Dissertations / Theses: 'ONCOGENESE'

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VALERY, CHARLES AMBROISE. "Oncogenese du medulloblastome de l'enfant : recherche des genes impliques dans la progression tumorale et determination de leur valeur pronostique." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1993. http://www.theses.fr/1993STR1M026.

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FLUCKIGER, ANNE-CATHERINE. "Les neoplasies b matures : classification, anomalies chromosomiques et reponses aux cytokines." Strasbourg 1, 1991. http://www.theses.fr/1991STR15009.

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Lacave, Roger. "Etablissement et caracterisation fonctionnelle de lignees de cellules tubulaires proximales obtenues par oncogenese ciblee. Contribution a l'etude de la resistance pleiotropique aux drogues cytostatiques." Paris 7, 1994. http://www.theses.fr/1994PA077048.

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Abstract:

Cette these rapporte les conditions d'etablissement et les caracterisations de lignees de cellules tubulaires renales proximales de souris. Ces lignees derivees par oncogenese ciblee avec un gene hybride sequence regulatrices du gene de la pyruvate kinase l/sequences codantes des genes t et t de sv40, d'expression tissu specifique, pour le tube contourne proximal du rein notamment. Les lignees (pksv-pct et pksv-pr) ont ete derivees des portions convolutees (pct) et droite (pr) de tubules. La premiere partie de ce travail reprend les donnees actuellement disponibles sur l'etablissement de lignees cellulaires immortalisees par oncogenese ciblee. Les lignees d'origine renale y sont specialement developpees. Les deuxieme, troisieme et quatrieme parties du travail decrivent les differentes methodes experimentales et les resultats obtenus: caracterisation morphologique et enzymatique, controle de l'expression du transgene et proliferation cellulaire, reponses cellulaires aux stimulations hormonales, caracterisation d'un transporteur de glucose dependant du sodium, proprietes d'endocytose. Ces etudes ont ete effectuees sur cellules quiescentes ou proliferatives. La cinquieme partie apres un rappel sur le phenomene de resistance pleiotropique aux drogues decrit les methodes utilisees pour caracteriser les transports transepitheliaux de vinblastine sur les lignees pksv. Les resultats y mettent en evidence le role de la p-glycoproteine membranaire

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Grigoriu, Bogdan. "ROLE D'ENDOCAN DANS LA CROISSANCE TUMORALE ET EFFETS DES ANTICORPS ANTI-ENDOCAN SUR LE DEVELOPPEMENT TUMORAL." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00407521.

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Abstract:

Le développement tumoral implique non seulement la cellule cancéreuse mais aussi son environnement qui apporte les facteurs nutritifs nécessaires à la cellule tumorale, fourni le support sur lequel les cellules tumorales se développent mais aussi les facteurs de croissance dont la tumeur dépend.
Endocan, une molécule de cet environnement tumoral, est un protéoglycane secrété spécifiquement par la cellule endothéliale et dont l'expression, à l'état normal, est limitée principalement à l'endothélium pulmonaire et rénal. Endocan, par son glycane, interagit avec les facteurs de croissance et stimule la prolifération des cellules épithéliales. Endocan pourrait également intervenir dans la régulation de la migration leucocytaire trans-endothéliale en modulant l'interaction des intégrines (comme par ex le LFA-1) avec leur ligand. Endocan est surexprimé dans un nombre important de localisations tumorales comme le poumon, le sein, le colon et le rein. Dans le cancer du poumon et du sein, endocan fait partie d'un cluster de gènes de mauvais pronostic, sa surexpression étant liée à une mortalité plus précoce ou à des métastases plus fréquentes.
Nous avons montré qu'endocan a un effet de promotion de la croissance tumorale et que cette fonction est dépendante de l'interaction de son glycane avec les facteurs de croissance du microenvironnement tumoral.
Dans les modèles expérimentaux de cancer chez la souris SCID, nous avons démontré que le blocage d'endocan par l'intermédiaire d'anticorps monoclonaux freine la croissance tumorale, est que ce freinage est associé à un recrutement de leucocytes intra-tumoraux.
Dans les cancers broncho-pulmonaires humains nous avons démontré qu'endocan est surexprimé de manière importante et que cette expression est corrélée, avec celle du VEGF. Les taux circulants d'endocan sont également corrélés avec le pronostic des malades, avec une survie plus courte pour les patients ayant des taux élevés d'endocan. De manière intéressante les taux d'endocan étaient corrélés avec la présence de métastases à distance et au niveau ganglionnaire mais pas avec la taille tumorale. Endocan pourrait représenter un marqueur pronostique les cancers bronchopulmonaires et être le reflet de la stimulation angiogénique tumorale.
Nous nous sommes également intéressés à une autre pathologie néoplasique pulmonaire qu'est le mésothéliome pleural et les métastases pleurales des carcinomes. Nous avons pu montrer que les taux sériques d'endocan sont aussi liés au pronostic dans les adénocarcinomes métastasés à la plèvre mais pas dans le mésothéliome pleural. Nous avons pu montrer que les peptides solubles dérivés de la mesotheline (SMRP) sont un bon marqueur diagnostique du mésothéliome pleural épithélioïde. L'ostéopontine (une molécule pléiotrope impliquée, entre autres, dans l'adhésion et la survie cellulaire), et qui a été proposée comme marqueur pour le diagnostic précoce du mésothéliome pleural malin n'a que peu d'utilité dans le diagnostic des pleurésies chez les patients exposés à l'amiante. Par contre les deux marqueurs sont des facteurs indépendants de pronostic pour les mésothéliomes pleuraux.

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Delisle, Lucille. "Role of the mutated ALK oncogene in neuroblastoma oncogenesis and in development." Thesis, Paris 11, 2015. http://www.theses.fr/2015PA11T036.

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Abstract:

Le neuroblastome (NB) est une tumeur pédiatrique du système nerveux sympathique. Des mutations activatrices du gène ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) ont été identifiées dans 8 % des formes sporadiques et dans des formes familiales de NB. Le gène ALK code pour un récepteur tyrosine kinase appartenant à la famille des récepteurs à l’insuline, principalement exprimé dans le système nerveux central et périphérique. Le récepteur ALK représente une cible thérapeutique pertinente dans ce cancer. Des mutations de novo du gène ALK ont également été rapportées dans une forme syndromique associant NB congénital et encéphalopathie sévère avec dysmorphie du tronc cérébral, suggérant un rôle développemental du gène ALK en plus de son implication dans l’oncogenèse.Dans ce contexte, mon projet de thèse avait pour but de déterminer le rôle du récepteur ALK muté dans l’oncogenèse du NB et le développement, principalement à l’aide de modèles murins originaux obtenus au laboratoire. J’ai ainsi largement caractérisé deux lignées de souris KI (Knock-In) Alk pour les deux mutations les plus fréquemment observées dans le NB: F1174L et R1275Q chez l’homme, correspondant à F1178L et R1279Q chez la souris.Une analyse détaillée de ces deux lignées de souris n’a pas révélé de phénotype majeur chez les souris KI AlkR1279Q hétérozygotes et homozygotes ainsi que chez les hétérozygotes KI AlkF1178L. Par contre, nous avons documenté une forte létalité post-natale des animaux KI AlkF1178L homozygotes et montré que ces nouveaux-nés présentent des troubles majeurs d’alimentation. Les homozygotes KI AlkF1178L phénocopient donc partiellement les patients encéphalopathes. La différence d’effet observé entre les animaux hétérozygotes et homozygotes suggère fortement qu’il existe un seuil d’activation du récepteur Alk compatible avec la survie.Nous avons ensuite exploré le rôle du récepteur ALK muté dans le système nerveux sympathique des souris KI Alkmut. Cette analyse a montré que l’activation du récepteur induit un excès de prolifération des neurones sympathiques de E14.5 à la naissance. Néanmoins, nous n’avons pas observé de NB chez ces animaux. En croisant ces souris avec la lignée TH-MYCN, nous avons documenté une coopération des mutations Alk avec l’oncogène MYCN pour le développement de NB. La comparaison des profils transcriptomiques des tumeurs murines MYCN et MYCN/Alkmut a révélé que l’expression de l’oncogène Ret (codant également un récepteur à activité tyrosine kinase) était fortement induite par l’activation du récepteur Alk. Le traitement des souris par un inhibiteur de l’activité kinase du récepteur Ret a montré une diminution de la taille des tumeurs suggérant que le gène Ret joue un rôle majeur dans l’oncogenèse induite par le récepteur Alk muté. Par ailleurs, l’induction de l’expression du gène RET par le récepteur ALK muté dans les NB a été confirmée dans des lignées et des tumeurs humaines.Afin de déterminer le mécanisme par lequel l’activation du récepteur ALK aboutit à la régulation de l’expression du gène RET des expériences ont été effectuées sur des lignées humaines de NB dans lesquelles le récepteur ALK peut être activé ou inactivé. Ce travail a montré que l’expression du gène RET est dépendante de l’axe ALK-ERK-ETV5. En effet, la modulation de l’activité du récepteur ALK affecte l’expression des gènes ETV5 et RET. Cet effet est dépendant de l’activation de la voie MEK/ERK. Par ailleurs, ETV5 active l’expression du gène RET. Afin de confirmer le rôle de Ret dans l’oncogenèse dépendante du récepteur Alk, nous avons croisé des souris portant une mutation activatrice de Ret avec les souris TH-MYCN. Nous avons ainsi mis en évidence que le récepteur Ret activé coopère avec l’oncogène MYCN dans le développement de tumeurs et que ces tumeurs sont des NB présentant des caractéristiques très semblables à celles des tumeurs MYCN/Alkmut. Le gène Ret apparaît donc comme une cible essentielle du récepteur Alk muté dans l’oncogenèse du NB
Neuroblastoma (NB) is a pediatric tumor arising from the sympathetic nervous system. Activating mutations of the ALK gene have been observed in around 8 % of sporadic neuroblastoma as well as in familial cases. The ALK gene encodes a tyrosine kinase receptor of the insulin receptor super-family. It is mainly expressed in the central and peripheral nervous system. The ALK receptor represents a therapeutic target in this cancer. De novo ALK mutations have also been reported in a syndrome associating congenital NB and severe encephalopathy with abnormal shape of the brainstem, suggesting a developmental role for the ALK gene in addition to its implication in oncogenesis.In this context, my PhD project was to determine the role of the mutated ALK receptor in NB oncogenesis and in development, mainly with original mouse models obtained in the laboratory. I extensively characterized two knock-in (KI) Alk mouse lines with the two mutations that are most frequently observed in NB: F1174L and R1275Q in human and F1178L and R1279Q in mouse.A detailed analysis of these two mouse lines showed that the KI AlkR179Q heterozygous and homozygous mice as well as the KI AlkF1178L heterozygous mice do not show striking clinical signs. On the contrary, we documented a high postnatal lethality for KI AlkF1178L homozygous mice and showed that these pups presented with a dramatic reduced milk intake. Thus, the KI AlkF1178L homozygous mice partially phenocopy the human patients with encephalopathy. The difference of phenotype between the heterozygous and the homozygous KI AlkF1178L mice highly suggest a threshold of activity of the Alk receptor compatible with survival.We then explored the role of the mutated ALK receptor in the sympathetic nervous system of the KI Alkmut mice. This analysis showed that the activation of the receptor induces an excess of proliferation in sympathetic neurons from E14.5 to birth. However, we could not observe NB in these animals. We next bread these mice with the transgenic TH-MYCN line. We documented cooperation between Alk mutations and the MYCN oncogene to induce NB. Comparison of transcriptomic profiles of MYCN vs MYCN/Alkmut tumors revealed that the expression of the Ret oncogene (encoding a tyrosine kinase receptor) was strongly induced by the activation of the Alk receptor. Besides, the induction of the expression of the RET gene by the mutated ALK receptor in NB was confirmed in human cell lines and tumors.In order to determine the mechanism by which the activation of the ALK receptor regulates RET gene expression, experiments were done on human NB cell lines in which the ALK receptor can be activated or inactivated. This work showed that RET gene expression is dependent of the ALK-ERK-ETV5 axis. Indeed, the modulation of the ALK receptor activity affects gene expression of ETV5 and RET. This effect is dependent of the activation of the MEK/ERK pathway. Besides, ETV5 increases RET gene expression. In order to confirm the role of the Ret receptor in oncogenesis driven by the mutated Alk receptor, we bread mice bearing an activating mutation of the Ret gene with the TH-MYCN mice. We showed that the activated Ret receptor cooperates with the MYCN oncogene in tumor formation and that these tumors are NB presenting with characteristics very close to MYCN/Alkmut tumors. Thus, the Ret gene appears to be an essential target of the mutated Alk receptor in NB oncogenesis

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Cottin, Vincent. "Signalisation intracellulaire par le récepteur CD120a pour le TNFα : rôle de la phosphorylation du domaine intracellulaire de CD120a dans la régulation des effets biologiques cellulaires du TNFα." Lyon 1, 2001. http://www.theses.fr/2001LYO1T026.

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Morcrette, Guillaume. "GEPELIN : genomics of pediatric liver neoplasms APC germline hepatoblastomas demonstrate cisplatin induced intratumor tertiary lymphoid structures and good prognosis Molecular classification of hepatocellular adenoma associates with risk factors, bleeding, and malignant transformation." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCB225.

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Pham-Ledard, Anne Liên. "Oncogénèse des lymphomes cutanés B." Thesis, Bordeaux, 2014. http://www.theses.fr/2014BORD0319/document.

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Abstract:

Les lymphomes cutanés primitifs B comprennent 2 formes indolentes (lymphomes des centres folliculaires et de la zone marginale) et une forme clinique agressive, le lymphome B diffus à grandes cellules de type jambe. Si le lymphome des centres folliculaires ne présente le plus souvent pas la translocation t(14;18) à l'origine d'une dérégulation de BCL2 caractéristique des lymphomes folliculaires ganglionnaires, elle peut être identifiée en FISH dans 8,7% des cas et représenter un risque d'extension extra-cutanée. En revanche, l'étude de l'oncogenèse des lymphomes B de type jambe révèle des mécanismes communs d'oncogenèse avec les lymphomes B diffus à grandes cellules ganglionnaires, avec une répartition différente des altérations. Notamment, la mutation du gène MYD88L265P qui encode une protéine adaptatrice de la voie des Toll-like récepteurs responsable de l'activation constitutive de la voie NFκB, est très fréquemment observée (69% des cas) et est associée à une survie spécifique plus courte. De plus, contrairement aux autres lymphomes cutanés B, les cellules tumorales sont porteuses de multiples anomalies comme des translocations ou des délétions. D'autres arguments issus de l'analyse des séquences des gènes des immunoglobulines nous permettent de présumer que la cellule d'origine est un lymphocyte B mature, post-centre germinatif. Le fort taux de mutations identifiées reflète l'hypermutation somatique acquise à l'occasion du passage par le centre germinatif, mais l'expression d'un isotype primaire d'anticorps (IgM) suggère un blocage de la différentiation plasmocytaire terminale notamment pour la commutation isotypique
Cutaneous B-cell lymphomas are represented by indolent B-cell lymphomas (follicle center and marginal zone), and primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg-type which is characterized by an aggressive behavior. Primary cutaneous follicle center lymphoma usually do not harbor the t(14;18) translocation, which is characteristic of nodal follicular lymphoma and conduct to BCL2 overexpression. However, it can be observed by FISH in 8.7% of cutaneous cases and seems to be associated with extra-cutaneous disease. In contrast, primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg-type shows common genetic alterations with its nodal counterpart diffuse large B-cell lymphoma, suggestive of common oncogenesis pathways, with distinct frequencies and repartition ofmutations. Especially, the MYD88L265P mutation that encodes an important adaptator protein of the Toll-like receptor pathway, activating NFκB, is very frequent (69% of cases) and associated with a shorter specific survival. Moreover, contrary to indolent primary cutaneous B-cell lymphoma, tumour cells often harbor multiple genetic alterations such as translocations and deletions. The analysis of the immunoglobulin genes sequences led us to suppose that the cell of origin could be a post germinal-center mature B-cell. Highly mutated sequences are the reflection of the germinal center passage, but IgM expression suggests a terminal differentiation blockage, notably with a class switch recombination defect

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Tisserand, Julie. "Mise en évidence d'un rôle suppresseur de tumeur pour la protéine tyrosine-kinase FES dans le mélanome." Thesis, Aix-Marseille, 2016. http://www.theses.fr/2016AIXM5035.

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Abstract:

Le mélanome est un cancer de la peau agressif et au mauvais pronostic. Si de nouvelles solutions thérapeutiques efficaces ont été développées, les taux de réponses sont variables et transitoires. Découvrir de nouveaux mécanismes oncogéniques dans cette pathologie reste donc nécessaire. Durant mes travaux, j’ai pu démontrer que la protéine tyrosine-kinase FES est exprimée dans les mélanocytes normaux. Cette expression est largement perdue dans un panel de lignées cellulaires de mélanome, au niveau protéique et transcriptionnel ainsi que dans des cultures primaires d’échantillons de patients. La perte de FES est due à une hyper-méthylation de son promoteur et est réversible. En ré-exprimant FES de manière stable dans deux lignées cellulaires de mélanomes, j’ai montré que cette réexpression entraînait une diminution des capacités oncogéniques des cellules. De plus, en analysant les données d’une cohorte de mélanomes (TCGA), j’ai pu établir qu’une diminution importante ou une perte d’expression de FES se retrouve dans près de 40% des patients, et qu’elle est corrélée à une hyper-méthylation du gène FES. Les patients ayant une faible expression de FES présentent un moins bon pronostic soulignant l’importance de ce phénomène. Enfin, en croisant un modèle murin déficient pour le gène Fes avec un modèle de mélanome, nous observons que les tumeurs sous fond Fes KO sont plus prolifératives et plus volumineuses.Ainsi, par des analyses in vitro, sur des données de patients ou en croisant des modèles murins, j’ai pu démontrer que FES est exprimée au niveau des mélanocytes normaux et y exerce un rôle de suppresseur de tumeur
Among skin cancers, melanoma is the most aggressive and has the worst prognosis. In the last years, new therapeutic tools have been developed but responses differ between patients and are often transient due to resistance mechanisms. This highlights the need to improve understanding of molecular mechanisms of the disease. During my thesis, I have shown for the first time that FES tyrosine kinase is expressed in normal melanocytes, and that its expression is lost at the protein and RNA levels in most melanoma cell lines. The same result is observed in a panel of 12 patients’ short-term cultures. The lack of expression is due to FES promoter hyper-methylation and can be reverted using a hypomethylating agent. By restoring FES expression in two melanoma cell lines, I observe a decrease of oncogenic properties of the cells. Moreover, the analysis of the TCGA data on melanoma indicate that FES expression is strongly decreased or lost in about 40% of patients, and that this loss of expression is correlated with FES promoter methylation. Importantly, patients with low level of FES mRNA have poor prognosis compared to FES expressing patients. Finally, Fes knock-out mice crossed with an inducible melanoma mouse model indicate that tumors proliferation and size are more important under a Fes KO background.In conclusion, by using melanoma cells in vitro, data from melanoma patients and mouse models, I have demonstrated that FES is expressed in normal melanocytes and clearly plays a tumor suppressor role.in melanoma

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Bettoun, Audrey. "The NDR1 Kinase, a New Player in Oncogenic Signalling of Ral GTPases, Functions as a Linchpin Between Cancer Cell Survival and Death." Thesis, Paris 11, 2015. http://www.theses.fr/2015PA11T047.

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Abstract:

Des mutations du gène Ras jouent un rôle essentiel dans le développement tumoral. Les GTPases Ral , RalA et RalB, sont des effecteurs proximaux de l’oncogène Ras. RalA permet la croissance en absence de substrat et RalB est nécessaire à l'autophagie et à la résistance à l'apoptose des cellules cancéreuses. Cette thèse a pour objectif de clarifier les mécanismes moléculaires de la signalisation Ral impliqués dans l’oncogenèse dépendante des protéines Ras.Des criblages par double hydride ont été effectués par notre équipe et un interactome de Ral a été établi. Ce criblage a montré une interaction entre des protéines de la signalisation Ral et la protéine NDR1, une kinase pro-apoptotique appartenant à la voie " suppresseur de tumeur" Hippo. Le Projet 1 montre la régulation de NDR1 par la voie RalA-Exocyste- MAP4K4 en réponse au stress osmotique, oxydatif ou au traitement par le TNF-α. Dans cette voie, la kinase MAP4K4, un effecteur de RalA, via le complexe exocyste active directement NDR1. En outre, nous avons montré que la voie RalA-MAP4K4-NDR1 était nécessaire à l'apoptose déclenchée par le TNF-α ou par la surexpression de RASSF1A, suppresseur de tumeur appartenant à la voie Hippo. Nous avons donc montré que RalA a un rôle pro-apoptotique inattendue qui agit via la kinase NDR1, en plus de son rôle connu de proto-oncogène en aval de Ras.Le projet 2 montre que la protéine kinase NDR1 est un régulateur de l'autophagie. Des criblages par double hydride ont été effectués par notre équipe avec NDR1 comme appât et ont permis de montrer une interaction entre Beclin 1, une protéine majeure de l’autophagie, et NDR1. Nous avons montré que NDR1 était nécessaire à l'autophagie et à la formation des autophagosomes chez l'humain et la Drosophile. De plus, NDR1 est nécessaire à la formation du complexe Exo84 de l'exocyste, Beclin1 et RalB nécessaire à l'initiation de l'autophagie. Nous montrons également que RalB régule l'état d'activation de NDR 1 après induction de l'autophagie. En effet, en absence de RalB, nous avons observé une hyper - activation de NDR1 menant les cellules vers l'apoptose. Ainsi nous avons montré que NDR1 joue le rôle d'interrupteur favorisant l'autophagie ou favorisant l'apoptose suivant son état d'activation.Le projet 3 étudie l'implication de la voie RalGTPases-NDR1 dans l'oncogenèse dépendante de Ras et dissèque par quels mécanismes NDR1 y contribue
Constitutive Ras signalling is one of the most frequent oncogenic event in human cancers. Thus, it is imperative to identify new therapeutic options targeting downstream effectors of Ras signalling. Ras-like GTPases RalA and RalB are proximal effectors of oncogenic Ras. RalA was reported to support anchorage independent proliferation and RalB regulates autophagy and inhibits apoptosis of cancer cells. Ral proteins execute these functions via several direct effectors as the exocyst, an octameric complex originally identified as regulator of vesicles trafficking. The global goal of this PhD was to better decipher the molecular mechanisms underlying the functions of Ral GTPases in oncogenesis.To extend the Ral interactome, i.e. the protein-protein interaction network centered on Ral, we performed yeast-two hybrid screenings which led to the identification of the NDR1 kinase, belonging to the tumor suppressor Hippo pathway. NDR1 functions in oncogenesis were investigated in the context of three projects.In Project 1, we showed that NDR1-dependent apoptosis is regulated by a RalA/Exocyst/MAP4K4/NDR1 cascade. We reported that under osmotic or oxidative stresses or TNF-α treatment, the Ste20-like MAP4K4 kinase, an effector of RalA via the exocyst complex, directly activates NDR1. Moreover, we found that TNF-α treatment or overexpression of the tumor suppressor RASSF1A, which belongs to the Hippo pathway, leads to apoptosis through this RalA/Exocyst/MAP4K4/NDR1 pathway. This novel and unexpected pro-apoptotic role of RalA suggests that the RalA GTPase can positively signal in tumor suppressor pathways via the kinase NDR1, in addition to its proto-oncogenic role downstream of Ras. In Project 2, we described the NDR1 protein kinase as a conserved regulator of autophagy. Using NDR1 as bait in yeast two hybrid screens, we fished Beclin1, a key regulator of autophagy, and we validated the existence of a direct biochemical NDR1-Beclin1 interaction. We showed that NDR1promotes autophagosome formation in human cells and Drosophila larvae. Furthermore, we observed that NDR1 supports the interaction of the exocyst component Exo84 with Beclin1 and RalB, which is required to initiate autophagosome formation. Very interestingly, under prolonged autophagy, RalB depletion triggers hyperactivation of NDR1 resulting in NDR1-dependent apoptosis. Thus, it appears that the NDR1 kinase could act as a switch between autophagy (=survival) or apoptosis (=death), under the control of RalB. In Project 3, we addressed the role of the newly identified RalGTPases-NDR1axis in Ras - induced oncogenesis and tumorigenesis

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Allen, Thaddeus David. "Interaction of the HOX11 oncogene with members of the PBX homeodomain protein subfamily, implications for HOX11 induced oncogenesis." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1998. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape10/PQDD_0009/MQ40780.pdf.

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Cordonnier, Gaëlle. "Rôle de l’oncoprotéine CBFβ-SMMHC dans la régulation génétique et épigénétique." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB060.

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Abstract:

L’hématopoïèse est un processus complexe et extrêmement régulé qui permet la production de l’ensemble des cellules sanguines à partir de cellules souches. Différents acteurs interviennent dans cette régulation et une altération de l’un ou plusieurs de ces régulateurs est souvent à l’origine de leucémies. L’un des acteurs majeurs de cette régulation est le complexe Core Binding Factor (CBF), particulièrement touché dans ces hémopathies. Ce facteur de transcription se compose de la sous-unité CBFβ et d’une sous unité variable RUNX, (habituellement RUNX1 dans l’hématopoïèse). Dans la leucémie aiguë myéloïde 4 à composante éosinophile (LAM4 Eo), le gène CBFβ est retrouvé fusionné au gène MYH11, entraînant la formation d’un gène chimérique codant pour l’oncoprotéine de fusion CBFβ–SMMHC. Cette version altérée du complexe CBF a pour caractéristique de séquestrer RUNX1 dans le cytoplasme et de déréguler l’expression des gènes cible du complexe via diverses mécanismes. Elle est en effet capable d’inhiber l’expression génique par le recrutement d’inhibiteurs transcriptionnels mais a également récemment été décrite comme liée au promoteur de gènes actifs. Ces dérégulations entraînent une altération de la différenciation et/ou une apoptose chez différents progéniteurs hématopoïétiques via divers mécanismes particulièrement étudiés chez la souris. Chez l’homme, les processus oncogéniques par lesquels CBFβ–SMMHC altère la différenciation et induit la leucémogénèse restent cependant peu décrits. Au moyen de deux modèles humains : une lignée ME-1 inductible pour l’inhibition de l’expression de l’oncoprotéine et des blastes leucémiques de patients atteints de LAM4 Eo dérivés de xénogreffes murines, nous avons découvert un nouveau composant cellulaire dérégulé par CBFβ–SMMHC ainsi qu’un nouveau partenaire d’interaction. En effet, dans un premier temps, ce travail révèle que l’oncoprotéine a des effets complexes sur la biogenèse des ribosomes aux niveaux génomique et post-transcriptionnel. Nous avons montré que CBFβ–SMMHC fixe le promoteur des gènes ribosomiques et active leur transcription. Nous avons également observé un niveau d’expression de ces gènes, supérieur dans les LAM dites de type CBFβ–SMMHC comparées aux autres sous-groupes de LAM. Dans la lignée ME-1 cette activation de la transcription ne se traduit cependant pas par une augmentation du contenu cellulaire en ribosomes, expliqué en partie par une maturation du précurseur des ARN ribosomiques moins efficiente en présence de l’oncoprotéine. Dans un second temps nous avons observé que CBFβ–SMMHC interagit directement avec la protéine Polycomb RING1B et BMI1 sous-unité du complexe de répression des gènes PRC1. L’inhibition de CBFβ–SMMHC entraînant une augmentation du niveau de fixation globale de RING1B sur l’ensemble du génome. Nous pensons que de cette altération du niveau de fixation de RING1B induite par CBFβ–SMMHC, découle la dérégulation de nombreux gènes impliqués dans diverses voies ou mécanismes critiques de l’hématopoïèse. Nous avons ainsi mis en lumière deux nouveaux mécanismes oncogéniques médiés par l’oncoprotéine CBFβ–SMMHC ouvrant de nouveaux horizons pour de potentielles cibles thérapeutiques
Haematopoiesis is a complex process allowing the production of all mature blood cells from stem cells. This process is highly regulated at the transcriptional level, and perturbation of normal transcriptional regulation may cause leukaemia. One of the major actors of this regulation is the Core Binding factor (CBF) complex, which is frequently subject to genetic alteration in leukaemia. This transcription factor consists of a constant CBFβ subunit and a variable RUNX subunit, usually RUNX1 in haematopoiesis. In acute myeloid leukemia 4 with eosinophilic component (AMLM4 Eo), the CBFβ gene is fused to the MYH11 gene, leading to the formation of a chimeric gene encoding the CBFβ–SMMHC oncoprotein. This altered version of the CBF complex sequesters RUNX1 into the cytoplasm, and deregulates wild type CBF target gene expression though diverse mechanisms. While CBFβ–SMMHC can inhibit gene expression by recruiting transcriptional inhibitors, it has also recently been described to bind and activate certain gene promoters. The mechanisms by which these deregulations lead to an alteration of the differentiation and/or an apoptosis of diverse hematopoietic progenitors is best characterised in murine models. In humans, the oncogenic processes by which CBFβ–SMMHC alters differentiation and induces leukaemogenesis remain unclear. Using two human cellular models, namely (i) an ME-1 cell line containing an inducible shRNA directed against the CBFβ- MYH11 fusion transcript and (ii) Patient-derived AML M4Eo murine xenografts, we describe two novel activities of CBFβ–SMMHC. Firstly, we discovered that the oncoprotein has complex effects on ribosome biogenesis at both the genomic and post-transcriptomic levels. We found that CBFβ–SMMHC binds ribosomal gene promoters and activates their transcription, which was corroborated by the observation of higher ribosomal gene expression in human AML M4Eo, compared with other AML subgroups. In the ME-1 cell line this transcriptional activation did not lead to the higher cellular ribosome content, which was explained in part by decreased efficiency of ribosomal RNA maturation in the presence of the oncoprotein. Secondly, we found that CBFβ–SMMHC interacts directly with RING1B and BMI1 protein subunit of the Polycomb gene repression complex PRC1. Depletion of CBFβ–SMMHC lead to increased global binding of RING1B to the genome, resulting in deregulation of numerous genes that are critical for normal haematopoietic differentiation. We have therefore highlighted two new oncogenic mechanisms mediated by the CBFβ–SMMHC oncoprotein, therefore opening new avenues to investigate potential therapeutic targets

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Murcia, Rosero Lada. "Selective killing of Ras-malignant tisues by exploiting oncogene-induced DNA damage = Eliminación selectiva de tejidos malignos dependientes de RAS mediante la explotación del daño en el ADN inducido por oncogenes." Doctoral thesis, Universitat de Barcelona, 2019. http://hdl.handle.net/10803/668212.

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Abstract:

Most human solid tumors present signs of genomic instability. Activated oncogenes have been proposed to induce genomic instability through the generation of replicative stress. In this thesis, we have sown that the expression of a constitutively active form of RAS oncogene promotes accelerated G1/S transition which leads to replicative stress and genomic instability. The resulting DNA damage present in these cells should activate the DDR response, however, RasV12 cells impair DNA damage signaling. Furthermore, RasV12 expression inhibits apoptosis through ERK. RAS is one of the most commonly mutated oncogenes, yet efficient therapies to treat RAS dependent tumors are still lacking. With this in mind, and based on our previous results, we decided to try to exploit the DNA damage present in these cells to selectively target them. In order to do so, we induced extra DNA damage with ionizing radiation and depleted ERK to promote the death of the cells. We used this strategy on RAS dependent tumors both benign and malignant tumors, and successfully targeted and killed tumor cells. We propose that MEK inhibitors, that are being used in the treatment of metastatic melanomas, could be combined with radiation to improve the therapeutic outcomes. Aside from the previously described autonomous effects, we have also observed that RasV12 expression in the wing imaginal discs induces a non-autonomous phenotype. Wild type cells adjacent to RAS cells display signs of DNA damage, apoptosis and autophagy. The role of these non-autonomous effects is not clear; however, we hypothesize that they may play a role in metabolically supporting tumor growth.
La mayoría de tumores sólidos presentan signos de inestabilidad genómica. Se ha propuesto que la activación de oncogenes puede generar inestabilidad genómica mediante la inducción de estrés replicativo. En esta tesis hemos demostrado que la expresión de una forma constitutivamente activa del oncogén RAS en células epiteliales de Drosophila promueve una aceleración de la transición entre las fases G1 y S del ciclo celular. Esto lleva a una inducción de estrés replicativo y deriva en inestabilidad genómica. El daño en el ADN resultante de este proceso debería de activar la respuesta al daño en el ADN, sin embargo, esta se encuentra bloqueada. Además, la expresión de RasV12 inhibe la muerte celular gracias a los altos niveles de activación de ERK. Ras es uno de los oncogenes más comúnmente mutados, sin embargo seguimos sin terapias para tratar tumores dependientes de Ras que sean seguras y efectivas. Con esto en mente, y basándonos en nuestros resultados anteriores, decidimos tratar de explotar en daño en el ADN presente en estas células para destruirlas de forma selectiva. A estos efectos, indujimos más daño mediante irradiación e inhibimos la expresión ERK para promover la muerte de estas células. Usamos esta estrategia tanto en tumores benignos como malignos y en ambos casos logramos destruir de forma selectiva las células tumorales. Proponemos que los inhibidores de MEK, que se usan para el tratamiento de melanomas metastáticos, podrían combinarse con radiación para mejorar los efectos terapéuticos. A parte de los efectos autónomos descritos con anterioridad, también hemos observado que la expresión de RasV12 induce un fenotipo no autónomo. Las células normales adyacentes a las células Ras presentan signos de daño en el ADN, apoptosis y autofagia. El papel de estos efectos no autónomos no está claro, hipotetizamos que podrían jugar un papel en sustentar metabólicamente el crecimiento del tumor.

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SCHAFFHAUSER, CHRISTOPHE. "Les oncogenes viraux." Strasbourg 1, 1987. http://www.theses.fr/1987STR10692.

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Dutenhefner, Simone Elisa. "Pesquisa da mutação T1799A do gene BRAF e a presença de metástases linfáticas no carcinoma papilífero da tireoide." Universidade de São Paulo, 2011. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5132/tde-24012012-163817/.

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Abstract:

Muitos pacientes submetidos à tireoidectomia por Carcinoma Papilífero da Tireoide (CPT) têm doença linfonodal subclínica no momento da cirurgia. A mutação BRAF T17799A (V600E) é um evento comum no CPT e alguns estudos demonstram correlação entre a mutação e características de maior agressividade tumoral, incluindo a presença de metástases linfonodais. O esvaziamento eletivo do compartimento central ganha aceitação, uma vez que alguns estudos evidenciam que a presença de metástases linfonodais aumenta o risco de recidiva e mortalidade. Devido ao grande potencial de complicações do esvaziamento do compartimento central, o objetivo deste trabalho foi avaliar a associação entre a presença da mutação BRAF T17799A (V600E), a presença de metástases linfonodais e fatores clínicos e histopatológicos de pior prognóstico. Métodos: 51 casos consecutivos de pacientes com CPT foram submetidos à tireoidectomia total e ao esvaziamento eletivo ou terapêutico do compartimento central. Em todos os pacientes foi pesquisada a mutação BRAF T17799A (V600E) no tecido tireoidiano com Carcinoma Papilífero de Tireoide. Resultados: Cinquenta e quatro por cento (54,9%) dos pacientes apresentaram metástases linfonodais. Seis pacientes apresentaram metástases laterais confirmadas por punção aspirativa por agulha fina no pré-operatório e 22 pacientes (43%) apresentaram metástases não detectadas no pré ou no intra operatório A mutação BRAF T17799A (V600E) foi encontrada em 15 pacientes portadores de CPT (29,4%). A presença da mutação não teve associação estatisticamente significante para sexo, idade, tamanho do tumor, extensão extratireoidiana, multicentricidade, embolização angiolinfática e metástases linfonodais. As metástases linfonodais se associaram à multifocalidade (p = 0,005) e invasão angiolinfática (p = 0,003) na análise univariada. Conclusão: A presença da mutação BRAF T17799A (V600E) não se associou à metástases linfonodais em nosso estudo. A multifocalidade e a detecção de invasão angiolinfática no CPT foram os fatores mais importantes na predição de metástases linfonodais
Background: Many patients undergoing thyroidectomy for Papillary Thyroid Carcinoma (PTC) have subclinical node disease at the time of surgery. The BRAF T17799A (V600E) mutation is a common event in PTC and some studies have demonstrated a correlation between the mutation and aggressive characteristics including lymph node metastasis. Prophylactic Central Node Dissection (CND) is gaining acceptance in the treatment of PTC as studies have shown nodal disease increases local recurrence and may alter mortality. Given the potential complications of CND, the aim of this study was to determine the correlation among BRAF mutation, lymph node metastasis and clinical and histopathological factors of worse prognosis. Methods: A total of 51 consecutive cases of patients with PTC underwent total thyroidectomy and routine prophylactic (CND) or therapeutic neck dissection when metastases were found. All patients were tested for the BRAF mutation. Results: Overall, positive lymph nodes were found in Fifty four per cent9% of patients. Six patients had lateral metastases confirmed by fine needle aspirative cytology and 22 patients (43%) had occult metastases. The BRAF mutation was found in 15 patients (29.4%). BRAF was not correlated with sex, age, size of tumor, multifocality, extrathyroid extension or lymph node metastases. Lymph node metastases were correlated with multifocality (p = 0.005) and angiolymphatic invasion (p = 0.003) in univariate. Conclusions: The BRAF mutation was not correlated with lymph node metastases in our study. Multifocality and angiolymphatic invasion were important factors for predicting lymph node metastases

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Bellmunt, i. Tarragó Anna. "Role of MAF in bone metastasis." Doctoral thesis, Universitat de Barcelona, 2017. http://hdl.handle.net/10803/482079.

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Abstract:

The identification of genes that mediate metastasis is pivotal to better understand the mechanism, to develop novel drugs and to stratify patients with highest risk and consecutively administrate them preventive treatments. Despite significant advances on knowledge, diagnosis and treatment of cancer, metastasis remains the major cause of cancer-associated deaths. Bone is one of the most common organs affected by metastatic lesions for its permeability and favorable conditions for cellular growth. Constant remodeling in bone homeostasis implies an incessant degradation of the bone that release high concentrations of growth factors into the microenvironment. Thereby, growth factors benefit both, formation of new bone and/or tumor cell growth. Although the importance of bone metastatic lesions in cancer patients and the advances on the knowledge of this process, few treatments are currently administrated to patients that suffer this disease, specifically Denosumab and Zoledronic acid (ZOL). Importantly, these treatments can improve the symptoms of bone lesions but cannot cure or reverse metastasis. This fact reflects the need to detect and tackle new targetable elements to reduce bone metastatic lesions. Many molecular mechanisms have been described in bone metastasis, but only one predictor gene has been identified, MAF. MAF is a transcription factor that has been previously involved in carcinogenesis, specially in multiple myeloma (MM) and human angioimmunoblastic T-cell lymphomas (AITLs). Recently, MAF contribution has been associated for the first time with breast cancer bone metastasis. In this thesis, we determined the role of MAF in several contexts. As a first approach we demonstrated that MAF is also a predictive marker of bone metastasis in prostate cancer (PC) patients. However, regarding androgen-independent PC cell lines, an overexpression of MAF was not enough to drive colonization of the mouse bone. Secondly, we report the beneficial effect of MAF downregulation on preventing skeletal metastasis in BoM2, a highly bone metastatic MCF7-derived cell line. MAF impinged bone colonization in a higher degree that other treatments against bone metastasis, such as PTHrP antagonist or recombinant OPG. This fact identifies MAF as a new potential target to focus on the generation of new drugs. Finally, MAF showed a tendency to redirect metastases to other organs than bone in the presence of ZOL treatment in vivo. Thus, we validated the association between MAF overexpression and an increase on extraskeletal metastases after ZOL preventive treatment in non-postmenopausal BC patients. Moreover, a mouse model was generated to better understand the biology of MAF- derived bone metastasis within complete stromal interactions. We designed a transgenic mouse model to express MAF in the mammary gland in an inducible manner. To this end, we generated two constructs; the first contains rtTA, renilla and katushka under MMTV promoter, and the second contains MAF, luciferase and tGFP under Tet-On promoter. We demonstrated the incorporation of several copy numbers of both transgenes in two independent colonies and we detected transgene expression under doxycycline activation by means of luminescent signal. Even though both colonies incorporated several copy number of the transgene, their expression was soft and some relevant leakiness was observed in the non-treated MAF mice. No differences were observed in terms of mammary gland development between transgene-expressing MAF mice and wild-type mice, as well as no tumor initiation was detected in any group. Notably, MAF Tg mouse was crossed with MMTV-PyMT to generate double Tg mice (PyMT-MAF). PyMT-MAF tumor growth presented no significant differences compared to PyMT in terms of time to tumor formation and growth rate. Importantly, no bone metastases were observed at 3-month-old mice of any group. Thus, the generation of this animal model provided new insights to generate a novel bone metastatic mouse model.
La identificació de gens implicats en el procés de la metàstasis és bàsica per tal d’entendre el mecanisme d’aquest procés, per reconèixer els pacients amb més risc de patir-lo i tractar-los selectivament i finalment pel desenvolupament de nous fàrmacs. Recentment, s’ha identificat el gen MAF com a predictor d’un alt risc de patir metàstasis òssia en pacients de càncer de mama. En aquesta tesi hem determinat el paper de MAF en diferents contexts. Per una banda, hem demostrat que MAF és un marcador predictiu de les metàstasis òssies també en pacients amb càncer de pròstata. Tot i així, una sobreexpressió de MAF en cèl·lules de càncer de pròstata andrògen-independents no va ser suficient per conduir la colonització a l’òs. Per altra banda, hem demostrat que reduir els nivells de MAF en les cèl·lules BoM2, derivades de les cèl·lules de càncer de mama MCF7, redueix la tendència d’aquestes cèl·lules a metastatitzar a l’òs. Cal destacar que aquest efecte és superior al d’altres tractaments com poden ser OPG recombinant o el pèptid antagonista de PTHrP, indicant MAF com a element potencial per a la generació de nous fàrmacs. Finalment, MAF afecta el patró de metàstasis de les cèl·lules ER- de càncer de mama després del tractament preventiu amb àcid Zoledronic, tal com s’observa en pacients. Per abordar el paper de MAF en el càncer de mama tenint en compte les interaccions amb l’estroma i el sistema immunitari, es va dissenyar un model animal transgènic que sobreexpressava MAF en la glàndula mamària de forma induïble. Es va demostrar la incorporació de vàries còpies del transgen en el ADN genòmic i també es va detectar, per senyal bioluminiscent, la inducció per doxiciclina de l’expressió del transgen. Cal destacar que l’expressió era feble i en molts casos inespecífica i independent al tractament amb doxiciclina. El desenvolupament mamari en aquest model no demostrava cap alteració com tampoc es va detectar cap indici de formació de tumor. Aquest model es va creuar amb MMTV-PyMT, i els tumors de les femelles doble transgèniques (PyMT-MAF) no van presentar cap diferència en el temps necessari per a la formació de tumors ni en la velocitat de creixement comparat amb PyMT. De manera destacable, no es van observar metàstasis òssies en el moment del sacrifici. D’aquesta manera, la generació del ratolí MAF transgènic ens va donar noves perspectives per enfocar la generació d’un nou model animal que generi metàstasis òssies.

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Dix, Flora Lucy. "Ceramide synthase 4 : a novel metabolic regulator of oncogene-induced senescence." Thesis, University of Edinburgh, 2018. http://hdl.handle.net/1842/29624.

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Abstract:

Senescence is a cell stress program characterized by a stable cell cycle arrest and thus aims to protect against replication of potentially harmful cells. In oncogene-induced senescence (OIS) the cell cycle arrest is brought about by activation of an oncogene. This in turn initiates a DNA damage response and subsequently, the DDR induces p53-p21 and RB tumour suppressor pathways. The metabolism of senescent cells is highly altered, notably there is increased secretion of proteins and increased functional activity of certain metabolic enzymes. There have been many recent studies investigating the role of specific metabolic pathways in OIS and how they may be targeted for therapeutic benefit. This thesis aims to identify novel metabolic regulators of OIS, by combining high throughput RNAi screening and LC-MS based methods. This thesis has identified and validated 17 essential OIS metabolic genes; in this list, there was enrichment for genes involved in lipid biosynthetic processes. Lipid metabolism was an attractive focus for this thesis as it has not been extensively studied in current literature. Next, ceramide synthase 4 (CERS4) was extensively validated as a key enzyme for both OIS and replicative senescence. Using LC-MS based lipidomics, CERS4-driven rewiring of lipid metabolism in OIS was revealed and this corresponded with an accumulation of ceramides due to increased de novo ceramide synthesis. It was then confirmed OIS-related ceramide is mechanistically linked to cell cycle via the PP1-RB-E2F axis. Ceramide activates PP1, which physically binds to RB in a CERS4-dependent manner. PP1 is then able to dephosphorylate and activate RB, which inhibits transcription of E2F targets (cell cycle genes). Overall, this thesis identifies a metabolic checkpoint that links altered lipid metabolism with OIS.

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Darmusey, Lucie. "Caractérisation d'axes drivers de l'oncogenèse des léiomyosarcomes : validations fonctionnelles et cibles thérapeutiques." Thesis, Toulouse 3, 2020. http://www.theses.fr/2020TOU30155.

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Abstract:

Les sarcomes à génomique complexe et plus particulièrement les léiomyosarcomes (LMS), qui ont une différenciation musculaire lisse, sont des tumeurs rares et agressives dont l'oncogenèse reste aujourd'hui incomprise. Afin de mieux appréhender cette oncogenèse et de mettre en évidence ces drivers, une intégration de plusieurs OMICS et des données cliniques d'une cohorte de 120 LMS a été réalisée. Cela permet de séparer les LMS en deux grands groupes cliniquement différents : hLMS et oLMS. Dans ce dernier groupe ainsi que dans les LMS utérins, un des gènes les plus altérés est ATRX. Par l'étude de l'impact de cette altération dans des modèles murins, je montre qu'elle entraine une croissance plus rapide des tumeurs et un échappement au système immunitaire. A l'opposé des oLMS, les hLMS ont un transcriptome homogène, ils sont aussi plus agressifs, se situent au niveau du tronc et du rétropéritoine, ont des marques d'histones des muscles lisses et des gènes régulés par des facteurs de transcription spécifiques des muscles lisses comme SRF. De plus, les hLMS ont des altérations spécifiques notamment la surexpression de MYOCD, le cofacteur de SRF dans les muscles lisses, et la perte de PTEN, capable de limiter la fixation SRF à ses gènes cibles de la différenciation des muscles lisses. J'ai alors démontré que l'inhibition de l'interaction entre SRF et MYOCD entraine la mort par apoptose des cellules de hLMS plus fortement que celles de oLMS, démontrant ainsi que l'activation de cet axe est indispensable à la survie des hLMS, cela en fait une cible thérapeutique prometteuse. Pour mieux comprendre comment l'activation pathologique de ce complexe dirige l'oncogenèse et comment ces cellules en deviennent dépendantes, j'ai mis au point une analyse par ChIPseq pour étudier, dans le contexte des LMS, les cibles de la fixation du complexe SRF/MYOCD dont l'analyse est en cours. L'ensemble de ces travaux apporte de nouvelles voies thérapeutiques dont l'étude préclinique doit maintenant se poursuivre in-vivo
Genomically complex sarcomas and more specifically leiomyosarcomas (LMS), which have a smooth muscle differentiation, are rare and aggressive tumors whose oncogenesis is still misunderstood. In order to comprehend this oncogenesis, an integration of multiple OMICS with clinical data of a cohort of 120 LMS was performed. This allowed to split LMSs into 2 groups clinically distinct: hLMS and oLMS. In this last group as well as in uterine LMS one of the most altered gene is ATRX. By studying the impacts of this alteration in mice models, I show that it leads to a higher growth rate and an escape to the immune system. In contrast to oLMSs, hLMSs have homogenous transcriptomes, they are more aggressive, are in the truck or the retroperitoneum, have histone marks of smooth muscles and express genes regulated by specific transcription factors of smooth muscle cell as SRF. Furthermore, hLMSs have specific alterations such as MYOCD overexpression, the co-factor of SRF into smooth muscle, and the loss of PTEN, able to restrict SRF fixation to its target genes of smooth muscle differentiation. Then, I could demonstrate that the inhibition of SRF/MYOCD interaction kills by apoptosis hLMS cells more than oLMS ones demonstrating that the activation of this axe is necessary to hLMS survival, making it an encouraging therapeutic target. To better understand how the pathological activation of this complex is leading the oncogenesis and how this cells become dependents of it, I developed a ChIPseq analysis to study, in the context of LMS, the targets of SRF/MYOCD fixation which analysis is ongoing. Together those works bring new therapeutic paths which preclinical studies must now continue in vivo

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Delaval, Bénédicte. "Anomalies du centrosome et oncogenèse." Aix-Marseille 2, 2005. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2005AIX22048.pdf.

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Pandey, Vijay. "Secreted oncogenes in endometrial carcinoma." Thesis, University of Auckland, 2010. http://hdl.handle.net/2292/8195.

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Abstract:

Endometrial carcinoma is the most common malignancy of the female reproductive tract and the incidence in developed countries is rising. Poor survival of late stage and recurrent endometrial carcinoma patients, particularly with an aggressive histologic subtype, necessitate the development of new therapeutic modalities for advanced stage and recurrent endometrial carcinoma. Recent published data have demonstrated elevated levels of human growth hormone (hGH) in endometriosis and endometrial adenocarcinoma. Herein, I demonstrate that autocrine production of hGH can enhance the in vitro and in vivo oncogenic potential of endometrial carcinoma cells. Forced expression of hGH in endometrial carcinoma cell lines RL95-2 and AN3 resulted in an increased total cell number through enhanced cell cycle progression and decreased apoptotic cell death. In addition, autocrine hGH expression in endometrial carcinoma cells promoted anchorage-independent growth and increased cell migration/invasion in vitro. In a xenograft model of human endometrial carcinoma, autocrine hGH enhanced tumor size and progression. Changes in endometrial carcinoma cell gene expression stimulated by autocrine hGH was consistent with the altered in vitro and in vivo behavior. Functional antagonism of hGH in wild-type RL95-2 cells significantly reduced cell proliferation, cell survival, and anchorage- independent cell growth. These studies demonstrate a functional role for autocrine hGH in the development and progression of endometrial carcinoma and indicate potential therapeutic relevance of hGH antagonism in the treatment of endometrial carcinoma. I further provided evidence for the functional role of the neurotrophic factor artemin (ARTN) in progression of endometrial carcinoma. Increased ARTN protein expression was observed in endometrial carcinoma and ARTN protein expression in endometrial carcinoma was significantly associated with higher tumor grade and invasiveness. Forced expression of ARTN in endometrial carcinoma cells significantly increased total cell number as a result of enhanced cell cycle progression and cell survival. In addition, forced expression of ARTN significantly enhanced anchorage-independent growth and invasiveness of endometrial carcinoma cells. Moreover, forced expression of ARTN increased tumor size in xenograft models and produced highly proliferative, poorly differentiated and invasive tumors. The ARTN stimulated increases in oncogenicity and invasion were mediated by increased expression and activity of AKT1. siRNA mediated depletion or antibody inhibition of ARTN significantly reduced oncogenicity and invasion of endometrial carcinoma cells. Thus, inhibition of ARTN may be considered as a potential therapeutic strategy to retard progression of endometrial carcinoma. Furthermore, I demonstrated that ARTN stimulates the oncogenicity and invasiveness of endometrial carcinoma cells. Herein, I demonstrate that ARTN modulates the sensitivity of endometrial carcinoma cells to agents used to treat latestage endometrial carcinoma. Forced expression of ARTN in endometrial carcinoma cells decreased sensitivity to doxorubicin and paclitaxel. Accordingly, depletion of ARTN by small interfering RNA or functional inhibition of ARTN with antibodies significantly increased sensitivity of endometrial carcinoma cells to doxorubicin and paclitaxel. Forced expression of ARTN in endometrial carcinoma cells abrogated doxorubicininduced G2-M arrest and paclitaxel-induced apoptosis. ARTN increased CD24 expression in endometrial carcinoma cells by transcriptional up-regulation, and CD24 was partially correlated to ARTN expression in endometrial carcinoma. Forced expression of CD24 in endometrial carcinoma cells stimulated cell proliferation and oncogenicity, enhanced cell invasion, and decreased sensitivity to doxorubicin and paclitaxel. Depletion of CD24 in endometrial carcinoma cells abrogated ARTNstimulated resistance to doxorubicin and paclitaxel. ARTN-stimulated resistance to doxorubicin and paclitaxel in endometrial carcinoma cells is therefore mediated by the specific regulation of CD24. Functional inhibition of ARTN may therefore be considered as an adjuvant therapeutic approach to improve the response of endometrial carcinoma to specific chemotherapeutic agents.

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Marquette, Amélie. "Signalisation et oncogenèse dans le mélanome." Thesis, Paris Est, 2009. http://www.theses.fr/2009PEST0079.

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Abstract:

Le mélanome, la tumeur cutanée la plus agressive, est devenu un problème majeur de santé publique dans de nombreux pays. Diagnostiqué précocement, il peut être traité par excision chirurgicale, mais le pronostic pour les mélanomes plus avancés est très mauvais car cette tumeur est résistante à toutes les thérapies utilisées à ce jour. Dans le but de développer de nouvelles thérapies pour traiter cette tumeur, nous étudions les voies de signalisation qui jouent un rôle prépondérant dans la prolifération, la survie et la différenciation des mélanocytes et des mélanomes. Il s’agit de la voie des MAPK, la voie PI3K et la voie de l’AMP cyclique (AMPc). Nous avons tout d’abord démontré que certaines phosphodiestérases (PDE ; les inhibiteurs physiologiques de la voie de l’AMPc) sont surexprimées dans les lignées de mélanomes et inhibent ainsi la différenciation de ces cellules. La surexpression des PDEs est nécessaire à la transformation des mélanocytes par l’oncogène Ras alors que la réactivation de la voie de l’AMPc dans les lignées de mélanome inhibe leur prolifération. Ces données suggèrent qu’une stratégie thérapeutique qui aurait pour objectif de stimuler la différenciation des mélanomes en réactivant la voie de l’AMPc pourrait permettre d’inhiber leur prolifération. Nous avons par ailleurs montré que la protéine kinase B-Raf, qui est fréquemment mutée dans les mélanomes, était cependant inactivée dans les mélanomes contenant une mutation de Ras. Nous avons démontré que cette inhibition était due à une régulation négative de B-Raf par son substrat Erk. En effet, Erk phosphoryle B-Raf sur sa partie amino-terminale pour empêcher son interaction avec Ras. Ce mécanisme de régulation négative de B-Raf force ces lignées de mélanomes à utiliser l’isoforme C-Raf. Ce travail a des conséquences sur le traitement du mélanome. En effet, si B-Raf n’est pas utilisé pour l’activation de la voie des MAPK dans les mélanomes mutés N-Ras, les inhibiteurs de B-Raf en développement clinique seront inefficaces dans ces cancers. Nous avons par ailleurs démontré qu‘un inhibiteur des kinases B-Raf et C-Raf, en développement clinique (Sorafenib), induisait l’activation de ces kinases par hétérodimérisation en régulant leur phosphorylation. Ces résultats mettent en évidence de nouveaux mécanismes de régulation des proto-oncogènes B-Raf et C-Raf qui pourraient jouer un rôle important dans la résistance des mélanomes aux inhibiteurs de Raf qui sont actuellement en développement clinique
Melanoma, the most aggressive skin tumor, has become a major public health problem in many countries. Diagnosed early, it can be treated by surgical excision, but the prognosis for advanced melanoma is very poor because the tumor is resistant to all therapies used today. In order to develop new therapies to treat this tumor, we study the signaling pathways that play a major role in the proliferation, survival and differentiation of melanocytes and melanoma. These are the MAPK, PI3K pathway and the cyclic AMP (cAMP). We first demonstrated that some phosphodiesterases (PDEs; physiological inhibitors of cAMP pathway) are overexpressed in melanoma lines and thus inhibit the differentiation of these cells. Overexpression of PDEs is necessary for melanocyte transformation by oncogenic Ras when the reactivation of the cAMP pathway in melanoma lines inhibits their proliferation. These data suggest a therapeutic strategy that would aim to stimulate the differentiation of melanoma by reactivating the cAMP pathway could help to inhibit their proliferation. We have also shown that the protein kinase B-Raf, which is frequently mutated in melanoma, however, was inactivated in melanomas containing a mutation of Ras. We demonstrated that this inhibition was due to a downregulation of B-Raf by Erk substrate. Indeed, Erk phosphorylates B-Raf on its amino-terminal to prevent its interaction with Ras. This negative regulatory mechanism of B-Raf melanoma is forcing these lines to use isoform C-Raf. This work has implications for the treatment of melanoma. Indeed, if B-Raf is not used for the activation of MAPK in N-Ras mutated melanoma, the B-Raf inhibitors in clinical development will be ineffective in these cancers. We also demonstrated that a kinase inhibitor of B-Raf and C-Raf, which is in clinical development (Sorafenib), induces the activation of these kinases by heterodimerization in regulating their phosphorylation. These results reveal new mechanisms of regulation of proto-oncogene B-Raf and C-Raf, which could play an important role in the resistance of melanoma to Raf inhibitors, which are currently in clinical development

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Kermi, Chames. "Interaction fontionnelle entre le système de tolérance des lésions et le checkpoint des dommages à l'ADN : conséquences sur la stabilité du génome et l'oncogenèse." Thesis, Montpellier, 2016. http://www.theses.fr/2016MONT3520/document.

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Abstract:

Notre génome subit constamment les effets néfastes des agents endommageant de l'ADN. Afin de se protéger de ces effets délétères, les cellules disposent d’un système de détection des dommages à l’ADN (point de contrôle ou « checkpoint »). Certaines lésions peuvent persister quand les cellules entrent en phase S et inhiber ainsi la synthèse de l’ADN en interférant avec les ADN polymérases réplicatives. Ceci peut provoquer des arrêts prolongés des fourches de réplication ce qui fragilise l’ADN. Pour préserver l’intégrité de l’information génétique, les cellules ont développé une voie de tolérance qui implique des ADN polymérases spécialisées dans la réplication des lésions, appelées ADN Polymérases translésionnelles (Pols TLS). Dans ce processus, PCNA joue le rôle de facteur d’échafaudage pour de nombreuses protéines impliquées dans le métabolisme de l'ADN. Les mécanismes de régulation des échanges entre les différents partenaires de PCNA ne sont pas très bien compris. Parmi les protéines qui interagissent avec PCNA, CDT1, p21 ou encore PR-Set7/Set8 sont caractérisées par une forte affinité pour cette protéine. Ces dernières possèdent un motif d’interaction particulier avec PCNA, nommé « PIP degron », qui favorise leur protéolyse d'une manière dépendante de l’E3 ubiquitine ligase CRL4Cdt2. Après irradiation aux UV-C, le facteur d’initiation de la réplication CDT1 est rapidement détruit d’une manière dépendante de son PIP degron, Dans la première partie de mon travail, j’ai contribué à comprendre le rôle fonctionnel de cette dégradation. Les résultats obtenus ont fourni des évidences expérimentales qui montrent que l’inhibition de la dégradation de CDT1 par CRL4Cdt2 dans les cellules de mammifères compromet la relocalisation des TLS Pol eta et Pol kappaen foyers nucléaires induits par les irradiations UV-C. On a constaté que seules les protéines qui contiennent un PIP degron interfèrent avec la formation de foyers de Pol eta. La mutagenèse du PIP degron de CDT1 a révélé qu'un résidu de thréonine conservé parmi les PIP degrons est essentiel pour l'inhibition de la formation des foyers des TLS Polymérases. Les résultats obtenus suggèrent que l’élimination de protéines contenant des PIP degrons par la voie CRL4Cdt2 régule le recrutement de TLS Polymérases au niveau des sites des dommages induits par les UV-C.Dans un second temps, on s’est intéressé à l’étude du checkpoint des dommages à l’ADN au cours de l’embryogénèse. En effet, dans les embryons précoces, le checkpoint est silencieux jusqu'à la transition de mid-blastula (MBT), en raison de facteurs maternels limitants. Dans ce travail, nous avons montré, aussi bien in vitro qu’in vivo, que l’ubiquitine ligase de type E3 RAD18, un régulateur majeur de la translésion, est un facteur limitant pour l’activation du checkpoint dans les embryons de xénope. Nous avons montré que l'inactivation de la fonction de l’ubiquitine ligase RAD18 conduit à l'activation du checkpoint par un mécanisme qui implique l’arrêt des fourches de réplication en face des lésions produites par les UV-C. De plus, nous avons montré que l'abondance de RAD18 et de PCNA monoubiquitiné (PCNAmUb) est régulée au cours de l’embryogénèse. À l’approche de la MBT, l’abondance de l'ADN limite la disponibilité de RAD18, réduisant ainsi la quantité de PCNAmUb et induisant la dé-répression du checkpoint. En outre, nous avons montré que cette régulation embryonnaire peut être réactivée dans les cellules somatiques de mammifères par l'expression ectopique de RAD18, conférant une résistance aux agents qui causent des dommages à l'ADN. Enfin, nous avons trouvé que l'expression de RAD18 est élevée dans les cellules souches cancéreuses de glioblastome hautement résistantes aux dommages de l'ADN. En somme, ces données proposent RAD18 comme un facteur embryonnaire critique qui inhibe le point de contrôle des dommages de l’ADN et suggèrent que le dérèglement de l’expression de RAD18 peut avoir un potentiel oncogénique inattendu
Our genome is continuously exposed to DNA damaging agents. In order to preserve the integrity of their genome, cells have evolved a DNA damage signalling pathway known as checkpoint. Some lesions may persist when cells enter the S-phase and halt the progression of replicative DNA polymerases. This can cause prolonged replication forks stalling which threaten the stability of the genome. To preserve the integrity of genetic information, cells have developed a tolerance pathway which involves specialized DNA polymerases, called translesion DNA polymerases (TLS Pols). These polymerases have the unique ability to accommodate the damaged bases thanks to their catalytic site. In this process, PCNA acts as a scaffold for many proteins involved in DNA metabolism. The mechanisms governing the exchanges between different PCNA partners are not well understood. Among the proteins that interact with PCNA, CDT1, p21 and PR-Set7/set8 are characterized by a high binding affinity. These proteins have a particular interaction domain with PCNA, called "PIP degron", which promotes their proteasomal degradation via the E3 ubiquitin ligase CRL4Cdt2. After UV-C irradiation, the replication initiation factor CDT1 is rapidly degraded in a PIP degron-dependent manner. During the first part of my work, we wanted to understand the functional role of this degradation. Our results have shown that inhibition of CDT1 degradation by CRL4Cdt2 in mammalian cells, compromises the relocalisation of TLS Pol eta and Pol kappato nuclear foci after UV-C irradiation. We also found that only the proteins which contain a PIP degron interfere with the formation of Pol eta foci. Mutagenesis experiments on CDT1 PIP degron revealed that a threonine residue conserved among PIP degrons is essential for inhibiting foci formation of at least two TLS polymerases. This results suggest that CRL4Cdt2-dependent degradation of proteins containing PIP degrons regulates the recruitment of TLS polymerases at sites of UV-induced DNA damage.During the second part of my thesis, we studied DNA damage checkpoint regulation during embryogenesis. Indeed, in early embryos, the DNA damage checkpoint is silent until the mid-blastula transition (MBT) due to maternal inhibiting factors. In this work, we have shown, both in vitro and in vivo, that the E3 ubiquitin ligase RAD18, a major regulator of translesion DNA synthesis, is a limiting factor for the checkpoint activation in Xenopus embryos. We have also shown that RAD18 depletion leads to the activation of DNA damage checkpoints by inducing replication fork uncoupling in front of the lesions. Furthermore, we showed that the abundance of RAD18 and PCNA monoubiquitination (PCNAmUb) is regulated during embryonic development. Near the MBT, the increased abundance of DNA limits the availability of RAD18, thereby reducing the amount of PCNAmUb and inducing the de-repression of the checkpoint. Moreover, we have shown that this embryonic-like regulation can be reactivated in somatic mammalian cells by ectopic expression of RAD18, conferring resistance to DNA damaging. Finally, we found high RAD18 levels in glioblastoma cancer stem cells highly resistant to DNA damage. All together, these data propose RAD18 as a critical factor that inhibits DNA damage checkpoint in early embryos and suggests that dysregulation of RAD18 expression may have an unexpected oncogenic potential

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Suffert, Guillaume. "Régulation de l'apoptose par les microARN du virus associé au sarcome de Kaposi." Thesis, Strasbourg, 2013. http://www.theses.fr/2013STRAJ077/document.

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Abstract:

Le virus associé au sarcome de Kaposi (KSHV) code pour un cluster de 12 précurseurs de micro (mi)ARN abondamment exprimés pendant les phases lytiques et latentes de l’infection. Des études précédentes ont rapporté que KSHV est capable d’inhiber l’apoptose pendant l’infection latente ; nous avons donc testé si les miARN du virus étaient impliqués dans ce processus. Nous avons trouvé que des cellules HEK293 et DG-75 exprimant de manière stable les miARN de KSHV étaient protégées de l’apoptose. Les cibles cellulaires potentielles qui étaient significativement négativement régulées lors de l’expression des miARNs de KSHV ont été identifiées par analyse transcriptomique par microarray. Parmi celles-ci, nous avons validé par tests rapporteurs luciférase, PCR quantitative, et western blot, Caspase 3 (CASP3), un facteur jouant un rôle critique dans le contrôle de l’apoptose. Via le biais de mutagenèse dirigée, nous avons montré que trois miARN de KSHV, miR- 12-1, 3 et 4-3p, étaient responsables du ciblage de CASP3. L’inhibition spécifique de ces miARN dans des cellules infectées par KSHV a résulté en une augmentation des niveaux d’expression de CASP3 endogène, et en une apoptose plus accrue. Vus dans leur ensemble, nos résultats suggèrent que les miARN de KSHV participent directement à l’inhibition précédemment rapportée de l’apoptose par le virus, et donc qu’ils jouent probablement un rôle dans l’oncogenèse induite par KSHV
Kaposi’s sarcoma herpesvirus (KSHV) encodes a cluster of twelve micro (mi)RNA precursors, which are abundantly expressed during both latent and lytic infection. Previous studies reported that KSHV is able to inhibit apoptosis; we thus tested the involvement of viral miRNAs in this process. We found that both HEK293 epithelial cells and DG-75 cells stably expressing KSHV miRNAs were protected from apoptosis. Potential cellular targets that were significantly down-regulated upon KSHV miRNAs expression were identified by microarray profiling. Among them, we validated by luciferase reporter assays, quantitative PCR and western blotting Caspase 3 (CASP3), a critical factor for the control of apoptosis. Using site-directed mutagenesis, we found that three KSHV miRNAs, miR-K12-1, 3 and 4-3p, were responsible for the targeting of CASP3. Specific inhibition of these miRNAs in KSHV infected cells resulted in increased expression levels of endogenous CASP3 and enhanced apoptosis. Altogether, our results suggest that KSHV miRNAs directly participate to the previously reported inhibition of apoptosis by the virus, and are thus likely to play a role in KSHV-induced oncogenesis

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Merle, Candice. "La fusion cellulaire, un mécanisme oncogène à l'origine des sarcomes pléomorphes ?" Thesis, Toulouse 3, 2020. http://www.theses.fr/2020TOU30113.

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Abstract:

Les sarcomes pléomorphes sont caractérisés par un nombre important de réarrangements chromosomiques et un génome complexe dans lequel peu d'altérations récurrentes ont été identifiées. La plupart des études se sont intéressées aux conséquences de ces altérations sur la cellule et le patient, cependant leur origine reste majoritairement inconnue. La fusion cellulaire entre deux cellules cancéreuses est un mécanisme décrit comme étant à l'origine d'aneuploïdie et d'instabilité chromosomique. Ce processus a été avant tout identifié dans le cadre de la fécondation, de la formation des fibres musculaires et des ostéoclastes et de la régénération tissulaire. La fusion cellulaire, détournée au profit de l'oncogenèse, favorise la progression métastatique et la résistance aux traitements. Nous avons alors émis l'hypothèse que ce mécanisme puisse être à l'origine de la complexité génomique des sarcomes pléomorphes et favoriser le développement et la progression de ces tumeurs. Les résultats obtenus au cours de ma thèse montrent, tout d'abord, que la fusion cellulaire permet le regroupement des oncogènes présents dans deux cellules différentes, initiant ainsi développement de tumeurs. Les hybrides générés présentent de nombreux réarrangements génomiques, avec des pertes et des gains de chromosomes correspondant à ceux retrouvés dans les sarcomes pléomorphes humains. Nous avons aussi démontré que ce mécanisme induit la progression tumorale après fusion d'un fibroblaste immortalisé et d'un fibroblaste transformé. Enfin, nous avons démontré que la fusion non contrôlée de deux myoblastes immortalisés conduit au développement de rhabdomyosarcomes pléomorphes, présentant une délétion de DMD, retrouvée aussi dans les tumeurs humaines à différenciation myogénique. Cette délétion impacte seulement les isoformes les plus grandes de la dystrophine, déclenchant une relocalisation des plus petites dans le noyau. L'ensemble de mes travaux de thèse permettent alors de proposer un modèle selon lequel l'oncogenèse des sarcomes pléomorphes passe par des évènements de fusion cellulaire non-contrôlée, induisant le développement d'altérations génomiques spécifiques de la cellule d'origine et sélectionnées en fonction des pressions de sélection exercées par l'environnement. Ce processus oncogène conduit alors au développement de tumeurs et à la progression métastatique des sarcomes pléomorphes
Pleomorphic sarcomas are characterized by several chromosomic rearrangements and a complex genome with few recurrent alterations identified. Most studies have looked at the consequences of those alterations on the cell and the patient, however their origin remains largely unknown. Cell fusion between two cancer cells is a mechanism described as the origin of aneuploidy and chromosomal instability. This process is mainly involved during fecundation, formation of muscle fibers and osteoclasts and tissue regeneration. Cell fusion, hijacked by oncogenesis, drives to metastatic dissemination and drug resistance. That is why we hypothesize this mechanism could be the origin of genomic complexity of pleomorphic sarcomas and induces the development and progression of those tumors. The results obtained during my thesis show, first of all, cellular fusion allows merging of oncogenes present in two different cells, which initiates tumor development. Hybrid tumors harbor many genomic rearrangements, with chromosome losses and gains comparable to those find in human sarcomas. We also demonstrate that this mechanism leads to tumor progression after the fusion of an immortalized fibroblast and a transformed fibroblast. Finally, uncontrolled cell fusion of two immortalized myoblasts drives pleomorphic sarcoma development, with DMD deletion, also found in human myogenic sarcoma. This deletion only affects the largest isoforms of dystrophin, setting off the relocation of the smallest one in the nucleus. All of my thesis results allow me to propose a model where pleomorphic sarcoma oncogenesis is initiated by an uncontrolled cell fusion process, leading to genomic alterations, specific of cell origin and modeled by selective pressure waves which are controlled by the cell environment. This oncogenic process leads to the development of tumors and metastatic progression of pleomorphic sarcomas

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MacLeod, A. Robert (Robert Alan) 1966. "DNA methylation and oncogenesis." Thesis, McGill University, 1995. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=39956.

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Abstract:

DNA methylation is a postreplicative covalent modification of the DNA which is catalysed by the DNA methyltransferase enzyme. DNA methylation plays an important role in controlling the gene expression profile of mammalian cells. The hypothesis presented in this thesis is that the expression of the DNA methyltransferase gene is upregulated by cellular oncogenic pathways, and that this induction of MeTase activity results in DNA hypermethylation and plays a causal role in cellular transformation. Novel DNA methyltransferase inhibitors may inhibit the excessive activity of DNA methyltransferase in cancer cells and induce the original cellular genetic program. These inhibitors may also be used to turn on alternative gene expression programs. Therefore specific DNA methyltransferase antagonists might provide us with therapeutics directed at a nodal point in the regulation of genetic information.

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Chetty, Runjan. "Oncogenesis of lymphoproliferative diseases." Thesis, University of Oxford, 1995. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.308789.

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Rebours, Vinciane. "Inflammation et oncogenèse pancréatique : physiologie et physiopathologie." Paris 7, 2012. http://www.theses.fr/2012PA077254.

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Abstract:

La pancréatite chronique est un facteur de risque d'adénocarcinome du pancréas. La relation entre inflammation et oncogenèse n'est que partiellement connue. Cependant le rôle des cellules étoilées du pancréas (PSC) et de l'hypoxie semble être l'élément déterminant dans ce processus. L'activation des PSC est à l'origine d'un remodelage de la matrice extra cellulaire et de modifications des relations intercellulaires. Leur activation régule l'expression de cytokines et de facteurs de croissance favorisant l'instauration de la fîbrose, la prolifération, la migration et l'invasion tumorale. Chez les patients atteints de pancréatite chronique, l'un des principaux challenges est le dépistage des lésions précancéreuses (PanIN et TIPMP), rendu difficile par les remaniements architecturaux. Malgré l'évolution des connaissances, du génome au protéome, les outils actuels ne permettent pas un dépistage efficace chez les patients à haut risque de cancer. Afin d'étudier la relation entre inflammation et oncogenèse pancréatique, nous avons utilisé trois approches complémentaires. Nous avons évalué la prévalence de PanIN au cours de phénomènes inflammatoires chroniques pancréatiques (pancréatite héréditaire) et mis en évidence des lésions précoces de dysplasie de haut grade chez près de 50% des patients. Nous avons développé un modèle de culture de coupes épaisses de pancréas normal humain et observé une activation précoce des PSC dans des conditions d'hypoxie. Enfin, nous avons identifié des biomarqueurs de dysplasie de haut grade (Ubiquitine et Thymosine-p4) des TIPMP par une approche d'imagerie par spectrométfie de masse et validé ces identifications dans du liquide de ponction
Chronic pancreatitis is a well described risk factor of pancreatic adenocarcinoma. The link between chronic inflammation and oncogenesis is partially known. However, the role of pancreatic stellate cells (PSC) and hypoxia seems to be the key in the pathophysiological process. Their activation following pancreatic injury results in extracellular matrix remodeling and changes in cell/cell and epithelial cell/stroma relationship. It also regulates the expression of cytokines and growth factors and promotes fibrosis, cell proliferation and migration and tumor invasion. In patients with chronic pancreatitis, the detection of precancerous lesions (Pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) and Intraductal pancreatic mucinous neoplasrns (IPMN)), is made difficult by the pancreatic architectural modifications. Despite advances in knowledge of the genome to proteome of these lesions, tools do not allow effective screening in patients at high risk of pancreatic cancer. We proposed three approaches in order to assess the relationship between pancreatic inflammation and oncogenesis. Firstly, we assessed the prevalence of precancerous lesions (PanIN) in long standing pancreatic inflammation (hereditary pancreatitis) and found frequent early and severe PanIN lesions in the course of hereditary pancreatitis. Secondly, we developed a model of culture of thick sections of human normal pancreas and assessed an early activation of pancreatic stellate cells in hypoxic conditions. Finally, we identified specific biomarkers of high grade of dysplasia in precancerous lésions (IPMN) by mass spectrometry imagery. Identifications (Ubiquitin and Thymosin-p4) were validated on IPMN EUS FNA samples

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Lemaire, Julie. "MicroARN : biomarqueurs et cibles thérapeutiques en oncogenèse." Thesis, Lille 2, 2021. http://www.theses.fr/2021LIL2S006.

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Abstract:

Les microARN (miARN) représentent une classe de petits ARN non codants régulateurs de l’expression génique. Ils sont impliqués dans de nombreuses fonctions cellulaires et moléculaires essentielles. De plus, leur dérégulation joue un rôle important dans le processus de tumorigenèse. En effet, certains miARN ont été décrits comme des oncogènes ou des gènes suppresseurs de tumeur. Ces travaux de thèse s’inscrivent dans ce contexte. Ainsi, une première étude a consisté à identifier les miARN exprimés de manière différentielle dans les cellules tubulaires rénales proximales en réponse à une exposition au cadmium, un composé environnemental présentant des propriétés carcinogènes. Cette étude permet de suggérer que certains de ces miARN pourraient présenter un intérêt en tant que biomarqueurs d’exposition au cadmium.Dans une seconde étude, nous avons évalué les propriétés pro-tumorales de miR-92a-3p dans les cancers pulmonaires non à petites cellules. Nos données obtenues in vitro suggèrent que le ciblage de miR-92a-3p par des oligonucléotides antisens pourrait représenter une stratégie thérapeutique pertinente. Un modèle murin d’adénocarcinome pulmonaire (modèle CCSPCre-LSL-KrasG12D) a été mis en place et permettra de tester l’effet pharmacologique de ce type d’inhibiteurs.Au total, ces travaux soulignent l’importance des miARN en tant que biomarqueurs et cibles thérapeutiques dans le domaine du cancer
MicroRNAs (miRNAs) represent a class of small non-coding RNAs that regulate geneexpression. They are involved in many essential cellular and molecular processes such as celldeath or differentiation. In addition, their deregulation plays an important role in thetumorigenesis. Indeed, many miRNAs have been described as oncogenes or tumor suppressorgenes. In this context, this thesis work focused on the potential role played by miRNAs inkidney and lung cancers. Indeed, a first part consisted in identifying miRNAs differentially expressed in proximal renal tubular cells in response to cadmium exposure, an environmental compound with carcinogenic properties. This data suggests that some of these miRNAs could be of interest as biomarkers of cadmium exposure.In the second part of this thesis, we evaluated the tumorigenic properties of miR-92a-3p innon-small cell lung cancers. Our in vitro data suggests that targeting miR-92a-3p by antisense oligonucleotides could represent a relevant anticancer therapeutic strategy. Furthermore, amouse model of pulmonary adenocarcinoma (CCSP-Cre-LSL-KrasG12D model) has been developed to test the pharmacological effect of this therapeutic strategy.Overall, this work highlights the importance of miRNAs as biomarkers and therapeutic targets in the field of cancer

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Moreau-Gachelin, Françoise. "Le processus de la transformation maligne au cours de la leucemie erythroblastique de friend." Paris 7, 1987. http://www.theses.fr/1987PA077038.

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Abstract:

La leucemie erythroblastique de friend est une leucemienurine aigue provoquee par un complexe retroviral (sffv-mulv). Cette maladie evolue en 2 etapes successives: une etape precoce au cours de laquelle les organes hematopoietiques des animaux infectes sont envahis par des cellules proerythroblastiques a duree de vie breve qui differencient en globules rouges en absence d'erythropoietine ou meurent "in situ"; une etape tardive au cours de laquelle apparaissent des cellules cancereuses qui croissent indefiniment "in vivo" et "in vitro". La transformation maligne resulte d'un processus clonal ou oligoclonal. Des sites d'integration du sffv ont permis d'identifier un locus genonique denomme spi-1 pour sffv provirus spi-1 est different des oncogenes connus et des sites d'insertin provirale decrits. Ceci suggere que le rearrangement de ce locus genomique est un evenement initial dans le processus de la tumorigenese au cours de la leucemie de friend

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Scully, Jaqueline Susan. "Insertion of oncogenes into mouse mammary epithelium." Thesis, University of Cambridge, 1989. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.315287.

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Williams, Alistair Robert William. "Expression of oncogenes in human colorectal neoplasms." Thesis, University of Edinburgh, 1988. http://hdl.handle.net/1842/19415.

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Imler, Jean-Luc. "Identification d'une cible transcriptionnelle pour les oncogenes." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1988. http://www.theses.fr/1988STR13193.

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Gerlinger, Emmanuel. "Proto-oncogenes et developpement embryonnaire : etude bibliographique." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1989. http://www.theses.fr/1989STR1M202.

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Jaggi, Rolf. "Interaction of oncogenes with the glucocorticoid receptor /." Bern, 1989. http://www.ub.unibe.ch/content/bibliotheken_sammlungen/sondersammlungen/dissen_bestellformular/index_ger.html.

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Kemble, David J. "A biochemical study on the regulation of the SRC and FGFR family of protein tyrosine kinases /." View online ; access limited to URI, 2009. http://0-digitalcommons.uri.edu.helin.uri.edu/dissertations/AAI3367994.

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Jenkins, Brendan John. "Activating point mutations in the common ?gb?s[beta]-subunit of the human GM-CSF, IL-3 and IL-5 receptors : implications for receptor function and role in disease / by Brendan John Jenkins." Title page, contents and summary only, 1998. http://web4.library.adelaide.edu.au/theses/09PH/09phj518.pdf.

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Avran, David. "Oncogenèse et modélisation des leucémies aigues lymphoblastiques T." Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077254.

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Abstract:

Les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) sont des proliférations malignes présentant le. Caractéristiques de précurseurs thymiques bloqués dans leur différenciation. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux délétions du bras long du chromosome 6 (del6q) dont la/les cible(s) ne sont, à ce jour, pas identifiées. En utilisant à la fois des approches génomiques à large échelle et fonctionnelles, nous avons pu démontrer le rôle oncogénique de l'haplo-insuffisance combinée de deux gènes contigus localisés en 6q14: SYNCRIP (codant pour hnRNP¬Q) et SHNG5 (gène non codant hébergeant deux snoRNAs). Ces deux gènes sont impliqués dans la maturation des ARNm et dans la régulation de la traduction. Ils sont situés dans la région minimale délétée des del6q dans le sous-type de LAL-T caractérisé par une expression aberrante de l'oncogène TAL1. Nous avons utilisé des modèles in vivo de cellules murines Talrg/Lmor9/Notch1-ICNtransduit, et un modèle de xénogreffes de cellules leucémiques de patients SIL-TAL non del6q, pour montrer que l'inactivation combinée de SYNCRIP et SHNG5 était associée à un gain de malignité. Dans un travail mené en parallèle, nous avons identifié, dans des LAL-T, des anomalies récurrentes d'un gène classiquement inactivé dans des hémopathies myéloïdes, le gène TET2. L'analyse par CGH array d'une série de LAL-T a révélé la présence d'une micro-délétion acquise ciblant TET2 dans un cas du sous-groupe oncogénique TAL-R. Nous avons de plus identifié des mutations dans 3 autres cas appartenant à des sous-groupes oncogéniques différents. Cette étude génétique révèle que le gène TET2 peut aussi jouer un rôle dans la leucémogenèse T, soulignant le caractère ubiquitaire des altérations somatiques épigénétiques liées à ce gène
T-celé acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) are malignancies derived from lymphoid thymic precursors arrested in their differentiation. We focused on the deletion of the long arm of chromosome 6 (del6q), the most common caryotypic abnormality in T-ALL, which target(s) are, to date, not known. By using both a whole set of integrative genomics and functional approaches, we identified the role of the combined haploinsufficiency of two contiguous genes at 6q14 (by mimicking in vivo an interstitial microdeletion we identified), namely SYNCRIP (encoding hnRNP-Q) and SNHG5 (a non-protein-coding gene that hosts snoRNAs), involved in mRNA maturation and protein translation. These genes are included in the common deleted region in a subtype of T-ALLs characterized by aberrant expression of the TAL1 transcription factor oncogene. In vivo knockdown models using Talr9/Lmolt9/Notch1-ICNtransduced mouse cells, and xenograft of patient's SIL-TAL, not 6q deleted leukemic cells, showed that the combined silencing of both genes was associated to a gain of malignancy. In a parallel work, we identified in T-ALL, recurrent aberrations of a gene usually involved in myeloid malignancies, TET2. Using microarray-based CGH to screen a cohort of T-ALL, we found a focal heterozygous deletion of this gene in one case belonging to the TAL-related oncogenic sub¬group. Moreover, we found mutations in cases belonging to other oncogenic sub-groups. This genetic study reveals that TET2 can play a role in T leukemogenesis, highlighting the ubiquitous nature of epigenetic alterations linked to TET2

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Patel, Anisha Anilkumar. "Mechanisms of EPS8-mediated oncogenesis." VCU Scholars Compass, 2007. http://hdl.handle.net/10156/1148.

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Park, Sungman. "AKT function and human oncogenesis." [Tampa, Fla.] : University of South Florida, 2007. http://purl.fcla.edu/usf/dc/et/SFE0001885.

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Quattrochi, Brian J. "Subtle Controllers: MicroRNAs Drive Pancreatic Tumorigenesis and Progression: A Dissertation." eScholarship@UMMS, 2015. https://escholarship.umassmed.edu/gsbs_diss/776.

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Abstract:

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is among the most lethal malignancies in the United States, with an average five-year survival rate of just 6.7%. One unifying aspect of PDAC is mutational activation of the KRAS oncogene, which occurs in over 90% of PDAC. Therefore, inhibiting KRAS function is likely an effective therapeutic strategy for this disease, and current research in our lab and others is focused on identifying downstream effectors of KRAS signaling that may be therapeutic targets. miRNAs are powerful regulators of gene expression that can behave as oncogenes or tumor suppressors. Dysregulation of miRNA expression is commonly observed in human tumors, including PDAC. The mir-17~92 cluster of miRNAs is an established oncogene in a variety of tumor contexts, and members of the mir-17~92 cluster are upregulated in PDAC, but their role has not been explored in vivo. This dissertation encompasses two studies exploring the role of miRNAs in pancreatic tumorigenesis. In Chapter II, I demonstrate that deletion of the mir-17~92 cluster impairs PDAC precursor lesion formation and maintenance, and correlates with reduced ERK signaling in these lesions. mir-17~92 deficient tumors and cell lines are also less invasive, which I attribute to the loss of the miR-19 family of miRNAs. In Chapter III, I find that Dicer heterozygosity inhibits PDAC metastasis, and that this phenotype is attributable to an increased sensitivity to anoikis. Ongoing experiments will determine whether shifts in particular miRNA signatures between cell lines can be attributed to this phenotype. Together these findings illustrate the importance of miRNA biogenesis, and the mir-17~92 cluster in particular, in supporting PDAC development and progression.

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Quattrochi, Brian J. "Subtle Controllers: MicroRNAs Drive Pancreatic Tumorigenesis and Progression: A Dissertation." eScholarship@UMMS, 2004. http://escholarship.umassmed.edu/gsbs_diss/776.

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Abstract:

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is among the most lethal malignancies in the United States, with an average five-year survival rate of just 6.7%. One unifying aspect of PDAC is mutational activation of the KRAS oncogene, which occurs in over 90% of PDAC. Therefore, inhibiting KRAS function is likely an effective therapeutic strategy for this disease, and current research in our lab and others is focused on identifying downstream effectors of KRAS signaling that may be therapeutic targets. miRNAs are powerful regulators of gene expression that can behave as oncogenes or tumor suppressors. Dysregulation of miRNA expression is commonly observed in human tumors, including PDAC. The mir-17~92 cluster of miRNAs is an established oncogene in a variety of tumor contexts, and members of the mir-17~92 cluster are upregulated in PDAC, but their role has not been explored in vivo. This dissertation encompasses two studies exploring the role of miRNAs in pancreatic tumorigenesis. In Chapter II, I demonstrate that deletion of the mir-17~92 cluster impairs PDAC precursor lesion formation and maintenance, and correlates with reduced ERK signaling in these lesions. mir-17~92 deficient tumors and cell lines are also less invasive, which I attribute to the loss of the miR-19 family of miRNAs. In Chapter III, I find that Dicer heterozygosity inhibits PDAC metastasis, and that this phenotype is attributable to an increased sensitivity to anoikis. Ongoing experiments will determine whether shifts in particular miRNA signatures between cell lines can be attributed to this phenotype. Together these findings illustrate the importance of miRNA biogenesis, and the mir-17~92 cluster in particular, in supporting PDAC development and progression.

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Markovic, Jasna. "\"Expressão gênica do fator de indução de proteólise (PIF) e de sua forma variante (PIF-SV) em células normais e malignas\"." Universidade de São Paulo, 2004. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-05052004-105431/.

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Abstract:

O fator de indução de proteólise (proteolysis-inducing factor) ou PIF é uma glicoproteína de 24 kDa encontrada no plasma de pacientes com câncer e responsável pelo catabolismo de proteínas musculares associado a caquexia neoplásica. O presente trabalho investigou pelas técnicas de RT-PCR, RACE-PCR e Real-time PCR a presença de formas de expressão de mensagens do PIF em vários tipos celulares derivados de tecido normal e tumoral. A expressão de mRNA do gene foi testada em 37 amostras de tumores e 4 tecidos normais, sendo detectada em 7 de 20 linhagens tumorais de mama, uma linhagem tumoral de cólon e no tecido normal da mama, placenta e testículo. A expressão significativa do gene PIF entre as linhagens metastáticas da mama foi confirmada pela técnica de Real-time PCR. Uma nova variante da mensagem (PIF-SV), contendo um novo éxon de 64 bp, inserido entre os éxons 4 e 5, foi identificada em tecido normal de mama pela técnica de RACE-PCR. Esta forma variante de PIF é expressa concomitante com a forma principal de PIF em tumores primários da mama, linhagens tumorais de mama e nos tecidos normais da mama e placenta. Parece que o PIF exerce funções fisiológicas nos tecidos normais.
Proteolysis-inducing factor (PIF) is a 24 kDa glycoprotein identified in plasma of cancer patients and responsible for muscle catabolism associated with the process of cancer cachexia. The present study has investigated, using the RT-PCR, RACE-PCR and Real-time PCR techniques, the presence of PIF messages in different cell types derived from normal and tumor tissues. The PIF mRNA expression was examined in 37 tumor and 4 normal tissue samples and detected in 7 of 20 breast tumor cell lines, one colon tumor cell line and in normal breast, placenta and testis tissues. The differential expression of PIF message in metastatic breast cell lines was confirmed by the Real-time PCR technique. A new splicing form of the message, containing one new exon of 64bp, inserted between the exons 4 and 5, was identified in normal breast tissue. This splicing form of PIF is expressed concomitantly with a main form of PIF in breast tumor cell lines and also in normal breast and placenta tissue. These data suggest that PIF exhibits physiological functions in normal tissues. An over-expression and a production of a new splicing form (PIF-SV), seem to contribute in some event leading normal cell to a malignant phenotype.

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Collins-De, Peyer Laurence. "Screening of a rat thymus and a human hippocampus cDNA library for a novel fyn-related oncogene." Thesis, Hong Kong : University of Hong Kong, 1999. http://sunzi.lib.hku.hk/hkuto/record.jsp?B21253870.

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Bartel, Courtney A. "Novel Roles for FAM83 Oncogenes in Breast Cancer." Case Western Reserve University School of Graduate Studies / OhioLINK, 2018. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=case1512682785418426.

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Chen, Leilei. "Identification and characterization of CHD1L in hepatocellular carcinoma." Click to view the E-thesis via HKUTO, 2010. http://sunzi.lib.hku.hk/hkuto/record/B44139810.

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McCarthy, E. C. "Analysis of the subcellular and tissue-specific expression of the tumoursuppressor protein PTEN in Drosophila : regulation and function." Thesis, University of Kent, 2002. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.270708.

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Foster, Keith. "Molecular genetic analysis of non-familial renal cell carcinoma." Thesis, University College London (University of London), 2002. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.289811.

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Morland, Sarah J. "A molecular genetic analysis of endometriosis and the association with ovarian cancer." Thesis, University of Southampton, 1999. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.323802.

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McKibbon, Valerie Lynn. "Dopaminergic and glutamatergic mechanisms influence immediate-early gene expression in rodent brain." Thesis, University of Cambridge, 1993. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.283934.

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Xu, Zhi. "Yes associated protein (YAP) in hepatocellular carcinoma oncogenic functions and molecular targeting /." Click to view the E-thesis via HKUTO, 2009. http://sunzi.lib.hku.hk/hkuto/record/B43278589.

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Dissertations / Theses on the topic 'ONCOGENESE'

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