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Dissertations / Theses on the topic 'Opioïdes – Récepteurs'
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Ugur, Müzeyyen. "Opioïdes, nourriture palatable et exercice." Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAJ061.
Full textAbstract:
Au cours de ce travail, nous avons étudié le crosstalk fonctionnel entre récepteurs opioïdes mu et delta en conditions récompensantes induites par des stimuli naturels tels que la nourriture appétente et/ou l’exercice physique ou par des drogues telles que la morphine. En utilisant les souris doubles knock-in mu-mCherry /delta-eGFP, nous avons montré que l’hétéromérisation de mu et delta altère la signalisation et le trafic du récepteur mu en réponse au peptide opioïde met- enképhaline, mais pas β -endorphine, en culture primaire d’hippocampe et in vivo. Nous avons également montré qu’une administration chronique de morphine élargit la coexpression neuronale de mu et delta dans le cerveau. Ces changements persistent après 4 semaines d’abstinence indiquant leur caractère durable. Dans la seconde partie de la thèse, nous avons cartographié les connexions de la région subfornicale de l’hypothalamus latéral (LHsf) chez la souris et nous avons examiné l’activation des récepteurs mu et delta dans cette région après privation de nourriture et restauration de l’accès à des aliments riches en gras ou contrôle. Dans le LHsf, connecté de façon réciproque à de nombreuses régions de l’hypothalamus ou en lien avec le système de la récompense, la privation de nourriture induit l’internalisation des récepteurs delta quel que soit le régime alimentaire tandis que l’accès à la nourriture active les récepteurs mu et delta différemment selon le type de régime alimentaire. Enfin, l’expression des gènes opioïdes a été mesurée chez des rats nourris de façon chronique avec un accès libre au gras et au sucré et la possibilité de faire de l’exercice physique. Une interaction entre ces deux paramètres n’a été mise en évidence que sur l’expression du récepteur delta dans l’hypothalamus latéralIn the thesis, we studied the functional cross-talk between mu and delta opioid receptors in rewarding conditions elicited by natural stimuli such as palatable food and/or exercise or by drugs of abuse such as morphine. Using mu-mCherry/delta-eGFP double knock-in mice, we showed that mu-delta heteromerization alters mu opioid receptor signaling and trafficking in response to the endogenous opioid peptide met-enkephalin, but not β-endorphin, in primary hippocampal cultures and in vivo. We also showed that chronic morphine administration extended mu-delta neuronal co-expression throughout the brain which persisted after 4 weeks abstinence, pointing to morphine-induced long- lasting changes. In the second part of the thesis, neuroanatomical connections of the subfornical area of the lateral hypothalamus (LHsf) were mapped in mice and examined the activation of mu and delta receptors in this region following fasting and refeeding in HF diet and chow diet. Within the LHsf, which was reciprocally connected to many hypothalamic and reward related brain areas, fasting internalized delta receptors irrespective to the diet regimen whereas refeeding differentially activated mu and receptors in chow-fed and HFD-fed animals. Finally, opioid system related gene expression was measured in the long-term fc-HFHS fed and voluntary wheel running rats, which only revealed an interaction effect for delta opioid receptor expression in the LH
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Weibel, Raphaël. "Récepteurs opioïdes périphériques : de nouvelles cibles pour le traitement des douleurs chroniques." Strasbourg, 2011. http://www.theses.fr/2011STRA6247.
Full textAbstract:
Extrait en partie de périodiqueLes opiacés sont les médicaments les plus utilisés pour le traitement des douleurs sévères. Ils produisent leurs effets en activant les récepteurs opioïdes mu, delta et kappa, qui sont exprimés tout le long des voies nociceptives. L'utilisation de ces opiacés est souvent freinée par des effets secondaires tels que la constipation, la sédation et la nausée provoqués par l'activation du récepteur mu du système nerveux central. Une piste à l'étude pour obtenir une analgésie opiacée dénuée d'effets secondaires est le ciblage des récepteurs du système nerveux périphérique. Mon projet de thèse a visé à déterminer si les récepteurs opioïdes du système nerveux périphérique pouvaient constituer de nouvelles cibles thérapeutiques contre la douleur. Afin d’évaluer le rôle de ces récepteurs périphériques, j'ai utilisé une approche génétique chez la souris, qui est l’inactivation conditionnelle de gènes spécifiquement dans les neurones nociceptifs primaires Nav1. 8+. La caractérisation moléculaire de cette souris knockout conditionnelle pour le récepteur mu dans les neurones périphériques Nav1. 8+ a montré qu’il y a bien une délétion de ces récepteurs mu dans ces neurones. Cette délétion n’a pas d’effet sur le contrôle de la nociception basale. Par contre en douleur inflammatoire, les récepteurs mu des neurones périphériques Nav1. 8+ sont en partie nécessaires à l’action analgésique systémique de la morphine et du fentanyl. Ces résultats montrent que l’implication des récepteurs mu des neurones périphériques Nav1. 8+ est plus importante dans des conditions de douleur inflammatoire qu’en nociception basale
A major challenge in pain research is the identification of key opioid receptor populations within nociceptive pathways which control physiological and pathological pain. Opiates are the main drugs used for severe pain treatment. They produce their effect through the activation of mu, delta and kappa opioid receptors which are broadly distributed throughout the nociceptive pathways. Opiates like morphine or fentanyl target the mu opioid receptor. Opiates use is often curbed by side effects such as respiratory depression, constipation, sedation and nausea, caused by activation of mu receptors of the brain. A new strategy to obtain an opiate analgesia devoid of side effects is to target peripheral nervous system receptors. In my thesis project, I have studied whether the peripheral nervous system opioid receptors could represent new therapeutic targets for pain treatment, by using a conditional knockout approach strategy in the mouse. This study reveals the existence of mu opioid receptor-mediated mechanisms, which operate at the level of Nav1. 8-positive nociceptive neurons. Indeed, the molecular characterization of the conditional knockout has shown that there is a deletion of mu opioid receptors in the primary Nav1. 8+ nociceptive neurons. This deletion has no effect neither on basal nociception, nor on morphine analgesic action in basal nociception. However in inflammatory pain situation, mu opioid receptor of peripheral Nav1. 8+ neurons are partly required for systemically injected morphine and fentanyl analgesic action. This shows that the implication of Nav1. 8 peripheral mu receptors is more important under inflammatory pain condition than in basal nociception conditions
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Coulbault, Laurent. "Mécanismes impliqués dans la régulation des MAP kinases par les récepteurs opioïdes delta." Caen, 2008. http://www.theses.fr/2008CAEN3010.
Full textAbstract:
La désensibilisation, l’endocytose et le trafic cellulaire des récepteurs opioïdes jouent probablement un rôle crucial dans la tolérance aux opiacés. Les travaux précédents du laboratoire montrent une régulation différente (en termes d’endocytose et de désensibilisation sur la voie del’AMPc) des récepteurs opioïdes delta humain (hDOP) suivant la nature de l’agoniste. Dans la suite de ces travaux, nous avons étudié la régulation des voies des Mitogen Activated Protein Kinases par des agonistes sélectifs (DPDPE, deltorphine I, UFP-512) et non sélectifs (étorphine, morphine) des récepteurs hDOP dans le modèle cellulaire SK-N-BE, et avons montré : l’activation de la voie ERK1/2 par les différents agonistes, les mécanismes mis en jeu sont similaires; une désensibilisation différente en fonction de la nature de l’agoniste, les résultats sont proches de ceux observés sur la voie de l’AMPc; la voie ERK1/2 n’est pas impliquée dans l’endocytose des récepteurs hDOP; une régulation différentielle du récepteur hDOP (endocytose et désensibilisation sur la voie de l’AMPc) par la β-arrestine 1 en fonction de la nature de l’agoniste, nos résultats suggèrent la présence sur le récepteur de deux sites d’interaction avec la β-arrestine 1, l’un impliqué dans l’internalisation et l’autre dans la désensibilisation; l’absence d’implication des β-arrestines et de l’endocytose des récepteurs hDOP dans l’activation de la voie ERK1/2; un lien entre la capacité d’un ligand (UFP-512) à produire une faible désensibilisation observée sur les voies de l’AMPc et ERK1/2, une endocytose profonde des récepteurs hDOP associée à un recyclage membranaire, et l’absence de tolérance observée in vivoOpioid receptor desensitization, endocytosis, and cellular trafficking may play an important role in the development of opiate tolerance. Previous studies in our laboratory showed an agonist dependent regulation of human delta opioid (hDOP) receptor observed on cAMP pathway desensitisation and receptor endocytosis. In this work, we studied the effect of selective (DPDPE, deltorphin I, UFP-512) and non-selective (etorphine, morphine) agonists on Mitogen-Activated Protein Kinases pathways in SK-N-BE cell line. Our major findings are summarized as follows: selective and non-selective agonists activate Extracellular signal-Regulated protein Kinases ERK1/2 by similar pathways; as previously demonstrated on the cAMP pathway, chemical structure of agonists affects hDOP receptor desensitization on ERK1/2; ERK1/2 are not involved in the regulation of hDOP receptor endocytosis; a differential hDOP receptor regulation (internalization and desensitization on cAMP pathway) by β-arrestin 1 upon selective and non-selective opioid agonists exposure, our results suggest that β-arrestin 1 can interact with two sites on hDOP receptor producing either desensitisation or internalisation, β-arrestins and hDOP endocytosis are not involved in ERK1/2 activation with opioïd agonists; we demonstrate a link between the propensity of an opioid agonist, UFP-512, to produce a weak desensitization on adenylyl cyclase and ERK1/2 pathways, a strong hDOP endocytosis associated with a significant recycling, and the absence of tolerance in vivo
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Contet, Candice. "Récepteurs aux opioïdes : Adaptation moléculaires et comportementales à la morphine et souris génétiquement modifiées." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2006. http://www.theses.fr/2006STR13009.
Full textAbstract:
L’action pharmacologique de la morphine est transduite par le récepteur aux opioïdes mu, qui appartient, avec les récepteurs delta et kappa ainsi qu’une trentaine de peptides, au système opioïde endogène. Les agonistes du récepteur mu sont utilisés en clinique pour lutter contre les douleurs sévères, mais aussi de façon illicite pour la sensation de bien-être qu’ils induisent. L’usage répété de ces substances induit des adaptations comportementales : tolérance analgésique, dépendance physique ou encore addiction. Pour évaluer le rôle de la désensibilisation du récepteur mu dans l’adaptation à la morphine, nous avons entrepris de générer une souris knock-in exprimant un récepteur mu tronqué, dont la désensibilisation est abolie in vitro. Tout d’abord, la modification du gène du récepteur mu a provoqué l’exposition du transcrit à un processus de dégradation déclenché par la présence du codon stop prématuré (nonsense-mediated mRNA decay ou NMD), apportant ainsi la première démonstration directe que le NMD fonctionne dans le cerveau mammifère. D’autre part, le récepteur mu mutant présente un déficit d’expression, ce qui indique que la troncation de l’extrémité carboxy-terminale du récepteur mu empêche sa biogenèse correcte. Nous avons mis au point différents protocoles de traitement chronique par la morphine, pour induire chez la souris sauvage une tolérance analgésique, une sensibilisation psychomotrice ou une dépendance physique. Nous avons montré que ces adaptations comportementales ne s’accompagnent pas d’une modification de l’activité du récepteur mu, de l’adénylate cyclase et de la kinase cdk5, dans différentes régions du cerveau. En utilisant le cerveau de souris triple knock-out pour les récepteurs aux opioïdes, nous avons montré que l’activation des protéines G par le récepteur epsilon, défini comme site de liaison préférentiel de la bêta-endorphine, résulte de l’action de ce peptide sur un site impliquant les récepteurs mu, delta et/ou kappa. Nous avons utilisé des souris knock-out pour mettre en évidence que les récepteurs mu et delta participent à l’analgésie induite par une nage forcée à 32°C, mais qu’aucun des trois récepteurs aux opioïdes n’influence la sécrétion d’ACTH et de corticostérone consécutive à ce stressMorphine pharmacological action is mediated by the mu opioid receptor, which belongs, together with delta and kappa receptors and about thirty peptides, to the endogenous opioid system. Mu receptor agonists are used both clinically, to treat severe pain, and illegally, because of their reinforcing properties. Repeated use of those compounds induces behavioural adaptations, such as analgesic tolerance, physical dependence or addiction. N order to assess the involvement of mu receptor desensitisation in morphine-induced adaptations, we decided to generate a knock-in mouse expressing a truncated mu receptor, resisting to desensitisation in vitro. First, the mutated transcript underwent nonsense-mediated mRNA decay (NMD), bringing the first direct evidence that NMD operates in mammalian brain. Second, the mutant mu receptor displayed a major expression deficit, indicating that the deletion of mu receptor carboxy-terminal tail hampers correct biogenesis. We set up distinct regimens of chronic morphine treatment to induce analgesic tolerance, psychomotor sensitization or physical dependence in wild-type mice. We showed that these behavioural adaptations are not associated with a modification of mu receptor, adenylate cyclase or cdk5 kinase activities, in several brain regions. We used brain tissue from opioid receptor triple knockout mice to investigate the nature of epsilon receptor, pharmacologically defined as a beta-endorphin preferring binding site. We demonstrated that beta-endorphin stimulated G-protein activation is mediated by a site involving mu, delta and/or kappa receptors. We used knockout mice to show that mu and delta receptors are both involved in 32°C-forced swim-induced analgesia but that none of the three opioid receptors contributes to ACTH and corticosterone secretion consecutive to this stress
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Ding, Zhong. "Activities of neuropeptide FF receptors : in vitro anti-opioid and in vivo anti-depressant effects." Thesis, Toulouse 3, 2015. http://www.theses.fr/2015TOU30145/document.
Full textAbstract:
Le Neuropeptide FF (FLFQPQRFa, NPFF) est un neurotransmetteur peptidique, caractérisé par son activité pharmacologique anti-opioïde. Ce peptide active deux récepteurs couplés aux protéines G, NPFF1 et NPFF2. De nombreuses données suggèrent que le NPFF module l'activité opioïde par un effet direct sur les récepteurs opioïdes situés sur les mêmes neurones plutôt que via un effet indirect dû à une modification d'un circuit neuronal. Néanmoins, les mécanismes moléculaires sous-jacents de ce cross-talk entre les récepteurs sont encore mal compris. Ce travail est composé de deux parties principales : 1) les mécanismes anti-opioïdes médiés par les récepteurs du Neuropeptide FF. Nous avons testé les activités directes et anti-opioïdes des récepteurs NPFF sur les canaux calciques voltage-dépendants activés par dépolarisation sur des neurones du noyau raphé dorsal (DRN) de souris. Le récepteurs NPFF dans ces neurones sont préférentiellement couplés aux protéines G de type Gi/o. Les effets directs et anti-opioïdes induits par les récepteurs NPFF interviennent dans des gammes de concentration différentes indiquant que l'activité anti-opioïde spécifique n'est pas une conséquence directe de leur activité sur les canaux calciques. De plus, nous avons comparé ces interactions entre récepteurs NPFF et NOP (nociception, N/OFQ) observés sur des neurones dissociés de souris avec celles observés sur une lignée cellulaire de neuroblastome humain, SH-SY5Y. Les données obtenues en imagerie calcique et dans le test de stimulation de liaison du [35S]GTPyS aux protéines G, montrent un rôle potentiel important des radeaux membrane/lipides (rafts), qui agirait comme une plateforme de signalisation dans les effets du NPFF. 2) le rôle du Neuropeptide FF dans la dépression. Afin de tester le rôle potentiel pharmacologique du NPFF dans la dépression, des injections locales du 1DMe, un analogue du NPFF, ont été réalisées dans le DRN de souris. Nous avons observé une forte activité de cet analogue dans le test de suspension de la queue test et dans le "splash test", comme respectivement une diminution des temps d'immobilité et une augmentation du temps de toilettage. Du fait de l'existence d'un fort effet antidépressif des antagonistes des récepteurs NOP après injection dans le DRN et de l'effet cellulaire anti-N/OFQ du NPFF que nous avons démontré, il est plausible d'envisager que le NPFF possède un effet antidépressif via son action anti-opioïde sur les récepteurs nociceptineNeuropeptide FF (FLFQPQRFa, NPFF) is considered as a potent opioid-modulating peptide. It exhibits the opioid-modulation effect by activating two G protein-coupled receptors, NPFF1 and NPFF2. Several observations suggest that the anti-opioid effect of NPFF is more likely mediated by a cross-talk between NPFF and opioid receptors in the same neuron rather than an indirect effect due to a neuronal circuitry. Nevertheless, the precise molecular mechanisms underlying the cross-talk between both receptors remain need to be investigated. This work is composed of two main parts : 1) Neuropeptide FF receptors and the molecular mechanisms of their anti-opioid effect. We tested both direct and anti-opioid activities of NPFF receptors on Ca2+ transient induced by depolarization in mouse dorsal raphe nucleus (DRN) neurons. The NPFF receptor preferentially coupled with Gi/o proteins, which induced the direct activity. Different threshold to observe the direct and anti-opioid effect of NPFF suggested that the specific anti-opioid activity of NPFF receptors was not a direct consequence of their activity on Ca2+ transients. Furthermore, we studied the molecular mechanisms underlying the cross-talk between NPFF and NOP (Nociceptin/Orphanin FQ, N/OFQ) receptors in mouse DRN neurons and SH-SY5Y human neuroblastoma cells. Data from Ca2+ imaging, [35S]GTPyS binding assay and western blot indicated that cholesterol-rich lipid rafts, which acted as a "platform", were involved in NPFF anti-N/OFQ effect, and the siRNA interference data showed that GRK2 protein mediated this process. 2) The potential role of Neuropeptide FF in anti-depressant response. In order to test the potential role of Neuropeptide FF in anti-depression, the NPFF analogue 1DMe was locally injected into mouse DRN. We observed a decrease of immobility time and an increase of grooming time, in tail suspension test and splash test, respectively, after 1DMe treatment. RF9, the specific antagonist of NPFF receptors, reversed the anti-depression effect of 1DMe. Referencing the strong anti-depression effect of NOP receptor antagonists after DRN injection and the cellular anti-N/OFQ activity of NPFF receptors in this nucleus, the hypothesis that the anti-depression effect of NPFF may due to its cellular anti-N/OFQ activity is interesting to be further verified
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Pommier, Blandine. "Récepteur à la cholécystokinine de type 2 : étude des voies de signalisation intracellulaires et rôle sans la régulation du système opioi͏̈de endogène." Paris 5, 2001. http://www.theses.fr/2001PA05P603.
Full textAbstract:
Nous avons montré que la stimulation des récepteurs CCK2 entraîne la libération d'acide arachidonique par l'intermédiaire d'une phospholipase C couplée à un protéine Gq et d'une phospholipase A2 couplée à une protéine G sensible à la toxine pertussique. Nous avons également montré que certains antagonistes spécifiques des récepteurs CCK2 étaient vraisemblalement capables de stabiliser le récepteur dans une conformation donnée, entraînant un blocage préférentiel d'une voie de signalisation par rapport à l'autre. Nous avons observé que la mutation de certains acides aminés hautement conservés dans les récepteurs à sept domaines transmembranaires (F347A et K334M/K334T/R335L) entraînait une perte de l'activation de la phospholipase C sans inhiber totalement la libération d'acide arachidonique. Nous avons par la suite étudié le système opioi͏̈de endogène de souris transgéniques déficientes en récepteur CCK2. . .
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Scherrer, Grégory. "Etude de la fonction du récepteur aux opioïdes delta par modification génétique chez la souris." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2005. http://www.theses.fr/2005STR13151.
Full textAbstract:
Le système opioïde est un système neuromodulateur composé des récepteurs mu, delta et kappa et de leurs ligands peptidiques endogènes. Il régule de très nombreuses fonctions centrales et périphériques, notamment le contrôle de la douleur et les réponses émotionnelles. L’objectif de ce travail était de contribuer à la compréhension de la fonction du récepteur aux opioïdes delta. La stratégie reposait sur l’établissement et l’étude de souris génétiquement modifiées. Dans la première partie de ce travail, nous avons analysé le comportement de souris déficientes en récepteur delta dans des modèles de douleur, d’anxiété, de dépression et de mémoire. Nous avons pu définir quelle est l’implication du récepteur delta dans le contrôle de la douleur aiguë thermique et mettre en évidence sa participation dans les processus de mémorisation contextuelle. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons établi une lignée de souris floxées pour le gène codant pour le récepteur delta (dor). Ces animaux expriment des récepteurs delta fonctionnels à un taux physiologique, et permettront, par expression régio-spécifique de la recombinase Cre, d’invalider le gène dor puis d’étudier la fonction du récepteur dans les différentes sous-populations neuronales où il est exprimé. Enfin, dans la troisième partie de ce travail, nous avons généré et analysé une lignée de souris exprimant un récepteur delta fusionné à la protéine fluorescente verte GFP. La visualisation directe de delta sur des sections de tissu a révélé sa distribution et sa localisation subcellulaire, et permis la caractérisation des neurones dans lesquels il est exprimé. Le trafic intracellulaire du récepteur a également été étudié, à la fois sur des coupes de tissu et en temps réel dans des cultures primaires de neurones. Ceci a permis d’évaluer in vivo l’incidence des propriétés dynamiques et de la répartition subcellulaire du récepteur sur son activitéThe opioid system is a neuromodulator system composed of mu, delta and kappa opioid receptors, and their endogenous peptidic ligands. The opioid system regulates numerous central and peripheral functions such as pain control and emotional responses. The goal of this work was to better understand delta opioid receptor function. The strategy relied on the study of mutant mice. In the first part of this work, we analyzed the behaviour of mice deficient for delta opioid receptors in several models of pain, anxiety, depression and memory. We managed both to clarify the involvement of delta opioid receptors in the control of acute thermal pain, and to reveal its participation to mechanisms underlying processing of contextual memory. In the second part of this work, we have established a mouse line harbouring a floxed delta opioid receptor gene. These animals, which express functional delta opioid receptors at physiological levels, will be useful to study the function of delta opioid receptors expressed in different brain structures through local gene invalidation gene by region-specific expression of the Cre recombinase. Finally, in the third part of this work, we have both generated and analyzed a mouse line expressing delta opioid receptors fused to the green fluorescent protein GFP. Direct visualization of delta on brain slices revealed its distribution and subcellular localization and allowed characterization of delta expressing neurons. Receptor trafficking was also studied, on tissue sections as well as in real-time on primary cultures, to reveal relationship existing between dynamic properties and subcellular localization of delta opioid receptors and their activity in vivo
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Rezaï, Xavier. "Activation et internalisation du récepteur aux opiodés delta en tranche aiguë hippocampique de souris." Strasbourg, 2011. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2011/REZAI_Xavier_2011.pdf.
Full textAbstract:
Le récepteur aux opioïdes δ fait partie du système opioïde, un système neuromodulateur compose de peptides endogènes (enkephalines, dynorphines et beta--‐endorphine) et de trois récepteurs (μ, δ et κ). Notre laboratoire s’intéresse aux réponses adaptatives des récepteurs aux opioïdes à l’usage abusif des drogues. Le récepteur δ est exprimé dans l’hippocampe, siège de la mémoire épisodique, et son implication dans les interactions entre drogue et contexte d’administration fait l’objet d’un intérêt croissant. Bien qu’identifies de longue date, l'expression et le rôle de ces récepteurs dans les interneurones de l'hippocampe restent peu étudiés, tout comme la localisation et la fonction de ces derniers au sein des différents réseaux hippocampiques, en particulier le CA1. Par ailleurs, la majorité des études portant sur le récepteur δ ont été réalisées en systèmes hétérologues ou en cultures primaires de neurones. Si ces modèles ont permis de comprendre les mécanismes de base du fonctionnement de ce récepteur, ils ne prennent pas en compte la diversité des types neuronaux. De plus, la morphologie et la Physiologie des neurones isoles sont vraisemblablement modifiées par rapport à la situation in vivo. Il apparait donc primordial d‘aborder l’étude de ce récepteur en réseau intégré afin d'appréhender l'activation et l'internalisation du récepteur δ dans le contexte le plus physiologique possible. Pour aborder ces questions, j’ai utilisé une souris knock--‐in DOR--‐eGFP développée au laboratoire, qui exprime en lieu et place du récepteur δ natif, une version rendue fluorescente par couplage a son extrémité C terminale de la protéine verte fluorescente (eGFP). Cette souris est un excellent outil pour visualiser in vivo. [etc. . . ]The delta opioid receptor belongs to the opioid system, a neuromodulatory system composed of endogenous peptides (enkephalins, dynoprhins and beta-endorphin) and of three receptors (mu, delta and kappa). Our laboratory is interested in opioid receptors adaptative responses to drugs of abuse. The delta opioid receptor is expressed in the hippocampus, and the important role of this brain structure in episodic memory brings growing interest toward it’s implication in drug / context interactions. Although the expression of the delta receptor in hippocampal interneurons is known for a long time, it’s function in hippocampal networks such as CA1 remains poorly studied. Moreover, most studies focusing on the delta receptor were performed in heterologous systems or primary neuron cultures. These models have helped understanding the basic functioning of this receptor, but they do not take into account the diversity of neuronal types. In addition, the morphology and physiology of single neurons in culture are likely to change from the in vivo situation. It is therefore important to study of this receptor in an integrated network in order to understand activation and internalization of the delta receptor in a physiological context. To address these questions, I used a knock-in mouse (DOR-eGFP) developed in the laboratory, that express a fluorescent version of the delta receptor made by adding a green fluorescent protein (eGFP ) at the C-terminus of the receptor. This mouse is an excellent tool to visualize the receptor with subcellular resolution in vivo and thus compensate for the lack of specific antibodies. [etc. . . ]
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Laux-Biehlmann, Alexis. "Nouvelles données sur la morphine endogène : description de sa localisation dans le système nerveux central et développement d’outils biotechnologiques et thérapeutiques." Strasbourg, 2011. http://www.theses.fr/2011STRA6169.
Full textAbstract:
C’est depuis les années 80 que de nombreuses études ont démontré la présence de morphine endogène (ME), de structure identique à la morphine du pavot, dans le système nerveux central (SNC) de mammifères. Cependant, déterminer ses rôles au sein du SNC est difficile puisqu’il existe que très peu de données la concernant (localisation cellulaire, protocoles de quantification). Dans ce contexte, mon objectifs était fournir de nouveaux outils permettant l’étude et la compréhension des rôles de la ME au sein du SNC. La première partie de mes résultats décrit la localisation de la ME au sein du SNC de souris adulte. Après avoir caractérisé l’anticorps anti-morphine que j’ai utilisé, j’ai montré que la ME et ses dérivés sont principalement retrouvés dans les interneurones GABAergiques et les astrocytes du SNC. La seconde partie de mes résultats présente les études réalisées sur deux protéines liant les alcaloïdes endogènes/exogènes : (i) la PhosphatidylEthanolamine Binding Protein, capable de lier la M6G et la M3G avec une affinité identique à son ligand de référence, la PhosphatidylEthanolamine. (ii) La créatine kinase, qui lie à haute affinité la ME et ses dérivés. Du plus, j’ai décrit une dissociation de ce complexe par le lithium. Enfin ma dernière partie décrit que l’utilisation du lithium lors de prélèvements sanguins permet d’augmenter jusqu’à quatre fois le rendement de détection de la ME. En conclusion, ce travail de thèse présente de nouveaux outils et de nouvelles pistes de recherche permettant l’étude et la compréhension des rôles de la ME au sein du SNC (cartographie, protéine de liaison, amélioration de la quantification)Since 80s, endogenous morphine (eM), structurally identical to the morphine from poppy, has been found in mammalian central nervous system (CNS). Only few informations are available about eM (cellular localization, models and quantification protocols) and thus, studies of its roles and implications in the brain physiology is difficult. During my thesis, my goal was to developed new tools in order to study and understand the roles of eM in the CNS. First, I have described the localization of eM in the CNS of adult mouse. Using a well characterized antibody, I have demonstrated that eM and its derived compounds are mainly found in astrocytes and GABAergic interneurons throughout the mouse CNS. Secondly, I described two endogenous / exogenous alkaloids binding proteins. (i) The PhosphatidylEthanolamine Binding Protein that is able to bind M6G and M3G in a similar manner as its reference ligand PhosphatidylEthanolamine. (ii) The creatine kinase (CK) that is able to bind eM and its derived compounds with high affinity. Such CK-eM complex is dissociated by a lithium treatment. Finally, in the last part of my results, I have described that the presence of lithium in the collection tube allows a better measuring of eM and exogenous morphine. To conclude, during my thesis I set up new tools and new research lines (eM CNS mapping, binding proteins and better quantification yield) that will allow to study and understand the roles of eM in the CNS of mammals
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Roussin-Pascaud, Anne. "Mise en évidence et régulation du couplage entre le récepteur des opioides de type "Op" du cerveau de grenouille (Rana ridibunda) et une protéine G de transduction." Toulouse 3, 1989. http://www.theses.fr/1989TOU30172.
Full textAbstract:
Dans des membranes de cerveau de grenouille, la liaison d'un agoniste aux sites opioides de type op, en presence d'ions sodium, conduit a la formation d'un complexe agoniste-site op qui, apres solubilisation par la digitonine, sedimente plus rapidement en gradient de densite (forme lourde) que le site qui a lie un antagoniste ou qui a ete solubilise en absence de ligand (forme legere. Sous l'action des nucleotides a guanine, la forme lourde du site op disparait au profit de sa forme legere. Ces resultats suggerent que le site op est present dans des membranes de cerveau de grenouille, a l'etat de repos, sous une forme non couplee avec une proteine g de transduction. Seule la liaison d'un agoniste au site recepteur est capable d'induire ce couplage pour conduire a la reponse cellulaire. Nous avons tente d'apporter une preuve directe de l'interaction entre le recepteur op et une proteine g, en utilisant la technique d'adp-ribosylation par la toxine de bordetella pertussis. L'hypothese de depart etait qu'apres adp-ribosylation quantitative des proteines g membranaires, l'agoniste s'avererait incapable d'induire le couplage entre le recepteur op et une proteine g. Si nous avons mis en evidence que les membranes de cerveau de grenouille possedent la proteine go en quantite tres superieure a gi, nous nous sommes toutesfois heurtes au faible taux d'adp-ribosylation des proteines g membranaires (a la difference des proteines g solubilisees par la digitonine)
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Perret, Bénédicte. "Approches moléculaires du mode d'action des opioi͏̈des : Etude structurale et fonctionnelle du récepteur humain des opioi͏̈des de type mu surexprimé en cellules d'insecte." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2003. http://www.theses.fr/2003STR13057.
Full textAbstract:
La prise en charge et le soulagement de la douleur représentent une nécessité médicale majeure. La morphine demeure l'antalgique le plus puissant utilisé en clinique mais elle comporte des effets indésirables. Elle agit principalement sur le récepteur des opioi͏̈des de type mu, un récepteur appartenant à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G. Comprendre les interactions ligand-récepteur et les modifications conformationnelles qui en résultent constitue une étape indispensable à l'interprétation de l'action des opioi͏̈des au niveau moléculaire. De plus, la conception de molécules à effet thérapeutique basée sur la structure des récepteurs apparaît de plus en plus comme un outil précieux en chimie médicinale. Dans le cas des opioi͏̈des, cette stratégie n'est pas appplicable puisque aucune structure cristallographique de ces récepteurs n'est disponible. Or, ces récepteurs sont naturellement très faiblement exprimés. Des systèmes de surexpression appropriés sont donc requis pour obtenir d'importantes quantités de protéine pure et active. Ce travail a débuté par les essais de solubilisation et purification du récepteur humain des opioi͏̈des de type mu (hMOR) surexprimé dans les cellules Sf9 infectées par un baculovirus recombinant. Face aux difficultés rencontrées, un nouveau système d'expression inductible basé sur l'obtention de lignées stables dans des cellules Schneider S2 de Drosophila melanogaster a été mis en place. De manière innovante, le récepteur hMOR a été couplé à l'EGFP afin de permettre le suivi, la localisation, la quantification de manière directe et le développement d'un protocole de purification. Le récepteur produit a été caractérisé d'un point de vue biochimique et pharmacologique et sa purification a été entreprise. En parallèle, nous avons souhaité adapter la technique de mesure de la capacité de liaison du récepteur EGFPhMOR par transfert d'énergie de résonance de fluorescence avec différents ligands opioi͏̈des rendus fluorescentsPain management and treatment represent a major unmet medical challenge. Morphine remains the most potent painkiller used clinically, despite secondary side effects. It principally acts on the mu opioid receptor that belongs to the superfamily of the G-Protein-Coupled receptors. Interpretation of the opioid mode of action at the molecular level needs that we understand how the receptor and ligands interact with each other and what are the associated conformational changes. Moreover, the integration of structure-based methods, virtual screening, and combinatorial chemistry can provide the basis for more efficient drug design. In the case of opioids, this strategy is not applicable because these receptors are not yet amenable to structure based drug design due to the lack of three-dimensional structures. These receptors are endogenously poorly expressed so appropriate overexpression systems are required to obtain the large amounts needed for crystallization. This work began with solubilization and purification trials of the human mu opioid receptor (hMOR) overexpressed in baculovirus-infected Sf9 cells. Because difficulties we encountered, a new system of expression based on stable cell lines and on an inducible expression in Drosophila melanogaster Schneider S2 cells was developed. In an innovating way, the receptor was fused to the EGFP to follow, localize, directly quantify and develop a purification protocol. The produced receptor EGFPhMOR was biochemically and pharmacologically characterized and we began the purification process. In parallel, we wished to adapt the measurement of the binding capacity of the receptor based on the fluorescence resonance energy transfer between the EGFP fused to the receptor and opioid ligands wa made fluorescent
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Delay-Goyet, Philippe. "Différenciation biochimique et pharmacologique des récepteurs opioides mu et delta." Paris 5, 1989. http://www.theses.fr/1989PA05P609.
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Duraffourd, Céline. "Rôle des récepteurs μ-opioïdes dans l’induction de la néoglucogenèse intestinale observée lors d’un régime hyperprotéique." Thesis, Lyon 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LYO10321.
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Une alimentation HP permet une importante diminution de la prise alimentaire, chez l’Homme et l’animal, par rapport à une alimentation STD. Les précédents travaux du laboratoire montrent que le mécanisme d’action des protéines implique une induction de la PIG chez le rat en période post-absorptive. Ce glucose, libéré et détecté dans la veine porte, permet l’activation de noyaux hypothalamiques impliqués dans la régulation des sensations de satiété. L’objectif de ce travail consistait à mettre en évidence le type de peptides pouvant induire la PIG en régime HP et d’essayer de découvrir leur mécanisme d’action. L’activité de la Glc6Pase et de l’expression des protéines Glc6Pase et PEPCK ont été quantifiées chez des rats nourris en régime STD ou HP et perfusés avec des perfusions d’acides aminés, de peptides µ-opioïdes et des solutions de di- ou tri-peptides. Les résultats montrent que le même mécanisme d’action est utilisé par les protéines et les antagonistes µ-opioïdes pour induire la PIG. Des expériences de dénervation portale et une étude immunohistochimique ont démontré la présence de récepteurs µ-opioïdes dans la veine porte probablement impliqués dans cette induction. Des perfusions de di ou tri-peptides chez le rat ont démontré que la PIG était induite par tous les di ou tri-peptides testés. L’étude phénotypique de la souris KO µ-opioïde nourrie en régime STD, HP ou ayant subi des perfusions portales de di ou tri-peptides, ont confirmé que la PIG pouvait être induite par des di ou tri-peptides et que leur mécanisme d’action nécessitait la présence de récepteurs µ-opioïdes. Cette étude suggère que tous les di- ou tri-peptides produits par la dégradation des protéines pourraient induire la PIG par un mécanisme dépendant des récepteurs µ-opioïdesProtein feeding promotes an important decrease of food intake in humans and animals, compared on chow diet. Previous data show that this mechanism implicates intestinal glucose production (IPG) induction in rat during the post-absorptive time. Glucose released and detected into the portal vein produces an activation of hypothalamic nuclei implicated in the regulation of satiety sensations. The aim of this study was to highlight peptides which could induce IPG on HP diet and try to discoverer them mechanism. Quantification of Glc6Pase and protein expression of Glc6Pase and PEPCK were assessed in rats fed on chow or HP diet and infused with amino acids, µ-opioïd peptides and di- or tri-peptides. Our results show that the same mechanism is shared by both proteins and µ-opioïd antagonists to induce IGP. Experiments of portal vein denervation and an immunochemistry study showed that µ-opioïd receptors are present in the portal vein, probably implicated in this induction. Di or tri-peptides infusions in rat exhibited that the IGP was induced by all tested di or tri-peptides. Phenotypic study of µ-opioid mice fed on chow, HP diet or having undergone portal vein infusions of di or tri-peptides, confirmed that IGP could be induced by di or tri-peptides and their mechanism takes place with µ-opioïd receptors. This study suggests that all di or tri-peptide produced by protein degradation could induce IGP by a µ-opioïd receptor-dependent mechanism
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Guntz, Emmanuel. "Modulation du récepteur N-méthyl-D-aspartate au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière par les récepteurs opiacés et les récepteurs A2A de l'adénosine." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2009. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/209233.
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Khallouk, Rachida. "Etudes fonctionnelles des adaptations induites par la stimulation chronique des récepteurs opioïdes de type mu et delta." Rouen, 1993. http://www.theses.fr/1993ROUES015.
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L'administration chronique par voie intracérébroventriculaire de thiorphan, un inhibiteur de l'enképhalinase, induit une tolérance à son effet analgésique, évalué par la latence du saut sur le test de la plaque chaude et à son effet stimulant moteur. Le développement de cette tolérance s'accompagne d'une diminution du taux d'ARN messagers de la préproenképhaline A striatale, précurseur des enképhalines endogènes tandis qu'aucune modification de l'activité enképhalinasique n'a été notée. La tolérance à l'effet analgésique de l'acétorphan n'est pas croisée avec celle de la morphine. De façon similaire la tolérance à l'effet analgésique de la morphine ou la sensibilisation à son effet stimulant moteur, développées par administration chronique sous-cutanée de l'opiacé, laisse inchangé l'effet antinociceptif et stimulant moteur de l'acétorphan. On n'a pas observé de signes patents de dépendance physique lors de l'injection de naloxone à des rats traités chroniquement par le thiorphan. Ceci paraît corroboré par l'absence de sensibilisation à l'effet stimulant moteur de l'inhibiteur après son administration chronique. Les agonistes dopaminergiques D2, de façon indépendante de leur effet hypothermisant, induisent une analgésie. Cette analgésie implique une voie opioïdergique mais non enképhalinergique. Une tolérance croisée, sur le test de la plaque chaude a été observée entre le piribédil (agoniste D2) et la morphine après leur administration chronique. L'intensité de cette tolérance paraît plus importante après l'administration chronique de l'opiacé
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Devillers, Jean-Philippe. "Le neuropeptide FF, un neurotransmetteur : mise en jeu par la stimulation des récepteurs opiacés." Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR28324.
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Desprat, Corinne. "Le système neuropeptide FF chez la souris : biochimie et pharmacologie." Toulouse 3, 1997. http://www.theses.fr/1997TOU30056.
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Le neuropeptide ff est un neurotransmetteur peptidique present dans des circuits neuronaux specifiques, qui produit ses effets en interagissant avec des recepteurs specifiques distribues dans le systeme nerveux central. Le npff est capable de reverser ou de potentialiser les activites des opioides suivant l'effet pharmacologique etudie, le site d'injection, l'espece animale ou l'agoniste npff utilise. Le but de ce travail est caracteriser le systeme npff chez la souris. Dans le systeme nerveux central de la souris, un nouveau peptide de la famille npff a ete purifie. Ce peptide a une masse egale a celle du npff (a une unite pres) mais presente des caracteristiques chromatographiques differentes. Le taux de formes immunoreactives de type npff presentes dans la moelle epiniere ou dans le cerveau de souris varient au cours d'un traitement chronique a la morphine. L'analyse chromatographique suggerent des modifications a la fois qualitatives et quantitatives. Les sites de liaison au #1#2#5i1dme, un analogue iode du npff, au niveau spinal et supraspinal ont ete mis en evidence des le troisieme jour de la vie postnatale. La stimulation de ces sites est capable d'engendrer un effet pharmacologique des le quatorzieme jour. Une reversion ou une potentialisation de l'effet analgesique de la morphine est observee en fonction de la dose de npff. Cet effet du npff biphasique depend du type des recepteurs opioides stimules: le npff potentialise l'effet analgesique de type delta et reverse l'analgesie de type mu. D'autre part, le npff est aussi capable de provoquer un effet hypothermique de facon dose-dependante. Cet effet est lui independant des opioides. Ce travail a permis de mettre en evidence la capacite du systeme npff a engendrer des effets pro-ou anti-opioides en fonction de son niveau de stimulation et de la composante mu et delta de l'analgesie opioide et d'etablir un modele d'interaction entre le systeme npff et les systemes opioides
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Soulimani, Rachid. "Recherche et évaluation de l'activité biologique des substances végétales sur le S. N. C. Chez la souris, in vivo et vis-à-vis des récepteurs cholinergiques, histaminergiques et opoïdes, in vitro, au niveau du duodenum de rat et de l'iléon de cobaye." Metz, 1992. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/UPV-M/Theses/1992/Soulimani.Rachid.SMZ921.pdf.
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Une étude bibliographique nous a permis de répertorier 8 espèces, Melissa officinalis, Passiflora incarnata, Euphorbia hirta, Eschscholtzia californica et Fagara zanthoxyloides pour leurs effets sédatifs, anxiolytiques et analgésiques ; Annona reticulatla, Peumus boldus et Fumaria officinalis pour leurs effets antihistaminique et antispasmodiques. Les effets sédatifs, anxiolytiques et analgésiques mentionnés par la tradition ont été confirmés scientifiquement par des tests in vivo pour Melissa officinalis, Passiflora inacarnata, Euphorbia hirta, Eschscholtzia californica et Fagara zanthoxyloides alors que les effets antispasmodiques ont été confirmés par des tests in vivo et in vitro, pour Melissa officinalis, Peumus boldus, Annona reticulata et Fumaria officinalis. Le fractionnement pour la recherche du support d'activité sédative et anxiolytique de M. Officinalis et P. Incarnata n'a pas permis d'identifier un principe actif, l'activité ne se trouve qu'au niveau des extraits totaux. Aucune des plantes sédatives testées n'a manifesté un effet antihistaminique sur les tests in vitro. Il a été mis en évidence, à l'aide de tests in vitro, l'effet d'extraits végétaux à propriété analgésique vis-à-vis des récepteurs opiacés sur l'iléon isolé de cobaye, ainsi l'Euphorbia hirta était la seule plante qui s'apparentait à la morphine quant à son activité analgésique des extraits d'Eschscholtzia californica, Fagara zanthoxyloides et Melissa officinalis ne se fait probablement pas via les récepteurs opioïdesA bibliography study permetted us to select 8 species, Melissa officinalis, Passiflora incarnata, Euphorbia hirta, Eschscholtzia californica and Fagarazanthoxyloïds for their sedative, anxiolytic and analgesic effects ; Annona reticulatla, Peumus boldus and Fumaria officinalis for their antistaminic and antispasmodic effects. Sedative, anxiolytic and analgesic thera peutic indications of Melissa officinalis, Passiflora incarnata Euphorbia hirta, Eschscholtzia californica and Fagara Zanthoxyloïdes have been scientifically confirmed by pharmacological investigation in vivo in the mouse. Antispasmodical effects of Melissa officinalis, Peumus boldus, Annona reticulatla and Fumaria officinalis have been confirmed by pharmacological tests in vivo and in vitro for. Several obtained from Melissa officinalis'extract or the pure natural substances contained in passiflora incarnata did not allowed to find the sedative and anxiolytic properties observed with crude extracts. Sedative properties of 4 plants were not related to antihistaminical effects demonstrated wich isolated guinea-pig ileum. The effect of plant extracts with analgesic properties demonstrated in vivo have been tested in vitro in guinea-pig ileum towards opioïd receptors. Thus, Euphorbia hirta was the single plant which bind with opioïd receptors. Eschscholtzia californica, Fagara zanthoxyloides and Melissa officinalis'extracts are probably not related with opioïd receptors wich probably not be involved in the mechanism of action of actio of their analgesic activity
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Gairin, Jean-Edouard. "Conception, synthèse et pharmacologie d'analogues de la dynorphine, agonistes et antagonistes, sélectifs des récepteurs opioides de type kappa." Toulouse 3, 1986. http://www.theses.fr/1986TOU30248.
Full textAbstract:
Il existe au moins trois grands types de site de liaison des substances opioides, mu, delta et kappa. Leur etude et leur caracterisation seront d'autant plus aisees et precises qu'elles se feront en utilisant des ligands, agonistes ou antagonistes, selectifs d'un type de site opioide donne. En prenant la dynorphine a comme ligand endogene de reference, nous avons concu la d-pro#1#0-dynorphine (1-11) ou dpdyn. Ce peptide est un agoniste tres affine et tres selectif des recepteurs de type kappa. Il peut cependant etre degrade a 25c en presence d'une suspension membranaire de cervelet de cobaye, cette degradation s'effectuant principalement par coupure de la liaison tyr-gly. Le marquage de cette molecule par l'iode radioactif conduit a l'obtention d'une sonde monoiodee de haute radioactivite specifique, permettant une etude directe (localisation notamment) des sites kappa. L'introduction de deux ou trois residus d-tryptophane dans la sequence de dpdyn peut conduire a des analogues possedant des proprietes antagonistes. Toutefois l'antagonisme observe est faible et peu selectif. Enfin, apres injection intracerebroventriculaire chez la souris, la d-pro#1#0-dynorphine (1-11) presente une activite analgesique dans le test des crampes abdominales mettant en jeu une douleur d'origine chimique viscerale. Cet agoniste est par contre inactif dans le test du tail-flick faisant intervenir une douleur thermique cutanee. Ce profil d'activite analgesique semble etre caracteristique des agonistes de type kappa
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Dupouy, Véronique. "Neuroanatomie fonctionnelle du neuropeptide FF. Relation avec les systèmes opioi͏̈des." Toulouse 3, 1996. http://www.theses.fr/1996TOU30081.
Full textAbstract:
Le systeme neuropeptide ff (npff) est un systeme neuronal a part entiere compose de voies neuronales et de recepteurs specifiques. Le npff module les systemes opioides de facon complexe, activites pro- ou anti-opioides, suivant des modalites largement meconnues. Le but de ce travail est de caracteriser les sites d'action cerebraux du npff et ses relations avec le systeme opioide. Pour cela ont ete effectuees, 1) la cartographie detaillee des recepteurs npff dans le cerveau de rat et dans le systeme nerveux central de diverses especes ; 2) la localisation cellulaire des recepteurs npff par comparaison avec les sites opioide mu, apres des lesions cerebrales (mecanique et chimique). Ce travail a permis de montrer que les recepteurs npff peuvent etre localiser sur des terminaisons dont le corps cellulaire peut etre distant et que les recepteurs opioides ne sont pas co-localises avec ces sites npff. D'autre part, les sites npff ne sont pas portes par des neurones serotoninergiques. Des experiences de pharmacologie fonctionnelle revelent que les noyaux raphe dorsal (dr) et parafasciculaire (pf) constituent des regions d'interaction locale entre les systemes npff et opioide: en effet, l'administration de (1dme)y8fa, un analogue protege du npff, inhibe l'analgesie induite par la morphine et cet effet anti-opioide necessite l'activation du systeme serotoninergique. Par ailleurs, le (1dme)y8fa injecte dans le dr (ou le pf) inhibe l'analgesie induite par la morphine administree dans le pf (ou le dr) indiquant l'existence d'interactions a distance, impliquant un relais neuronal entre npff et opioide. L'ensemble de nos travaux montrent que le systeme npff presente, dans deux regions cerebrales, des activites de type anti-opioide necessitant l'intervention du systeme serotoninergique. Par ailleurs, le npff peut moduler a distance les systemes opioides, chaque systeme agissant sur des cibles differentes
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Lopez, Yvan. "Motricité pylorique chez le chien : contrôle par la cholécystokinine. les opioi͏̈des et les prostaglandines." Toulouse, INPT, 1993. http://www.theses.fr/1993INPT019A.
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La motricite interdigestive et postprandiale du pylore a ete etudiee par electromyographie chez le chien vigile. L'activite myoelectrique pylorique se caracterise par une absence d'ondes lentes et par des salves de potentiels individualisees, correlees aux salves antrales et/ou duodenales, ou isolees. En periode interdigestive l'activite pylorique est cyclique et une activite particuliere apparait lors de phase iii d'un complexe moteur migrant au niveau du duodenum. L'ingestion d'un repas augmente la frequence des salves pyloriques et reduit la proportion des salves non correlees. Par rapport a un repas standard, l'adjonction d'huile d'arachide diminue la frequence des salves pyloriques. Le role de la cholecystokinine (cck), des opioides, des prostaglandines (pgs) dans le controle de la motricite pylorique postprandiale a ete mis en evidence par une approche pharmacodynamique focalisee sur le role des lipides alimentaires dans ce controle et sur le site d'action de ces neuromediateurs. Lors d'un exces lipidique dans le repas, des antagonistes des recepteurs aux opioides ont revele un double controle opioidergique endogene, central stimulateur et peripherique inhibiteur sur cette motricite. L'utilisation d'un antagoniste de la cck montre que la cck endogene, centrale et peripherique, joue un role inhibiteur sur cette motricite postprandiale. Cette inhibition est attenuee au niveau central et renforcee au niveau peripherique par les opioides endogenes. Des analogues des pgs e et des inhibiteurs de la cyclooxygenase ont montre que les pgs exercent un controle inhibiteur sur cette motricite postprandiale lors d'un exces lipidique. La teneur en lipides du repas est primordiale pour que certains neuromediateurs (cck, opioides, pgs) exercent un controle aux niveaux central et/ou peripherique de cette motricite postprandiale. Il existe une interaction entre ces differents controles, l'action de la cck etant modulee de facon opposee par les opioides centraux et peripheriques
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Polastron-Vidal, Jocelyne. "Couplage des récepteurs des opioi͏̈des à l'adénylate cyclase : devenir de ce couplage lors du développement de la tolérance." Toulouse 3, 1992. http://www.theses.fr/1992TOU30213.
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Les recepteurs de type mu du cervelet de lapin sont negativement couples a l'adenylate cyclase alors que les recepteurs de type kappa du cervelet de cobaye ne le sont pas. Ce couplage est dependant du gtp mais insensible aux ions sodiums. Un traitement chronique par la morphine montre que la tolerance n'entraine pas une down-regulation des sites mu mais s'accompagne d'une modification du systeme de couplage entre le recepteur et l'effecteur. Les etudes de sedimentation en gradient de densite realisees avec les recepteurs de type delta de la ng 108-15 montrent que ce recepteur existe sous une seule forme macromoleculaire sedimentant en position 12s; ceci suggere que ces recepteurs sont precouples a une proteine g de transduction. Ce comportement hydrodynamique n'est pas modifie par la presence de nacl et/ou de gppnhp ni par un traitement chronique des cellules par un agoniste opioide; traitement qui se traduit par une desensibilisation du recepteur delta. Les effets des inhibiteurs de proteine kinases (pka, pkc, bete-ark) et de l'internalisation (concanavaline a) suggerent qu'une phosphorylation et une internalisation du recepteur delta interviennent dans le developpement de la tolerance
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Schmitt, Sébastien. "Chimie et Radiochimie de dérivés pipéridiniques pour l'imagerie TEP des récepteurs aux opiacés de sous-type kappa." Caen, 2012. http://www.theses.fr/2012CAEN2079.
Full textAbstract:
Dans le but d’élaborer un radiopharmaceutique pour l’étude des phénomènes d’addiction par imagerie par Tomographie par Emission de Positons (TEP) des récepteurs aux opiacés de sous-type kappa (KOP-R), nous nous sommes intéressés à la synthèse et radiosynthèse de dérivés pipéridiniques fluorés par référence avec le JDTic, un antagoniste puissant et sélectif des KOP-R. Nous avons mis au point la synthèse de quatre ligands originaux des KOP-R, qui ont été évalués in vitro comme affins et sélectifs. Nous avons réalisé le marquage au fluor-18 (émetteur +, t1/2 = 110 min) du ligand le plus actif, et développé sa radiosynthèse automatisée sur module de production. En parallèle nous avons étudié la synthèse diastéréosélective de (3R*,4R*)- et (3R*,4S*)-4-aryl-4-alkyl-3-méthylpipéridines, ainsi que le radiomarquage au fluor-18 de 4-fluorométhylpipéridines. Enfin, en travauxDans le but d’élaborer un radiopharmaceutique pour l’étude des phénomènes d’addiction par imagerie par Tomographie par Emission de Positons (TEP) des récepteurs aux opiacés de sous-type kappa (KOP-R), nous nous sommes intéressés à la synthèse et radiosynthèse de dérivés pipéridiniques fluorés par référence avec le JDTic, un antagoniste puissant et sélectif des KOP-R. Nous avons mis au point la synthèse de quatre ligands originaux des KOP-R, qui ont été évalués in vitro comme affins et sélectifs. Nous avons réalisé le marquage au fluor-18 (émetteur +, t1/2 = 110 min) du ligand le plus actif, et développé sa radiosynthèse automatisée sur module de production. En parallèle nous avons étudié la synthèse diastéréosélective de (3R*,4R*)- et (3R*,4S*)-4-aryl-4-alkyl-3-méthylpipéridines, ainsi que le radiomarquage au fluor-18 de 4-fluorométhylpipéridines. Enfin, en travaux annexes, nous avons étudié une méthodologie originale de fluoration et radiofluoration de sultones fonctionnalisées pour le marquage au fluor-18 de macromoléculesWith the aim of developing a radiopharmaceutical for Positron Emission Tomography (PET) imaging of kappa opioid receptor (KOP-R), we investigated the synthesis and the radiosynthesis of fluorinated piperidines derived from JDTic, a potent and selective KOP-R antagonist. We developed the synthesis of four original KOP-R ligands that have been found to display affinity and selectivity in vitro. We performed the radiolabelling with fluorine-18 (+ emitter, t1/2 = 110 min) of the more potent ligand and developed its automated radiosynthesis. In addition, we studied the diastereoselective synthesis of (3R*,4R*)- and (3R*,4S*)-4-aryl-4-alkyl-3-methylpiperidines, and the radiolabelling with fluorine-18 of 4-fluoromethylpiperidines. Finally, in ancillary works, we developed an original methodology of fluorination and radiofluorination of functionalized sultones for labeling with fluorine-18 of macromolecules
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Camacho, Elise. "Identification des sites potentiels de phosphorylation impliqués dans la régulation des récepteurs opioïdes delta humains induite par les arrestines." Caen, 2013. http://www.theses.fr/2013CAEN3162.
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La tolérance aux opioïdes est un processus complexe lié à la désensibilisation des récepteurs opioïdes et à l’implication des βarrestines. Des travaux du laboratoire ont montré que la βarrestine 1 était requise de manière différente dans la désensibilisation du récepteur opioïde delta humain (δ-OR) selon les agonistes utilisés (Aguila et al. , 2012). Dans une première partie, nous avonss évalué le rôle des βarrestines dans la désensibilisation et l’internalisation du δ-OR à court (1h) et long (18h) termes en présence de morphine et d’étorphine. Alors que la désensibilisation «aiguë» ne requière pas la βarrestine 1, cette protéine a un rôle majeur dans la désensibilisation induite par la morphine à long terme. Nous n’avons pas constaté d’effet majeur des βarrestines sur l’internalisation du δ-OR en microscopie confocale indiquant l’absence de corrélation entre l’internalisation et la désensibilisation des récepteurs. Dans une deuxième partie, nous avons étudié les sites potentiels de phosphorylation du δ-OR pouvant être impliqués dans la désensibilisation et l’internalisation ainsi que dans les effets des βarrestines. La T161 du δ-OR intervient dans la désensibilisation induite par l’étorphine mais pas pour un autre agoniste, la DPDPE. La désensibilisation βarrestine 2 dépendante implique les résidus T161 et S363. Les mutants T161A et Y318A réduisent l’internalisation du δ-OR induite par les deux agonistes alors que la S363 est sélectivement impliquée dans l’internalisation induite par l’étorphine. En conclusion, les βarrestines jouent un rôle important dans la régulation différentielle des récepteurs par différents agonistes ce qui renvoit à la notion d’agonisme biaiséOpioid tolerance is a complex process associated with the desensitization of opioid receptors and the involvement of βarrestines. The work of the laboratory have shown that βarrestine 1 was required differently in desensitization of human delta opioid receptor (δ-OR) according to the agonists used (Aguila et al. , 2012). In the first part, we evaluated the role of βarrestines in desensitization and internalization of δ-OR at short (1 hour) and long (18h) time in the presence of morphine and etorphine. While the "acute" desensitization does not require the βarrestine 1, this protein has a major role in the desensitization induced by morphine in the long time. We did not observe any major effect of βarrestines on δ-OR internalization by confocal microscopy showing the lack of correlation between internalization and receptor desensitization. In a second part, we studied the potential phosphorylation sites of δ-OR may be involved in desensitization and internalization as well as the effects of βarrestines. T161 of the δ-OR is involved in the desensitization induced by etorphine but not for another agonist, the DPDPE. βarrestine 2-dependent desensitization involves T161 and S363 residues. The mutants T161A and Y318A reduce the internalization of δ-OR induced by both agonists, while the S363 is selectively involved in etorphine-induced internalization. In conclusion, βarrestines play an important role in the differential regulation of the receptors by different agonists which returns to the concept of biased agonism
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Chevillard, Lucie. "Effets respiratoires des opioïdes chez le rat : étude de ses mécanismes et facteurs de variabilité." Paris 5, 2009. http://www.theses.fr/2009PA05P632.
Full textAbstract:
Les opioïdes sont responsables d’une dépression respiratoire à l’origine d’intoxications graves parfois fatales. Le mécanisme exact de la survenue du décès et des effets respiratoires délétères n’est pas clairement établi. Les objectifs de cette thèse étaient de mieux caractériser la réponse ventilatoire à différents oipioïdes administrés à fortes doses chez le rat Sprague-Dawley, afin de rechercher des spécificités et des sources de variabilité de leurs effets. L’étude des relations effets/concentrations pour la méthadone et du rôle d’une co-administration de diazépam ou d’un prétraitement par dexaméthasone a également été conduite. L’interaction et le transport impliquant la P-glycoprotéine et de la Breast Cancer Resistance Protein humaine ont été analysés pour différentes substances d’addiction dans un modèle in vitro de barrière épithéliale. Tous les opioïdes testés sauf la buprénorphine, administrés à 80% de leur DL50 induisaient une dépression respiratoire (hypoxémie et hypercapnie) avec augmentation significative du temps inspiratoire (TI). Celle-ci s’associait pour le fentanyl et la méthadone à une augmentation significative du temps expiratoire (TE). Ces effets étaient principalement médiés par les récepteurs opioïdes-mu, le rôle des récepteurs kappa et delta paraissant plus secondaires et dépendants de l’opioïde, confirmant ainsi l’existence de plusieurs profils de « dépression respiratoire ». Pour la méthadone, l’hypoxémie et l’allongement du TI survenaient pour des concentrations plus faibles que l’hypercapnie et l'allongement du TE. Après co-administration de diazépam, nous observions une aggravation des effets respiratoires de la méthadone. Un mécanisme pharmacocinétique paraissait le plus plausible pour expliquer cette interaction. A l’inverse, le prétraitement des rats par dexaméthasone réduisait les effets respiratoires, selon un mécanisme plausible impliquant les transporteurs d’efflux P-gp dont la méthadone est un substrat. Nous avons ainsi montré que la P-gp humaine transportait de façon variable les différents opioïdes et leurs métabolites, suggérant un rôle important dans la variabilité des effets observés en clinique humaine. En conclusion, le mécanisme moléculaire de la dépression respiratoire induite par les opioïdes n’est pas uniciste et varie selon les opioïdes en cause et les xénobiotiques associés. Nos résultats suggèrent un contrôle différentiel de TI et TE, même si l’action des récepteurs opioïdes-mu semble prédominante pour expliquer les principaux effets respiratoires des opioïdesOpioids may be responsible of respiratory depression leading to severe poisonings and deaths. The exact mechanisms of death and deleterious respiratory effects are poorly understood. Our objectives were to better characterize opioid respiratory response in order to find out specificities and sources of variability. The effect/concentration relationships were studied with methadone as well as the consequences of diazepam co-administration and rat pretreatment with dexamethasone. The role of P-glycoprotein and Breast Cancer Resistance Protein were determined in an in vitro model of epithelial barrier to assess the transport of various addictive drugs. All tested opioids except buprenorphine, when administered at 80% of their LD50, induced a respiratory depression (hypoxemia + hypercapnia) with a significant increase in inspiratory time (TI). With fentanyl and methadone, there was an additional increase in expiratory time (TE). These effects were mainly mediated by mu-opioid receptors, while the role of kappa- and delta-opioid receptors appears limited and dependent on the opioid, suggesting various profiles of opioid-related “respiratory depressions”. Hypoxemia and increase in TI occurred with lower plasma methadone concentrations than hypercapnia and increase in TE. When diazepam was co-administered, methadone-related respiratory depression worsened. A pharmacokinetic mechanism was hypothesized to explain this deleterious interaction. In contrast, when rats were pretreated with dexamethasone, methadone-related respiratory effects were improved, based on a possible role of P-gp which is known to play a significant role in methadone transport in rodents. Consistently, we assessed the variable role of P-gp in opioid transport, suggesting its possible implication in the variability of opioid effects in humans. In conclusion, molecular mechanisms of opioid-related respiratory depression may vary according to the opioids and co-administered xenobiotics. Our results suggest a different control of TI and TE, although mu-opioid receptors seem mostly involved in opioid-related respiratory effects
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André, Aurore. "Etude de l'influence de l'environnement lipidique sur la fonctionnalité et l'organisation membranaire des récepteurs mu et delta aux opioïdes." Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/542/.
Full textAbstract:
Il est aujourd'hui bien connu qu'il existe des compartimentations latérales au sein même de la membrane, définissant des domaines. Une grande attention a été portée ces dernières années à des domaines membranaires particuliers, les " rafts ". Ces domaines enrichis en cholestérol et sphingolipides seraient impliqués dans certains processus de signalisation cellulaires qui nécessitent un transfert de l'information à la fois spécifique et efficace, comme c'est le cas notamment des RCPG. Dans cette étude, le rôle de l'environnement lipidique sur l'activité de deux RCPG, les récepteurs humains µ et d aux opioïdes (hMOR et hDOR) a été recherché. Des fractions enrichies en cholestérol (DRM) ont été analysées après extraction à froid en TX-100 de membranes cellulaires et la présence des récepteurs hMOR ou hDOR a été recherchée. Les données indiquent que peu de hDOR et hMOR sont retrouvés dans ces fractions à l'état basal, mais la redistribution d'une partie de ces récepteurs dans les DRM, dépendante de l'association des récepteurs aux protéines G, est observée après activation par leur ligand agoniste. Les données de pharmacologie obtenues après modulation de la teneur en cholestérol des membranes contenant ces récepteurs ont montré clairement un effet de la déplétion en cholestérol sur la fonctionnalité de hMOR et hDOR. Enfin, pour mieux cerner le rôle du cholestérol dans la distribution et l'activité des récepteurs, l'influence d'un autre stérol, l'ergostérol, a été étudié. Une modulation éventuelle de l'activité du récepteur hDOR par l'épaisseur de la membrane a été analysée en reconstituant le récepteur dans des liposomes ayant des lipides de longueur de chaînes variablesNumerous evidences show the existence of lateral heterogeneities within the plasma membranes defined as lipid domains. Among these, lipid rafts, have been extensively studied. They are characterised by an enrichment in cholesterol and sphingolipids, and are depicted as fluid plaforms that segregate membrane components involved in a particular signaling process, like signal transduction of GPCR, promoting the specificity and the efficiency of the response. Here we study the role of the lipidic environment on the activity of two GPCRs, namely human mu and delta opioid receptors (hMOR and hDOR). Cholesterol, which is a main component implicated in the formation of rafts, was here the subject of a particular interest. Membranes fractions that were enriched in cholesterol (DRM) were analysed after cold extraction by TX-100 of cellular membranes. The data we obtained show that hMOR and hDOR are found in DRM at a basal state. In contrast, when activated by an agonist, a relocalisation of a fraction of these receptors is observed in DRM and we show that this phenomenon is dependant of the association of these receptors with G-proteins. The analysis of pharmacological properties of hDOR and hMOR upon cholesterol depletion show clearly that some pool of receptors need cholesterol for function. To complete these data, we next examined whether this effect was due to direct interactions of the receptors with cholesterol or membrane thickness. To test this assumption, we have investigate the effect of ergosterol on hMOR and hDOR pharmacology and the acyl-chain length of the phospholipids on the function of the reconstituted hDOR
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Marie, Nicolas. "Mécanismes de régulation du récepteur opioi͏̈de delta humain dans le neuroblastome SK-N-BE." Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05P602.
Full textAbstract:
Les opiacés exogènes, telle la morphine sont à l'heure actuelle les analgésiques les plus puissants utilisés en thérapeutique. Cependant, leur utilisation prolongée induit une tolérance conduisant à augmenter les doses de médicament pour obtenir les mêmes effets pharmacologiques et donc augmente les risques d'effets secondaires comme la dépression respiratoire. Depuis plusieurs années, de nombreuses études semblent indiquer que la tolérance pourrait prendre naissance dans un phénomène cellulaire bien connu : la désensibilisation. Le travail de cette thèse a consisté à étudier les mécanismes mis en jeu lors de la désensibilisation du récepteur opioi͏̈de d humain exprimé de manière endogène dans le neuroblastome SK-N-BE, sous l'action de différents agonistes. En effet ce récepteur, au même titre que le récepteur m, est impliqué dans l'analgésie. Nous avons montré que : - le récepteur d subissait une désensibilisation rapide (de l'ordre de 90 % à 30 min de traitement) en présence des agonistes sélectifs (DPDPE, deltorphine I, AR-M1000390, SNC-80) comparée à celle (environ 40 % à 30 min) induite par des agonistes non sélectifs (étorphine, enképhalines) - dans le cas des agonistes sélectifs, à l'exception de l'AR-M1000390 qui ne provoque pas d'internalisation des récepteurs, les récepteurs d sont séquestrés puis dégradés dans les lysosomes alors qu'en présence des agonistes non sélectifs, la séquestration des récepteurs est suivie de leur recyclage - la désensibilisation des récepteurs d en présence d'étorphine met en jeu les PKC et la GRK2, alors que pour la DPDPE et la deltorphine I, ce sont plutôt des tyrosines kinases. Au vu de ces résultats, nous pouvons conclure : 1 - qu'il existe une désensibilisation différentielle du récepteur d, dépendant de la sélectivité de l'agoniste 2 - que c'est la destiné du récepteur internalisé qui joue un rôle dans sa désensibilisation, plutôt que l'internalisation elle-même 3 - que l'implication de différentes kinases serait responsable de cette désensibilisation différentielleOpiates, such as morphine, are still the most powerful drugs in the management of pain. However, their chronic use induces tolerance, compelling to increase drug dose to obtain the same pharmacological effects and consequently raising the risk of adverse side effects, such as respiratory depression. As m-opioid receptors, d-opioid receptors are involved in analgesia and could participate to the development of tolerance. Accumulating evidence, indicate that tolerance could be initiated by a well-known cell process : desensitization. We conducted our study on the desensitization mechanisms of the human d-opioid receptor, endogenously expressed in the neuroblastoma SK-N-BE cells, activated by distinct opioid agonists. We demonstrated that : - d selective agonists (DPDPE, deltorphin I, SNC-80, AR-M1000390) induced a rapid desensitization (9̃0% for 30 min-pretreatment period) of d opioid receptor compared to non-selective agonists (etorphine, enkephalins) - selective agonists but AR-M1000390, that does not induce receptor sequestration, promoted internalization of d-opioid receptors followed by their degradation in the lysosomal compartment, whereas non-selective agonists induced mainly a recycling after internalization - etorphine-induced desensitization involves PKC and GRK2, while tyrosine kinases are required for desensitization produced by DPDPE and deltorphin. Conclusions : 1 - we demonstrated that d-opioid receptors undergo a differential desensitization, largely depending on the agonist selectivity 2 - the desensitization rate is rather depending on the fate of the opioid receptor, once internalized, than its sequestration from the plasma membrane 3 - the recruitment of different kinases would underlie the differential desensitization induced by selective and non selective agonist
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Kersante, Flavie. "Régulation de l'activité opioïde par les récepteurs du Neuropeptide FF : approches cellulaire et neurochimique." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/304/.
Full textAbstract:
Le neuropeptide FF est un peptide neuromodulateur du système opioïde. Chez le rongeur, il induit des effets pro- ou anti-opioïdes suivant la zone d'injection. Récemment deux récepteurs du NPFF ont été isolés chez différentes espèces, dont l'homme. Ces récepteurs, NPFF1 et NPFF2, appartiennent à la famille des RCPG. L'activation des récepteurs NPFF1 ou NPFF2 dans des neurones dissociés inhibe les effets des opioïdes sur les conductances calciques de type N. Dans le but d'identifier les mécanismes responsables de cette activité anti-opioïde, j'ai créé un modèle cellulaire d'expression des récepteurs NPFF1 dans le neuroblastome SH-SY5Y, qui exprime naturellement les récepteurs opioïdes et présente des caractéristiques neuronales, plus adapté aux études biochimiques que les neurones isolés. Dans la lignée recombinante, le NPVF (agoniste sélectif des récepteurs NPFF1) exerce une activité anti-opioïde sur l'inhibition des conductances calciques de type N induite par le DAMGO (agoniste des récepteurs µ-opioïdes, MOP) mais aussi sur une autre voie de signalisation induite par l'activation des récepteurs delta-opioïdes DOP (réactivation de la Phospholipase C\beta). Cette lignée représente donc un bon modèle d'étude des mécanismes moléculaires des effets anti-opioïdes. Comme il a été récemment montré que l'hétérodimérisation entre les récepteurs MOP et NPFF pouvait être la base des effets anti-opioïdes du NPFF. J'ai étudié si cette hétérodimérisation pouvait altérer le couplage des récepteurs MOP aux protéines G. Je me suis intéressée à la capacité du NPFF à moduler le couplage des récepteurs opioïdes aux protéines G par la technique de liaison du [35S]GTP\gamma\S. Sur cellules SH-SY5Y exprimant les récepteurs NPFF1 ou NPFF2, le NPFF ne modifie pas les paramètres d'activation des protéines G par les agonistes opioïdes. .Neuropeptide FF is a neuromodulator of opioid system. In rodents, it displays pro- or anti-opioid activities depending on the injection sites. Recently, two NPFF receptors have been cloned in mammals and in human, NPFF1 and NPFF2 receptors belonging to the GPCR family. NPFF1 or NPFF2 receptors activation in rat dissociated neurons inhibits opioid induced regulation of N-type voltage gated calcium channels. In order to identify the mechanisms responsible for this cellular anti-opioid activity, I have constructed a cellular model of NPFF1 receptor expression in SH-SY5Y cells that naturally express opioid receptors and present neuronal characteristics, adapted to biochemical analysis. In NPFF1 expressing SH-SY5Y cells, NPVF (NPFF1 receptor agonist) displayed anti-opioid activity on DAMGO (MOP receptor agonist) induced inhibition of N-type voltage-gated calcium channels conductance but also on deltorphin-I (DOP receptor agonist) induced Phospholipase C\beta reactivation. Therefore, this cell line is a suitable model to investigate the interactions between NPFF and opioid receptors. As NPFF and MOP receptors have been recently found to heterodimerize in SH-SY5Y cells, I have investigated if this heterodimerization could impair opioid receptors coupling to G-protein, the modulation of MOP receptors coupling to G proteins by NPFF receptors activation was monitored by using the [35S]GTP\gamma\S binding assay. In SH-SY5Y cells that express NPFF1 or NPFF2 receptors, NPFF does not modify MOP receptors activation induced [35S]GTP\gamma\S binding. Furthermore, even if MOP and NPFF receptors share a G-protein common pool, they did not compete for this pool when receptors were not overexpressed. .
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Gilbert, Gwénaëlle. "Les récepteurs NMDA de sous-type NR2B : évaluation de nouveaux traceurs d'imageries et étude préliminaire à leur utilisation in vivo dans un modèle de sensibilisation à la cocaïne." Caen, 2010. http://www.theses.fr/2010CAEN3124.
Full textAbstract:
Les récepteurs N-methyl-D-aspartate de sous-type NR2B sont des récepteurs ionotropes glutamatergiques cérébraux primordiaux dans la mise en place de phénomènes mnésiques. Ils sont également impliqués dans de nombreuses pathologies du SNC dont des maladies neurodégénératives ou l’addiction. À ce titre, de nombreux traceurs pour leur visualisation in vivo ont à ce jour été développés avec un succès relatif. De nouveaux traceurs des récepteurs NMDA/NR2B ont donc été synthétisés et testés pour l’imagerie en fluorescence ou par tomographie par émission de positons. Un traceur dérivant de l’ifenprodil marqué avec un fluorophore a ainsi fait l’objet de travaux préliminaires. La preuve de concept réalisée in vitro sur cellules a été suivie d’une caractérisation de la liaison du traceur fluorescent sur les récepteurs cibles ainsi que de l’évaluation d’une technique de détection de la fluorescence sur coupes de cerveau de souris. Deux séries de radiotraceurs marqués au fluor-18 ont également été développés pour l’imagerie TEP. Les uns présentent un motif 4-benzylpipéridine. Leur passage de la BHE modéré associé à une forte métabolisation a mené à l’arrêt des travaux. Des dérivés du MK-0657 sont actuellement en cours d’évaluation. Un modèle de sensibilisation à la cocaïne seule ou en mélange avec un agent d’adultération détecté depuis peu, la phénacétine, a été développé et caractérisé en parallèle. L’étude comportementale a révélé une sensibilisation croisée à la cocaïne induite par la phénacétine. L’impact des protocoles de sensibilisation sur la densité de récepteurs NMDA/NR2B et opiacés de type µ a été étudié in vitro dans diverses structures cérébrales par autoradiographieN-methyl-D-aspartate receptors containing NR2B subunit are cerebral ionotropic glutamatergic receptors essential for learning and memory. They are also involved in pathologies as neurodegenerative diseases and addiction. Therefore, numerous tracers for their in vivo imaging have been developed with poor success. Also, we have synthesized and tested new tracers for the visualization of the NMDA receptors by fluorescence imaging or by positron emission tomography. A preliminary study of a tracer derived from ifenprodil and labelled with a fluorophore has been undertaken. The proof of concept realized in vitro on cells was followed by a characterization of the binding of the fluorescent tracer on the target receptors as well as by the evaluation of a technique of detection of the fluorescence on mouse brain slides. Two series of radiotracers labelled with fluorine 18 were also developed for TEP. In the first one, tracer contained 4-benzylpiperidin moiety. The poor BBB crossing associated to a high metabolism have stopped the development of these tracers. MK-0657 derivatives are now evaluated. A model of sensitization to cocaine alone or associated with a new adulterating agent, the phenacetin, was developed and characterized in parallel. The behavioral study revealed a crossed sensitization to cocaine inferred by phenacetin. The impact of sensitization on NR2B NMDA and µ-opioid receptors has been studied in cerebral structures, especially those implicated in addiction
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Sauliere, Aude. "Etapes membranaires de la transduction du signal par les récepteurs couplés aux protéines G : organisation dynamique du récepteur mu aux opioïdes humain à la surface de neuroblastomes." Phd thesis, Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00192796.
Full textAbstract:
La question se pose de l'existence de domaines membranaires permettant de regrouper les différentes protéines nécessaires à la transmission du signal par les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Nous avons donc analysé l'organisation dynamique du récepteur mu opioïde humain (hMOR) en relation avec ses paramètres pharmacologiques et les contraintes de son environnement. Après avoir vérifié la fonctionnalité de T7-EGFP-hMOR dans les SH-SY5Y, sa dynamique latérale a été étudiée par retour de fluorescence après photoblanchiment à rayon variable (FRAPrv) et par suivi de particule unique (SPT). A 22°C ces analyses ont révélé une double compartimentation des récepteurs : dans des domaines perméables de près de 1 µm de rayon et dans des domaines de rayon inférieur à 200 nm. De plus, près d'un tiers des récepteurs présente une diffusion dirigée. Les effets de la variation de température, de la déstabilisation du cytosquelette d'actine et du blocage de l'interaction protéine G/récepteur ont été observés afin de mieux comprendre l'origine de ces domaines. Bien que tous les paramètres qui y participent ne soient pas encore déterminés, les résultats indiquent que les protéines G ainsi que le cytosquelette influencent l'organisation membranaire de hMOR. La fixation d'antagonistes ne modifie pas la diffusion du récepteur. Au contraire celle des agonistes entraînent une diminution de la taille des domaines et un ralentissement des récepteurs en lien avec la transmission du signal et l'internalisation. Nos résultats soulignent l'importance de plusieurs paramètres sur l'organisation dynamique de hMOR et confortent l'intérêt de l'utilisation conjointe du FRAP et du SPT.
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Saulière, Aude. "Etapes membranaires de la transduction du signal par les récepteurs couplés aux protéines G : organisation dynamique du récepteur mu aux opioïdes humain à la surface de neuroblastomes." Toulouse 3, 2007. http://www.theses.fr/2007TOU30121.
Full textAbstract:
La question se pose de l'existence de domaines membranaires permettant de regrouper les différentes protéines nécessaires à la transmission du signal par les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Nous avons donc analysé l'organisation dynamique du récepteur mu opioïde humain (hMOR) en relation avec ses paramètres pharmacologiques et les contraintes de son environnement. Après avoir vérifié la fonctionnalité de T7-EGFP-hMOR dans les SH-SY5Y, sa dynamique latérale a été étudiée par retour de fluorescence après photoblanchiment à rayon variable (FRAPrv) et par suivi de particule unique (SPT). A 22°C ces analyses ont révélé une double compartimentation des récepteurs : dans des domaines perméables de près de 1 µm de rayon et dans des domaines de rayon inférieur à 200 nm. De plus, près d'un tiers des récepteurs présente une diffusion dirigée. Les effets de la variation de température, de la déstabilisation du cytosquelette d'actine et du blocage de l'interaction protéine G/récepteur ont été observés afin de mieux comprendre l'origine de ces domaines. Bien que tous les paramètres qui y participent ne soient pas encore déterminés, les résultats indiquent que les protéines G ainsi que le cytosquelette influencent l'organisation membranaire de hMOR. La fixation d'antagonistes ne modifie pas la diffusion du récepteur. Au contraire celle des agonistes entraînent une diminution de la taille des domaines et un ralentissement des récepteurs en lien avec la transmission du signal et l'internalisation. Nos résultats soulignent l'importance de plusieurs paramètres sur l'organisation dynamique de hMOR et confortent l'intérêt de l'utilisation conjointe du FRAP et du SPTWe address the question of the existence of a specific membrane organization which could favor the interactions between the G protein coupled receptor (GPCR), the G protein and the effector. Here we examine the lateral diffusion of the human mu opioid receptor (hMOR) in regard to its activation by ligands and to membrane environment modifications. The T7-EGFP-hMOR stably expressed in SH-SY5Y is found to be fully functional. Its mobility analysis was achieved using two complementary biophysical approaches which are vrFRAP (variable radii fluorescence recovery after photobleaching) and SPT (single particle tracking). At 22°C these analyses reveal a double compartimentation of the receptors in permeable domains (about 1 µm radius) and in smaller domains (200 nm radius). Moreover receptors exhibiting a directed diffusion are observed. The temperature was modulated, the actin cytoskeleton was partially destroyed, and the G protein/receptor interaction was impeded to determine the sources of the receptor organisation. It appears that many parameters are playing a part in the complex receptor organisation. Our results show that the interactions of hMOR with G proteins or with the cortical cytoskeleton influence its membrane organisation. Antagonists binding don't modify the receptor organisation in permeable sub-micrometer size domains. On the contrary agonists binding induce a decrease of both the domain size and the diffusion coefficient. Our results highlight the influence of numerous parameters on the hMOR dynamic organisation. They demonstrate the interest of a conjoint use of vrFRAP and SPT approaches to obtain a global vision of a protein plasma membrane organisation
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Nowoczyn, Marie. "Conditionnement par les récepteurs couplés aux protéines G : mise au point d'un modèle in vitro." Caen, 2015. http://www.theses.fr/2015CAEN2032.
Full textAbstract:
Les pathologies ischémiques cardiaques constituent une véritable problématique de santé publique. Cependant, les mécanismes conduisant au développement des lésions d’ischémie/reperfusion sont encore mal connus. Afin de caractériser les voies cellulaires mises en jeu, nous avons mis en place un protocole expérimental permettant de reproduire in vitro ces lésions sur une lignée de cardiomyocytes immortalisés de souris, la lignée HL-1. Nous avons mis en évidence l’existence de lésions d’hypoxie sans lésions de réoxygénation lorsque ces cellules sont placées dans une atmosphère contenant 0,1% de dioxygène ; la mort cellulaire observée est majoritairement liée à l’induction de la nécrose, sans rôle prédominant de l’apoptose. La mitochondrie jouant un rôle crucial dans le développement des lésions d’hypoxie, nous avons étudié les fonctions mitochondriales et avons montré une réduction du potentiel de membrane mitochondrial et une augmentation de la production de radicaux libres au décours de l’hypoxie, ainsi qu’une diminution de l’activité de la chaîne respiratoire mitochondriale. Une fois le modèle cellulaire validé pour l’étude des lésions hypoxiques, nous avons recherché l’expression des récepteurs opioïdes (RO) dans la lignée HL-1 afin d’étudier l’implication de ces récepteurs dans la cardioprotection. Au vu de nos résultats, nous pouvons conclure que ces cellules n’expriment pas, ou trop peu, de RO ; nous devrons donc recourir à des techniques de transfection afin de surexprimer les récepteurs d’intérêtCardiac ischemic diseases are a major cause of death worldwide. However, cellular mechanisms leading to ischemia / reperfusion lesions remain unclear. In order to study the signaling pathways involved in those processes, we set up an experimental protocol to reproduce in vitro these lesions on an immortalized mice cardiomyocytes cell line (HL-1). When these cells are incubated in a controlled atmosphere containing 0,1% dioxygen, hypoxic lesions can be measured but not reoxygenation lesions. Cell death was mainly due to necrosis induction, with only minor contribution of apoptosis. Mitochondria are known to play a key role in the development of hypoxic lesions, we studied mitochondrial functions using different tools, and evidenced a decrease of mitochondrial membrane potential, a significant increase of reactive oxygen species production and a decrease of the respiratory chain activity following hypoxia. Once this cellular model validated for studying hypoxic lesions, we analysed the expression of opioid receptors (OR) in HL-1 cell line in order to study the implication of these receptors in cardioprotection. Taken together, our results clearly show that OR can not be found in HL-1 cells, or at a too low level to be pertinent for our cardioprotection study ; we should by then have to use transfection protocols to overexpress receptors of interest
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Drieu, la Rochelle Armand. "Etude des interactions fonctionnelles entre récepteurs à peptide RF-amide et caractérisation de ligands bifonctionnels des récepteurs mu opioïde et NPFF." Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAJ109/document.
Full textAbstract:
Les opiacés demeurent des molécules incontournables dans le traitement des douleurs moyennes à sévères. Si leur efficacité dans le traitement de la douleur aiguë est incontestable, leur utilisation chronique est responsable de nombreux effets indésirables comprenant une hypersensibilité à la douleur et une tolérance à leurs effets analgésiques. Une partie de ces effets secondaires résulteraient de l’activation de systèmes anti-opioïdes endogènes, comme les neuropeptides RF-amide, dont des études précédentes suggèrent une complémentarité de fonctionnement dans la modulation de la douleur. Le premier axe de travail de cette thèse fut de développer les outils moléculaires afin d’étudier la possibilité d’interactions fonctionnelles et d’hétérodimérisation de ces récepteurs, en particulier GPR103 et NPFF1R. Nous avons ainsi pu générer et caractériser des lignées cellulaires exprimant les différents récepteurs à peptide RF-amide avec un fluorophore fusionné à leur extrémité amino-terminale. En parallèle, nous avons pu développer au cours d’une collaboration fructueuse avec deux équipes de chimistes un ligand à dualité d’action, agoniste opioïdergique et antagoniste des récepteurs NPFF1R et NPFF2R. Chez la souris, nous avons montré que l’administration sous-cutanée de ce composé produit une analgésie longue durée, qui n’est pas atténuée par le développement de tolérance analgésique ou d’hyperalgésie après une semaine d’administration quotidienne. Le syndrome de sevrage, précipité par la naltrexone est plus faible après l’administration chronique de ce composé qu’avec l’agoniste opioïdergique de référence. De plus, grâce à ses caractéristiques d’agoniste biaisé sur le récepteur MOR, cette molécule induit une plus faible dépression respiratoire chez la sourisOpioid analgesics continue to be the cornerstones for treating moderate to severe pain. However, upon chronic administration, their efficiency is limited because of prominent side effects, such as tolerance and dependence. One hypothesis for the occurrence of these side effects is that the chronic stimulation of the opioid system may trigger its endogenous counterparts, anti-opioid systems, producing hyperalgesia and analgesic tolerance. Previous data from our lab and others suggest that RF-amide peptide receptors can modulate pain signalling through cross-interactions. We developed cell lines expressing fluorescent RF-amide receptors for the study of functional crosstalk and heterodimerization between RF-amide peptide receptors, i.e. GPR103 and NPFF1R. Through a productive collaboration with two teams of chemists, we identified and characterized multitarget peptidomimetic compounds that combined G protein-biased agonism and NPFFR antagonism. In accordance with in vitro results, we observed that acute subcutaneous administration of this compound produced long-lasting antinociceptive effects with less respiratory depression in mice. No hypersensitivity nor analgesic tolerance developed after chronic administration. Altogether, this molecule showed potent antinociceptive effect with limited side effects upon acute and chronic administration
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Henry, Mathilde. "Rôle de la signalisation des enképhalines par les récepteurs opioïdergiques delta dans la résilience au stress chronique." Doctoral thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/35776.
Full textAbstract:
La survie d'un individu repose essentiellement sur sa capacité d’adaptation à des conditions de vie en constante évolution. Il existe une grande variabilité entre les individus concernant leur réponse au stress chronique, définissant le concept de résilience. Il s’agit d’un mécanisme d'adaptation actif correspondant à la capacité d'un individu à éviter les conséquences négatives sociales, psychologiques et biologiques d'un stress extrême, qui compromettraient son bien-être psychologique ou physique. Le phénomène est complexe et fait intervenir de nombreuses structures cérébrales et de nombreux neurotransmetteurs. Parmi les systèmes neuropeptidergiques, les opioïdes endogènes, comme les enképhalines (ENKs), seraient des cibles potentiellement impliquées dans ces variations naturelles et pourraient ainsi, être un élément déterminant de la capacité d'adaptation individuelle, au cours de l'exposition au stress chronique. Dans une précédente étude de l’équipe du Dr Guy Drolet, il avait été démontré que les niveaux d'expression de l'ARNm des ENKs étaient diminués dans le noyau basolatéral de l’amygdale (BLA) chez les rats vulnérables après un stress chronique de défaite sociale (SCDS). De plus, l’inhibition des ENKs dans la BLA permettait de reproduire un phénotype de vulnérabilité chez le rat, démontrant ainsi le rôle prépondérant de la circuiterie des ENKs dans le développement de la résilience. Cette thèse a pour objectif principal de comprendre la contribution dans la résilience au stress chronique du circuit des ENKs via les récepteurs opioïdergiques Delta (DOPr), tant au niveau neuroanatomique que fonctionnel. Nous avons, tout d’abord, examiné par hybridation in situ, les niveaux d’expression des ENKs dans la BLA chez la souris après un SCDS : comme chez le rat, les souris vulnérables présentaient une diminution de l’ARNm des ENKs dans la BLA par rapport aux animaux résilients et contrôles. Ce résultat confirme une conservation entre les rongeurs concernant l’implication des ENKs dans la résilience. Par la suite, nous avons évalué les niveaux d’expression de DOPr dans les structures cibles de la BLA. Nous avons spécifiquement ciblé l’hippocampe qui entretient un dialogue privilégié avec l’amygdale dans la réponse au stress et dans lequel, DOPr est fortement exprimé. L’expression de l’ARNm de DOPr était réduite dans la région CA1 de l'hippocampe ventral (CA1-vHPC) chez les souris vulnérables tandis que le niveau était maintenu chez les animaux résilients comme chez les témoins. Afin de disséquer l’importance de la signalisation DOPr dans le développement de la résilience, une activation pharmacologique a été effectuée : l’administration d’un agoniste de DOPr, le SNC80, dans la circulation systémique, a augmenté la proportion de souris résilientes après le SCDS. Dans un second temps, nous avons fait l’hypothèse que le maintien du niveau d’expression de DOPr au niveau du CA1-vHPC permettait de maintenir un statut oxydatif contrôlé dans les neurones, conduisant au phénotype de résilience. En effet, le rôle neuroprotecteur de l’activation de DOPr contre les dommages oxydatifs cellulaires (i.e. stress oxydatif, SO) a été démontré dans différents contextes, notamment chez le rat ischémique. Nous avons ainsi observé des marqueurs du SO - comme les neurones « sombres » ou la dilatation du réticulum endoplasmique - par microscopie électronique à transmission (MET) après un SCDS, avec ou sans traitement au SNC80. Nous avons spécifiquement ciblé les neurones excitateurs et inhibiteurs du CA1-vHPC. Nous avons pu mettre en évidence que le SNC80 diminuait la proportion de certains marqueurs du SO, autant chez les animaux résilients que vulnérables, tandis que pour d’autres marqueurs, il restaurait les dommages oxydatifs induits par le SCDS, uniquement chez les vulnérables. Enfin, une étude ultrastructurelle des mitochondries - comme leur nombre et leur taille - par MET, a confirmé ces résultats où le SNC80 restaure les effets délétères du stress uniquement chez les souris vulnérables. Ces résultats ont permis de démontrer que l’activation de la signalisation DOPr est responsable de la résilience en maintenant un statut oxydatif contrôlé dans les neurones excitateurs et inhibiteurs du CA1-vHPC. Pour finir, une étude moléculaire a été effectuée par western blot, dans l’hippocampe total, afin de déterminer la cible moléculaire de DOPr impliquée dans le SO permettant la résilience. Les complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale et des enzymes antioxydantes ont été ciblés. L’activation de DOPr a résulté en une diminution de l’expression de certains complexes sans dévoiler la cible moléculaire exacte de DOPr permettant la résilience au stress chronique. Collectivement, ces études proposent un nouveau mécanisme par lequel la signalisation ENK-DOPr permettrait le développement de la résilience au stress chronique en favorisant un état oxydatif contrôlé dans les neurones de l'hippocampe.The survival of an individual is essentially based on his ability to adapt to ever-changing living conditions. There is a great variability among individuals regarding their response to chronic stress, defining the concept of resilience. Resilience is an active coping mechanism corresponding to an individual's ability to avoid the negative social, psychological and biological consequences of extreme stress that would compromise their psychological or physical well-being. The phenomenon is complex and recruits many brain structures and several neurotransmitters. Among the neuropeptidergic systems, endogenous opioids, such as enkephalins (ENKs), could be potential targets involved in the occurrence of these natural variations and could thus be a crucial determinant of an individual’s capacity to adapt to chronic stress. In a previous study by Dr Guy Drolet's team, ENK mRNA expression levels were shown to be decreased in the nucleus of basolateral amygdala (BLA) in vulnerable rats after chronic social defeat stress (CSDS). In addition, the inhibition of ENKs in the BLA reproduced this vulnerability phenotype in rats, thus demonstrating the preponderant role of the ENK circuitry in the development of resilience. The main objective of this thesis was to investigate the contribution of the ENKs circuit via the Delta opioid receptors (DOPr) in the chronic stress resilience, both at the neuroanatomical and functional levels. We first examined, by in situ hybridization, the expression levels of ENKs in BLA in mice after CSDS: as in rats, susceptible mice showed a decrease in ENK mRNA in BLA compared to resilient and controls animals. This result confirmed the implication of the ENKs in resilience in rodents. Subsequently, we evaluated the expression levels of DOPr in the target structures of the BLA. We specifically targeted the hippocampus, which maintains a privileged dialogue with the amygdala in the response to stress and in which DOPr is strongly expressed. DOPr mRNA expression was reduced in the ventral hippocampal CA1 region (CA1-vHPC) in vulnerable mice while the level was preserved in both resilient and control animals. In order to dissect the importance of DOPr signaling in the development of resilience, pharmacological activation was performed: the administration of a DOPr agonist, SNC80, into the systemic circulation, increased the proportion of resilient mice after the CSDS. In a second step, we hypothesized that the maintenance of DOPr mRNA expression in CA1-vHPC allowed the preservation of a controlled oxidative status in neurons, leading to the phenotype of resilience. Indeed, the neuroprotective role of DOPr activation against cellular oxidative damages (i.e. oxidative stress, OS) was demonstrated in different contexts, particularly in ischemic rats. Thus, we observed markers of OS - such as dark neurons and endoplasmic reticulum dilation - by transmission electron microscopy (TEM) after CSDS, with or without SNC80 treatment. We specifically targeted excitatory and inhibitory neurons of CA1-vHPC. We were able to demonstrate that the SNC80 decreased the proportion of some OS markers in both resilient and vulnerable animals, while for other markers, it restored CSDS-induced oxidative damages only in vulnerable mice. Finally, an ultrastructural study of mitochondria by TEM, confirmed these results where the SNC80 restored the deleterious effects of stress only in vulnerable mice. These results demonstrated that activation of DOPr signaling is responsible for resilience by the preservation of a controlled oxidative status in excitatory and inhibitory neurons of CA1- vHPC. Finally, a molecular study was performed by western blot, in the total hippocampus, to determine the molecular target of DOPr involved in OS, allowing stress resilience. Complexes of the mitochondrial respiratory chain and antioxidant enzymes were measured. The activation of DOPr showed a decrease in the expression of certain complexes without revealing the exact molecular target of DOPr allowing resilience to chronic stress. Overall, these studies propose a novel mechanism by which ENK-DOPr signaling promotes resilience to chronic stress by enhancing a controlled oxidative status in hippocampal neurons.
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Gobeil, Simard Alexis. "Étude de l'implication des enképhalines et des récepteurs mu opioïdes dans la sensibilisation au sel au sein du système de récompense." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/28927/28927.pdf.
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Lopez, Carlos Andres. "Mécanismes de contrôle de la prise alimentaire par le système de l'hormone de la mélano-concentration (MCH) : importance des récepteurs opioïdes." Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/29807/29807.pdf.
Full textAbstract:
L’hormone de la mélano-concentration (Melanin-Concentrating Hormone - MCH) joue un rôle important dans la régulation du bilan d'énergie. Les projections des neurones à MCH vers l’enveloppe du noyau accumbens (Nucleus Accumbens Shell - NAcSh) induisent, lorsque stimulées, la prise alimentaire. Aussi, l'injection intra-NAcSh d’opiacés induit une augmentation de la prise alimentaire chez les rongeurs. Compte tenu de la présence de récepteurs du MCH de type 1 (MCHR1) sur les neurones dynorphine et enképhaline du NAcSh, le système opioïde du NAcSh pourrait jouer un rôle de médiateur de l'effet orexigène du MCH. Les sites et les mécanismes de l'action orexigène du MCH sont cependant encore incomplètement connus.. Connaissant la longue portée des fonctions attribuées au NAcSh dans la modulation de la récompense et du plaisir, nous avons supposé que l’agoniste du MCH dans le NAcSh augmente le plaisir associé à la prise alimentaire à travers des neurones opioïdes dans le NAcSh. Deux expériences chez des rats Wistar mâles ont été effectuées. Nous avons d’abord mesuré la capacité de 3 antagonistes des récepteurs opioïdes (µ: β-Funaltrexamine, β-FNA ; δ: Naltrindole, NTI ; κ: Nor-Binaltorphimine, Nor-BNI) de bloquer l'augmentation de la prise alimentaire induite par l'injection de MCH. Le Nor-BNI, le NTI ou le β-FNA ont été administrés à différentes doses dans le ventricule latéral 90 min ou 22 h avant l’injection de MCH ou de véhicule et la prise alimentaires des animaux a été mesurée pendant les 3 heures suivant le traitement. .. Nous avons constaté que le blocage des récepteurs opioïdes par des antagonistes spécifiques a diminué la prise alimentaire induite par le MCH. Nous avons aussi évalué le niveau de plaisir en réponse à un stimulus sucré (1 ml de sucre à 2%, intra-oral) en quantifiant les mimiques faciales, suivant le test de réactivité gustative décrit précédemment. Les réponses hédoniques ont été évaluées 15 min après l’injection dans le ventricule latéral de 4 µl de l’agoniste du MCH (2 nmol) par rapport au véhicule. Le même test de réactivité gustative a été répété après le traitement avec les antagonistes des différents récepteurs des opioïdes. La capacité des antagonistes des opioïdes de bloquer l'effet du MCH a été mesurée. Nous avons constaté que les trois antagonistes des récepteurs opioïdes ont modifié l'augmentation de la réponse hédonique induite par le MCH en atténuant les propriétés hédoniques de la solution de sucre. Nos résultats indiquent que les effets orexigènes et hédoniques du MCH sont liés aux 3 récepteurs opioïdes. Le MCH peut activer un sous-type de récepteurs spécifiques aux opioïdes (κ, µ) pour exercer ses effets sur la consommation alimentaire. L’interaction des deux systèmes, MCH et opioïdes, semble jouer un rôle important dans la régulation hédonique du contrôle de l'appétit.The brain melanin-concentrating hormone (MCH) system plays an important role in the regulation of energy balance. The sites and mechanisms of the orexigenic action of the MCH are still uncertain. Knowing the function of the NAcSh in the regulation of reward and pleasure, we hypothesize that MCH agonism in the NAcSh increases the pleasure associated with food intake through the opioid neurons within NAcSh. The presence of MCH receptor (MCHR1) on dynorphin and enkephalin neurons of NAcSh supports this hypothesis. Two different experiments in Wistar male were conducted. Firstly, we measured the capacity of three different opioid antagonists injected in the lateral ventricle at doses of 10 nmol and 40 nmol (for κ and δ) or of 10 nmol and 50 nmol (for µ) to block the increase in food intake induced by MCH injection in the lateral ventricle. The rats pretreated with a microinjection of an opioid antagonist 90 min (for the κ and δ) or 22 h (for µ), received a MCH or vehicle injection. Food intake was monitored during one, two and three hours after MCH or vehicle injection. We found that the blockade of opioid receptors by selective antagonists decreased MCH-induced feeding. Secondly, we assessed the level of pleasure in response to sweet stimulus (one milliliter of a sucrose solution, intraoral) by quantifying facial mimics induced by the presence of sucrose in the mouth. The hedonic responses were monitored, 15 min after the injection of a MCH agonist in the lateral ventricle. The same taste reactivity test was repeated following the injection of MCH in the presence of κ, δ and opioid antagonists. We found that the three opioid antagonists were capable of modifying the increased hedonic response induced by MCH by attenuating the positive hedonic properties of sucrose solution. Our results indicate that the orexigenic and hedonic effects of MCH are linked to three opioid receptors. MCH might activate a specific opioid receptor subtype (κ, µ) for exerting its effects on food intake. The interaction of the MCH and opioids systems could represent an important link in the modulation of the hedonic appetite control.
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Aguila, Benjamin. "Etude du rôle des β-arrestines dans la régulation différentielle des récepteurs opioïdes delta dans le neuroblastome humain SK-N-BE̛." Caen, 2008. http://www.theses.fr/2008CAEN3012.
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Barataud, Aude. "Rôle de la néoglucogenèse intestinale et des récepteurs mu-opioïdes dans les effets bénéfiques du by-pass gastrique chez la souris." Thesis, Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10276/document.
Full textAbstract:
Le by-pass gastrique Roux-en-Y (BPG) est une chirurgie de l'obésité qui induit des améliorations spectaculaires de l'homéostasie glucidique indépendamment de la perte de poids. Un mécanisme proposé pour expliquer ces améliorations est une augmentation de la production intestinale de glucose (PIG) qui induit des effets bénéfiques sur l'organisme (satiété, amélioration de la sensibilité hépatique à l'insuline). Cette augmentation de la PIG, retrouvée chez la souris ayant subi un BPG simplifié, est également responsable des effets bénéfiques des régimes enrichis en protéines via l'inhibition des récepteurs mu-opioïdes (RMO) par les peptides. Nous avons donc testé l'hypothèse selon laquelle les effets bénéfiques du BPG dépendraient d'une inhibition des RMO par les protéines alimentaires et nous avons également testé le rôle causal de la PIG dans ces améliorations métaboliques. Pour cela, nous avons réalisé un by-pass duodéno-jéjunal (BDJ), ie un BPG sans restriction gastrique, chez des souris sauvages (WT), des souris invalidées pour le gène du RMO (MOR-/-) et des souris dépourvues de PIG (I-G6pc-/-). Chez les souris obèses, Le BDJ induit une forte perte de poids (–30%), en partie expliquée par une malabsorption lipidique, ainsi qu'une amélioration des paramètres glucidiques dépendante de cette perte de poids. Au contraire, chez la souris de poids normal, le BDJ n'induit ni perte de poids ni malabsorption mais améliore la tolérance au glucose. Les effets sont les mêmes chez les souris WT, MOR-/- et I-G6pc-/- ce qui montre que les récepteurs mu-opioïdes et la PIG ne semblent pas avoir de rôle causal dans les améliorations du métabolisme énergétique et glucidique après BDJRoux-en-Y gastric bypass procedure (GBP) is an obesity surgery that induces dramatic glucose homeostasis improvements independently of weight loss. A proposed mechanism to explain these glucose homeostasis improvements is an increase in intestinal glucose production (IGP) that induces beneficial effects on metabolism (satiety, improved liver insulin sensitivity). This increase in IGP is found in mice that have undergone a simplified GBP and is also responsible for the beneficial effects of protein-enriched diets through the inhibition of mu-opioid receptors (MOR) by alimentary peptides. We therefore hypothesized that the beneficial effects of GBP could depend on MOR inhibition by dietary proteins and we also tested the causal role of IGP in these metabolic improvements. For this purpose, we performed a duodenal-jejunal bypass surgery (DJB), ie GBP without gastric restriction, in wild-type mice (WT), in mice lacking MOR gene (MOR-/-) and in mice lacking IGP (IG6pc-/-). In obese mice, DJB induced a rapid and substantial weight loss (-30%), partly explained by fat malabsorption, and weight loss-dependent improvements of glucose homeostasis. In contrast, in the non-obese mice, DJB did not induce weight loss nor malabsorption but improved glucose tolerance. Effects were similar in WT, MOR-/- and I-G6pc-/- mice showing that mu-opioid receptors and IGP did not appear to have a causal role in glucose and energy metabolism improvements after DJB
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Billet, Fabrice. "Etude neurochimique et comportementale des modulations induites par les récepteurs opioïdes de type d sur les libérations striatales de glutamate et de dopamine chez le rat." Rouen, 2007. http://www.theses.fr/2007ROUES030.
Full textAbstract:
Les enképhalines, ligands endogènes des récepteurs opioïdes d, sont les neuropeptides les plus abondants du striatum, structure où elles stimulent la libération de dopamine. L’influence des récepteurs d sur la transmission glutamatergique striatale, principalement supportée par les neurones corticaux, est en revanche méconnue. Néanmoins, des données suggèrent son implication dans la libération de dopamine induite par la DPDPE, agoniste sélectif des récepteurs d. Nous avons exploré cette hypothèse chez le Rat. Dans ce but, nous avons étudié les effets de la DPDPE sur les taux extracellulaires de dopamine et de glutamate après lésion du cortex ipsilatéral. Nos résultats montrent que la libération striatale de dopamine induite par la DPDPE est la conséquence d?une libération de glutamate par les terminaisons cortico-striatales. Nous avons ensuite recherché une éventuelle contribution des cellules gliales à ce processus. Nos expériences indiquent que, bien qu’essentielles à l'homéostasie du glutamate, les cellules gliales ne participent pas aux effets stimulants de la DPDPE sur les taux de glutamate et de dopamine. Nous avons enfin étudié l’implication comportementale de ces interactions, grâce au modèle des dyskinésies induites par la L-DOPA chez le rat hémi-parkinsonien. Nos résultats montrent que les récepteurs d portés par les terminaisons cortico-striatales sont impliqués dans ces dyskinésies. Nos travaux permettent ainsi d’élargir la connaissance des interactions entre les principaux systèmes de transmission du striatum. Ils confèrent également aux antagonistes des récepteurs d d’intéressantes perspectives dans l’amélioration du traitement de la maladie de ParkinsonEnkephalins, endogenous ligands of d opioïd receptors, are the most abundant neuropeptides in the striatum, structure in which they stimulate dopamine release. However, the effect of d opioïd receptors on striatal glutamate, which is mainly released by cortico-striatal neurons, is unknown. Nevertheless, some data suggest its involvement in the dopamine release induced by DPDPE, a d opioïd selective agonist. This hypothesis was tested in the rat. For this purpose, we studied the effect of DPDPE on extracellular dopamine and glutamate levels in the striatum of animals submitted to an ipsilateral cortical lesion. Our results indicate that the striatal dopamine release induced by DPDPE is a consequence of glutamate release from cortico-striatal terminals. Then, we studied the contribution of glial cells in this process. Our experiments show that, although glial cells are essential to maintain glutamatergic neurotransmission, they are not directly involved in the stimulant effect induced by DPDPE on glutamate and dopamine extracellular levels. At last, we investigated the behavioral significance of these interactions, using the rat model of L-DOPA-induced dyskinesia. Our results indicate that d opioïd receptors located on cortico-striatal terminals are involved in dyskinesia. Taken together, our data enhance the knowledge of interactions between the main striatal neurotransmission and neuromodulation systems. They also confer on d opioïd antagonists interesting properties in the improvement of Parkinson’s disease therapy
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Grondin, Marie-Ève. "Rôle des enképhalines et des récepteurs mu opiacés dans l'appétit pour le sel." Master's thesis, Université Laval, 2006. http://hdl.handle.net/20.500.11794/18343.
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Moulédous, Lionel. "Etude de l'architecture fonctionnelle du récepteur de la nociceptine." Toulouse 3, 2000. http://www.theses.fr/2000TOU30105.
Full textAbstract:
Le recepteur orl1 (opioid receptor-like 1) est un recepteur couple aux proteines g presentant de fortes identites avec les recepteurs aux opioides , et. Son ligand endogene, la nociceptine, est un peptide de 17 acides amines dont la structure est proche de celle de la dynorphine a, ligand endogene du recepteur. Ce nouveau systeme neuropeptidergique presente de nombreux interets therapeutiques (douleur, anxiete). L'objectif de ce travail de these a ete l'etude de l'architecture fonctionnelle du recepteur orl1, c'est a dire l'identification des determinants structuraux necessaires a son interaction avec la nociceptine et a son activation. La modelisation moleculaire du complexe ligand-recepteur a suggere que la partie n-terminale du ligand se liait dans une poche transmembranaire formee par les helices 3, 5, 6 et 7 du recepteur alors que la partie centrale basique interagissait avec les boucles extracellulaires 2 et 3. La construction de chimeres de recepteurs orl1 et -opioide a montre le role primordial de la seconde boucle extracellulaire d'orl1 dans l'activation par la nociceptine alors que cette meme boucle ne semble pas impliquee dans l'activation du recepteur -opioide par la dynorphine a. Une etude de mutagenese dirigee a confirme que la poche transmembranaire du recepteur contenait des acides amines importants pour la liaison du ligand, notamment l'aspartate 130 de l'helice 3 et la phenylalanine 224 de l'helice 5. Elle a aussi permis de montrer que la glutamine 286 situee a l'extremite n-terminale de l'helice 6 etait necessaire a l'activation du recepteur. La technique de marquage d'affinite a enfin permis de delimiter une zone d'interaction entre le centre basique de la nociceptine (residu 10) et les boucles extracellulaires du recepteur. Ces divers resultats experimentaux sont en accord avec le modele d'interaction ligand-recepteur propose et fournissent des bases structurales pour la conception rationnelle de nouveaux ligands du recepteur orl1.
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Poisnel, Géraldine. "Polyconsommation de psychotropes et liaisons spécifiques aux récepteurs aux opïoides de type mu, delta et kappa : étude préliminaire à l'investigation chez l'homme et caractérisation de nouveaux ligands utilisables en tomographie par émission de positons." Caen, 2006. http://www.theses.fr/2006CAEN3089.
Full textAbstract:
La buprénorphine (BPN), un traitement de substitution pour les héroïnomanes, fait souvent l’objet d’abus et de mésusages en association, en particulier, aux benzodiazépines (BZD). Après avoir montré qu’une BZD (clorazépate dipotassique) induisait des modifications de densité des récepteurs aux opioïdes et d’affinité de trois ligands spécifiques, notre objectif était de vérifier si cet effet était constant pour la classe des BZD, s’il était fonction de la dose efficace, de la pharmacocinétique ou du potentiel de mésusage de chaque BZD. L’effet sur la régulation des récepteurs µ-opioïdes de cinq BZD ou apparentées (alprazolam, clonazépam, flunitrazépam, loprazolam, zolpidem), en association avec la BPN, a été étudié. Toutes ces BZD modifient la régulation des récepteurs µ induite par la BPN en majorant leur densité. Afin de permettre d’étudier, chez l’homme, la contribution relative de chacun des trois types de récepteurs aux opioïdes dans l’addiction, l’analgésie et l’anesthésie, des traceurs spécifiques à forte affinité utilisables en Tomographie par Emission de Positons ou en Tomographie d’Emission MonoPhotonique ont été caractérisés in vitro en évaluant affinité, sélectivité ou activité intrinsèque. Une nouvelle approche méthodologique de déplacement compétitif de liaison de ligands marqués utilisant des coupes de tissus et un radio-imager temps réel de haute sensibilité a été parallèlement développée et validée. L’évaluation ex vivo (métabolisme, biodistribution cérébrale et périphérique et liaison spécifique) chez le petit animal des molécules les plus prometteuses, radiomarquées, a permis de proposer deux nouveaux radioligands spécifiques mu et kappaBuprenorphine (BPN), a substitution therapy for heroin addicts, is largely abused and misused especially in association with benzodiazepines (BZD). First, we have shown that a BZD (dipotassium clorazepate) acts on density of opioid receptor subtypes and affinity of three specific ligands. Consequently, our aim was to investigate if this effect was constant for the BZD class, if it was function of the effective dose, the pharmacokinetic or the abuse potential of each BZD. Five BZD or related (alprazolam, clonazepam, flunitrazepam, loprazolam, zolpidem) in combination with BPN were tested to measure their effect on the regulation of µ-opioid receptors. All the studied BZD modify the regulation of µ-opioid receptors induced by BPN by increasing their density. In order to study, in human, the contribution of each opioid receptor subtypes in drug-addiction, pain or anaesthesia, specific tracers with good affinity usable in Positron Emission Tomography or Single Photon Emission Tomography were characterized in vitro by evaluating affinity, selectivity or intrinsic activity. A new methodological approach of competitive displacement binding on tissue sections and using a high-resolution radio-imager was developed and validated. Ex vivo evaluation of the most promising compounds (metabolism, cerebral and peripheral biodistribution and specific binding) in small animals, once radiolabeled, allowed to put forward two new radioligands for in vivo imaging of mu and kappa opioid receptors
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Maldonado, Rafael. "Etude du rôle physiologique des enképhalines endogènes dans le comportement locomoteur et la dépendance physique à l'aide d'inhibiteurs de leur dégradation enzymatique." Paris 5, 1990. http://www.theses.fr/1990PA05P602.
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Marchand, Fabien. "Etude comparée chez l'animal de l'implication des systèmes sérotoninergique et opioi͏̈dergique dans l'effet antihyperalgique de la venlafaxine et de la clomipramine." Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05P627.
Full textAbstract:
Le mécanisme d'action des antidépresseurs dans le traitement des douleurs chroniques, est mal connu. Nous avons utilisé un antidépresseur tricyclique, la clomipramine et un nouvel antidépresseur, la venlafaxine. Nous avons démontré un effet antihyperalgique de la venlafaxine avec un mécanisme d'action semblant impliqué les systèmes noradrénergique et sérotoninergique alors que le système opioi͏̈dergique ne semble pas impliqué, contrairement à la clomipramine. Enfin, nous avons démontré une augmentation et une reduction du délai d'apparition de l'effet antihyperalgique de la venlafaxine, lors de la co-administration d'un antagoniste des récepteurs 5-HT1A avec une implication differentielle des systèmes serotoninergique et opioidergique. La venlafaxine pourrait avoir un profil thérapeutique différent des tricycliques. Enfin, l'association d'antidépresseurs avec un antagoniste des récepteurs 5-HT1A pourrait permettre d'augmenter l'effet antalgique chez des patients douloureux chroniquesThe mechanism of action of antidepressants in the treatment of chronic pain, is still largely unknown. We have examined the antihyperalgic effect of a tricyclic antidepressant, clomipramine and a new antidepressant, venlafaxine. We showed that the effect of venlafaxine involved the noradrenergic and serotoninergic systems whereas opioidergic system did not seem to be involved, this was in contrast to clomipramine. Additionally, we have demonstrated that co-administration of venlafaxine and 5-HT1A antagonist reduced the delay of onset and increased the antihyperalgic effect of venlafaxine with a differential involvement of serotoninergic and opioidergic systems. Thus, venlafaxine could have specific/novel therapeutic profile different than tricyclics. Moreover, the co-administration of antidepressants and 5-HT1A antagonist could possibly lead to more effective analgesic treatments in chronic pain patients
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Quentin, Thomas. "Etude des effets d'un traitement associé de benzodiazépine (clorazépate) à un traitement de substitution aux opiacés (buprénorphine) sur les récepteurs centraux opioïdes de types mu, delta et kappa chez le rat." Caen, 2006. http://www.theses.fr/2006CAEN2008.
Full textAbstract:
La buprénorphine (BPN), un traitement de substitution pour les héroïnomanes, fait souvent l’objet d'abus et de mésusages notamment en association avec les benzodiazépines (BZDs). Notre but était d'étudier l'effet d'une BZD (clorazépate dipotassique : CRZ) sur la régulation des récepteurs opioïdes µ, δ et κ, seule ou en association avec la BPN. Des rats Wistars ont été injectés en aigu ou en chronique (21 jours) avec du CRZ (i. P. ; 20 mg/kg) seul ou associé de la BPN (s. C. ; 0,15 mg/kg). Un β-imager nous a permis de quantifier la liaison de ligands spécifiques de chacun des sous types de récepteurs et de calculer le Bmax (nombre maximum de liaisons du ligand) ainsi que le Kd (constante de dissociation) sur les coupes de cerveaux de rats. Nos résultats ont montré a) que le CRZ seul avait modifié la densité des récepteurs opioïdes et/ou l'affinité des différents ligands vis-à-vis de leurs récepteurs spécifiques b) que la régulation de ces récepteurs induite par la BPN pouvait être modifiée par l'addition de CRZ. Ces effets dépendant de la localisation cérébrale des différents sous types, pourraient avoir des conséquences comportementales au niveau de l'addiction, en fonction des structures cérébrales impliquées, et expliquer l’appétence des toxicomanes pour ces associationsBuprenorphine (BPN), a substitution therapy for heroin addicts, is largely abused and misused specially in association with benzodiazépines (BZDs). With the aim to explain this craving, we investigated the regulation of opioid receptors subtypes µ, δ and κ induced by dipotassium clorazepate (CRZ) alone or in combination with BPN. Wistars rats were injected acutely (once a day) or chronically (21 days) with CRZ (i. P. ; 20 mg/kg) alone or in combination with BPN (s. C. ; 0,15 mg/kg). Using a β-imager, we investigated the binding parameters (Bmax and Kd) of three specific tritiated radioligands on rat brain sections. Our results showed that a) CRZ acts on density of opioid receptors and/or affinity of specific ligands b) the down- and/or up-regulation induced by BPN and the opioid ligands affinity were quantitatively modified when CRZ was added to BPN c) effects on opioid receptors were region dependent. Opioid receptors structures are implicated in different hedonic behaviors and their regulation modified by a BZD could explain the abuse of BPN-BZD association
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Daumas, Frédéric. "Diffusion latérale du récepteur ư aux opioi͏̈des analysée par suivi de particule unique à la surface de cellules vivantes : relation organisation dynamique-fonction." Toulouse 3, 2002. http://www.theses.fr/2002TOU30180.
Full textAbstract:
Les étapes membranaires de la transduction du signal médiée par les récepteurs couplés aux protéines G ne sont pas complètement compris. Grâce à une approche de suivi de particule unique nous avons étudié la diffusion latérale du récepteur æ au opioi͏̈des à la surface de fibroblastes transfectés de façon stable par un récepteur " taggé ". Nos travaux ont permis de distinguer deux types de comportements diffusionnels : 10 % des récepteurs présentent une diffusion dirigée ou lente et 90 % une diffusion " confinée avec marche " combinant une diffusion confinée aux temps courts et une marche aléatoire aux temps longs. Une analyse statistique montre que le confinement observé est dû à des interactions attractives inter-protéines à longue distance en l'absence de barrières extra ou intra-membranaires. Nous proposons un modèle théorique simple qui explique les comportements diffusionnels aux temps courts et aux temps longs ainsi que les variations des coefficients de diffusion avec la taille des domaines. .G protein coupled receptors are involved with other partners in a signal transduction pathway whose mechanism is still not completely understood. We used single particle tracking to study the real time lateral movements of the æ opioid receptor on the surface of fibroblast cells stably transfected by a T7-tagged æ opioid receptor. Two populations could be distinguished : 10% of the receptors exhibit a directed diffusion mode and 90% have a "walking confined diffusion" mode combining a short term confined diffusion with a long term random walk. .
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Liu, Jing. "Le rat hypotrophe, modèle d’étude de la mort subite du nourrisson : analyse de fonctions cardio-ventilatoires et de récepteurs aux neuropeptides." Rouen, 2000. http://www.theses.fr/2000ROUES028.
Full textAbstract:
La mort subite inexpliquée du nourrisson (MSIN) est la cause principale de mortalité chez les enfants âgés d’un mois à un an. Différentes observations font soupçonner des épisodes hypoxiques préalables à la mort, dus à un dysfonctionnement des chémorécepteurs et à un retard de maturation et / ou d’une anomale du contrôle cardiorespiratoire. La neurotensine (NT) et les opioïdes, deux neuropeptides sédatifs et apnéisants, semblent impliqués dans le contrôle cardiorespiratoire au cours de l'ontogénèse et du développement du système nerveux central. Dans ce travail, nous avons testé l'hypothèse d’une relation entre l’hypotrophie (considérée comme un facteur de risque de la MSIN) et une anomalie des réponses cardiorespiratoires à l’hypoxie, liée à une surexpression ou un retard de maturation des systèmes neurotensinergiques et opioïdes dans le tronc cérébral…
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Tafani, Jean André Mathieu. "Ligands radioiodés pour l'étude in vivo des récepteurs aux opioi͏̈des par tomographie d'émission monophotonique." Toulouse 3, 1993. http://www.theses.fr/1993TOU30233.
Full textAbstract:
Le candidat a mis au point et optimise la radioiodation d'une serie de derives opioides pour des etudes d'imagerie in vivo chez l'homme et l'animal (haut rendement de marquage, forte activite specifique, rapidite et reproductibilite de la technique, mise en forme compatible a l'utilisation in vivo). Les differentes proprietes de ces radioligands ont ete etudiees afin de selectionner ceux presentant les meilleurs criteres (affinite, selectivite, passage de la barriere hemato-encephalique, resistance a la degradation). Des images de la fixation cerebrale specifique aux recepteurs opioides par autoradiographie quantitative ont ensuite ete realisees chez la souris, apres injection systemique ou intra-cerebroventriculaire (icv) du radioligand. L'imagerie par tomographie d'emission monophotonique (tem) a ete realisee chez le singe (rhesus). Apres injection intraveineuse de ligands marques a l'iode 123, des images gamma-tomographiques de leur fixation cerebrale ont ete faites et standardisees anatomiquement par rapport a l'imagerie par resonance magnetique precedemment effectuee chez le meme animal. Enfin, chez l'homme, quelques etudes par imagerie tem des recepteurs opioides centraux ont ete realisees apres injection icv de radiotraceurs chez des patients traites par morphinotherapie icv
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Billet, Fabrice. "ÉTUDE NEUROCHIMIQUE ET COMPORTEMENTALE DES MODULATIONS INDUITES PAR LES RÉCEPTEURS OPIOÏDES DE TYPE δ SUR LES LIBÉRATIONS STRIATALES DE GLUTAMATE ET DE DOPAMINE CHEZ LE RAT." Phd thesis, Université de Rouen, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00274404.
Full textAbstract:
Les enképhalines, ligands endogènes des récepteurs opioïdes δ, sont les neuropeptides les plus abondants du striatum, structure où elles stimulent la libération de dopamine. L'influence des récepteurs δ sur la transmission glutamatergique striatale, principalement supportée par les neurones corticaux, est en revanche méconnue. Néanmoins, des données suggèrent son implication dans la libération de dopamine induite par la DPDPE, agoniste sélectif des récepteurs δ. Nous avons exploré cette hypothèse chez le Rat. Dans ce but, nous avons étudié les effets de la DPDPE sur les taux extracellulaires de dopamine et de glutamate après lésion du cortex ipsilatéral. Nos résultats montrent que la libération striatale de dopamine induite par la DPDPE est la conséquence d'une libération de glutamate par les terminaisons cortico-striatales. Nous avons ensuite recherché une éventuelle contribution des cellules gliales à ce processus. Nos expériences indiquent que, bien qu'essentielles à l'homéostasie du glutamate, les cellules gliales ne participent pas aux effets stimulants de la DPDPE sur les taux de glutamate et de dopamine. Nous avons enfin étudié l'implication comportementale de ces interactions, grâce au modèle des dyskinésies induites par la L-DOPA chez le rat hémi-parkinsonien. Nos résultats montrent que les récepteurs δ portés par les terminaisons cortico-striatales sont impliqués dans ces dyskinésies. Nos travaux permettent ainsi d'élargir la connaissance des interactions entre les principaux systèmes de transmission du striatum. Ils confèrent également aux antagonistes des récepteurs δ d'intéressantes perspectives dans l'amélioration du traitement de la maladie de Parkinson.
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Roeckel, Laurie-Anne. "Le récepteur opioïde Mu et les interactions entre systèmes opioïde et cannabinoïde dans les effets nociceptifs et addictogènes de la morphine." Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAJ012.
Full textAbstract:
Le système opioïde contrôle la douleur et la récompense, et le récepteur opioïde mu est la cible moléculaire de l’analgésie et de la dépendance aux opiacés. Dans la première partie de la thèse, nous avons montré que ce récepteur est également nécessaire au développement de l’hyperalgie se développant lors d’une administration chronique de morphine. Dans la seconde partie de thèse, nous avons étudié l’impact des interactions entre systèmes opioïde et cannabinoïde sur les effets associés à l’administration chronique de morphine. Nous avons exploré les effets d’un prétraitement avec un agoniste sélectif du récepteur cannabinoïde CB1, l’arachidonyl-2-chloroethylamide (ACEA) sur le développement de réponses nociceptives morphiniques, le sevrage, la récompense et des comportements naturels. L’étude comportementale a été complétée par des analyses transcriptionnelles et fonctionnelles afin d’identifier les processus neuroadaptatifs mis en jeu. Nos travaux montrent que l’activation des récepteurs CB1 et Mu présentent des effets bénéfiques sur les paramètres comportementaux associés à l’addiction, suggérant un intérêt thérapeutique potentiel à associer ces composés en cliniqueThe opioid system controls pain and reward, and the Mu opioid receptor plays a central role in these effects. In the first part of the thesis, we showed that Mu receptor is also involved in the development of hyperalgesia induced by chronic opiate exposure. In the second part of the thesis, we studied the impact of opioid and cannabinoid interactions on effects associated to chronic morphine administration. We explored the effects of a pretreatment with a CB1 cannabinoid receptor selective agonist, arachidonyl-2-chloroethylamide (ACEA), on morphine-associated nociceptive, withdrawal, reward and naturalistic behaviors. To complete this behavioral study, we performed transcriptional and functional analyses to identify the neuroadaptative processes involved. Our study demonstrates that dual activation of CB1 and Mu receptors has a beneficial effect on behavioral parameters related to addiction, pointing to potential usefulness of combining both medications for therapeutic interventions