессов в организме, эндокринных функций поджелудочной железы, в патогенезе резистентности тканей к инсулину и избыточной массы тела (Kuo C.-C. et al., 2013). Действительно, эпигенетические эффекты тяжелых металлов могут быть индуцированы достаточно низкими уровнями поступления ксенобиотиков, как правило, не превышающие санитарные нормы. Наиболее ранние публикации, посвященные данной тематике, содержат информацию о том, что, например, тяжелый металл Со2+ может стимулировать процессы транскрипции некоторых белков независимо от внутриклеточной эндогенной продукции активных форм кислорода (Salnikow K. et al., 2000). В дальнейшем были непосредственно указаны индуцированные Со2+, HIF‐1&alpha;-зависимые эпигенетические механизмы, связанные с ферментными системами метилирования ДНК и ацетилирования гистонов (Maxwell P., Salnikow K., 2004). В современной литературе роль эпигенетических механизмов в реализации токсических и канцерогенных эффектов тяжелых металлов широко признана (Salnikow K., Zhitkovich A., 2008; Chervona Y, Costa M., 2012; Brocato J.,<strong> </strong>Costa M., 2013). Также широко признана важность роли HIF‐1&alpha;-зависимых эпигенетических механизмов, индуцируемых тяжелыми металлами (Salnikow K. et al., 2008; Nagasawa H., 2011; Brocato J.,<strong> </strong>Costa M., 2013; Eskandani M. et al., 2017). Было также показано, что стимуляция кобальтом отложений белков внеклеточного матрикса, а также индукция регуляторных пептидов VEGF и эритропоэтина связаны с HIF‐1&alpha; (Tanaka T. et al., 2005). По нашему мнению, научная новизна предлагаемого подхода, состоит в том, что впервые было предложено теоретически обоснованное эпигенетическими механизмами контроля экспрессии генов объяснение патогенеза смертельно опасных онкологических заболеваний, индуцированных тяжелыми металлами. При этом, патогенез этих заболеваний не рассматривался, как результат прямого повреждения ДНК. Был разработан подход, основанный на малигнизирующих эффектах тяжелых металлов, обусловленных специфической ковалентной модификацией хроматина, изменяющей экспрессию генов (Salnikow K., Zhitkovich A., 2008; Salnikow K. et al., 2008). Продуктивность такого подхода была подтверждена последующими результатами исследований (Chervona Y, Costa M., 2012; Brocato J.,<strong> </strong>Costa M., 2013). Результаты исследований in vitro на культуре малигнизированных клеток показали, что присутствие в среде тяжелых металлов оказывает существенное влияние на уровни HIF-1&alpha; в клетках, а также на состояние экспрессии генов, идентифицированных, как гены факторов транскрипции, маркеров дифференциации клеток, цитокинов и факторов роста, протеинкиназ, супрессоров опухолей и онкогенов (Bae S. et al., 2012). По данным авторов, им удалось выделить группу генов, чувствительных, в частности, к ионам Со2+. Установлено также, что тяжелые металлы, через процессы ацетилирования белков-гистонов, регулирует экспрессию гена внеклеточной супероксид дисмутазы<strong> </strong> (Hattori S. et al., 2016). С другой стороны, показано, что применение в эксперименте ингибитора деацетилаз гистоновых белков (valproic acid), способствует ослаблению патофизиологических эффектов HIF-1&alpha; (Luo H.-M. et al., 2013; Kim Y.J. et al., 2017). Наряду с этим, показано, что HIF-1&alpha; может регулировать не только ковалентную модификацию хроматина, но и биосинтез малых некодирующих РНК, способных определять биосинтез белка на уровне транскрипции или трансляции (Kwak J. et al., 2018). Действительно, в литературе имеются данные о том, что HIF могут оказывать влияние на системы метаболизма некодирующих малых РНК (Ho J.J. et al., 2012; Ibrahim A.A. et al., 2017). При этом, в исследованиях in vitro установлена связь между присутствием в среде дихлорида кобальта, HIFs протеинами и показателями экспрессии клетками микро РНК (Silakit R. et al., 2018). Приводятся данные о том, что HIF-зависимые механизмы, через систему микро РНК принимают участие в регуляции экспрессии провоспалительных цитокинов (Kwak J. et al., 2018). Механизмы индукции Со2+ процессов воспаления занимают важное место в патогенезе кобальтовой интоксикации, однако роль эпигенетических механизмов, определяющих синтез (в том числе и микро РНК) провоспалительных факторов белковой природы изучены пока не достаточно (Kumanto M. et al., 2017). По нашему мнению, в литературе проведен достаточно детальный анализ роли тяжелых металлов в индукции базовых механизмов эпигенетической трансформации систем контроля экспрессии генов. В тоже время, нельзя исключить определенных органоспецифических особенностей их реализации. Например, в почках. При том, что ренальная паренхима является одной из основных мишеней для данной группы ксенобиотиков. <strong>2.5. ЭНДОКРИНОПАТИИ</strong> &nbsp; Течение эндокринопатий связано с тем, что на состояние эпигенетических механизмов может одновременно оказывать существенное влияние несколько факторов. Пример такого комбинированного влияния мы уже рассматривали, анализируя эпигенетические эффекты гипергликемии. Вместе с тем, фактор неадекватной секреции инсулина и изменение чувствительности тканей к гормону не является второстепенным и может участвовать в эпигенетических механизмах регуляции деятельности почки (Shiels P.G. et al., 2017). Авторы цитируемого обзора рассматривают роль инсулина в эпигенетической системе контроля деятельности почек в процессе возрастных изменений функции органа. В этом смысле, представляют интерес сведения о базовых эпигенетических механизмах, способных детерминировать резистентность тканей к регуляторному воздействию инсулина (Seok S. et al., 2018). Сложность точной оценки степени влияния различных факторов (гипергликемия, изменение чувствительности тканей к инсулину, оксидативный стресс и т.д) течения сахарного диабета второго типа на перестройку экспрессии генов &mdash; вполне объективная проблема. Вместе с тем, в литературе имеются данные о том, что собственно резистентность к инсулину может, через регуляцию метилирования гистонов, принимать участие в патофизиологических механизмах нарушении целостности слоя подоцитов, провоцируя усиление альбуминурии и прогрессирование нефропатии (Lizotte F. et al., 2016). Действительно, ранее экспериментально было подтверждено участие инсулина в регуляции экспрессии генов мыши и человека через систему метилирования ДНК (Kuroda A. et al., 2009). Известно также, что альдостерон через систему метилирования гистонов может непосредственно регулировать экспрессию гена альфа-субъединицы эпителиального натриевого канала дистального отдела нефрона &alpha;<em>ENaC</em> (Kone B.C., 2013), а также эндотелина-1 (Welch A.K. et al., 2016). Высказывается мнение, что понимание этих эпигенетических механизмов альдостерона представляет интерес, как в лечении гипертонической болезни, так и в борьбе с избыточным весом (Kawarazaki W., Fujita T., 2016). В качестве потенциального индуктора эпигенетической трансформации гуморальных систем контроля гомеостатических функций почек можно упомянуть гормоны щитовидной железы. В литературе имеются указания на регуляторные эффеты гормонов щитовидной железы, рассматриваемых, как природные ингибиторы ацетилазы белков-гистонов (Re A. et al., 2016). Также установлено, что эпигенетические эффекты тироксина стимуляции деацетилазы гистонов-5 (HDAC5) могут реализовываться через путь передачи сигнала, сопряженный с интегрином &alpha;v&beta;3/PKD/HDAC5 (Liu X. et al., 2014). В литературе представлены данные и о том, что в условиях гипофункции щитовидной железы также наблюдается закономерное изменение экспрессии некоторых генов через механизм импринтинга (Hu Z. et al., 2014; Leow M.K., 2016). Следовательно, как гипо- так и гипертиреоз могут рассматриваться в качестве потенциальных индукторов эпигенетической перестройки гуморальных систем контроля деятельности почки. Поскольку широко известен тот факт, что нарушение тиреоидного статуса организма усиливает риск заболевания почек через активацию РАС (Kobori H. et al., 1999). <strong>2.6. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ, ИНДУЦИРОВАННЫЕ ПАТОГЕННЫМИ МИКРООРГАНИЗМАМИ</strong> &nbsp; Воспалительные реакции тканей почки человека в ответ на инфекционные и неинфекционные заболевания, анализируются с учетом их популяционных особенностей с позиций современных взглядов на филогенез выделительной системы и принципы антропогенеза (Chevalier R.L., 2017). В литературе подчеркивается роль эпигенетических механизмов в эволюционных аспектах формирования адаптивных реакций иммунной системы и тканей почки. При этом, особое внимание уделяется механизмам иммунопатологии почки. В связи с этим в ряде публикаций высказывается мнение о том, что у человека эпигенетическая перестройка (метилирование и ацетилирование гистонов) клеток моноцитарного ряда, направленная на регуляцию выработки провоспалительных факторов, может сохранятся и передаваться дочерним клеткам, определяя особенности течения заболевания (Venet F., Monneret G., 2018). По мнению некоторых исследователей, эпигенетические изменения в иммунной системе, вызванные хроническим воспалением и повышенным окислительным стрессом, могут рассматриваться в качестве базового патогенетического механизма патологии почек и могут приводить к необратимым нарушениям ренальной паренхимы (Syed-Ahmed M., Narayanan M., 2019). Помимо этого, на основе результатов популяционных исследований была проанализирована возможная роль микрофлоры организма человека в эпигенетической перестройке иммунных реакций, связанных с риском заболеваний почек (Uy N. et al., 2015). Дальнейшие исследования показали, что состояние микрофлоры организма может оказывать влияние на риск заболевания почек через эпигенетические механизмы перестройки внутрипочечной РАС (Marques F.Z. et al., 2017). По мнению некоторых авторов, нарушения функции почек могут быть тесно связаны с нарушениями микрофлоры кишечника, поскольку данный показатель оказывает влияние на состояние иммунитета кишечника таким образом, что он больше не может поддерживать физиологический контроль микробиоты (Syed-Ahmed M., Narayanan M., 2019). Авторы цитируемого обзора рассматривают эпигенетическую активацию провоспалительных реакций, возможно, за пределами почечной паренхимы, как мощный индуктор патологических изменений органа. Аналогичную точку зрения высказывают и другие авторы, обращая внимание на тот факт, что эпигенетические механизмы могут выполнять определенную роль в патогенезе прогрессирующей почечной недостаточности на фоне нарушений микрофлоры кишечника (Lu C.C. et al., 2018). Наряду с эим, привлекают внимание сведения о том, что метаболиты микрофлоры кишечника могут оказывать влияние на состояние внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы. Предполагая наличие патогенетических механизмов активации внутрипочечных систем гуморального контроля гомеостатических функций почек &mdash; ренин-ангиотензиновой системы. Показана актуальность эпигенетической индукции РАС и при вирусной инвазии (Chandel N. et al., 2013). <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ</strong> &laquo;<strong>НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ&raquo;</strong> &nbsp; 1.Hu J., Barrett R.D.H. Epigenetics in natural animal populations. J Evol Biol. 2017;30(9):1612-1632 doi: 10.1111/jeb.13130 2.Wollenberg Valero K.C., Pathak R., Prajapati I., Bankston S., Thompson A., Usher J., Isokpehi R.D. A candidate multimodal functional genetic network for thermal adaptation. PeerJ. 2014;2:e578 doi: 10.7717/peerj.578 &nbsp; 3.Wang Y., Liu H., Sun Z. Lamarck rises from his grave: parental environment-induced epigenetic inheritance in modelorganisms and humans. Biol Rev Camb Philos Soc. 2017;92(4):2084-2111 doi: 10.1111/brv.12322 &nbsp; 4.Norouzitallab P., Baruah K, Vanrompay D., Bossier P. Can epigenetics translate environmental cues into phenotypes? Sci Total Environ. 2019;647:1281-1293 doi: 10.1016/j.scitotenv.2018.08.063 &nbsp; 5.Cheshire W.P. Jr. Thermoregulatory disorders and illness related to heat and cold stress. Auton Neurosci. 2016;196:91-104 doi: 10.1016/j.autneu.2016.01.001 &nbsp; 6.Beker B.M., Cervellera C., De Vito A., Musso C.G. Human Physiology in Extreme Heat and Cold. Int Arch Clin Physiol. 2018;1:001 &nbsp; 7.Franks S.J., Hoffmann A.A. Genetics of climate change adaptation. Annu Rev Genet. 2012;46:185-208 doi: 10.1146/annurev-genet-110711-155511 &nbsp; 8.Giuliani C., Bacalini M.G., Sazzini M., Pirazzini C., Franceschi C., Garagnani P., Luiselli D. The epigenetic side of human adaptation: hypotheses, evidences and theories. Ann Hum Biol, 2015; 42(1): 1&ndash;9 doi: 10.3109/03014460.2014.961960 &nbsp; 9.Johnson R.J., Stenvinkel P., Jensen T., Lanaspa M.A., Roncal C., Song Z., Bankir L., S&aacute;nchez-Lozada L.G.Metabolic and Kidney Diseases in the Setting of Climate Change, Water Shortage, and Survival Factors. J Am Soc Nephrol. 2016;27(8):2247-2256 doi: 10.1681/ASN.2015121314 &nbsp; 10.de Lorenzo A., Lia&ntilde;o F. High temperatures and nephrology: The climate change problem. Nefrologia. 2017;37(5):492-500 doi: 10.1016/j.nefro.2016.12.008 &nbsp; 11.Permenter M.G., McDyre B.C., Ippolito D.L., Stallings J.D. Alterations in tissue microRNA after heat stress in the conscious rat: potential biomarkers of organ-specific injury. BMC Genomics. 2019;20(1):141 doi: 10.1186/s12864-019-5515-6 &nbsp; 12.Poonit N.D., Zhang Y.C., Ye C.Y., Cai H.L., Yu C.Y., Li T., Cai X.H. Chronic intermittent hypoxia exposure induces kidney injury in growing rats. Sleep Breath. 2018;22(2):453-461 doi: 10.1007/s11325-017-1587-1 &nbsp; 13.Clarke N.E., Turner A.J. Angiotensin-ConvertingEnzyme2: The first Decade. International Journal of Hypertension.2012; 2012: 307315 Article ID 07315 doi:10.1155/2012/307315 &nbsp; 14.Perez-Perri J.I., Acevedo J.M., Wappner P. Epigenetics: New Questions on the Response to Hypoxia. Int J Mol Sci. 2011; 12(7): 4705&ndash;4721 doi: 10.3390/ijms12074705 &nbsp; 15.Shoji K., Tanaka T., Nangaku M. Role of hypoxia in progressive chronic kidney disease and implications for therapy. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23(2):161-168 doi: 10.1097/01.mnh.0000441049.98664.6c &nbsp; 16.Nangaku M., Hirakawa Y., Mimura I. et al. Epigenetic Changes in the Acute Kidney Injury-to-Chronic Kidney Disease Transition. Nephron. 2017;137:256&ndash;259 doi.org/10.1159/000476078 &nbsp; 17.Chou Y.H., Huang T.M., Chu T.S. Novel insights into acute kidney injury-chronic kidney disease continuum and the role of renin-angiotensin system. J Formos Med Assoc. 2017;116(9):652-659 doi: 10.1016/j.jfma.2017.04.026 &nbsp; 18.Xie G., Liu Y., Yao Q. et al. Hypoxia-induced angiotensin II by the lactate-chymase-dependent mechanism mediates radioresistance of hypoxic tumor cells. Sci Rep. 2017; 7: 42396. doi: 10.1038/srep42396 &nbsp; 19.Lin C.-L., Lee P.-H., Hsu Y.-C. et al. MicroRNA-29a Promotion of Nephrin Acetylation Ameliorates Hyperglycemia-Induced Podocyte Dysfunction. J Am Soc Nephrol. 2014; 25(8):1698&ndash;1709 doi: 10.1681/ASN.2013050527 &nbsp; 20.Lu Z.,Liu N., Wang F. Epigenetic Regulations in Diabetic Nephropathy. J. Diabetes Res. 2017; 2017: 780505 doi: 10.1155/2017/7805058 &nbsp; 21.Dounousi E., Duni A., Leivaditis K. et al. Improvements in the Management of Diabetic Nephropathy. Rev Diabet Stud. 2015; 12(1-2): 119&ndash;133 doi: 10.1900/RDS.2015.12.119 &nbsp; 22.Schmidt Dellamea B., Bauermann Leit&atilde;o C., Friedman R., Canani L.H. Nitric oxide system and diabetic nephropathy. Diabetol. Metab. Syndr. 2014; 6: 17 doi: 10.1186/1758-5996-6-17 &nbsp; 23.Ruiz-Hernandez A., Kuo C.-C., Rentero-Garrido P. et al. Environmental chemicals and DNA methylation in adults: a systematic review of the epidemiologic evidence. Clin Epigenetics. 2015; 7(1): 55 doi: 10.1186/s13148-015-0055-7 &nbsp; 24.Kuo C.-C., Moon K., Thayer K.A., Navas-Acien A. Environmental Chemicals and Type 2 Diabetes: An Updated Systematic Review of the Epidemiologic Evidence. Curr Diab Rep. 2013; 13(6): 831&ndash;849 doi: 10.1007/s11892-013-0432-6 &nbsp; 25.Salnikow K., Su W., Blagosklonny M.V., Costa M. Carcinogenic metals induce hypoxia-inducible factor-stimulated transcription by reactive oxygen species-independent mechanism. Cancer Res. 2000;60(13):3375-3378 PMID: 10910041 &nbsp; 26.Tanaka T., Kojima I., Ohse T, Ingelfinger J.R., Adler S., Fujita T., Nangaku M.Cobalt promotes angiogenesis via hypoxia-inducible factor and protects tubulointerstitium in the remnant kidney model. Lab Invest. 2005;85(10):1292-1307 doi:10.1038/labinvest.3700328 &nbsp; 27.Shrivastava K., Ram M.S., Bansal A., Singh S.S., Ilavazhagan G.Cobalt supplementation promotes hypoxic tolerance and facilitates acclimatization to hypobaric hypoxia in rat brain. High Alt Med Biol. 2008;9(1):63-75 doi: 10.1089/ham.2008.1046 &nbsp; 28.Chai Y.C., Mendes L.F., van Gastel N., Carmeliet G., Luyten F.P. Fine-tuning pro-angiogenic effects of cobalt for simultaneous enhancement of vascular endothelial growth factor secretion and implant neovascularization. Acta Biomater. 2018;72:447-460 doi: 10.1016/j.actbio.2018.03.048 &nbsp; 29.Karaczyn A., Ivanov S., Reynolds M., Zhitkovich A., Kasprzak K.S., Salnikow K. Ascorbate depletion mediates up-regulation of hypoxia-associated proteins by cell density and nickel. J Cell Biochem. 2006;97(5):1025-1035 doi:10.1002/jcb.20705 &nbsp; 30.Yuan Y., Hilliard G., Ferguson T., Millhorn D.E. Cobalt inhibits the interaction between hypoxia-inducible factor-alpha and von Hippel-Lindau protein by direct binding to hypoxia-inducible factor-alpha. J Biol Chem. 2003;278(18):15911-15916 doi:10.1074/jbc.M300463200 &nbsp; 31.Stenger C., Naves T., Verdier M., Ratinaud M.H.The cell death response to the ROS inducer, cobalt chloride, in neuroblastoma cell lines according to p53 status. Int J Oncol. 2011;39(3):601-609 doi:10.3892/ijo.2011.1083 &nbsp; 32.Chimeh U., Zimmerman M.A., Gilyazova N., Li P.A. B355252, A Novel Small Molecule, Confers Neuroprotection Against Cobalt Chloride Toxicity In Mouse Hippocampal Cells Through Altering Mitochondrial Dynamics And Limiting Autophagy Induction. Int J Med Sci. 2018;15(12):1384-1396 doi:10.7150/ijms.24702 &nbsp; 33.Shrivastava K., Ram M.S., Bansal A., Singh S.S., Ilavazhagan G.Cobalt supplementation promotes hypoxic tolerance and facilitates acclimatization to hypobaric hypoxia in rat brain. High Alt Med Biol. 2008;9(1):63-75 doi: 10.1089/ham.2008.1046 34.Jeon E.S., Shin J.H., Hwang S.J., Moon G.J., Bang O.Y., Kim H.H.Cobalt chloride induces neuronal differentiation of human mesenchymal stem cells through upregulation of microRNA-124a. Biochem Biophys Res Commun. 2014;444(4):581-587 doi: 10.1016/j.bbrc.2014.01.114 &nbsp; 35.Chen Y., Zhao Q., Yang X., Yu X., Yu D., Zhao W.. Effects of cobalt chloride on the stem cell marker expression and osteogenic differentiation of stem cells from human exfoliated deciduous teeth. Cell Stress Chaperones. 2019 doi: 10.1007/s12192-019-00981-5 &nbsp; 36.Matsumoto M., Makino Y., Tanaka T., Tanaka H., Ishizaka N., Noiri E., Fujita T., Nangaku M. Induction of Renoprotective Gene Expression by Cobalt Ameliorates Ischemic Injury of the Kidney in Rats. J Am Soc Nephrol 14: 1825&ndash;1832, 2003 PMID:12819242 &nbsp; 37.Tanaka T., Kojima I., Ohse T., Ingelfinger J.R., Adler S., Fujita T., Nangaku M. Cobalt promotes angiogenesis via hypoxia-inducible factor and protects tubulointerstitium in the remnant kidney model. Laboratory Investigation. 2005;85: 1292&ndash;1307 doi:10.1038/labinvest.3700328 &nbsp; 38.Tan L., Lai X., Zhang M., Zeng T., Liu Y., Deng X., Qiu M., Li J., Zhou G., Yu M., Geng X., Hu J., Li A. A stimuli-responsive drug release nanoplatform for kidney-specific anti-fibrosis treatment. Biomater Sci. 2019;7(4):1554-1564 doi: 10.1039/c8bm01297k 39.Nagasawa H. Pathophysiological response to hypoxia - from the molecular mechanisms of malady to drug discovery: drug discovery for targeting the tumor microenvironment. J Pharmacol Sci. 2011;115(4):446-452 PMID: 21422725 &nbsp; 40.Eskandani M., Vandghanooni S., Barar J., Nazemiyeh H., Omidi Y. Cell physiology regulation by hypoxia inducible factor-1: Targeting oxygen-related nanomachineries of hypoxic cells. Int J Biol Macromol. 2017;99:46-62 doi: 10.1016/j.ijbiomac.2016.10.113 &nbsp; 41.Czarnek K., Terpiłowska S., Siwicki A.K.Selected aspects of the action of cobalt ions in the human body. Cent Eur J Immunol. 2015;40(2):236-242 doi:10.5114/ceji.2015.52837 &nbsp; 42.Lawrence H., Deehan D.J., Holland J.P., Anjum S.A., Mawdesley A.E., Kirby J.A., Tyson-Capper A.J.. Cobalt ions recruit inflammatory cells <em>in vitro</em> through human Toll-like receptor 4. Biochem Biophys Rep. 2016;7:374-378 doi: 10.1016/j.bbrep.2016.07.003 &nbsp; 43.Anjum S.A., Lawrence H., Holland J.P., Kirby J.A., Deehan D.J., Tyson-Capper A.J. Effect of cobalt-mediated Toll-like receptor 4 activation on inflammatory responses in endothelial cells. Oncotarget. 2016;7(47):76471-76478 doi: 10.18632/oncotarget.13260 &nbsp; 44.Shweta, Mishra K.P., Chanda S., Singh S.B., Ganju L.A comparative immunological analysis of CoCl2 treated cells with in vitro hypoxic exposure. Biometals. 2015;28(1):175-185 doi: 10.1007/s10534-014-9813-9 &nbsp; 45.Liang Y., Zhen X., Wang K., Ma J. Folic acid attenuates cobalt chloride-induced PGE2 production in HUVECs via the NO/HIF-1alpha/COX-2 pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2017;490(2):567-573 doi:10.1016/j.bbrc.2017.06.079 &nbsp; 46.Kumanto M., Paukkeri E.-L., Nieminen R., Moilanen E. Cobalt(II) Chloride Modifies the Phenotype of Macrophage Activation. Basic &amp; Clinical Pharmacology &amp; Toxicology, 2017;121:98&ndash;105 doi: 10.1111/bcpt.12773 &nbsp; 47.Friso S., Carvajal C.A., Fardella C.E., Olivieri O. Epigenetics and arterial hypertension: the challenge of emerging evidence. Transl Res. 2015;165(1):154-165 doi: 10.1016/j.trsl.2014.06.007 &nbsp; 48.Wise I.A., Charchar F.J. Epigenetic Modifications in Essential Hypertension. Int J Mol Sci. 2016; 17(4): 451 doi: 10.3390/ijms17040451 &nbsp; 49.Shiels P.G., McGuinness D., Eriksson M. et al. The role of epigenetics in renal ageing. Nat Rev Nephrol. 2017;13(8):471-482 doi: 10.1038/nrneph.2017.78 &nbsp; 50.Seok S., Kim Y.C., Byun S., Choi S., Xiao Z., Iwamori N., Zhang Y., Wang C., Ma J., Ge K., Kemper B., Kemper J.K. Fasting-induced JMJD3 histone demethylase epigenetically activates mitochondrial fatty acid &beta;-oxidation. J Clin Invest. 2018;128(7):3144-3159 doi: 10.1172/JCI97736 &nbsp; 51.Lizotte F., Denhez B., Guay A., G&eacute;vry N., C&ocirc;t&eacute; A.M., Geraldes P. Persistent Insulin Resistance in Podocytes Caused by Epigenetic Changes of SHP-1 in Diabetes. Diabetes. 2016;65(12):3705-3717 doi:10.2337/db16-0254 &nbsp; 52.Kuroda A., Rauch T.A., Todorov I. et al. Insulin Gene Expression Is Regulated by DNA Methylation. PLoS One. 2009; 4(9): e6953 doi: 10.1371/journal.pone.0006953 &nbsp; 53.Kone B.C. Epigenetics and the Control of the Collecting Duct Epithelial Sodium Channel. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 383&ndash;391 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.010 &nbsp; 54.Welch A.K., Jeanette Lynch I., Gumz M.L. et al. Aldosterone alters the chromatin structure of the murine endothelin-1 gene. Life Sci. 2016;159:121-126 doi: 10.1016/j.lfs.2016.01.019 &nbsp; 55.Kawarazaki W., Fujita T.The Role of Aldosterone in Obesity-Related Hypertension. Am J Hypertens. 2016; 29(4): 415&ndash;423 doi: 10.1093/ajh/hpw003 &nbsp; 56.Hu Z., Zhuo X., Shi Y. et al. Iodine deficiency up-regulates monocarboxylate transporter 8 expression of mouse thyroid gland. Chin Med J (Engl). 2014;127(23):4071-4076 &nbsp; 57.Leow M.K. A Review of the Phenomenon of Hysteresis in the Hypothalamus&ndash;Pituitary&ndash;Thyroid Axis. Front Endocrinol (Lausanne). 2016; 7: 64 doi: 10.3389/fendo.2016.00064 &nbsp; 58.Kobori H., Ichihara A., Miyashita Y. et al. Local renin-angiotensin system contributes to hyperthyroidism-induced cardiac hypertrophy. J Endocrinol. 1999;160(1):43-47 &nbsp; 59.Chevalier R.L. Evolutionary Nephrology. Kidney Int Rep. 2017; 2(3): 302&ndash;317 doi: 10.1016/j.ekir.2017.01.012 &nbsp; 60.Venet F., Monneret G. Advances in the understanding and treatment of sepsis-induced immunosuppression. Nat Rev Nephrol. 2018;14(2):121-137 doi: 10.1038/nrneph.2017.165 &nbsp; 61.Syed-Ahmed M., Narayanan M. Immune Dysfunction and Risk of Infection in Chronic Kidney Disease. Adv Chronic Kidney Dis. 2019;26(1):8-15 doi: 10.1053/j.ackd.2019.01.004 &nbsp; 62.Uy N., Graf L., Lemley K., Kaskel F. Effects of Gluten-Free, Dairy-Free Diet on Childhood Nephrotic Syndrome and Gut Microbiota. Pediatr Res. 2015; 77(1-2): 252&ndash;255 doi: 10.1038/pr.2014.159 &nbsp; 63.Marques F.Z., Nelson E., Chu P.Y. et al. High-Fiber Diet and Acetate Supplementation Change the Gut Microbiota and Prevent the Development of Hypertension and Heart Failure in Hypertensive Mice. Circulation. 2017;135(10):964-977 doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024545 &nbsp; 64.Lu C.C., Ma K.L., Ruan X.Z., Liu B.C. Intestinal dysbiosis activates renal renin-angiotensin system contributing to incipient diabeticnephropathy. Int J Med Sci. 2018;15(8):816-822 doi: 10.7150/ijms.25543 &nbsp; 65.Chandel N., Husain M., Goel H. et al. VDR hypermethylation and HIV-induced T cell loss. J Leukoc Biol. 2013; 93(4): 623&ndash;631 doi: 10.1189/jlb.0812383 <strong>ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ</strong> &nbsp; Обсуждая физиологические и патофизиологические аспекты эпигенетического контроля экспрессии генов клеток ренальной паренхимы, необходимо учитывать, что почки обладают автономной системой продукции тканевых гормонов, с одной стороны, принимающих участие в системе ауторегуляции гомеостатических функций и внутриорганного кровотока. С другой стороны, способных индуцировать эпигенетическую трансформацию экспрессии регуляторных и транспортных белков в интересах системного контроля гомеостаза. Вместе с тем, данным эпигенетическим системам контроля экспрессии генов отводится важная патофизиологическая роль в индукции патогенеза почечной недостаточности. Следовательно, еще одним объектом исследований молекулярной биологии и генетики в изучении патогенеза заболеваний почек являются принципиально новые фармакологические методы сдерживания прогрессирования почечной недостаточности. <strong>3.1. РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА (РАС)</strong> &nbsp; Для того чтобы более полно охарактеризовать результаты эпигенетической перестройки локальной внутрипочечной РАС для функции почек, мы позволим себе кратко упомянуть широко известную схему функционирования внутрипочечной РАС. Согласно существующим представлениям, утвердившимся в мировой литературе, в почке основным местом синтеза ренина являются специализированные клетки ЮГА. Субстрат ренина &ndash; ангиотензиноген, синтезируется в печени. Основные регуляторные эффекты ангиотензина-II, образующегося в результате поступательной конверсии ангиотензиногена в ангиотензин-I при участии ренина, а затем и в ангиотензин-II при участии ангиотензин-превращающего фермента-1 (АПФ-1), сосредоточены на уровне проксимального сегмента нефрона и кровеносных сосудов почки, главным образом, через АТ1-популяцию рецепторов. Благодаря этим эффектам ангиотензин-II осуществляет контроль кровяного давления, волемического гомеостаза, параметров ионного и кслотно-основного гомеостаза организма, а также принимает участие в ауторегуляции почечного кровотока. Некоторые авторы не исключают, что в норме ангиотензиноген может в небольших количествах синтезироваться нефроцитами проксимального отдела нефрона (Kobori H. et al., 2013). Вместе с тем, результаты экспериментальных исследований указывают, что главным источником ангиотензиногена в норме является печень (Matsusaka T. et al., 2012). Помимо АПФ-1, в почке достаточно высокие уровни активности АПФ-2, отвечающего за образование ангиотензина-1-7, отвечающего за механизмы отрицательной обратной связи к ангиотензину-II, хотя, строго говоря, ангиотензин-1-7 антагонистом октапептида не является. В указанной схеме преобразования ангиотензиногена в ангиотензин-II регуляторным ферментом является ренин. При этом, более ранние источники литературы указывали роль процесса ацитилирования гистонов в контроле прогрессирования заболеваний почек, сердца, легких (Bush E.W., McKinsey T.A., 2010). В обсуждении роли преобразований экспрессии компонентов ренин-ангиотензиновой системы почки в процессах патогенеза почечной недостаточности, высказывается мысль о том, что индукцию экспрессии ренина/проренина в канальцевом эпителии следует рассматривать в качестве одного из ключевых событий (Prieto M.C. et al., 2013). Рассматривается роль усиления экспрессии ренина в канальцевом отделе нефрона в патогенезе фиброза почки и гипертонической болезни (Prieto M.C. et al., 2013; Gonzalez A.A., Prieto M.C., 2015). В литературе анализируются возможные молекулярные механизмы индукции экспрессии гена ренина в почках, включая механизмы экспансии ренин-секретирующих клеток за пределы юкста-гломерулярного аппарата (Sequeira Lopez M.L., Gomez R.A., 2010; Kurtz A., 2012). В настоящее время экспансия экспрессии гена ренина (за счет рекрутирования новых, ранее не синтезировавших ренин клеток) рассматривается, как результат, в основном, деятельности эпигенетических механизмов (Gomez R.A., 2017). С другой стороны, эпигенетические системы контроля экспрессии гена ренина сохраняют свою актуальность не только для тканей почки, но и для процессов кроветворения, иммунокомпетентных клеток и т. д. (Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2018). Необходимо отметить, что, по мнению ряда авторов, ангиотензин-II следует рассматривать в качестве одного из основных факторов, способствующих прогрессированию почечной недостаточности, через нарушение внутриорганной гемодинамики, стимуляцию фиброза органа, активацию провоспалительных факторов, ограничение клеточного цикла канальцевого эпителия и нарушение обменных процессов в нефроцитах (Kobori H. et al., 2013). Указывается, что по мере прогрессирования почечной недостаточности концентрации ангиотензина-II в тканях почки могут существенно повышаться, на фоне незначительных изменений уровня октапептида в системном кровотоке (Matsusaka T. et al., 2012; Kobori H. et al., 2013). Привлекает внимание тот факт, что существенному увеличению внутриренальной продукции ангиотензина-II, на фоне прогрессирования почечной недостаточности, сопутствует отчетливый прирост биосинтеза белков-компонентов РАС: ангиотензиногена, проренина, АПФ-1 и АТ1-рецепторов ангиотензина-II (основной популяции рецепторов, отвечающих за большинство физиологических и патофизиологических эффектов ангиотензина-II), не только в проксимальных нефроцитах, но и в атипичных очагах активности РАС - эпителии дистальных отделов нефрона (Kobori H. et al., 2013). Авторы цитируемой публикации детально не обсуждают возможную роль эпигенетических механизмов в перестройке внутрипочечной РАС по мере нарастания патологических изменений ренальной паренхимы. Тем не менее, сама логика излагаемых фактов подводит к этому вопросу. Постараемся выяснить, насколько обосновано такое предположение. Действительно, дальнейшие исследования показали, что экспрессия компонентов РАС может регулироваться эпигенетическими механизмами на разных этапах онтогенеза (Tain Y.-L. et al., 2017; Tain Y.L., Hsu C.N., 2017, Witasp A. et al., 2017). При этом, эпигенетическая модуляция экспрессии компонентов РАС рассматривается, в качестве одного из ведущих патогенетических механизмов целого ряда опасных заболеваний (Tain Y.-L. et al., 2017). В частности, показано, что эпигенетические изменения критически важны для понимания перехода острой почечной недостаточности в хроническую форму (Rodr&iacute;guez-Romo R. et al., 2015). В литературе мы встречаем данные о том, что в условиях экспериментальной модели фетального программирования подтверждено участие эпигенетических факторов в регуляции уровней экспрессии АТ1 рецепторов ангиотензина-II (Bogdarina I. et al., 2007; Wu L. et al., 2016). Важным является тот факт, что эпигенетические механизмы, усиливая синтез компонентов РАС, создают условия для активации внутриклеточных (аутокринных) эффектов ангиотензина-II, что, по мнению некоторых авторов, является базовым патогенетическим механизмом РАС-зависимых повреждений тканей почек и сердца (De Mello W.C., 2015). В качестве иллюстрации к высказанному мнению можно привести данные о том, что ацетилирование гистонов 3 (H3Ac), а также их триметилирование (H3K4me3) и диметилирование (H3K9me2) может способствовать высвобождению промотора гена АПФ-1 в почечной паренхиме, обеспечивая биосинтез фермента (Liang M. et al., 2013). С одной стороны, в соответствии с классическим представлением о деятельности РАС, АПФ-1 в нашем организме присутствует в избытке и не является лимитирующим фактором в процессах образования ангиотензина-II. Но если оценивать упомянутый факт с позиций формирования полноценно функционирующей внутриклеточной РАС, то он приобретает совершенно иное значение (Abadir P.M. et al., 2012; Ellis B. et al., 2012). Действительно, по данным литературы, повышение экспрессии в тканях почки гена АПФ-1 является маркером неблагоприятного течения диабетической нефропатии (Thomas M.C., 2016). В дополнение к сказанному, можно привести сообщение группы исследователей, выявивших в условиях диабетической нефропатии усиление внутриклеточной продукции ангиотензиногена в проксимальных нефроцитах, обусловленное ацетилированием (H3K9) и триметилированием (H3K4me3) белка гистона-3 (Marumo T. et al., 2015). По мнению авторов, выявленный эффект может в равной степени свидетельствовать, как о повышении функциональной нагрузки на данный сегмент нефрона, так и о включении патофизиологических механизмов, индуцирующих повреждение данной популяции клеток канальцевого эпителия. Мнение о том, что повышение экспрессии ангиотензиногена в проксимальных нефроцитах может рассматриваться в качестве маркера прогрессирования почечной недостаточности, высказывают и другие авторы (O&#39;Leary R. et al., 2016; Bourgeois C.T. et al., 2017). Патофизиологические и эпигенетические механизмы этого феномена требуют более глубокого исследования. Однако, установлено, что на процессы эпигенетического контроля синтеза ангиотензиногена проксимальными нефроцитами могут оказывать влияние такие факторы, как интерферон-гамма (Satou R. et al., 2013), IL-6 (O&#39;Leary R. et al., 2016) и половые стероидные гормоны (Bourgeois C.T. et al., 2017). Наряду с этим, ангиотензин-II также обладает способностью модулировать состояние экспрессии белков в тканях почки, стимулируя повышение экспрессии АТ1 рецепторов и трансформирующего фактора роста-бета1, на фоне угнетения АПФ-2 (Macconi D. et al., 2014). Эпигенетические механизмы, инициируемые на стадии острой почечной недостаточности, могут рассматриваться в качестве фактора, создающего предпосылки прогрессирования почечной недостаточности, формируя неблагоприятный прогноз течения заболевания (Beckerman P. et al., 2014; Tang J., Zhuang S., 2015; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016). В контексте обсуждаемой темы уместно напомнить, что фармакологические ингибиторы РАС (ингибиторы АПФ-1, антагонисты АТ1 рецепторов и ингибиторы ренина) довольно широко и успешно применяются, в том числе, при решении проблемы сдерживания прогрессирующей почечной недостаточности. Применение данной группы препаратов способствует ослаблению протеинурии, предотвращает поражение канальцевого эпителия, содействует ограничению воспаления и фиброза почки (Macconi D. et al., 2014). Поэтому, вполне логичным является вопрос о возможном участии блокаторов РАС в нормализации изменений, индуцированных эпигенетической перестройкой хроматина. Установлено, что в условиях острой почечной недостаточности токсического генеза, ренопротекторные свойства антагониста АТ1 рецепторов (лозартана) обусловлены сдерживанием, в том числе, эпигенетических механизмов, индуцирующих десквамацию подоцитов и усиление протеинурии (Hayashi K. et al., 2015). В частности, авторами выявлено, что лозартан влияет на состояние метилирования промотора гена белка нефрина. По некоторым данным, в условиях экспериментальной модели диабетической нефропатии, лозартан может оказывать умеренный благоприятный эффект на состояние эпигенетических механизмов в тканях почки крыс (Reddy M.A. et al., 2013). В дальнейшем, в условиях ранее примененной экспериментальной модели, авторы показали, что лозартан эффективно блокирует эпигенетические механизмы (через регуляцию процессов ацетилирования H3K9/14Ac) экспрессии генов, ответственных за стимуляцию синтеза ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и моноцитарного хемоаттрактанта протеина-1 (MCP-1), являющихся важными медиаторами повреждения тканей почек (Reddy M.A. et al., 2014). На основании полученных данных авторы цитируемой публикации делают вывод о том, что наиболее эффективная фармакологическая терапия почечной недостаточности должна базироваться на комбинированном применении ингибиторов РАС и специфических модуляторов эпигенетических механизмов. Аналогичную точку зрения высказываются и другие авторы, предполагая, что к наиболее благоприятным терапевтическим результатам может привести сочетанное назначение нефрологическим пациентам ингибитора АПФ-1 и ингибитора деацетилазы гистонов (HDACI) (Zhong Y. et al., 2013). Признавая эффективность лозартана в ограничении метилирования гистонов Harshman L.A. и Zepeda-Orozco D. (2016) видят перспективность клинического использования в нефрологической практике препаратов, относящихся к группе ингибиторов HDACI. Наряду с этим, высказывается мнение о роли микро-РНК в эпигенетических механизмах активации локальной РАС почек при хронической почечной недостаточности (Witasp A. et al., 2017). В литературе высказывается мнение о том, что изучение эпигенетических механизмов функционирования внутриклеточной РАС является фундаментальным направлением современной медицинской науки, призванное решать наиболее актуальные практические задачи в области нефрологии и заболеваний сердечно-сосудистой системы (De Mello W.C., 2017). Таким образом, проведенный анализ данных литературы показал, что эпигенетические аспекты перестройки внутрипочечной (внутриорганной) РАС принципиально важны для понимания патофизиологических механизмов нарушения деятельности почек, сопряженных с усилением внутриклеточной продукции ангиотензина-II. Во-первых, эпигенетическая модификация хроматинового комплекса приводит к появлению новых атипичных очагов интенсивной продукции ангиотензина-II в канальцевом эпителии проксимального и дистального отдела нефрона. Во-вторых, самодостаточная (содержащая все основные компоненты) внутриклеточная РАС канальцевого эпителия переключается на аутокринный и паракринный механизмы, с одной стороны, ослабляет свою роль в физиологической регуляции гомеостатических функций почек. С другой стороны, активация внутриклеточной РАС все более нацелена на патофизиологические механизмы усиления повреждения ткани через нарушения энергетического обмена клетки (De Mello W.C., 2017). Кроме того, активируемые эпигенетическими механизмами гены белков-компонентов РАС, через повышение продукции ангиотензина-II, запускают новый виток каскадного усиления ковалентной модификации хроматина, где в качестве индуктора эпигенетических преобразований, напрямую или опосредовано выступает сам ангиотензин-II. Об этом убедительно свидетельствует эффективность применения блокаторов РАС в отношении эпигенетической трансформации хроматина клеток почки. В-третьих, в доступной нам литературе имеются единичные косвенные данные, позволяющие судить о том, насколько эффективно проникают внутрь клеток (в том числе в эпителий канальца) фармакологические ингибиторы РАС (Foster D.R. et al., 2009). При том, что существует очевидная потенциальная возможность с помощью ингибиторов РАС оказывать влияние на внутриклеточные эффекты ангиотензина-II, нацеленные на регуляцию экспрессии генов (da Silva Novaes A. et al., 2018). При этом мы можем только предполагать характер возможного терапевтического действия селективных ингибиторов на внутриклеточную РАС. В-четвертых, данное направление исследований способствует разработке принципиально новых фармакологических препаратов, способствующих более эффективному решению практических задач не только в нефрологии, но и в борьбе с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и в области онкологии. <strong>3.2. МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ.</strong> &nbsp; Анализ фармакологических способов контроля метаболизма минералокортикоидов вовлечен в довольно широкий круг задач, далеко выходящий за пределы изучения патогенеза почечной недостаточности (Zhang D. et al., 2009; Welch A.K. et al., 2016; Bavishi C. et al., 2016; Kawarazaki W., Fujita T., 2016; Azzam Z.S. et al., 2017). Однако, роль альдостерона в патогенезе заболеваний почек, по-прежнему занимает одно из центральных мест (Currie G. et al., 2016). Строго говоря, альдостерон синтезируется вне почки. Тем не менее, мы посчитали возможным рассмотрение эпигенетических эффектов, связанных с его метаболизмом в контексте анализируемого вопроса, поскольку его физиологические, патофизиологические и фармакологические аспекты тесно связаны с функционированием локальной РАС коры надпочечников и внутрипочечной РАС (Feraille E., Dizin E., 2016; Kawarazaki W., Fujita T., 2016; Nehme A., Zibara K., 2017). Возможно, такое объединение может иметь и более обоснованный аргументы, однако, данный вопрос требует дополнительного изучения (De Mello W.C., 2017). Тем не менее, уже известные факты, широко применяемые в практической медицине (Bavishi C. et al., 2016; Currie G. et al., 2016), дают нам право дополнить выше изложенные аргументы сведениями о роли эпигенетических механизмов в патофизиологии альдостерона и РААС. Позволим себе еще одно краткое замечание. В процессе филогенеза появление у амниот минералокортикоидов произошло относительно недавно &ndash; в связи с выходом позвоночных животных на сушу. В то время, как у низших позвоночных (анамний) функцию минералокортикоидов выполнял кортизол (Dolomatov S.I. et al., 2012). Вероятно, поэтому мы наблюдаем интерференцию эффектов альдостерона и глюкокортикоидов на процессы реабсорбции натрия в дистальном отделе нефрона человека (Feraille E., Dizin E., 2016; Nehme A., Zibara K., 2017). В данном случае упоминание о минералокортикоидной функции глюкокортикоидов следует рассматривать, как попытку более полно оценить обсуждаемые процессы. Возможно, рассмотрение регуляторных эффектов альдостерона, необходимо начать с того, что наиболее важными стимулами интенсивности его секреции в коре надпочечников являются: повышение содержания ионов калия во внеклеточной (внутрисосудистой) жидкости и ангиотензина-II, образующийся в локальной (внутриорганной) РАС надпочечников и почек (Feraille E., Dizin E., 2016; Kawarazaki W., Fujita T., 2016; Nehme A., Zibara K., 2017). Поскольку стимулирующее действие ангиотензина-II на уровень секреции альдостерона реализуется через АТ1-популяцию рецепторов, уместно напомнить, что ранее была установлена роль эпигенетических механизмов в управлении экспрессией АТ1 рецепторов, в том числе и в корковом веществе надпочечников (Bogdarina I. et al., 2007; Liang M. et al., 2013). Кроме того, показано, что механизмы фетального программирования, обусловленные даже непродолжительным повышением кортизола в крови матери могут усиливать экспрессию их рецепторов у плода (Liang M. et al., 2013; Tain Y.L., Hsu C.N., 2017). По мнению авторов цитируемых публикаций, такой механизм может способствовать неадекватной стимуляции реабсорбции натрия в зрелом возрасте, приводя к системным нарушениям параметров гемодинамики. Кроме того, авторы отмечают, что активация реабсорбции натрия в дистальном отделе нефрона может осуществляться и за счет триметилирования of H3K36, сопровождающегося подавлением экспрессии гена 11&beta;-гидроксистероид дегидрогеназы-2, отвечающей за метаболический клиренс глюкокортикоидов. Необходимо подчеркнуть, что патофизиологические механизмы альдостерона в почках непосредственно сопряжены со стимуляцией фиброгенеза в тканях органа, повреждением подоцитов и нарастанием протеинурии (Kawarazaki W., Fujita T., 2016). В современной литературе мы наблюдаем повышение интереса к эпигенетическим механизмам перестройки работы почки, связанных с изменением экспрессии транспортных систем натрия, калия и хлора в различных сегментах нефрона (Tain Y.L., Hsu C.N., 2017). Одно из центральных мест этого направления исследований прочно занимает эпителиальный натриевый канал (ENaC) дистального отдела нефрона (Duarte J.D. et al., 2012; Kone B.C., 2013; Yu Z. et al., 2013). В цитируемых источниках сообщается, что альдостерон стимулирует транскрипцию гена белка альфа-субъединицы EnaC (&alpha;ENaC) через активацию фермента глюкокортикоид-индуцируемую киназу-1, подавляющую активность Dot1a (метилтрансферазу белков-гистонов H3K79), транскрипционного фактора Af9 и гистоновой деацетилазы Sirt1, изменяя активность комплекса Dot1/Af9. Кроме того, в литературе имеются данные о том, что индуцированная альдостероном модификация хроматина может способствовать усилению экспрессии гена эндотелина-1 в соединительных трубочках внутренней медуллы (Welch A.K. et al., 2016). Поскольку рецепторам минералокортикоидов отводится важная роль в реализации эпигенетических эффектов альдостерона, могут представлять интерес данные о том, какова роль данной популяции рецепторов в регуляции экспрессии генов, чувствительных к влиянию альдостерона (Ueda K. et al., 2014). Привлекают внимание сообщения о том, что эпигенетические изменения в системе РААС могут принципиально нарушать механизмы стимуляции секреции альдостерона в корковом веществе надпочечников, ослабляя регуляторную роль внутриорганной РАС почек и надпочечников, выводя на первые позиции совершенно иные факторы (например, лептин), непосредственно не связанные с функциональным состоянием почек и не привязанные к параметрам водно-солевого обмена (Kawarazaki W., Fujita T., 2016). Таким образом, проведенный анализ данных литературы показал, что эпигенетические механизмы перестройки метаболизма альдостерона являются важным фактором в патогенезе ренальных дисфункций и патологических нарушений системной гемодинамики. Установлено, что эпигенетические механизмы затрагивают: систему регуляции метаболизма неполовых стероидов; контролирующих экспрессию транспортных белков дистального отдела нефрона; секрецию физиологически активных пептидов в канальцевом отделе нефрона. Кроме того, есть основания предполагать, что процессы регулирования секреции альдостерона также могут подвергаться эпигенетическим изменениям, приводя к неадекватной стимуляции продукции гормона. Возможно, совокупность выявленных закономерностей позволяет некоторым авторам утверждать, что вызванная эпигенетической перестройкой хроматина неограниченная активация РААС и взаимное усиление патофизиологических эффектов ангиотензина-II и альдостерона является одним из базовых патогенетических механизмов хронических заболеваний почек и органов сердечно-сосудистой системы (De Mello W.C., 2017). <strong>3.3. ТРАНСФОРМИРУЮЩИЙ ФАКТОР РОСТА-бета1 </strong> &nbsp; Согласно данным литературы, трансформирующий фактор роста-бета1 (ТФР-бета1) принадлежит к суперсемейству цитокинов, в состав которых, помимо ТФР-бета, входит большое количество белков, например, ВМР, в норме имеющих важное значение для цитодифференцировки тканей и процессов заживления ран (Shi M. et al., 2011). В стимуляции внутриренального синтеза ТФР-бета1важную роль играет ангиотензин-II через АТ1 популяцию рецепторов (Reddy M.A. et al., 2014). Между тем, авторы цитируемого источника отмечают, что антагонисты АТ1 рецепторов и блокаторы АПФ-1 оказывают умеренное благоприятное воздействие на процессы фиброза органа при хронической почечной недостаточности, поскольку существуют РАС-независимые пути индукции ТФР-бета1. Известно, что ТФР-бета1 и ТФР-бета3 является ключевым фактором стимуляции фиброгенеза ткани почки в условиях хронической почечной недостаточности (Wing M.R. et al., 2013). Обнаружено, что патологические нарушения почек в условиях экспериментальных моделей острой почечной недостаточности сопровождаются достаточно быстрым приростом продукции ТФР-бета1 в тканях почки, в том числе, благодаря активации эпигенетических механизмов (Zager R.A. et al., 2011), нарушая нормальное течение репаративных процессов в почке (Bonventre J.V., Yang L., 2011). В экспериментальных условиях острой почечной недостаточности in vivo и в моделировании острого токсического воздействия на культивируемые проксимальные нефроциты было установлено, что стимуляция метилирования Н3 (H3K4mе3) предшествует резкому повышению уровня мРНК ТФР-бета1 в ткани (Zager R.A., Johnson A.C.M., 2010). Результаты экспериментальных исследований подтверждают, что эпигенетическая активация гена ТФР-бета1 происходит в условиях острой почечной недостаточности, способствуя хронизации заболеваний почек (Sun G. et al., 2014). Поскольку ТФР-бета1 может участвовать в метастазировании злокачественных опухолей, является одним из основных индукторов фиброза почек, печени, легких, кожи, проблеме клинического применения анти-ТФР-бета терапии, основанной, в том числе, на эпигенетических механизмах, уделяется значительное внимание, как наиболее перспективному направлению в лечении целого ряда опасных заболеваний (Zeisberg M., Zeisberg E.M., 2015). В частности, анализируется эффективность различных способов подавления патогенетических ТФР-бета1-заисимых механизмов через селективное ингибирование популяции II-типа рецепторов цитокина (Doi S. et al., 2011), применение антисывороток ТФР-бета1 протеина (Zeisberg M., Zeisberg E.M., 2015), использование селективных блокаторов активности деацетилаз гистоновых белков (HDAC) (Guo W. et al., 2009). Хотя, по мнению некоторых авторов, в качестве основной мишени специфических блокаторов деацетилаз гистонов следует рассматривать фермент HDAC класса I, которая, возможно, критически важна для стимуляции ТФР-бета1-зависимого фиброза почек (Liu N. et al., 2013). Также, некоторыми авторами высказывается мнение о целесообразности фармакологической коррекции баланса активности феерментов ацетилтрансфераз гистонов (HATs) и ферментов деацетилаз гистонов (HDACs) (Yuan H. et al., 2013). Необходимо отметить, что в литературе представлены обзоры, содержащие достаточно глубокий и всесторонний анализ возможных системных терапевтических эффектов ингибиторов энзиматической активности HDACs, нацеленных на предотвращение фиброза внутренних органов, включая почки, а также других модуляторов эпигенетических изменений в ренальной паренхиме (Van Beneden K. et al., 2013; Tang J., Zhuang S., 2015). Приводятся аргументы в пользу терапевтической эффективности ингибиторов метилирования в развитии ТФР-бета1-зависимого фиброгенеза почки (Bechtel W. et al., 2010). При этом, в качестве наиболее актуальной мишени перспективных препаратов предлагается фермент метилтрансфераза 7/9 (SET7/9), осуществляющая монометилирование остатка лизина 4 белка-гистона H3 (H3K4me1) (Sasaki K. et al., 2016). На том основании, что некоторые виды микроРНК (в частности, miR-29b) обладают способностью подавлять некоторые просклерозирующие эффекты ТФР-бета1, предполагается, данное направление также может быть в перспективе применено для сдерживания прогрессирующей почечной недостаточности (Wing M.R. et al., 2013). Установлено, что некоторые микроРНК (микро РНК-21 и микро ТНК-192), могут рассматриваться в качестве индукторов ТФР-бета1-зависимого тубулоинтерстициального фиброза и гломерулосклероза (Liu R. et al., 2015). Стимулированное ТФР-бета1 повышение транскрипции микро РНК<em>-192</em> подтверждено в опытах in vitro в культуре клеток (человека и мыши) мезангиума, подоцитов, эндотелиоцитов и канальцевого эпителия (Kato M. et al., 2013). Авторам также удалось установить, что стимуляция ТФР-бета1 транскрипции микро РНК<em>-192</em> зависит от нескольких участков ацетилирования гистона Н3 (H3K9, H3K14 и H3K27). Кроме того, авторами данной публикации высказывается мысль о том, что микро РНК-192 принадлежит особая роль в каскадном усилении просклерозирующих эффектов ТФР-бета1 через активацию транскрипции микро РНК-200b и микро РНК-200c, повышающих экспрессию генов коллагена-1альфа2 (<em>Col1a2</em><em>), коллагена-4альфа1(</em><em>Col4a1</em>) и самого ТФР-бета1 (<em>TGF-</em>&beta;<em>1</em>). С другой стороны, известно, что ТФР-бета1 через Smad3-протеин, стимулирует образование микро РНК-21, активирующей, в свою очередь, экспрессию генов collagen I и fibronectin, а также способствующей повышению уровня &alpha;-SMA в почке (Wing M.R. et al., 2013). Показано, что ТФР-бета1 через активацию фермента метилирования гистонов H3K4-метилтрансферазы SET7/9, повышает экспрессию генов, запускающих, процессы фиброгенеза в почке. Напротив, подавление SET7/9 ингибирует экспрессию индуцируемых ТФР-бета1 генов фиброза (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Dressler G.R., Patel S.R., 2015; Hilliard S.A., El-Dahr S.S., 2016). Возможно, медиаторами эффекта ТФР-бета1 в отношении активности SET7/9 являются продукты реакции, катализируемой ферментом 12/15-липоксигеназы (Yuan H. et al., 2016). Наряду с этим, сообщается о том, что ТФР-бета1-зависимая активация фиброгенеза осуществляется через систему внутриклеточной передачи сигнала Smad-протеинами (Reddy M.A, Natarajan R., 2015). Авторы указывают, что, например, Smad2-протеин причастен к стимуляции ацетилирования молекулы гистона Н3 (H3K9/14Ac). Наряду с ранее названными эпигенетическими изменениями, отмечается, что метилирование гистона Н3 (H3K9me2 и H3K9me3) является важным механизмом в регуляции экспрессии генов коллагена-1альфа1 (Col1&alpha;1) и ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) (Reddy M.A. et al., 2013; Sun G. et al., 2014). Одним из базовых патогенетических механизмов тубулоинтерстициальных повреждений канальцевого отдела нефрона является эпителиально-мезенхимальная трансформация, маркером интенсивности которого служит экспрессия &alpha;-актина (&alpha;SMA). В связи с этим представляет интерес сообщение о том, что в условиях экспериментальной модели односторонней обструкции мочеточника у мышей TGF-&beta;1 не оказывал существенного влияния на состояние H3K9Ac в проксимальных нефроцитах и миофибробластах. Наряду с этим, цитокин приводил к перераспределению метки H3K9Me3 в хроматине ядра фибробластов, что коррелировало с увеличением экспрессии &alpha;-SMA (Hewitson T.D. et al., 2017). Таким образом, обзор литературы показал, что эпигенетические эффекты TGF-&beta;1 оказывают весьма значительное влияние на процессы фиброгенеза в тканях почек, затрагивая, фактически, все известные механизмы импринтинга: метилирование и ацетилирование гистоновых белков, а также перестройку экспрессии некоторых специфических микро РНК. Следует отметить, что эпигенетические механизмы, инициируемые TGF-&beta;1 в ренальной паренхиме, не только непосредственно участвуют в реализации просклерозирующего эффекта цитокина, но и способствуют резкому усилению TGF-&beta;1-зависимых патогенетических механизмов ремоделирования ренальной паренхимы. При этом, ингибирование TGF-&beta;1-зависимой модификации хроматина способствует сдерживанию патологических изменений деятельности почек. Что, с одной стороны, доказывает важную патогенетическую роль TGF-&beta;1 в хронизации и прогрессировании почечной недостаточности. С другой стороны, это открывает новые перспективы использования селективных модуляторов эпигенетических процессов в практической медицине, что подтверждается сведениями о готовности их применения в доклинических испытаниях (Van Beneden K. et al., 2013). <strong>3.4. МОЛЕКУЛА ОКСИДА АЗОТА (</strong><strong>NO</strong><strong>)</strong> &nbsp; По данным литературы, эпигенетические механизмы выполняют очень важную функцию в регуляции аргинин-зависимого пути синтеза NO в системе изоформ NO-синтаз: эндотелиальной (nNOS - NOS-1), индуцибельной (iNOS - NOS-2), и нейрональной (eNOS - NOS-3). Некоторые авторы выделяют еще одну изоформу &ndash; митохондриальную mtNOS. Имеются данные о том, что гипоксия, один из наиболее мощных активаторов эпигенетической модификации хроматина, способствует изменению экспрессии генов различных изоформ фермента NOS (Shirodkar A.V., Marsden P.A., 2011). Согласно данным цитируемого обзора, ишемия может сопровождаться репрессией гена eNOS в эндотелиоцитах, на фоне активации транскрипции всех трех изоформ NOS в неоинтиме, включая транскрипцию гена eNOS в мышечных волокнах стенки кровеносных сосудов. Авторы отмечают, что добавление к культивируемым клеткам гладкой мускулатуры сосудистой стенки ингибитора метилтрансферазы ДНК (5-azacytidine), а также как ингибитора HDAC (Trichostatin A), приводило к стимуляции транскрипцию гена eNOS в этих клетках, также, способствуя увеличению мРНК eNOS. В исследованиях in vitro на культуре проангиогенных клеток (early EPCs) и мезангиобластов было установлено, что добавление в среду только 3-deazaneplanocin A (DZNep), ингибитора триметилирования H3K27, не оказывало существенного влияния на экспрессию гена eNOS, тогда, как сочетанное воздействие на клетки DZNep и ингибитора гистоновой дезацетилазы Trichostatin A (TSA) увеличивает экспрессию eNOS (Ohtani K. et al., 2011). Результаты клинических наблюдений, подтверждая роль метилирования и ацетилирования гистонов в регуляции экспресси гена eNOS, также акцентируют внимание на процессах метилирования ДНК (Kheirandish-Gozal L. et al., 2013). Возможно, анализ процесса метилирования промотора гена eNOS представляет интерес в составлении прогноза рисков патологических нарушений некоторых показателей минерального обмена человека (Harvey N.C. et al., 2012). Эпигенетические механизмы контроля экспрессия eNOS в эндотелии кровеносных сосудов почки критически важны в процессе органогенеза, а также адаптации почки к гипоксии и изменениям параметров внутрипочечной гемодинамики (Jamal A. et al., 2012). По данным источника, эндотелиоциты могут не проявлять чувствительность к действию цитокинов, стимулирующих экспрессию iNOS, в том случае, если промотор этого гена обильно метилирован, В норме в тканях почки преимущественно представлены nNOS (NOS-1), в основном в области macula densa, а также eNOS (NOS-3) в эндотелиоцитах и в канальцевом эпителии. Известно, что NO участвует в регуляции ренальной гемодинамики, канальцевого транспорта натрия, регуляции величины скорости клубочковой фильтрации. Является важным фактором контроля тубуло-гломерулярной обратной связи, регулятором агрегатного состояния крови и процессов воспаления. Однако, динамика изменения внутрипочечной продукции NO не всегда совпадает с уровнем экспрессии генов NO-синтаз. Так, как интенсивность внутрипочечного синтеза NO, по мере прогрессирования почечной недостаточности, может снижаться в результате поражения сосудистого русла, фиброза коркового слоя почек, изменения метаболизма субстрата (L-Arginine), повышения концентрации эндогенного блокатора NO-синтаз (асимметричного диметиларгинина - ADMA) и доступности кофакторов NOS-синтазных энзиматических комплексов. Установлено, что прогрессирование почечной недостаточности сопровождается снижением внутрипочечной продукции NO, что коррелирует с интенсивностью фиброгенеза в почке (Schmidt Dellamea B. et al., 2014). Вместе с тем, авторы отмечают роль некоторых биологически активных веществ (инсулина, фактора некроза опухоли-альфа, ангиотензина-II) в регуляции экспрессии генов NO-синтаз. Возможно, стимулируемая инсулином избыточная экспрессия гена eNOS (NOS-3) является одним из важнейших патогенетических механизмов прогрессирования диабетической нефропатии, поскольку в условиях экспериментальной модели, введение животным vorinostat (неселективного ингибитора гистон-деацетилаз класса I и класса II понижало экспрессию данного гена, что способствовало ограничению протеинурии о накопления белков внеклеточного матрикса мезангиальными клетками (Advani A. et al., 2011). Сообщается, что, во-первых, в условиях экспериментальной патологии почек избыточная внутрипочечная продукция оксида азота является важным патогенетическим фактором развития гломерулопаии. Во-вторых, Trichostatin A (TSA) - ингибитор гистон-деацетилаз может способствовать нормализации избыточной продукции NO, как клетками мезангиума, так и индуцибельной iNOS, активируемой некоторыми провоспалительными цитокинами (например, IL-1&beta;) (Van Beneden K. et al., 2013). Возможно, ингибиторы деацетилаз гистонов следует рассматривать в качестве перспективной группы фармакологических препаратов, позволяющих сдерживать целый ряд NO-зависимых патогенетических механизмов прогрессирования почечной недостаточности: воспалительный и просклерозирующий компоненты тубуло-интерстициальных повреждений, блокировать активацию фибробластов почки и апоптоз канальцевого эпителия почки (Jamal A. et al., 2012). Кроме того, ингибиторы деацетилаз гистонов, снижая в почке экспрессию генов iNOS и eNOS, способствуют восстановлению функции почек на фоне ограничения образования &alpha;-SMA, коллагена I, фибронектина, ТФР бета1, а также ограничивают апоптоз в условиях диабетической нефропати (Khan S., Jena G., 2014). Установлено, что гипоксия является одним из наиболее мощных факторов, регулирующих экспрессию гена <em>NOS3</em> эндотелиальной NO-синтазы эндотелиоцитов через снижение и ацетилирования гистоновых белков, и метилирования остатков лизина 4 в гистоне H3 (Fish J.E. et al., 2010). Высказывается мнение о том, что, спровоцированное гипоксией усиление экспрессии индуцибельной iNOS, также может оказывать нефропротекторный эффект при реперфузионных повреждениях органа (Bonventre J.V., Yang L., 2012). Тем не менее, продолжительная стимуляция экспрессии iNOS при токсическом поражении почки рассматривается в качестве неблагоприятного фактора, усугубляющего течение заболевания (Sattarinezhad E. et al., 2017). Необходимо признать, что проблема эпигенетической перестройки внутрипочечной системы оксида азота достаточно многогранна, в частности, в литературе представлены работы, посвященные анализу изменений баланса некоторых гуморальных регуляторов деятельности почки (NO, ангиотензина-II, производных арахидоновой кислоты) в условиях фетального программирования (Tain Y.-L., Joles J.A., 2016). Обсуждаемые вопросы постоянно находятся в поле зрения современной науки, о чем свидетельствуют обзорные публикации, содержащие сведения о фундаментальных эпигенетических механизмах регуляции системы оксида азота (Vasudevan D. et al., 2016; Socco S. et al., 2017). Однако, нельзя исключать возможности наличия органоспецифических, в том числе в ренальной паренхиме, механизмов контроля экспрессии различных изоформ NOS, в частности, iNOS и eNOS (Cerkezkayabekir A. et al., 2017). Суммируя изложенные факты, можно сделать вывод о том, что эпигенетическая трансформация системы оксида азота является важным компонентом патогенетических механизмов нарушения деятельности почек. Имеющиеся в литературе факты указывают, что инициирование данной перестройки, например, гипоксией тканей или под воздействием гормонов и цитокинов, может осуществляться на самых ранних этапах заболевания почек. Кроме того, ренальная система NOS подвергается радикальной модификации по мере прогрессирования почечной недостаточности, что проявляется в уменьшении экспрессии nNOS в корковом веществе почек, неуклонном снижении экспрессии eNOS в эндотелиоцитах и появлении атипичной локализации eNOS в мышечном слое сосудистой стенки, стимуляции экспрессии iNOS. С одной стороны, известно, что NOS почек (главным образом nNOS) принимают участие в регуляции активности внутриорганной РАС, а молекула NO &ndash; один из основных антагонистов ренотропных эффектов ангиотензина-II на сосудистом и канальцевом уровне (Chappell M.C., 2012; Thoonen R. et al., 2013). Следовательно, ослабление внутриорганных регуляторных влияний конститутивных NO-синтаз может являться одной из причин неограниченной активации внутрипочечной РАС и ТФР-бета в условиях прогрессирования почечной недостаточности (Macconi D. et al., 2014). Более того, по мнению некоторых авторов именно активацию митохондриальной NOS допустимо рассматривать в ряду основных патогенетических механизмов эпигенетической активации внутриклеточной РАС (De Mello W.C., 2017). С другой стороны, неадекватная активация экспрессии NOS (eNOS и iNOS) на определенных этапах течения заболевания, в силу специфики физико-химических свойств конечного продукта &ndash; молекулы оксида азота и особенностей функционирования NO-синтазных комплексов, может служить источником активных форм кислорода и азота, внося, таким образом, существенный вклад в усиление патологических процессов (Advani A. et al., 2011; Sattarinezhad E. et al., 2017; Tain Y.-L. et al., 2017). Помимо этого, обсуждение эпигенетических перестроек аргинин-зависимого пути образования NO не исчерпывает всей темы метаболизма оксида азота в почках в норме и при патологии. Известно, что существует механизм ресинтеза молекулы NO, использующий в качестве субстрата химически стабильные продукты окисления NO (нитриты, нитраты и др.) и контролируемый такими белками, как гемоглобин или цитохром Р450. В современных обзорах мы встречаем упоминание аргинин-независимого синтеза NO в связи с эпигенетической модуляций системы оксида азота (Vasudevan D. et al., 2016; Socco S. et al., 2017). Однако, данные механизмы имеют определенную специфику, характерную для обменных и транспортных процессов, протекающих в тканях почек. <strong>3.5. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ СИСТЕМЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК</strong> &nbsp; Результаты проведенного обзора позволяют сделать вывод о том, что эпигенетические механизмы вносят очень важный вклад в перестройку гуморальных систем регуляции деятельности почек в условиях почечной недостаточности, во многом способствуя прогрессирующему сокращению популяции действующих нефронов, непосредственно создавая предпосылки неблагоприятного течения заболевания. При этом, можно выделить несколько общих тенденций, характерных для эпигенетической трансформации внутриренального синтеза и метаболизма физиологически активных веществ. Во-первых, формирование атипичных очагов их продукции, что наиболее явно присутствует в процессах перестройки систем РАС и оксида азота. Во-вторых, гуморальные факторы, осуществляющие в неповрежденной почке координацию физиологических систем контроля гомеостатической деятельности почек, по мере усиления некоторых эпигенетических изменений, все более утрачивают функции регуляции гомеостаза и переключаются на патофизиологический путь индукции ренальных дисфункций и стимуляции прогрессирования почечной недостаточности. В-третьих, эпигенетические изменения, затрагивающие гены белков, выполняющих ключевые функции в синтезе и метаболизме гуморальных факторов регуляции функций почек, могут выполнять роль пускового механизма становления и прогрессирования почечной недостаточности. В дальнейшем, неограниченный синтез этих молекул белковой и небелковой природы приводит к триггерному усилению процесса, в том числе, опять же с привлечением эпигенетической перестройки хроматина. Следовательно, с одной стороны, гены белков, управляющих продукцией гуморальных факторов регуляции функций почек, являются объектом импринтинга. С другой стороны, стимулированная импринтингом модуляция синтеза гуморальных факторов, на последующем витке спирали, содействует дальнейшему углублению эпигенетической модификации хроматина и усилению роста их образования. Наиболее отчетливо указанная закономерность прослеживается в неограниченной активации РААС и системы ТФР-бета почек. В-четвертых, анализируя спровоцированную импринтингом трансформацию баланса ренотропных регуляторных эффектов гуморальных факторов, можно сделать вывод о том, что в этих условиях наблюдается безмерное нарастание вазотонического, просклерозирующего и провоспалительного потенциала в результате неограниченной активации РААС и системы ТФР-бета. На этом фоне происходит неуклонное сокращение регуляторных возможностей оппозиционного вектора контроля, представленного, в частности, системой оксида азота, в первую очередь, конститутивными изоформами eNOS и nNOS. В-пятых, раскрытие эпигенетических процессов в становлении и прогрессировании нефропатий различного генеза не только способствует созданию более прочной теоретической основы патогенеза почечной недостаточности, но и открывает перспективы к разработке принципиально новых фармакологических способов коррекции функции почек. К сожалению, формат рукописи не позволяет уделить данной теме того внимания, которое она безусловно заслуживает. Между тем, важный практический интерес представляют результаты исследования роли эпигенетических механизмов в модуляции систем аргинин-вазопрессина (Murgatroyd C., 2014; Lesse A. et al., 2017), порообразующих белков аквапоринов (Park E.-J., Kwon T.-H., 2015; MacManes M.D., 2017) и атриального натрийуретического пептида (Sergeeva I.A. et al., 2014; 2016). Равно, как и ренотропные эпигенетические эффекты инсулина (Kumar S. et al., 2016; Shiels P.G. et al., 2017), факторов, индуцируемых гипоксией (HIFs семейство протеинов) (Perez-Perri J.I. et al., 2011; Liu J. et al., 2017), продуктов метаболизма арахидоновой кислоты (Yuan H. et al., 2016) и тироксина (Liu X. et al., 2014; Re A. et al., 2016) могут иметь самое непосредственное отношение к обсуждаемым вопросам. По нашему мнению, данная тема может представлять интерес для понимания особенностей патофизиологических механизмов нарушения функции почек. Поскольку, эпигенетическая модификация хроматина играет принципиально важную роль в нарушении баланса внутрипочечного метаболизма гуморальных факторов регуляции функции почек. Средства фармакологической коррекции, разработанные в соответствии с пониманием механизмов импринтинга в значительной степени, могут способствовать в сдерживании хронизации и прогрессирования почечной недостаточности. Напротив, отказ от более современной стратегии сдерживания прогрессирующих нарушений ренальной паренхимы, может иметь последствия в форме изменений процессов синтеза гуморальных факторов под влиянием эпигенетических механизмов, оказыващих дальнейшее влияние на ковалентную модификацию хроматина, а также усиливающих патофизиологические механизмы повреждения ренальной паренхимы. <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ </strong>&laquo;<strong>ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ&raquo;</strong> &nbsp; 1.Bush E.W., McKinsey T.A. Protein acetylation in the cardiorenal axis: the promise of histone deacetylase inhibitors. Circ Res. 2010;106(2):272-284 doi: 10.1161/CIRCRESAHA.109.209338 2.Prieto M.C., Gonzalez A.A., Navar L.G. Evolving concepts on regulation and function of renin in distal nephron. Pflugers Arch. 2013;465(1):121-132 doi: 10.1007/s00424-012-1151-6 3.Gonzalez A.A., Prieto M.C. Roles of collecting duct renin and (pro)renin receptor in hypertension: mini review. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2015;9(4):191-200 doi: 10.1177/1753944715574817 4.Sequeira Lopez M.L., Gomez R.A. Novel mechanisms for the control of renin synthesis and release. Curr Hypertens Rep. 2010;12(1):26-32 doi: 10.1007/s11906-009-0080-z 5.Kurtz A. Control of renin synthesis and secretion. Am J Hypertens. 2012;25(8):839-847 doi: 10.1038/ajh.2011.246 6.Gomez R.A. Fate of Renin Cells During Development and Disease. Hypertension. 2017;69(3):387-395 doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08316 &nbsp; 7.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Renin cells in homeostasis, regeneration and immune defence mechanisms. Nat Rev Nephrol. 2018;14(4):231-245 doi: 10.1038/nrneph.2017.186 &nbsp; 8.Reddy M.A, Natarajan R. Recent Developments in Epigenetics of Acute and Chronic Kidney Diseases Kidney Int. 2015 88(2): 250&ndash;261 doi: 10.1038/ki.2015.148 &nbsp; 9.Uwaezuoke S.N., Okafor H.U., Muoneke V.N. et al. Chronic kidney disease in children and the role of epigenetics: Future therapeutic trajectories. Biomed Rep. 2016; 5(6): 660&ndash;664 doi: 10.3892/br.2016.781 &nbsp; 10.Zununi Vahed S., Samadi N., Mostafidi E. et al. Genetics and Epigenetics of Chronic Allograft Dysfunction in Kidney Transplants. Iran J Kidney Dis. 2016;10(1):1-9 &nbsp; 11.Lee-Son K., Jetton J.G. AKI and Genetics: Evolving Concepts in the Genetics of Acute Kidney Injury: Implications for Pediatric AKI. J Pediatr Genet. 2016; 5(1): 61&ndash;68 doi: 10.1055/s-0035-1557112 &nbsp; 12.Woroniecki R., Gaikwad A., Susztak K. Fetal environment, epigenetics, and pediatric renal disease. Pediatr Nephrol. 2011; 26(5): 705&ndash;711 doi: 10.1007/s00467-010-1714-8 &nbsp; 13.K&ouml;ttgen A., Pattaro C., B&ouml;ger C.A. et al. Multiple New Loci Associated with Kidney Function and Chronic Kidney Disease: The CKDGen consortium. Nat Genet. 2010; 42(5): 376&ndash;384 doi: 10.1038/ng.568 &nbsp; 14.Ma R.C.W. Genetics of cardiovascular and renal complications in diabetes. J Diabetes Investig. 2016; 7(2): 139&ndash;154 doi: 10.1111/jdi.12391 &nbsp; 15.Thomas M.C. Epigenetic Mechanisms in Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep.2016;16:31 doi 10.1007/s11892-016-0723-9 &nbsp; 16.Witasp A., Van Craenenbroeck A.H., Shiels P.G. et al. Current epigenetic aspects the clinical kidney researcher should embrace. Clinical Science. 2017; 131:1649&ndash;1667 doi:10.1042/CS20160596 &nbsp; 17.Shirodkar A.V., Marsden P.A. Epigenetics in cardiovascular disease. Curr Opin Cardiol. 2011; 26(3): 209&ndash;215 doi: 10.1097/HCO.0b013e328345986e &nbsp; 18.Shi M., Zhu J., Wang R. et al. Latent TGF-&beta; structure and activation. Nature. 2011; 474(7351): 343&ndash;349 doi: 10.1038/nature10152 &nbsp; 19.Kobori H., Katsurada A., Miyata K. et al. Determination of plasma and urinary angiotensinogen levels in rodents by newly developed ELISA. Am J Physiol Renal Physiol. 2008; 294(5): F1257&ndash;F1263 doi: 10.1152/ajprenal.00588.2007 &nbsp; 20.Marumo T., Hishikawa K., Yoshikawa M., Fujita T. Epigenetic Regulation of BMP7 in the Regenerative Response to Ischemia. J Am Soc Nephrol. 2008; 19(7): 1311&ndash;1320 doi: 10.1681/ASN.2007091040 &nbsp; 21.Hayashi K., Sasamura H., Nakamura M. et al. Renin-angiotensin blockade resets podocyte epigenome through Kruppel-like Factor 4 and attenuates proteinuria. Kidney Int. 2015;88(4):745-753 doi: 10.1038/ki.2015.178 &nbsp; 22.Reddy M.A., Sumanth P., Lanting L. et al. Losartan reverses permissive epigenetic changes in renal glomeruli of diabetic db/db mice. Kidney Int. 2014; 85(2): 362&ndash;373 doi: 10.1038/ki.2013.387 &nbsp; 23.Kobori H., Kamiyama M., Harrison-Bernard L.M., Navar L.G. Cardinal Role of the Intrarenal Renin-Angiotensin System in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy. J Investig Med. 2013; 61(2): 256&ndash;264 doi:10.231/JIM.0b013e31827c28bb &nbsp; 24.Beckerman P., Ko Y.-A., Susztak K. Epigenetics: a new way to look at kidney diseases. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29(10): 1821&ndash;1827 doi: 10.1093/ndt/gfu026 &nbsp; 25.van der Wijst M.G.P., Venkiteswaran M., Chen H. et al. Local chromatin microenvironment determines DNMT activity: from DNA DNMT activity: from DNA methyltransferase to DNA demethylase or DNA dehydroxymethylase. Epigenetics. 2015; 10(8): 671&ndash;676 doi:10.1080/15592294.2015.1062204 &nbsp; 26.Saletore Y.,Chen-Kiang S., Mason C.E. Novel RNA regulatory mechanisms revealed in the epitranscriptome. RNA Biol. 2013; 10(3): 342&ndash;346 doi: 10.4161/rna.23812 &nbsp; 27.Voon H.P.J., Wong L.H. New players in heterochromatin silencing: histone variant H3.3 and the ATRX/DAXX chaperone. Nucleic Acids Res. 2016; 44(4): 1496&ndash;1501 doi: 10.1093/nar/gkw012 &nbsp; 28.Jamal A., Man H.S.J., Marsden P.A. Gene Regulation in the Vascular Endothelium: Why Epigenetics Is Important for the Kidney. Semin Nephrol. 2012; 32(2): 176&ndash;184 doi: 10.1016/j.semnephrol.2012.02.009 &nbsp; 29.Zama A.M., Uzumcu M. Epigenetic effects of endocrine-disrupting chemicals on female reproduction: An ovarian perspective. Front Neuroendocrinol. 2010; 31(4): 420&ndash;439 doi:10.1016/j.yfrne.2010.06.003 &nbsp; 30.Lister R., Pelizzola M., Dowen R.H. et al. Human DNA methylomes at base resolution show widespread epigenomic differences. Nature. 2009; 462: 315-322 doi: 10.1038/nature08514 &nbsp; 31.Efimova O.A., Pendina A.A., Tikhonov A.V. et al. DNA methylation - a major mechanism of human genome reprogramming and regulation. Medical Genetics. 2012; 4(118): 10-18 &nbsp; 32.Bechtel W., McGoohan S., Zeisberg E.M. et al. Methylation determines fibroblast activation and fibrogenesis in the kidney. Nat Med. 2010; 16(5): 544&ndash;550 doi: 10.1038/nm.2135 &nbsp; 33.Ponnaluri V.K.C., Ehrlich K.C., Zhang G., Lacey M., Johnston D., Pradhan S., Ehrlich M. Association of 5-hydroxymethylation and 5-methylation of DNA cytosine with tissue-specific gene expression. Epigenetics. 2016; 12(2): 123-138 doi: 10.1080/15592294.2016.1265713 &nbsp; 34.Quarta C., Shneider R., Tschӧp M.H. Epigenetic ON/OFF Switches for Obesity. Cell. 2016; 164(3): 341-342 doi: 10.1016/j.cell.2016.01.006 &nbsp; 35.Dwivedi R.S., Herman J.G., McCaffrey T. et al. Beyond genetics: epigenetic code in chronic kidney disease. Kidney Int. 2011; 79(1): 23-32 doi: 10.1038/ki.2010.335 &nbsp; 36.Ziller M.J., Gu H., M&uuml;ller F., Donaghey J. et al. Charting a dynamic DNA methylation landscape of the human genome. Nature. 2013; 500(7463): 477-481. doi: 10.1038/nature12433 &nbsp; 37.Zhang D., Yu Z., Cruz P. et al. Epigenetics and the Control of Epithelial Sodium Channel Expression in Collecting Duct. Kidney Int. 2009; 75(3): 260&ndash;267 doi: 10.1038/ki.2008.475 &nbsp; 38.Auclair G., Weber M. Mechanisms of DNA methylation and demethylation in mammals. Biochimie. 2012; 94(11): 2202-2211 doi: 10.1016/j.biochi.2012.05.016 &nbsp; 39.Araki Y., Mimura T. The Histone Modification Code in the Pathogenesis of Autoimmune Diseases. Mediators Inflamm. 2017;2017:2608605 doi: 10.1155/2017/2608605 &nbsp; 40.Ganai S.A., Ramadoss M., Mahadevan V. Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors - emerging roles in neuronal memory, learning, synaptic plasticity and neural regeneration. Curr Neuropharmacol. 2016; 14(1):55-71 &nbsp; 41.Gong F., Chiu L.Y., Miller K.M. Acetylation Reader Proteins: Linking Acetylation Signaling to Genome Maintenance and Cancer. PLoS Genet. 2016; 12(9):e1006272 doi: 10.1371/journal.pgen.1006272 &nbsp; 42.Nathan D., Ingvarsdottir K., Sterner D. E. et al. Histone sumoylation is a negative regulator in Saccharomyces cerevisiae and shows dynamic interplay with positive-acting histone modifications. Genes and Development. 2006; 20(8):966&ndash;976. doi: 10.1101/gad.1404206 &nbsp; 43.Rossetto D., Avvakumov N., C&ocirc;t&eacute; J. Histone phosphorylation: a chromatin modification involved in diverse nuclear events. Epigenetics. 2012; 7(10):1098&ndash;1108 doi: 10.4161/epi.21975 &nbsp; 44.Chen K.W., Chen L. Epigenetic Regulation of BDNF Gene during Development and Diseases. Int J Mol Sci. 2017; 18(3): 571 doi: 10.3390/ijms18030571 &nbsp; 45.Wang Z., Zang C., Rosenfeld J. A. et al. Combinatorial patterns of histone acetylations and methylations in the human genome. Nature Genetics. 2008; 40(7):897&ndash;903 doi: 10.1038/ng.154 &nbsp; 46.Nabzdyk C.S., Pradhan-Nabzdyk L., LoGerfo F.W. RNAi therapy to the wall of arteries and veins: anatomical, physiologic, and pharmacological considerations. J Transl Med. 2017; 15:164 doi: 10.1186/s12967-017-1270-0 &nbsp; 47.Cui J., Qin L., Zhang J., Abrahimi P. et al. Ex vivo pretreatment of human vessels with siRNA nanoparticles provides protein silencing in endothelial cells. Nat Commun. 2017; 8:191 doi: 10.1038/s41467-017-00297-x &nbsp; 48.Matsusaka T., Niimura F., Shimizu A. et al. Liver Angiotensinogen Is the Primary Source of Renal Angiotensin II. J Am Soc Nephrol. 2012; 23(7): 1181&ndash;1189 doi: 10.1681/ASN.2011121159 &nbsp; 49.Harshman L.A., Zepeda-Orozco D. Genetic Considerations in Pediatric Chronic Kidney Disease. J Pediatr Genet. 2016; 5(1): 43&ndash;50 doi: 10.1055/s-0035-1557111 &nbsp; 50.Tain Y.-L., Huang L.-T., Hsu C.-N. Developmental Programming of Adult Disease: Reprogramming by Melatonin? Int J Mol Sci. 2017; 18(2): 426. doi: 10.3390/ijms18020426 &nbsp; 51.Tain Y.L., Hsu C.N. Developmental Origins of Chronic Kidney Disease: Should We Focus on Early Life? Int J Mol Sci. 2017; 18(2): 381 doi: 10.3390/ijms18020381 &nbsp; 52.Bogdarina I., Welham S., King P.J. et al. Epigenetic modification of the renin-angiotensin system in the fetal programming of hypertension. Circ Res. 2007; 100(4): 520&ndash;526 doi: 10.1161/01.RES.0000258855.60637.58 &nbsp; 53.Wu L., Shi A., Zhu D. et al. High sucrose intake during gestation increases angiotensin II type 1 receptor-mediated vascular contractility associated with epigenetic alterations in aged offspring rats. Peptides. 2016;86:133-144 doi: 10.1016/j.peptides.2016.11.002 &nbsp; 54.De Mello W.C. Chemical Communication between Heart Cells is Disrupted by Intracellular Renin and Angiotensin II: Implications for Heart Development and Disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2015; 6: 72 doi: 10.3389/fendo.2015.00072 &nbsp; 55.Liang M., Cowley A.W., Mattson D.L. et al. Epigenomics of Hypertension. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 392&ndash;399 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.011 &nbsp; 56.Abadir P.M., Walston J.D., Carey R.M. Subcellular characteristics of functional intracellular renin&ndash;angiotensin systems. Peptides. 2012; 38(2): 437&ndash;445 doi: 10.1016/j.peptides.2012.09.016 &nbsp; 57.Ellis B., Li X.C., Miguel-Qin E. et al. Review: Evidence for a functional intracellular angiotensin system in the proximal tubule of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012; 302(5): R494&ndash;R509 doi: 10.1152/ajpregu.00487.2011 &nbsp; 58.Thomas M.C. Epigenetic Mechanisms in Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep. 2016;16:31 doi: 10.1007/s11892-016-0723-9 &nbsp; 59.Marumo T., Yagi S., Kawarazaki W. et al. Diabetes Induces Aberrant DNA Methylation in the Proximal Tubules of the Kidney. J Am Soc Nephrol. 2015; 26(10): 2388&ndash;2397 doi: 10.1681/ASN.2014070665 &nbsp; 60.Satou R., Miyata K., Gonzalez-Villalobos R.A. et al. Interferon-&gamma; biphasically regulates angiotensinogen expression <em>via</em> a JAK-STAT pathway and suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS1) in renal proximal tubular cells. FASEB J. 2012; 26(5): 1821&ndash;1830 doi: 10.1096/fj.11-195198 &nbsp; 61.O&#39;Leary R., Penrose H., Miyata K., Satou R. Macrophage-derived IL-6 contributes to ANG II-mediated angiotensinogen stimulation in renal proximal tubular cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2016; 310(10): F1000&ndash;F1007 doi: 10.1152/ajprenal.00482.2015 &nbsp; 62.Bourgeois C.T., Satou R., Prieto M.C. HDAC9 is an epigenetic repressor of kidney angiotensinogen establishing a sex difference. Biol Sex Differ. 2017; 8: 18. doi: 10.1186/s13293-017-0140-z &nbsp; 63.Macconi D., Remuzzi G., Benigni A. Key fibrogenic mediators: old players. Renin&ndash;angiotensin system. Kidney Int Suppl. 2014; 4(1): 58&ndash;64 doi: 10.1038/kisup.2014.11 &nbsp; 64.Tang J., Zhuang S. Epigenetics in acute kidney injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015; 24(4): 351&ndash;358 doi: 10.1097/MNH.0000000000000140 &nbsp; 65.Rodr&iacute;guez-Romo R., Berman N., G&oacute;mez A., Bobadilla N.A. Epigenetic regulation in the acute kidney injury (AKI) to chronic kidney disease transition (CKD). Nephrology (Carlton). 2015; 20:736&ndash;743 doi: 10.1111/nep.12521 &nbsp; 66.Reddy M.A., Park J.T., Natarajan R. Epigenetic Modifications in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 341&ndash;353 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.006 &nbsp; 67.Zhong Y., Chen E.Y., Liu R. et al. Renoprotective Effect of Combined Inhibition of Angiotensin-Converting Enzyme and Histone Deacetylase. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(5): 801&ndash;811 doi: 10.1681/ASN.2012060590 &nbsp; 68.De Mello W.C. Local Renin Angiotensin Aldosterone Systems and Cardiovascular Diseases. Med Clin North Am. 2017;101(1):117-127 doi: 10.1016/j.mcna.2016.08.017 &nbsp; 69.Foster D.R., Yee S., Bleske B.E. et al. Lack of interaction between the peptidomimetic substrates captopril and cephradine. J Clin Pharmacol. 2009;49(3):360-367 doi: 10.1177/0091270008329554 &nbsp; 70.da Silva Novaes A., Ribeiro R.S., Pereira L.G., Borges F.T., Boim M.A. Intracrine action of angiotensin II in mesangial cells: subcellular distribution of angiotensin II receptor subtypes AT1 and AT2. Mol Cell Biochem. 2018;448(1-2):265-274 doi: 10.1007/s11010-018-3331-y &nbsp; 71.Welch A.K., Jeanette Lynch I., Gumz M.L. et al. Aldosterone alters the chromatin structure of the murine endothelin-1 gene. Life Sci. 2016;159:121-126 doi: 10.1016/j.lfs.2016.01.019 &nbsp; 72.Bavishi C., Bangalore S., Messerli F.H. Renin Angiotensin Aldosterone System Inhibitors in Hypertension: Is There Evidence for Benefit Independent of Blood Pressure Reduction? Prog Cardiovasc Dis. 2016;59(3):253-261 doi: 10.1016/j.pcad.2016.10.002 &nbsp; 73.Kawarazaki W., Fujita T.The Role of Aldosterone in Obesity-Related Hypertension. Am J Hypertens. 2016; 29(4): 415&ndash;423 doi: 10.1093/ajh/hpw003 &nbsp; 74.Azzam Z.S., Kinaneh S., Bahouth F. et al. Involvement of Cytokines in the Pathogenesis of Salt and Water Imbalance in Congestive Heart Failure. Front Immunol. 2017; 8: 716 doi: 10.3389/fimmu.2017.00716 &nbsp; 75.Currie G., Taylor A.H., Fujita T. et al. Effect of mineralocorticoid receptor antagonists on proteinuria and progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol. 2016; 17(1): 127 doi: 10.1186/s12882-016-0337-0 &nbsp; 76.Feraille E., Dizin E. Coordinated Control of ENaC and Na+,K+-ATPase in Renal Collecting Duct. J Am Soc Nephrol. 2016;27(9):2554-2563 doi: 10.1681/ASN.2016020124 &nbsp; 77.Nehme A., Zibara K. Efficiency and specificity of RAAS inhibitors in cardiovascular diseases: how to achieve better end-organ protection? Hypertension Research. 2017; (6):1&ndash;7 doi:10.1038/hr.2017.65 &nbsp; 78.Dolomatov S.I., Zukow W.A., Novikov N.Y. The regulation of osmotic and ionic balance in fish reproduction and in the early stages of ontogeny. Russian Journal of Marine Biology. 2012; 38(5): 365&ndash;374 doi:org/10.1134/S1063074012050057 &nbsp; 79.Duarte J.D., Zineh I., Burkley B. et al. Effects of genetic variation in H3K79 methylation regulatory genes on clinical blood pressure and blood pressure response to hydrochlorothiazide. J Transl Med. 2012; 10: 56 doi: 10.1186/1479-5876-10-56 &nbsp; 80.Kone B.C. Epigenetics and the Control of the Collecting Duct Epithelial Sodium Channel. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 383&ndash;391 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.010 &nbsp; 81.Yu Z., Kong Q., Kone B.C. Aldosterone reprograms promoter methylation to regulate <em>&alpha;</em><em>ENaC</em> transcription in the collecting duct. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 305(7): F1006&ndash;F1013 doi: 10.1152/ajprenal.00407.2013 &nbsp; 82.Welch A.K., Jeanette Lynch I., Gumz M.L. et al. Aldosterone alters the chromatin structure of the murine endothelin-1 gene. Life Sci. 2016;159:121-126 doi: 10.1016/j.lfs.2016.01.019 &nbsp; 83.Ueda K., Fujiki K., Shirahige K. et al. Genome-wide analysis of murine renal distal convoluted tubular cells for the target genes of mineralocorticoid receptor. Biochem Biophys Res Commun. 2014; 445(1): 132&ndash;137 doi: 10.1016/j.bbrc.2014.01.125 &nbsp; 84.Liu R., Lee K., He J.C. Genetics and Epigenetics of Diabetic Nephropathy. Kidney Dis (Basel). 2015; 1(1): 42&ndash;51 doi: 10.1159/000381796 &nbsp; 85.Kato M., Dang V., Wang M. et al. TGF-&beta; Induces Acetylation of Chromatin and of Ets-1 to Alleviate Repression of miR-192 in Diabetic Nephropathy. Sci Signal. 2013; 6(278): ra43 doi: 10.1126/scisignal.2003389 &nbsp; 86.Hilliard S.A., El-Dahr S.S. Epigenetics of Renal Development and Disease. Yale J Biol Med. 2016; 89(4): 565&ndash;573 &nbsp; 87.Dressler G.R., Patel S.R. Epigenetics in Kidney Development and Renal Disease. Transl Res. 2015; 165(1): 166&ndash;176 doi: 10.1016/j.trsl.2014.04.007 &nbsp; 88.Sun G., Cui W., Guo Q., Miao L. Histone Lysine Methylation in Diabetic Nephropathy. J Diabetes Res. 2014; 2014: 654148 doi: 10.1155/2014/654148 &nbsp; 89.Wing M.R., Ramezani A., Gill H.S. et al. Epigenetics of Progression of Chronic Kidney Disease: Fact or Fantasy? Semin Nephrol. 2013; 33(4): 10.1016/j.semnephrol.2013.05.008 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.008 &nbsp; 90.Zager R.A., Johnson A.C.M., Becker K. Acute unilateral ischemic renal injury induces progressive renal inflammation, lipid accumulation, histone modification, and &ldquo;end-stage&rdquo; kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 301(6): F1334&ndash;F1345 doi: 10.1152/ajprenal.00431.2011 &nbsp; 91.Bonventre J.V., Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest. 2011; 121(11): 4210&ndash;4221 doi: 10.1172/JCI45161 &nbsp; 92.Zager R.A., Johnson A.C.M. Progressive histone alterations and proinflammatory gene activation: consequences of heme protein/iron-mediated proximal tubule injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2010; 298(3): F827&ndash;F837 doi: 10.1152/ajprenal.00683.2009 &nbsp; 93.Zeisberg M., Zeisberg E.M. Precision renal medicine: a roadmap towards targeted kidney fibrosis therapies. Fibrogenesis Tissue Repair. 2015; 8: 16 doi: 10.1186/s13069-015-0033-x &nbsp; 94.Doi S., Zou Y., Togao O. et al. Klotho Inhibits Transforming Growth Factor-&beta;1 (TGF-&beta;1) Signaling and Suppresses Renal Fibrosis and Cancer Metastasis in Mice. J Biol Chem. 2011; 286(10): 8655&ndash;8665 doi: 10.1074/jbc.M110.174037 &nbsp; 95.Guo W., Shan B., Klingsberg R.C. et al. Abrogation of TGF-&beta;1-induced fibroblast-myofibroblast differentiation by histone deacetylase inhibition. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009; 297(5): L864&ndash;L870 doi: 10.1152/ajplung.00128.2009 &nbsp; 96.Liu N., He S., Ma L. et al. Blocking the Class I Histone Deacetylase Ameliorates Renal Fibrosis and Inhibits Renal Fibroblast Activation via Modulating TGF-Beta and EGFR Signaling. PLoS One. 2013; 8(1): e54001 doi: 10.1371/journal.pone.0054001 &nbsp; 97.Yuan H., Reddy M.A., Sun G. et al. Involvement of p300/CBP and epigenetic histone acetylation in TGF-&beta;1-mediated gene transcription in mesangial cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 304(5): F601&ndash;F613 doi: 10.1152/ajprenal.00523.2012 &nbsp; 98.Van Beneden K., Mannaerts I., Pauwels M. et al. HDAC inhibitors in experimental liver and kidney fibrosis. Fibrogenesis Tissue Repair. 2013; 6: 1 doi: 10.1186/1755-1536-6-1 &nbsp; 99.Tang J., Zhuang S. Epigenetics in acute kidney injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015; 24(4): 351&ndash;358 doi: 10.1097/MNH.0000000000000140 &nbsp; 100.Sasaki K., Doi S., Nakashima A. et al. Inhibition of SET Domain&ndash;Containing Lysine Methyltransferase 7/9 Ameliorates Renal Fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2016; 27(1): 203&ndash;215 doi: 10.1681/ASN.2014090850 &nbsp; 101.Yuan H., Reddy M.A., Deshpande S. et al. Epigenetic Histone Modifications Involved in Profibrotic Gene Regulation by 12/15-Lipoxygenase and Its Oxidized Lipid Products in Diabetic Nephropathy. Antioxid Redox Signal. 2016; 24(7): 361&ndash;375 doi: 10.1089/ars.2015.6372 &nbsp; 102.Hewitson T.D., Holt S.D., Tan S.J. et al. Epigenetic Modifications to H3K9 in Renal Tubulointerstitial Cells after Unilateral Ureteric Obstruction and TGF-&beta;1 Stimulation. Front Pharmacol. 2017; 8: 307 doi: 10.3389/fphar.2017.00307 &nbsp; 103.Ohtani K., Vlachojannis G.J., Koyanagi M. et al. Epigenetic Regulation of Endothelial Lineage Committed Genes in Pro-Angiogenic Hematopoietic and Endothelial Progenitor Cells. Novelty and Significance. Circulation Research. 2011;109:1219-1229 doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.247304 &nbsp; 104.Kheirandish-Gozal L., Khalyfa A., Gozal D. et al. Endothelial Dysfunction in Children With Obstructive Sleep Apnea Is Associated With Epigenetic Changes in the <em>eNOS</em> Gene. Chest. 2013; 143(4): 971&ndash;977 doi: 10.1378/chest.12-2026 &nbsp; 105.Harvey N.C., Lillycrop K.A., Garratt E. et al. Evaluation of methylation status of the eNOS promoter at birth in relation to childhood bone mineral content. Calcif Tissue Int. 2012; 90(2): 120&ndash;127 doi: 10.1007/s00223-011-9554-5 &nbsp; 106.Schmidt Dellamea B., Bauermann Leit&atilde;o C., Friedman R., Canani L.H. Nitric oxide system and diabetic nephropathy. Diabetol Metab Syndr. 2014; 6: 17. doi: 10.1186/1758-5996-6-17 &nbsp; 107.Advani A., Huang Q., Thai K. et al. Long-Term Administration of the Histone Deacetylase Inhibitor Vorinostat Attenuates Renal Injury in Experimental Diabetes through an Endothelial Nitric Oxide Synthase-Dependent Mechanism. Am J Pathol. 2011; 178(5): 2205&ndash;2214 doi: 10.1016/j.ajpath.2011.01.044 &nbsp; 108.Khan S., Jena G. Sodium butyrate, a HDAC inhibitor ameliorates eNOS, iNOS and TGF-&beta;1-induced fibrogenesis, apoptosis and DNA damage in the kidney of juvenile diabetic rats. Food Chem Toxicol. 2014;73:127-139 doi: 10.1016/j.fct.2014.08.010 &nbsp; 109.Fish J.E., Yan M.S., Matouk C.C. et al. Hypoxic Repression of Endothelial Nitric-oxide Synthase Transcription Is Coupled with Eviction of Promoter Histones. J Biol Chem. 2010; 285(2): 810&ndash;826 doi: 10.1074/jbc.M109.067868 &nbsp; 110.Bonventre J.V., Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest. 2011; 121(11): 4210&ndash;4221 doi: 10.1172/JCI45161 &nbsp; 111.Sattarinezhad E., Panjehshahin M.R., Torabinezhad S. et al. Protective Effect of Edaravone Against Cyclosporine-Induced Chronic Nephropathy Through Antioxidant and Nitric Oxide Modulating Pathways in Rats. Iran J Med Sci. 2017; 42(2): 170&ndash;178 &nbsp; 112.Tain Y.-L., Joles J.A. Reprogramming: A Preventive Strategy in Hypertension Focusing on the Kidney. Int J Mol Sci. 2016; 17(1): 23 doi: 10.3390/ijms17010023 &nbsp; 113.Vasudevan D., Bovee R.C., Thomas D.D. Nitric oxide, the new architect of epigenetic landscapes. Nitric Oxide. 2016;59:54-62 doi: 10.1016/j.niox.2016.08.002 &nbsp; 114.Socco S., Bovee R.C., Palczewski M.B. et al. Epigenetics: The third pillar of nitric oxide signaling. Pharmacol Res. 2017;121:52-58 doi: 10.1016/j.phrs.2017.04.011 &nbsp; 115.Cerkezkayabekir A., Sanal F., Bakar E. et al. Naringin protects viscera from ischemia/reperfusion injury by regulating the nitric oxide level in a rat model. Biotech Histochem. 2017;92(4):252-263 doi: 10.1080/10520295.2017.1305499 &nbsp; 116.Chappell M.C. The Non-Classical Renin-Angiotensin System and Renal Function. Compr Physiol. 2012; 2(4): 2733&ndash;2752 doi: 10.1002/cphy.c120002 &nbsp; 117.Thoonen R., Sips P.Y., Bloch K.D. et al. Pathophysiology of Hypertension in the Absence of Nitric Oxide/Cyclic GMP Signaling. Curr Hypertens Rep. 2013; 15(1): 47&ndash;58 doi: 10.1007/s11906-012-0320-5 &nbsp; 118.Murgatroyd C. Epigenetic programming of neuroendocrine systems during early life. Exp Physiol. 2014;99(1):62-65 doi: 10.1113/expphysiol.2013.076141 &nbsp; 119.Lesse A., Rether K., Gr&ouml;ger N. et al. Chronic Postnatal Stress Induces Depressive-like Behavior in Male Mice and Programs second-Hit Stress-Induced Gene Expression Patterns of OxtR and AvpR1a in Adulthood. Mol Neurobiol. 2017;54(6):4813-4819 doi: 10.1007/s12035-016-0043-8 &nbsp; 120.Park E.-J., Kwon T.-H. A Minireview on Vasopressin-regulated Aquaporin-2 in Kidney Collecting Duct Cells. Electrolyte Blood Press. 2015; 13(1): 1&ndash;6 doi: 10.5049/EBP.2015.13.1.1 &nbsp; 121.MacManes M.D. Severe acute dehydration in a desert rodent elicits a transcriptional response that effectively prevents kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2017;313(2):F262-F272 doi: 10.1152/ajprenal.00067.2017 &nbsp; 122.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Van Der Made I. et al. A transgenic mouse model for the simultaneous monitoring of ANF and BNP gene activity during heart development and disease. Cardiovasc Res. 2014;101(1):78-86 doi: 10.1093/cvr/cvt228 &nbsp; 123.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Ruijter J.M. et al. Identification of a regulatory domain controlling the Nppa-Nppb gene cluster during heart development and stress. Development. 2016;143(12):2135-2146 doi: 10.1242/dev.132019 &nbsp; 124.Kumar S., Pamulapati H., Tikoo K. Fatty acid induced metabolic memory involves alterations in renal histone H3K36me2 and H3K27me3. Mol Cell Endocrinol. 2016;422:233-242 doi: 10.1016/j.mce.2015.12.019 &nbsp; 125.Perez-Perri J.I., Acevedo J.M., Wappner P. Epigenetics: New Questions on the Response to Hypoxia. Int J Mol Sci. 2011; 12(7): 4705&ndash;4721 doi: 10.3390/ijms12074705 &nbsp; 126.Liu J., Wei Q., Guo C. et al. Hypoxia, HIF, and Associated Signaling Networks in Chronic Kidney Disease. Int J Mol Sci. 2017; 18(5): 950 doi: 10.3390/ijms18050950 &nbsp; 127.Shiels P.G., McGuinness D., Eriksson M. et al. The role of epigenetics in renal ageing. Nat Rev Nephrol. 2017;13(8):471-482 doi: 10.1038/nrneph.2017.78 &nbsp; 128.Liu X., Zheng N., Shi Y.N. et al. Thyroid hormone induced angiogenesis through the integrin &alpha;v&beta;3/protein kinase D/histone deacetylase 5 signaling pathway. J Mol Endocrinol. 2014;52(3):245-254 doi: 10.1530/JME-13-0252 &nbsp; 129.Re A., Nanni S., Aiello A. et al. Anacardic acid and thyroid hormone enhance cardiomyocytes production from undifferentiated mouse ES cells along functionally distinct pathways. Endocrine. 2016;53(3):681-688 doi: 10.1007/s12020-015-0751-2 &nbsp; <strong>ГЛАВА 4. БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ </strong> &nbsp; По нашему мнению, обсуждение роли патофизиологических механизмов контроля экспрессии генов белков, принимающих участие в регуляции деятельности почек, предполагает использование в виде иллюстрации какой-либо определенной модели патологии. В качестве такой модели нами были выбраны процессы малигнизации и метастазирования опухолей. С одной стороны, одним из важных маркеров малигнизации клеток, есть изменения в процессах биосинтеза белков, в норме не характерных для данной популяции клеток. С другой стороны, онкологические заболевания, выбранные в качестве примера, на первый взгляд, не имеют прямого отношения к системам контроля водно-солевого гомеостаза. Тем не менее, они, во-первых, демонстрируют некоторые специфические, нельзя сказать, что второстепенные, свойства протеинов, объединяемых общим термином &laquo;компоненты РАС&raquo;. Во-вторых, описываемые закономерности изменения экспрессии белков &mdash; &laquo;компонентов РАС&raquo; при онкологических заболеваниях дают повод оценить широкий спектр функций данной группы протеинов. По данным литературы, компоненты ренин-ангиотензиновой системы (РАС) могут принимать участие в процессах малигнизации тканей, стимулировать рост и метастазирование опухолей (Regulska K. et al., 2013; Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2016; Pinter M., Jain R.K., 2017; Pinter M. et al., 2017). Более ранние исследования продемонстрировали диагностическую ценность анализа экспрессии компонентов РАС в онкологии (Rоmer F. K., 1981). Результаты современных исследований подтверждают тезис о диагностической ценности анализа экспрессии компонентов РАС, подчеркивая также их значение в составлении прогноза течения заболевания и выборе способа лечения злокачественных опухолей (Regulska K. et al., 2013; Tawinwung S. et al., 2015; Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2016). Наряду с этим, следует указать, что пептиды-компоненты РАС рассматривают в качестве ключевых патогенетических механизмов роста и метастазирования злокачественных опухолей, включая стимуляцию локальной продукции ангиотензина-II (А<strong>-</strong>II), повышение экспрессии рецепторов к А-II, изменение баланса экспрессии ангиотензин-I-превращающих ферментов (АСЕ-1 и АСЕ-2) и уровень образования продуктов их реакции (А-II и А-1-7 соответственно) (Regulska K. et al., 2013; Sobczuk P. et al., 2017; Sun H. et al., 2017). Объектом внимания некоторых исследований является изучение степени риска индукции канцерогенеза ингибиторами РАС (Connolly S. et al., 2011; Azoulay L. et al., 2012; Yang Y. et al., 2015; Sobczuk P. et al., 2017). Вместе с тем, патогенетические механизмы, индуцирующие увеличение экспрессии белков-компонентов РАС в малигнизированных клетках, их роль в процессах роста и метастазирования остаются мало изученными. <strong>4.1. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ АНАЛИЗА ЭКСПРЕССИИ БЕЛКОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС В ОНКОЛОГИИ</strong> &nbsp; <strong>4.1.1. Рецепторы к А-</strong><strong>II</strong> &nbsp; А-II оказывает свое влияние через АТ1 и АТ2 популяции рецепторов. Установлено, что в клетках астроцитомы человека частота выявления АТ1 рецепторов у пациентов с высокой степенью злокачественности опухоли (степень III и IV) возрастает до 67% против 10% в группе с низким уровнем злокачественности, что положительно коррелирует с интенсивностью пролиферации клеток и плотностью неоангиогенеза (Arrieta O. et al., 2008). В исследованиях на лабораторных животных, привитых культурой клеток колоректального рака (CRC), было установлено, что А-II через АТ1 и АТ2 рецепторы стимулирует миграцию малигнизированных клеток и их метастазирование в печень (Nguyen L. et al., 2016). Сообщается, что при некоторых онкологических заболеваниях легких раковые клетки, демонстрирующие высокие уровни экспрессии АТ1-рецепторов, обладают резистентностью к воздействию цитостатиков (Cheng Q. et al., 2016). Анализ клинических наблюдений позволяет сделать вывод о том, что повышение экспрессии АТ1 рецепторов малигнизированными клетками свидетельствует о неблагоприятном прогнозе течения заболевания, обусловленном стимуляцией неоангиогенеза, роста и метастазирования опухоли (Keizman D. et al., 2011; Sun H. et al., 2017). Подчеркивается, что активация плейотропных АТ1-зависимых проонкогенных эффектов А-II может затрагивать в том числе лимфоциты и связанные с опухолью макрофаги, что приводит к снижению противоракового иммунитета, изменению продукции интерлейкинов и провоспалительных цитокинов (Coulson R. et al., 2017; Pinter M., Jain R.K., 2017). Значительный прирост АТ1 белка в трансформированных клетках происходит за счет активации гена <em>AGTR</em><em>1</em> (Coulson R. et al., 2017). Возможно, стимуляция неоангиогенеза, реализуемая через АТ1 рецепторы, является одним из универсальных патогенетических механизмов прогрессирования опухолей различного генеза (Osumi H. et al., 2015; Pinter M., Jain R.K., 2017). Приводятся данные о синэргических эффектах систем рецепторов АТ1/А-II и АТ2/А-II в стимуляции неоангиогенеза (Ager E.I. et al., 2011), а также усилении миграции клеток, воспаления формирование внеклеточного матрикса через AT1 и AT2 рецепторы к А-II (Aydiner A. et al., 2015). Показано, что изменения экспрессии АТ1 и АТ2 рецепторов допустимо рассматривать в качестве маркеров малигнизации слизистой желудка, индуцированной патогенными микроорганизмами, например <em>Helicobacter</em><em> </em><em>pylori</em> (Sugimoto M. et al., 2012), а также при прогрессировании плоскоклеточного рака языка (Itinteang T. et al., 2016), прогрессировании колоректального рака и оценке степени риска его метастазирования (Kuniyasu H., 2012; Shimizu Y. et al., 2017), диагностике онкологических заболеваний легких (Gallagher P.E. et al., 2011) и молочной железы (Vinson G.P. et al., 2012). Уровень экспрессии рецепторов А-II рассматривается в качестве прогностического критерия течения плоскоклеточного рака пищевода (Li S.-H. et al., 2016) и светлоклеточного рака почки (Dolley-Hitze T. et al., 2010). Возможно, динамика изменения экспрессии <em>АТ1 и АТ2 </em>может рассматриваться в качестве интегрального индикатора чувствительности малигнизированной ткани к воздействию гуморальных индукторов канцерогенеза (Rhodes D.R. et al., 2009; Vinson G.P. et al., 2012; Sugimoto M. et al., 2012; Regulska K. et al., 2013; Pinter M., Jain R.K., 2017). В ряде обзорных публикаций достаточно подробно изложена оценка результатов исследования особенностей экспрессии АТ1 и АТ2 рецепторов А-II при различных онкологических заболеваниях, их диагностическая и прогностическая ценность. Представлены аргументы с точки зрения их роли в патогенезе заболеваний, прогрессировании и диссеминации опухолей, а также перспективность клинического применения селективных антагонистов рецепторов А-II в целях повышения эффективности химиотерапии, иммунотерапии и ингибиторов неоангиогенеза в онкологии (Vinson G.P. et al., 2012; Regulska K. et al., 2013; Wegman-Ostrosky T. et al., 2015; Sobczuk P. et al., 2017; Pinter M., Jain R.K., 2017). &nbsp; <strong>4.1.2. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент (АСЕ-1).</strong><strong> </strong> &nbsp; Ангиотензин-I-превращающий фермент (<strong>АСЕ-1</strong>), карбоксипедиптидаза, один из ключевых факторов, осуществляющих превращение ангиотензина-I (А-1) в физиологически активный ангиотензин-II (А-II). Вместе с тем, при патологии, включая онкологические заболевания, роль АСЕ-1 в образовании А-II может изменяться за счет усиления вклада АСЕ-независимого пути конверсии А-1 в А-II в присутствии альфа-химазы и других пептидаз, формируя резистентность опухолевых клеток к современным методам противораковой терапии (Xie G. et al., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). Широко известен и тот факт, что АСЕ-1, обладая относительно низкой субстратной специфичностью, может участвовать не только в образовании А-II, но и в метаболизме кининов, а также других физиологически активных молекул, потенциально актуальных для процессов канцерогенеза, роста и диссеминации опухолей (Regulska K. et al., 2013; Sobczuk P. et al., 2017). Привлекают внимание сведения о том, что АСЕ-1, помимо пептидазной активности, может непосредственно участвовать во внутриклеточной передаче сигнала А-II, фактически являясь рецептором октапептида (de Alvarenga E.C. et al., 2016). По мнению авторов цитируемой публикации, механизм АСЕ-зависимой рецепции А-II может выполнять важную роль в управлении миграции и пролиферации раковых клеток. Следовательно, динамика изменения топологии и уровней экспрессии АСЕ при онкологических заболеваниях может служить маркером локализации проонкогенных эффектов А-II и других гуморальных факторов, метаболизм которых связан с функциями компонентов РАС. Например, при онкологических заболеваниях почек наблюдается закономерное изменение активности и топологии экспрессии белков АСЕ (Errarte P. et al., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). В норме эпителий корковых сегментов канальцевого отдела нефрона, в частности, эпителий проксимального отдела, демонстрирует высокие показатели экспрессии АСЕ, который отсутствует в клетках светлоклеточного рака почки (CCRCC) и выявляется только в кровеносных сосудах опухоли (Errarte P. et al., 2017). Авторами показано, что уровень экспрессии белка в опухоли и величина его энзиматической активности в плазме крови могут служить маркером CCRCC агрессивности опухоли и является индикатором выживаемости пациентов с CCRCC. С другой стороны, перспектива применения широко известных ингибиторов АСЕ в целях подавления неоангиогенеза в злокачественных новообразованиях рассматривается в качестве одного из основных аргументов к применению препаратов данной группы в онкологии (Shen J. et al., 2016). Показано, что способствующее ускользанию от противоракового иммунитета микроокужение опухолевых клеток мышей, может формироваться макрофагами и связанными с опухолью фибробластами (Nakamura K. et al., 2018). По мнению авторов, резко повышенный в макрофагах уровень экспрессии АСЕ указывает на повышение интенсивности локальной продукции физиологически активных веществ, вызывающих иммуносупрессию: оксид азота, трансфомирующий фактор роста-бета1 и PGE2. В норме экспрессия АСЕ критически важна для формирования специфического микроокружения в процессах цитодифференцировки на стадии эмбрионального развития органа или в некоторых интенсивно пролиферирующих тканях взрослого человека. Однако, чрезмерно высокий уровень экспрессии не только ассоциируется с нарушениями гемопоэза, но и рассматривается, как эффект ACE в онкогематологии (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). Существенное повышение экспрессии АСЕ рака гортани свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания и высоком риске метастазирования опухоли (Han C., Ge W., 2016). Следовательно, изменение экспрессии АСЕ-1 наряду с изучением полиморфизма гена АСЕ широко используется в современной онкологии в качестве маркера тяжести течения заболевания и его прогноза (Regulska K. et al., 2013). Вместе с тем, уровень экспрессии АСЕ-1 клетками злокачественных опухолей не всегда коррелирует с интенсивностью локального продукции А-II, по причине усиления активности, например, химазы, регулирующей АСЕ-независимый путь образования А-II (Xie G. et al., 2017). Помимо этого, необходимо учитывать, что АСЕ непосредственно принимает участие в регуляции иммунных реакций организма (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). &nbsp; <strong>4.1.3. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент-2 (АСЕ-2) и ось ACE2/Ang-(1&ndash;7)/M</strong><strong>AS</strong><strong>1.</strong><strong> </strong> &nbsp; АСЕ-2, гомолог АСЕ-1, отвечает за метаболический клиренс А-II, используемого ферментом в качестве субстрата для синтеза ангиотензина-1-7 (А-1-7). В свою очередь, А-1-7, осуществляя регуляторное влияние через МAS1-рецепторы, оказывает оппозиционное действие вазотоническим, провоспалительным и просклерозирующим эффектам А-II (Clarke N.E., Turner A.J., 2012). Снижение уровня экспрессии АСЕ-2 клетками рака молочной железы рассматривается в качестве маркера тяжелой формы течения заболевания с высоким риском метастазирования (Yu С. et al., 2016). По мнению авторов, уровень экспрессии АСЕ-2 отражает степень влияния ACE2/Ang-(1&ndash;7)/MAS1 оси на ограничение трансформации кальций-зависимых путей внутриклеточной передачи сигнала, характерной для процесса малигнизации клеток. Показано, что уровень экспрессии АСЕ-2 отрицательно коррелирует с интенсивностью неоангиогенеза в некоторых опухолях легких и чувствительностью раковых клеток к цитостатикам. Активность оси ACE2/Ang-(1-7)/MAS1 может угнетать секрецию VEGFа и подавлять активности матричных металлопротеиназ MMP-2 и MMP-9, тем самым способствуя ограничению неоангиогенеза, повышению чувствительности опухоли к цитостатикам и снижению риска метестазирования (Feng Y. et al., 2011; Cheng Q. et al., 2016). В ряде публикаций указывается, что гипоксия является признаком солидных опухолей, подчеркивая, что условия гипоксии способствуют усилению проонкогенного влияния АСЕ-1/А-II на фоне снижения эффектов оси ACE-2/Ang-(1-7)/MAS1 (Fan L. et al., 2014). Авторами цитируемой публикации показано, что in vitro в культуре клеток карциномы легких Льюиса гипоксия способствует снижению экспрессии АСЕ-2 на фоне АСЕ-1/А-II-зависимой индукции VEGFа. Приводятся аргументы в пользу перспективности клинического использования А-1-7, как фактора противораковой терапии опухоли груди, клетки которой не экспрессируют рецепторы эстрогенов, рецепторы прогестерона и рецептора-2 эпидермального фактора роста (Luo Y. et al., 2015). Некоторые обзоры также содержат позитивную оценку перспектив ACE-2/Ang-(1-7)/MAS1 оси в противораковой фармакологии (Regulska K. et al., 2013). Наряду с этим, подчеркивается, что характер влияния ACE-2/Ang-(1-7)/MAS1 оси на раковые клетки и прогрессирование опухоли может зависеть от локализации опухоли (Wegman-Ostrosky T. et al., 2015; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; Sobczuk P. et al., 2017). В частности, приводятся данные о том, что А-1-7 стимулирует метастазирование почечно-клеточного рака (RCC), индуцирует активацию генов провоспалительных факторов, в целом способствуя прогрессированию заболевания (Sobczuk P. et al., 2017). Принимая к сведению изложенные факты, авторы склоняются к мнению о том, что А-1-7 в отношении RCC обладает, скорее, пронкогенным действием. &nbsp; <strong>4.1.4. Ангиотензиноген.</strong> &nbsp; Ангиотензиноген (<strong>Agt</strong>) является универсальным предшественником А-II и А-1-7. В норме Agt, главным образом, синтезируется в печени. При онкологических заболеваниях, как правило, печень сохраняет роль основного источника Agt (Vinson G.P. et al., 2012). Однако, представляют интерес данные о диагностической ценности локальной продукции Agt, как маркера канцерогенеза. Также привлекают внимание особенности метаболизма Agt раковыми клетками. С одной стороны, локальная продукция Agt рассматривается в качестве одного из наиболее информативных маркеров активности опухолевого неоангиогенеза (Choi J.-H. et al., 2014). С другой стороны, согласно данным цитируемой публикации, доминирующим продуктом конверсии Agt в опухолевых тканях является А-II. При этом, комбинированное влияние HIF-1-альфа и А-II, на фоне более высокой продукции Agt, рассматривается в качестве базового патогенетического механизма стимуляции ростовых факторов (в частности, VEGFа), активирующих опухолевый неоангиогенез. Действительно, результаты клинических исследований показали, что, во-первых, повышенная экспрессия гена Agt у пациентов с глиобластомой, может расцениваться, как маркер резистентности опухоли к противораковой терапии, направленной на угнетение опухолевого неоангиогенеза (Urup T. et al., 2016). Во-вторых, более высокая экспрессия гена Agt опухолевой тканью сопровождается усилением локальной продукции А-II. Тем не менее, в литературе приводятся данные о том, что также Agt обладает способностью угнетать неоангиогенез (Wegman-Ostrosky T. et al., 2015). Обсуждая локальную продукцию Agt, необходимо уточнить, что, по мнению некоторых авторов, стимуляция локальной экспрессии компонентов РАС, включая Agt, рассматривается в качестве центрального индуктора внутриклеточного каскада регуляторных белков, определяющих процессы малигнизации клеток и метастазирования (Sugimoto M. et al., 2012). Более того, опубликованные результаты не исключают возможности активации и перестройки внутриклеточного метаболизма компонентов РАС в раковых клетках (Blanco L.. et al., 2014). Что не противоречит мнению об универсальной патогенетической роли активации внутриклеточной РАС, причастной также и к процессам модуляции экспрессии генов (Ellis B. et al., 2012; De Mello W.C., 2015). Вместе с тем, указывается на тканеспецифические особенности экспрессии Agt, как маркера риска онкологических заболеваний. Например, риск возникновения рака легких ассоциируется со снижением продукции Agt белка (Wang H. et., 2015). По мнению авторов, эпигенетические механизмы снижения экспрессии гена <em>Agt</em> и точечные мутации гена <em>Agt</em> могут рассматриваться в качестве факторов, усиливающих риск онкологических заболеваний легких. Возможно, динамика локальной продукции Agt протеина и его уровни в плазме крови могут по-разному формировать прогноз течения метастазов колоректального рака (Martin P. et al., 2014). Авторами установлено, что повышение уровня Agt протеина в сыворотке крови достоверно ассоциировалось с худшей общей выживаемостью, а эпителиальная экспрессия Agt достоверно ассоциировалась с улучшенной выживаемостью без прогрессирования заболевания. Еще один аспект диагностической ценности локальной продукции Agt протеина опухолевыми тканями может быть обусловлен закономерным изменением экспрессии гена <em>Agt</em> по мере течения заболевания (Vinson G.P. et al., 2012). &nbsp; <strong>4.1.5. (Про)Ренин.</strong> &nbsp; В последнее время молекула (про)ренина и ее рецепторы привлекает все большее внимание не только, в качестве регуляторного фермента РАС, но и как важный элемент механизмов контроля онтогенеза, заживления ран и патогенеза ряда заболеваний (Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2016). В некоторых обзорах, посвященных анализу патогенетической роли РАС в онкологических заболеваниях, встречаются сведения о важном влиянии ренина на процессы малигнизации клеток и прогрессирования опухоли (Vinson G.P. et al., 2012; Sugimoto M. et al., 2012). В исследованиях in vitro установлено, что ренин может оказывать стимулирующее влияние на рост культуры клеток почечно-клеточного рака (Hu J. et al., 2015). Экспрессия ренина может рассматриваться, как маркер нормального созревания предшественников клеток крови или их малигнизации (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). Авторы цитируемого обзора подчеркивают, что экспрессия ренина была обнаружена в клетках острого миелоидного лейкоза, в клетках хронического миелоидного лейкоза и острого лимфолейкоза. Высказывается мнение о том, что стволовые клетки костного мозга, которые экспрессируют ренин являться источником лимфобластного лейкоза (Belyea B.C. et al., 2014). По данным литературы, экспрессия гена ренина в процессе нормального и малигнизированного емопоэза может регулироваться эпигенетическими механизмами (Belyea B.C. t al., 2014; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). В контексте обсуждаемой емы уместно напомнить, что сложно функционирующая, относительно мало зученная, система рецепторов к (про)ренину имеет отношение не только к АС, но и к регуляции экспрессии генов белков-индукторов процессов оспаления и фиброза тканей (Nguyen G., 2011). Дальнейшие исследования одтвердили РАС-независимые эффекты системы рецепторов к (про)ренину, родемонстрировав их роль в регуляции фундаментальных механизмов онтроля гомеостаза клетки (M&uuml;ller D.N. et al., 2012). Также было установлено, то уровни в плазме крови рецепторов к (про)ренину ((P)RR) в группе нкологических пациентов были резко повышены (Shibayama Y. et al., 2015). На сновании анализа динамики экспрессии (P)RR в клетках на различной стадии алигнизации авторами цитируемой публикации делается вывод о том, что P)RR могут быть тесно вовлечены в процессы онкогенез в поджелудочной елезе. Результаты изучения in vitro экспрессии PRR в культивируемых клетках лиомы человека позволяютс сделать вывод о том, что этот рецептор может ыть как прогностическим маркером, так и мишенью в лечении заболевания Kouchi M. et al., 2017). Приводятся данные о том, что изменение экспрессии P)RR в процессе гемопоэза может рассматриваться в качестве перспективного аркера диагностики в онкогематологии (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). <strong>4.2. ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, КАК ВОЗМОЖНЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ ЭКСПРЕССИИ ПРОТЕИНОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ </strong> &nbsp; Представленная выше краткая информация о динамике экспрессии протеинов-компонентов РАС в опухолевых тканях свидетельствует о том, что, во-первых, этот показатель может существенно повышаться в тканях, для которых в норме не характерны высокие уровни экспрессии данной группы протеинов (Sugimoto M. et al., 2012; Shibayama Y. et al., 2015; Han C., Ge W., 2016; Itinteang T. et al., 2016; Yue Z. et al., 2016). И напротив, при некоторых онкологических заболеваниях клетки постепенно утрачивают присущую им в норме способность экспрессировать белки РАС (Errarte P. et al., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). Во-вторых, отмечается закономерное изменение экспрессии и топологии белков РАС в опухолевых тканях в зависимости от стадии течения и степени тяжести заболевания (Vinson G.P. et al., 2012; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; Kouchi M. et al., 2017). В ряде публикаций приводятся доказательства ведущей роли эпигенетических механизмов в изменении синтеза белков, способных стимулировать процессы малигнизации, воспаления, фиброза и метастазирования (TsaiY.-P., Wu K.-J., 2012; Tan W. et al., 2014; Harb-De la Rosa A.et al., 2015; Cheng Y. et al., 2016; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; Semenza G.L., 2016). При этом, уделяется внимание эпигенетической перестройке экспрессии генов протеинов-компонентов РАС в процессах малигнизации и роста раковых клеток (TsaiY.-P., Wu K.-J., 2012; Han C.-D., Ge W.-S., 2016; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; ie G. et al., 2017). Эпигенетическая перестройка экспрессии компонентов РАС тносительно новое и мало изученное направление в онкологии. В норме, л ние пигенетических механизмов на динамику экспрессии генов белков АС про еживается на ранних стадиях гисто- и органогенеза, а также в нтенсивно про ферирующих тканях (Belyea B.C. et al., 2014; Haznedaroglu .C., Malkan U.Y , 016). Сообщается, что одним из универсальных индукторов кспрессии ген в елков-компонентов РАС, по мере прогрессирования локачественных нов бразований, может являться <em>HIF</em><em>-1альфа </em>(TsaiY.-P., Wu .-J., 2012; Choi J.-H. et l., 2014; Xie G. et al., 2017). Установлено, что ряд акторов, соп тствующих ечению сахарного диабета, также может оказывть лияние на экс рессию генов елков РАС, усиливая риск онкологических аболеваний (Ya g X. et al., 2012; eddy M.A. et al., 2012; Reddy M.A., Natarajan., 2015; Weg an-Ostrosky T. et al., 015).<em> Возможно, </em><em>HIF</em><em>-1альфа епосредственно при имает участие в егуляции экспрессии нгиотензиногена (</em>Agt) (Choi J.- . et al., 2014). В свою чередь, локальная родукция Agt критически важна для усиления образования -II, тимулирующего опухолевый неоангиогенез и мет стазирование через Т1-рецепторы. Сообщается, что антагонист АТ1-рецепторов олмесартан ожет ерез активацию синтеза микроРНК-205 инг бировать экспрессию VEGF-а аковыми клетками (Yue Z. et al., 2016). В дан ом случае А-II рассматривается ачестве регулятора процессов тра скрипции. Действительно, спериментальные исследования показывают, что А-II может усиливать дукцию провоспалительных цитокинов (IFN&gamma;, TNF ) и матричных ме аллопротеиназ (MMP2, MMP9), стимулируя адгезию раковых клеток к эндотелиальным клеткам, а также активируя их трансэндотелиальную миграцию и миграцию опухолевых клеток через белки внеклеточного матрикса (Rodrigues-Ferreira S., et al. 2012). Наряду с этим, высказывается мнение об универсальности эпигенетической перестройки экспрессии компонентов РАС в патогенезе, в том числе, и онкологических заболеваний (Kemp J.R. et al., 2014; Reddy M.A., NatarajanR., 2015). С другой стороны, приводятся сведения об эпигенетических эффектах А-1-7, направленных на ограничение подвижности раковых клеток и их способности к метастазированию (de Oliveira da Silva B. et al., 2016). С этой точки зрения особое значение приобретают данные о способности АСЕ-1 участвовать в механизмах внутриклеточной передачи сигнала А-II (de Alvarenga E.C. et al., 2016). Не менее актуальной является информация о важности системы (про)ренин &mdash; рецепторы к (про)ренину в управлении экспрессии генов, независимо от состояния активности РАС (Nguyen G., 2011; M&uuml;ller D.N. et al., 2012). Результаты дальнейших исследований подтверждают тезис о том, что система (про)ренин &mdash; рецепторы к (про)ренину могут выполнять важную функцию в патогенезе и течении онкологических заболеваний (Shibayama Y. et al., 2015; Wang C. et al., 2016; Kaneko K. et al., 2017). <strong>4.3. ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭКСПРЕССИИ КОМПОНЕНТОВ РАС И ЛОКАЛЬНАЯ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА</strong> &nbsp; Само понятие &laquo;локальная РАС&raquo; формировалось, как представление об элементе внутриорганного гуморального комплекса контроля гомеостатических функций данного органа. На примере локальной РАС почек эту мысль можно проиллюстрировать следующим примером. В норме, адекватным стимулом активации внутриренальной РАС есть два различных механизма, обусловленных внутриорганными изменениями кровяного давления и интенсивности транспорта хлорида натрия в области macula densa. В результате активации системы происходит усиление секреции клетками юкста-гломерулярного аппарата регуляторного фермента РАС &mdash; ренина и повышение продукции А-II. Основные ренотропные физиологические эффекты А-II реализуются, в основном, в отношении параметров внутрипочечной гемодинамики, процессов фильтрации и канальцевого транспорта веществ (г.о. натрия) на уровне проксимального отдела нефрона. В том числе через инициацию эффектов, контролирующих транскрипцию транспортных и регуляторных белков в проксимальных нефроцитах (Li X.C. et al., 2012; Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A., 2012). В физиологических условиях, индукция секреции ренина (Sparks M.A. et al., 2014) и А-II-зависимая стимуляция транскрипции транспортных белков канальцевого эпителия (Shao W. et al., 2013) адекватны текущему состоянию водно-солевого баланса организма. Например, вызванная гипонатриевой диетой физиологическая стимуляция РАС не сопряжена с повышением ренальных потерь Agt или с развитием повреждений ренальной паренхимы (Shao W. et al., 2013). Следовательно, конечным результатом деятельности сложного комплекса гуморальных регуляторов внутрипочечной системы контроля гомеостаза является поддержание стабильных параметров кровяного давления, ионного гомеостаза, кислотно-основного равновесия, постоянства объема внеклеточной жидкости организма (Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A., 2012; Zhuo J.L. et al., 2013; Sparks M.A. et al., 2014; Ferr&atilde;o F.M. et al., 2014). При этом, топология основной массы ренин-секретирующих клеток почки в области ЮГА, скорее всего, имеет принципиально важное значение. Поскольку данная популяция клеток непосредственно получает информацию о параметрах гемодинамики и о состоянии транспорта ионов хлора и натрия в дистальных извитых сегментах нефрона. Напротив, появление эктопических очагов секреции, например, ренина за пределами ЮГА (в канальцевом эпителии, клетках мезангиума) лишает клетки-продуценты адекватной стимуляции. По нашему мнению, такие события, в совокупности с локализацией продукции всех белков-компонентов РАС в одной клетке может создавать предпосылки для неограниченной активации сформировавшихся эктопических очагов РАС, нацеленных на инициацию и каскадное усиление патологических изменений в ренальной паренхиме. С другой стороны, гипоксия, оксидативный стресс, высокий уровень глюкозы в крови и другие неблагоприятные факторы способны индуцировать эпигенетические механизмы активации фиброза и воспаления ренальной паренхимы, в том числе и изменений топологии компонентов РАС через механизмы контроля экспрессии генов (Macconi D.et al., 2014; Reddy M.A., NatarajanR. , 2015, Nangaku M. et al., 2017). Одним из важных результатов указанных событий есть усиление секреции ренина в паренхиме мозгового слоя почки (ZhuoJ.L., 2011), в гладкомышечных клетках артериол, мезангиальных клетках и в интерстиции через эпигенетические механизмы контроля экспрессии генов (Sparks M.A. et al., 2014; De Mello W.C., 2015). Ренин &mdash; регуляторный фермент РАС, детерминирующий интенсивность дальнейшей продукции А-II. Накопление активных форм кислорода (ROS) в почечной ткани способствует усилению экскреции Agt почками, усиливая цепь обратной связи между активацией ROS и дальнейшей активацией ROS синтеза Agt (Nguyen M.T.X. et al., 2015). Показано, что инфузия животным А-II существенно активирует биосинтез Agt в проксимальных нефроцитах, приводя к дальнейшему росту канальцевой продукции А-II и повышению его патогенетического влияния (Ramkumar N. et al., 2016). В целом, аккумуляция компонентов РАС в проксимальных нефроцитах, усиление внутриклеточной продукции А-II и его эффектов на процессы транскрипции, функции митохондрий, усиление продукции ROS &mdash; один из базовых патогенетических механизмов нарушений гомеостатических функций почек (Navar L.G. et al., 2011; Ellis B. et al., 2012; Li X.C., Zhuo J.L., 2016). В качестве диагностического критерия патологической трансформации внутрипочечной РАС рекомендуется использование ренальной экскреции ангиотензиногена (Kobori H.et al., 2002; Navar L.G. et al., 2011; Alge J.L. et al., 2013). Таким образом, патологическая трансформация внутрипочечной РАС осуществляется: 1.Под контролем эпигенетических механизмов, изменяющих процессы транскрипции, в том числе белков-компонентов РАС. 2.В результате формирования эктопических очагов биосинтеза ключевых белков-компонентов РАС. 3.В результате усиления внутриклеточной продукции А-II и усиления влияния октапептида на транскрипцию белков. 4.Ослаблением экспрессии АСЕ-2, снижением продукции А-1-7, эффекты которого носят оппозиционный характер по отношению к А-II. В результате, в отличии от физиологических условий, патологическое изменение топологии и уровня экспрессии компонентов РАС приводит: 1.К появлению эктопических очагов РАС, в т.ч. усилению внутриклеточной РАС канальцевого эпителия.2.К образованию эктопических очагов РАС (ренин, ангиотензиноген) способствующих ускользанию пусковых механизмов активации РАС от базовых егуляторных стимулов параметров водно-солевого баланса организма и гемодинамики. 3.К изменению вектора регуляторных эффектов эктопических очагов РАС, которые больше не направлены на поддержание гомеостаза. Сформировавшиеся эктопические очаги экспрессии компонентов РАС обеспечивает дальнейшую неограниченную индукцию фиброза, воспаления и гипертрофии клеток ренальной паренхимы. 4.К изменению внутриклеточных систем передачи сигнала (Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A., 2012) и баланса регуляторного влияния А-II и А-1-7, в сторону усиления активности АСЕ-1 и альфа-химазы на фоне снижения экспрессии АСЕ-2 (Sparks M.A. et al., 2014).Отметим, что подобные изменения происходят и в результате перестройки экспрессии компонентов РАС в клетках злокачественных опухолей, индуцирующих малигнизацию клеток, фиброз и воспаление ткани, неоангиогенез, метастазирование и иммуносупрессию (Regulska K. et al., 2013; Pinter M., Jain R.K., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). Также, как в патогенезе и прогрессировании почечной недостаточности, компоненты РАС раковых клеток не причастны к выполнению гомеостатических функций. Следовательно, по нашему мнению, локальной РАС не являются. С точки зрения интересов практической медицины речь идет о целесообразности использования блокаторов РАС в лечении онкологических заболеваний. По нашему мнению, в этом вопросе можно выделить несколько аспектов. С одной стороны, усиление экспрессии эктопических очагов РАС клетками злокачественной опухоли, на первый взгляд, дает основание ожидать результативности использования ингибиторов АСЕ и антагонистов рецепторов А-II в лечении онкологических заболеваний. В действительности, монотерапия блокаторами РАС онкологических заболеваний может демонстрировать достаточно умеренный терапевтический результат. Сообщается о путях усиления противораковых эффектов ингибиторов РАС в комплексе с мероприятиями иммунотерапии и химиотерапии (Pinter M., Jain R.K., 2017). Наряду с этим, указывается на потенциальные риски, связанные с использованием определенных блокаторов РАС в лечении конкретных онкологических заболеваний (Sobczuk P. et al., 2017), вплоть до полной нецелесообразности их применения (S&oslash;rensen G.V. et al., 2013; Chae Y.K. et al., 2014; Nakai Y. et. al., 2016). С другой стороны, на основе анализа природы экспрессии эктопических очагов РАС, предполагаются качественно иные способы их фармакологической коррекции, основанные на модулировании эпигенетических механизмов подавления активности эктопической РАС (Zhong Y. et al., 2013; Reddy M.A. et al., 2014). Высказывается мнение об универсальной роли эпигенетических механизмов в патогенезе формирования эктопической РАС при онкологических и неонкологических заболеваниях (Kemp J.R. et al., 2014; Tang J., Zhuang S., 2015; Reddy M.A., NatarajanR., 2015). Анализируются перспективные способы лечения онкологических заболеваний, полностью базирующиеся на управлении эпигенетическими механизмами при помощи синтетических microRNA (Tan W. et al., 2014; Felipe A.V. et al., 2014). Новые перспективы использования селективных модуляторов эпигенетических процессов в практической медицине, представляющих интерес и для онкологии, подтверждаются сведениями о готовности применения данной группы фармакологических препаратов (ингибиторы деацетилаз) в доклинических испытаниях (Van Beneden K. et al., 2013). Таким образом, проведенный обзор литературы показал, что изменение экспрессии компонентов РАС тесно связано с патогенезом малигнизации клеток, прогрессированием раковых опухолей, а также стимуляцией процессов метастазирования. Сведения о состоянии экспрессии белков компонентов РАС способствуют пониманию механизмов канцерогенеза и диссеминации клеток опухоли. Эти данные позволяют использовать качественные и количественные параметры экспрессии компонентов РАС в качестве маркеров тяжести течения онкологического заболевания. Тесная вовлеченность компонентов РАС вканцерогенез послужила основой для использования ингибиторов РАС (ингибиторов АСЕ-1 и антагонистов рецепторов А-II) в терапии онкологических заболеваний. Вместе с тем, анализ причин изменения экспрессии белков РАС в клетках опухоли позволил выявить, что весьма значимая функция в этих процессах принадлежит эпигенетическим механизмам регуляции экспрессии генов. Благодаря исследованиям состояния эпигенетических механизмов при онкологических заболеваниях были разработаны принципиально новые методы их коррекции, основанные на применении селективных регуляторов систем ковалентной модификации белков-гистонов (например, ингибитор деацетилаз) и технология синтеза микро РНК. Имеющиеся в литературе данные о фармакологических свойствах указанных препаратов позволяют предположить их перспективность в эффективном лечении онкологических заболеваний. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;<strong>БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ&raquo;</strong> 1.Regulska K., Stanisz B., Regulski M. The renin-angiotensin system as a target of novel anticancer therapy. Curr Pharm Des. 2013;19(40):7103-7125 doi: 10.2174/13816128113199990508 &nbsp; 2.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Novel Functions of Renin Precursors in Homeostasis and Disease. Physiology (Bethesda). 2016; 31(1): 25&ndash;33 doi: 10.1152/physiol.00039.2015 &nbsp; 3.Pinter M., Weinmann A., W&ouml;rns M.-A. et al. Use of inhibitors of the renin&ndash;angiotensin system is associated with longer survival in patients with hepatocellular carcinoma.United European Gastroenterol J. 2017; 5(7): 987&ndash;996 doi: 10.1177/2050640617695698 &nbsp; 4.Pinter M., Jain R.K. Targeting the renin-angiotensin system to improve cancer treatment: Implications for immunotherapy. Science Translational Medicine. 2017; 9(410):eaan5616 doi: 10.1126/scitranslmed.aan5616 &nbsp; 5.Rоmer F. K. Angiotensin-converting enzyme and its association with outcome in lung cancer. Br. J. Cancer 1981;43:135-142 &nbsp; 6.Tawinwung S., Ninsontia C., Chanvorachote P. Angiotensin II Increases Cancer Stem Cell-like Phenotype in Lung Cancer Cells. Anticancer Res. 2015;35(9):4789-4797 &nbsp; 7.Sobczuk P., Szczylik C., Porta C., Czarnecka A.M. Renin angiotensin system deregulation as renal cancer risk factor. Oncol Lett. 2017;14(5): 5059&ndash;5068 doi: 10.3892/ol.2017.6826 &nbsp; 8.Sun H., Li T., Zhuang R. et al. Do renin&ndash;angiotensin system inhibitors influence the recurrence, metastasis, and survival in cancer patients? Evidence from a meta-analysis including 55 studies. Medicine (Baltimore). 2017; 96(13): e6394 doi: 10.1097/MD.0000000000006394 &nbsp; 9.Connolly S., Yusuf S., Swedberg K. et al. Effects of telmisartan, irbesartan, valsartan, candesartan, and losartan on cancers in 15 trials enrolling 138,769 individuals. ARB Trialists Collaboration. J Hypertens. 2011;29(4):623-635 doi: 10.1097/HJH.0b013e328344a7de &nbsp; 10.Azoulay L., Assimes T.L., Yin H. et al. Long-Term Use of Angiotensin Receptor Blockers and the Risk of Cancer. PLoS One. 2012; 7(12): e50893 doi: 10.1371/journal.pone.0050893 &nbsp; 11.Yang Y., Zhang F., Skrip L. et al. Lack of an Association between Angiotensin Receptor Blocker Based Therapy and Increased Risk of Cancer: Evidence from Large Observational Studies. PLoS One. 2015; 10(3): e0119775 doi: 10.1371/journal.pone.0119775 &nbsp; 12.Aydiner A., Ciftci R., Sen F. Renin-Angiotensin System Blockers May Prolong Survival of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Patients Receiving Erlotinib. Medicine (Baltimore). 2015; 94(22): e887 doi: 10.1097/MD.0000000000000887 &nbsp; 13.Arrieta O., Pineda-Olvera B., Guevara-Salazar P. et al. Expression of AT1 and AT2 angiotensin receptors in astrocytomas is associated with poor prognosis. Br J Cancer. 2008; 99(1): 160&ndash;166 doi: 10.1038/sj.bjc.6604431 &nbsp; 14.Nguyen L., Ager E.I., Neo J., Christophi C. Regulation of colorectal cancer cell epithelial to mesenchymal transition by the renin angiotensin system. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(10):1773-1782 doi: 10.1111/jgh.13307 &nbsp; 15.Cheng Q., Zhou L., Zhou J et al. ACE2 overexpression inhibits acquired platinum resistance-induced tumor angiogenesis in NSCLC. Oncol Rep. 2016;36(3):1403-1410 doi: 10.3892/or.2016.4967 &nbsp; 16.Keizman D., Huang P., Eisenberger M.A. et al. Angiotensin system inhibitors and outcome of sunitinib treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma: A retrospective examination. Eur J Cancer. 2011; 47(13): 1955&ndash;1961 doi: 10.1016/j.ejca.2011.04.019 &nbsp; 17.Coulson R., Liew S.H., Connelly A.A. et al. The angiotensin receptor blocker, Losartan, inhibits mammary tumor development and progression to invasive carcinoma. Oncotarget. 2017; 8(12): 18640&ndash;18656 doi: 10.18632/oncotarget.15553 &nbsp; 18.Osumi H., Matsusaka S., Wakatsuki T. et al. Angiotensin II type-1 receptor blockers enhance the effects of bevacizumab-based chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients. Mol Clin Oncol. 2015; 3(6): 1295&ndash;1300 doi: 10.3892/mco.2015.630 &nbsp; 19.Ager E.I., Wen S.W., Chan J. et al. Altered efficacy of AT1R-targeted treatment after spontaneous cancer cell-AT1R upregulation. BMC Cancer. 2011; 11: 274 doi: 10.1186/1471-2407-11-274 &nbsp; 20.Aydiner A., Ciftci R., Sen F. Renin-Angiotensin System Blockers May Prolong Survival of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Patients Receiving Erlotinib. Medicine (Baltimore). 2015; 94(22): e887 doi: 10.1097/MD.0000000000000887 &nbsp; 21.Sugimoto M., Yamaoka Y., Shirai N., Furuta T. Role of renin-angiotensin system in gastric oncogenesis. J Gastroenterol Hepatol. 2012; 27(3): 442&ndash;451 doi: 10.1111/j.1440-1746.2011.06964.x &nbsp; 22.Itinteang T., Dunne J.C., Chibnall A.M. et al. Cancer stem cells in moderately differentiated oral tongue squamous cell carcinoma express components of the renin&ndash;angiotensin system. J Clin Pathol. 2016; 69(10): 942&ndash;945 doi: 10.1136/jclinpath-2016-203736 &nbsp; 23.Kuniyasu H. Multiple roles of angiotensin in colorectal cancer. World J Clin Oncol. 2012; 3(12): 150&ndash;154 doi: 10.5306/wjco.v3.i12.150 &nbsp; 24.Shimizu Y., Amano H., Ito Y. et al. Angiotensin II subtype 1a receptor signaling in resident hepatic macrophages induces liver metastasis formation. Cancer Sci. 2017;108: 1757&ndash;1768 doi: 10.1111/cas.13306 &nbsp; 25.Gallagher P.E., Cook K., Soto-Pantoja D. et al. Angiotensin Peptides and Lung Cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2011; 11(4): 394&ndash;404 &nbsp; 26.Vinson G.P., Barker S., Puddefoot J.R. The renin&ndash;angiotensin system in the breast and breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2012;19 (1): R1-R19 doi: 10.1530/ERC-11-0335 &nbsp; 27.Li S.-H., Lu H.-I., Chang A.Y.W. et al. Angiotensin II type I receptor (AT1R) is an independent prognosticator of esophageal squamous cell carcinoma and promotes cells proliferation via mTOR activation. Oncotarget. 2016; 7(41): 67150&ndash;67165 doi: 10.18632/oncotarget.11567 &nbsp; 28.Dolley-Hitze T., Jouan F., Martin B. et al. Angiotensin-2 receptors (AT1-R and AT2-R), new prognostic factors for renal clear-cell carcinoma? Br J Cancer. 2010; 103(11): 1698&ndash;1705 doi: 10.1038/sj.bjc.6605866 &nbsp; 29.Rhodes D.R., Ateeq B., Cao Q. et al. AGTR1 overexpression defines a subset of breast cancer and confers sensitivity to losartan, an AGTR1 antagonist. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106(25):10284&ndash;10289 doi: 10.1073/pnas.0900351106 &nbsp; 30.Wegman-Ostrosky T., Soto-Reyes E., Vidal-Mill&aacute;n S., S&aacute;nchez-Corona J. The renin-angiotensin system meets the hallmarks of cancer. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16:227&ndash;233 doi: 10.1177/1470320313496858 &nbsp; 31.Errarte P., Beitia M., Perez I. et al. Expression and activity of angiotensin-regulating enzymes is associated with prognostic outcome in clear cell renal cell carcinoma patients. PLoS One. 2017; 12(8): e0181711 doi: 10.1371/journal.pone.0181711 &nbsp; 32.Xie G., Liu Y., Yao Q. et al. Hypoxia-induced angiotensin II by the lactate-chymase-dependent mechanism mediates radioresistance of hypoxic tumor cells. Sci Rep. 2017; 7: 42396 doi: 10.1038/srep42396 &nbsp; 33.de Alvarenga E.C., de Castro Fonseca M., Coelho Carvalho C. et al. Angiotensin Converting Enzyme Regulates Cell Proliferation and Migration. PLoS One. 2016; 11(12): e0165371 doi: 10.1371/journal.pone.0165371 &nbsp; 34.Shen J., Huang Y.-M., Wang M. et al. Renin&ndash;angiotensin system blockade for the risk of cancer and death. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2016;17(3):1&ndash;14 doi: 10.1177/1470320316656679 &nbsp; 35.Nakamura K., Yaguchi T., Ohmura G. et al. Involvement of local renin-angiotensin system in immunosuppression of tumor microenvironment. Cancer Science. 2018;109(1):54&ndash;64 doi:10.1111/cas.13423 &nbsp; 36.Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y. Local bone marrow renin-angiotensin system in the genesis of leukemia and other malignancies. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2016;20(19):4089-4111 &nbsp; 37.Han C., Ge W. Up-Regulation of Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Enhances Cell Proliferation and Predicts Poor Prognosis in Laryngeal Cancer. Med Sci Monit, 2016; 22: 4132-4138 doi:10.12659/MSM.896933 &nbsp; 38.Clarke N.E., Turner A.J. Angiotensin-ConvertingEnzyme2: The first Decade. International Journal of Hypertension.2012; 2012: 307315 Article ID307315 doi:10.1155/2012/307315 &nbsp; 39.Yu С., Tang W., Wang Y. et al., Downregulation of ACE2/Ang-(1&ndash;7)/Mas axis promotes breast cancer metastasis by enhancing store-operated calcium entry. Cancer Letters. 2016;376(2):268-277 doi: 10.1016/j.canlet.2016.04.006 &nbsp; 40.Cheng Q., Zhou L., Zhou J. et al. ACE2 overexpression inhibits acquired platinum resistance-induced tumor angiogenesis in NSCLC. Oncology Reports. 2016;36: 1403-1410 doi: 10.3892/or.2016.4967 &nbsp; 41.Feng Y., Ni L., Wan H. et al. Overexpression of ACE2 produces antitumor effects via inhibition of angiogenesis and tumor cell invasion in vivo and in vitro. Oncology Reports. 2011; 26: 1157-1164 doi: 10.3892/or.2011.1394 &nbsp; 42.Fan L., Feng Y., Wan H.Y. et al. Hypoxia induces dysregulation of local renin-angiotensin system in mouse Lewis lung carcinoma cells. Genetics and Molecular Research. 2014;13(4): 10562-10573 doi<strong>:</strong>10.4238/2014.December.12.19 &nbsp; 43.Luo Y., Tanabe E., Kitayoshi M. et al. Expression of MAS1 in breast cancer. Cancer Sci. 2015;106(9):1240&ndash;1248 doi: 10.1111/cas.12719 &nbsp; 44.Choi J.-H., Nguyen M.-P., Lee D. et al. Hypoxia-Induced Endothelial Progenitor Cell Function Is Blunted in Angiotensinogen Knockout Mice. Mol Cells. 2014; 37(6): 487&ndash;496 doi:10.14348/molcells.2014.0119 45.Urup T., Michaelsen S.R.,Olsen L.R. et al. Angiotensinogen and HLA class II predict bevacizumab response in recurrent glioblastoma patients. Mol Oncol. 2016; 10(8): 1160&ndash;1168 doi: 10.1016/j.molonc.2016.05.005 &nbsp; 46.Blanco L., Sanz B., Perez I. et al. Altered glutamyl-aminopeptidase activity and expression in renal neoplasms. BMC Cancer. 2014; 14:386 doi:10.1186/1471-2407-14-386 &nbsp; 47.Ellis B., Li X.C., Miguel-Qin E. et al. <strong>Review:</strong> Evidence for a functional intracellular angiotensin system in the proximal tubule of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012; 302(5): R494&ndash;R509 doi:10.1152/ajpregu.00487.2011 &nbsp; 48.De Mello W.C. Chemical Communication between Heart Cells is Disrupted by Intracellular Renin and Angiotensin II: Implications for Heart Development and Disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2015; 6: 72 doi: 10.3389/fendo.2015.00072 &nbsp; 49.Wang H., Zhang K., Qin H. et. Genetic Association Between Angiotensinogen Polymorphisms and Lung Cancer Risk. Medicine (Baltimore). 2015; 94(37): e1250 doi:10.1097/MD.0000000000001250 &nbsp; 50.Martin P., Noonan S., Mullen M.P. et al. Predicting response to vascular endothelial growth factor inhibitor and chemotherapy in metastatic colorectal cancer. BMC Cancer. 2014; 14: 887 Doi: 10.1186/1471-2407-14-887 &nbsp; 51.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Novel Functions of Renin Precursors in Homeostasis and Disease. Physiology (Bethesda). 2016; 31(1): 25&ndash;33 doi: 10.1152/physiol.00039.2015 &nbsp; 52.Hu J., Zhang L.-C., Song X. et al. KRT6 interacting with notch1 contributes to progression of renal cell carcinoma, and aliskiren inhibits renal carcinoma cell lines proliferation in vitro. Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8(8): 9182&ndash;9188 53.Nguyen G. Renin, (pro)renin and receptor: an update. Clinical Science. (2011) 120, 169&ndash;178 doi:10.1042/CS20100432 54.M&uuml;ller D.N., Binger K.J., Riediger F. Prorenin receptor regulates more than the renin-angiotensin system. Annals of Medicine. 2012; 44(Suppl 1): S43&ndash;S48 &nbsp; 55.Shibayama Y., Fujimori T., Nguyen G. et al. (Pro)renin receptor is crucial for Wnt/&beta;-catenin-dependent genesis of pancreatic ductal adenocarcinoma. Sci Rep. 2015; 5: 8854 doi: 10.1038/srep08854 56.Kouchi M., Shibayama Y., Ogawa D. et al. (Pro)renin receptor is crucial for glioma development via the Wnt/b-catenin signaling pathway. J. Neurosurg. 2017; 127:819&ndash;828 57.Belyea B.C., Xu F., Pentz E.S. et al. Identification of renin progenitors in the mouse bone marrow that give rise to B-cell leukaemia. Nat Commun. 2014; 5: 3273 doi:10.1038/ncomms4273 58.Yue Z., Yun-shan Z., Feng-xia X. miR-205 mediates the inhibition of cervical cancer cell proliferation using olmesartan. Journal of the Renin-AngiotensinAldosterone System. 2016; 17(3): 1&ndash;8 doi: 10.1177/1470320316663327 &nbsp; 59.Itinteang T., Dunne J.C., Chibnall A.M. et al. Cancer stem cells in moderately differentiated oral tongue squamous cell carcinoma express components of the renin&ndash;angiotensin system. J Clin Pathol. 2016; 69(10): 942&ndash;945 doi: 10.1136/jclinpath-2016-203736 &nbsp; 60.TsaiY.-P., Wu K.-J. Hypoxia-regulated target genes implicated in tumor metastasis. J Biomed Sci. 2012; 19(1): 102. doi: 10.1186/1423-0127-19-102 &nbsp; 61.Tan W., Li Y., Lim S.-G., Tan T.M.C. <em>miR-106b-25/miR-17-92</em> clusters: Polycistrons with oncogenic roles in hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2014; 20(20): 5962&ndash;5972 doi:10.3748/wjg.v20.i20.5962 &nbsp; 62.Cheng Y., Guo Y., Zhang Y. et al. MicroRNA-106b is involved in transforming growth factor &beta;1&ndash;induced cell migration by targeting disabled homolog 2 in cervical carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2016; 35: 11 doi: 10.1186/s13046-016-0290-6 &nbsp; 63.Harb-De la Rosa A., Acker M., Swain S., Manoharan M. The role of epigenetics in kidney malignancies. Cent European J Urol. 2015; 68(2): 157&ndash;164 doi:10.5173/ceju.2015.453 &nbsp; 64.Semenza G.L. The Hypoxic Tumor Microenvironment: A Driving Force for Breast Cancer Progression. Biochim Biophys Acta. 2016; 1863(3): 382&ndash;391 doi:10.1016/j.bbamcr.2015.05.036 &nbsp; 65.Han C.-D., Ge W.-S. Up-Regulation of Angiotensin-Converting Enzyme (<em>ACE</em>) Enhances Cell Proliferation and Predicts Poor Prognosis in Laryngeal Cancer. Med Sci Monit. 2016; 22: 4132&ndash;4138 doi: 10.12659/MSM.896933 &nbsp; 66.Choi J.-H., Nguyen M.-P., Lee D. et al. Hypoxia-Induced Endothelial Progenitor Cell Function Is Blunted in Angiotensinogen Knockout Mice. Mol Cells. 2014; 37(6): 487&ndash;496 doi: 10.14348/molcells.2014.0119 &nbsp; 67.Yang X., So W.Y., Ma R.C. et al. Diabetes and cancer: the mechanistic implications of epidemiological analyses from the Hong Kong Diabetes Registry. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28(5):379-387 doi: 10.1002/dmrr.2287 &nbsp; 68.Reddy M.A., Park J.T., NatarajanR. Epigenetic modifications and diabetic nephropathy. Kidney Res Clin Pract. 2012; 31(3): 139&ndash;150 doi:10.1016/j.krcp.2012.07.004 &nbsp; 69.Reddy M.A., NatarajanR. Recent Developments in Epigenetics of Acute and Chronic Kidney Diseases. Kidney Int. 2015; 88(2): 250&ndash;261 doi:10.1038/ki.2015.148 &nbsp; 70.Rodrigues-Ferreira S., Abdelkarim M., Dillenburg-Pilla P. et al. Angiotensin II Facilitates Breast Cancer Cell Migration and Metastasis. PLoS One. 2012; 7(4): e35667 doi: 10.1371/journal.pone.0035667 &nbsp; 71.Kemp J.R., Unal H., Desnoyer R. et al. Angiotensin II-regulated microRNA 483-3p directly targets multiple components of the Renin-Angiotensin System. J Mol Cell Cardiol. 2014; 75: 25&ndash;39 doi: 10.1016/j.yjmcc.2014.06.008 &nbsp; 72.de Oliveira da Silva B., Furtado Lima K., Gon&ccedil;alves L. et al. MicroRNA Profiling of the Effect of the Heptapeptide Angiotensin-(1-7) in A549 Lung Tumor Cells Reveals a Role for miRNA149-3p in Cellular Migration Processes. PLoSOne. 2016; 11(9): e0162094 doi: 10.1371/journal.pone.0162094 &nbsp; 73.Wang C., Guo D., Wang Q. et al. Aliskiren targets multiple systems to alleviate cancer cachexia. Oncol Rep. 2016;36(5):3014-3022 doi: 10.3892/or.2016.5118 74.Kaneko K., Ohba K., Hirose T. et al. Expression of (Pro)renin Receptor During Rapamycin-Induced Erythropoiesis in K562 Erythroleukemia Cells and Its Possible Dual Actions on Erythropoiesis. Tohoku J. Exp. Med. 2017; 241:35-43 doi: 10.1620/tjem.241.35 &nbsp; 75.Li X.C., Hopfer U., Zhuo J.L. Novel signaling mechanisms of intracellular angiotensin II-induced NHE3 expression and activation in mouse proximal tubule cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2012; 303(12): F1617&ndash;F1628 doi: 10.1152/ajprenal.00219.2012 76.Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A.The role of the JAK-STAT pathway in blood pressure and intrarenal renin-angiotensin system regulation. JAKSTAT. 2012; 1(4): 250&ndash;256 doi: 10.4161/jkst.22729 &nbsp; Shao W., Seth D.M., Prieto M.C. et al. Activation of the renin-angiotensin system by a low-salt diet does not augment intratubular angiotensinogen and angiotensin II in rats. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 304(5): F505&ndash;F514 doi: 10.1152/ajprenal.00587.2012 Sparks M.A., Crowley S.D., Gurley S.B. et al. Classical Renin-Angiotensin System in Kidney Physiology. Compr Physiol. 2014; 4(3): 1201&ndash;1228 doi: 10.1002/cphy.c130040 Ferr&atilde;o F.M., Lara L.S., Lowe J. Renin-angiotensin system in the kidney: What is new? World J Nephrol. 2014; 3(3): 64&ndash;76 doi: 10.5527/wjn.v3.i3.64 Zhuo J.L., Ferrao F.M., Zheng Y., Li X.C. New Frontiers in the Intrarenal Renin-Angiotensin System: A Critical Review of Classical and New Paradigms. Front Endocrinol (Lausanne). 2013; 4: 166 doi: 10.3389/fendo.2013.00166 &nbsp; Macconi D., Remuzzi G., Benigni A. Key fibrogenic mediators: old players. Renin&ndash;angiotensin system. Kidney Int Supp l. 2014; 4(1): 58&ndash;64 doi: 10.1038/kisup.2014.11 &nbsp; Nangaku M., Hirakawa Y., Mimura I. et al. Epigenetic Changes in the Acute Kidney Injury-to-Chronic Kidney Disease Transition. Nephron. 2017;137:256&ndash;259 doi.org/10.1159/000476078 &nbsp; ZhuoJ.L. Augmented intratubular renin and prorenin expression in the medullary collecting ducts of the kidney as a novel mechanism of angiotensin II-induced hypertension. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 301(6): F1193&ndash;F1194 doi: 10.1152/ajprenal.00555.2011 &nbsp; Nguyen M.T.X., Han J., Ralph D.L. et al. Short-term nonpressor angiotensin II infusion stimulates sodium transporters in proximal tubule and distal nephron. Physiol Rep. 2015; 3(9): e12496 doi: 10.14814/phy2.12496 Ramkumar N.,Stuart D.,Calquin M. et al. Possible role for nephron‐derived angiotensinogen in angiotensin‐II dependent hypertension. Physiol Rep. 2016; 4(1): e12675 doi: 10.14814/phy2.12675 Navar L.G., Kobori H., Prieto M.C., Gonzalez-Villalobos R.A. Intratubular renin-angiotensin system in hypertension. Hypertension. 2011; 57(3): 355&ndash;362 doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.163519 &nbsp; Ellis B., Li X.C., Miguel-Qin E. et al. <strong>Review:</strong> Evidence for a functional intracellular angiotensin system in the proximal tubule of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2012;302(5):R494&ndash;R509 doi:10.1152/ajpregu.00487.2011 &nbsp; Li X.C., Zhuo J.L. Recent Updates on the Proximal Tubule Renin-Angiotensin System in Angiotensin II-Dependent Hypertension. Curr Hypertens Rep. 2016; 18(8): 63 doi:10.1007/s11906-016-0668-z &nbsp; Kobori H., Harrison-Bernard L.M., Navar L.G. Urinary excretion of angiotensinogen reflects intrarenal angiotensinogen production. Kidney Int. 2002; 61(2): 579&ndash;585 doi:10.1046/j.1523-1755.2002.00155.x &nbsp; Alge J.L., Karakala N., Neely B.A. et al. Urinary Angiotensinogen and Risk of Severe AKI. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8(2): 184&ndash;193 doi:10.2215/CJN.06280612 &nbsp; S&oslash;rensen G.V., Ganz P.A., Cole S.W. et al. Use of &beta;-Blockers, Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, Angiotensin II Receptor Blockers, and Risk of Breast Cancer Recurrence: A Danish Nationwide Prospective Cohort Study. J.Clin Oncol. 2013;31(18):2265&ndash;2272 doi:10.1200/JCO.2012.43.9190 &nbsp; Chae Y.K.,, Dimou A., Pierce S. et al. The effect of calcium channel blockers on the outcome of acute myeloid leukemia. Leuk. Lymphoma. 2014;55(12): 2822&ndash;2829 doi:10.3109/10428194.2014.901513 &nbsp; Nakai Y., Isayama H., Sasaki T. et al. No Survival Benefit from the Inhibition of Renin&ndash;Angiotensin System in Biliary Tract Cancer. Anticancer research. 2016; 36: 4965-4970 doi:10.21873/anticanres.11065 Zhong Y., Chen E.Y., Liu R. et al. Renoprotective Effect of Combined Inhibition of Angiotensin-Converting Enzyme and Histone Deacetylase. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(5):801&ndash;811 doi:10.1681/ASN.2012060590 &nbsp; Reddy M.A., Sumanth P., Lanting L. et al. Losartan reverses permissive epigenetic changes in renal glomeruli of diabetic db/db mice. Kidney Int. 2014; 85(2): 362&ndash;373 doi:10.1038/ki.2013.387 &nbsp; Felipe A.V., de Oliveira J., Chang P.Y. et al. RNA Interference: a Promising Therapy for Gastric Cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15(14):5509-5515 doi.org/10.7314/APJCP.2014.15.14.5509 &nbsp; Tang J., Zhuang S. Epigenetics in acute kidney injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24(4):351&ndash;358 doi:10.1097/MNH.0000000000000140 &nbsp; Van Beneden K., Mannaerts I., Pauwels M. et al. HDAC inhibitors in experimental liver and kidney fibrosis. Fibrogenesis Tissue Repair. 2013; 6: 1 doi:10.1186/1755-1536-6-1 &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidneys epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &copy; The Author(s) 2019. This monograph is published with Open Access. Open Access This monograph is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Noncommercial License which permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author(s) and source are credited. &nbsp; &nbsp; Attribution &mdash; You must attribute the work in the manner specified by the author or licensor (but not in any way that suggests that they endorse you or your use of the work). Noncommercial &mdash; You may not use this work for commercial purposes. Share Alike &mdash; If you alter, transform, or build upon this work, you may distribute the resulting work only under the same or similar license to this one. &nbsp; Zawartość jest objęta licencją Creative Commons Uznanie autorstwa-Użycie niekomercyjne-Na tych samych warunkach 4.0 &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; <strong>DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.</strong><strong>3270699</strong> &nbsp; <strong>PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Polska ul. 1905 roku 26/28 26-600 Radom Tel: 048 383 66 05 mail: med@rsw.edu.pl &nbsp; <strong>144</strong><strong> p. Number of characters: </strong><strong>250</strong><strong> 000 (with abstracts). Number of images:</strong><strong> 4 </strong><strong>x 1000 characters (lump sum) =</strong><strong> 4 </strong><strong>000 characters.</strong> <strong>Total: Number of characters: 2</strong><strong>54</strong><strong> 000 (with abstracts, summaries and graphics) = 6,</strong><strong>35</strong><strong> sheet publications.</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp;