Dissertations / Theses on the topic 'Organomagnésien'

Cette thèse rapporte le développement de la réaction de cyclopropanation des nitriles. Cette réaction nécessite l'utilisation d'un complexe de titane qui peut être obtenu soit par addition de réactifs de Grignard sur le tétraisopropoxytitane ou à l'aide de la méthodologie de l'échange de ligand. Dans un premier temps, une synthèse de cyclopropylamines bicycliques a été effectuée par cyclopropanation de nitriles insaturés. Ensuite, une réaction formelle de cycloaddition [4+1] entre un diène et un nitrile a permis la synthèse de dérivés de cyclopenténylamine. La méthodologie de l'échange de ligands a été utilisée dans ces deux nouvelles réactions. La cyclopropanation avec des substrats portant, à la fois, une fonction nitrile et une fonction ester a pu être réalisée à l'aide d'une quantité catalytique en isopropoxytitane. Une étude approfondie de la réaction a conduit à une synthèse courte et efficace de préparation des dérivés de l'acide aminocyclopropane carboxylique. Une version catalytique asymétrique de la cyclopropanation des cyanoesters a alors été envisagée et la réaction a pu être réalisé pour la première fois avec un complexe où le titane est ligandé à un TADDOL. Enfin, la réaction de cyclopropanation sur des dérivés de sucres a permis la synthèse, en peu d'étapes, d'iminosucres. Le potentiel biologique de ces produits a été évalué et l'un d'entre eux s'est révélé être un inhibiteur sélectif de l'α-L-fucosidase
This thesis deals with the development of the cyclopropanation of nitriles. This reaction involves a titanium complex which can be obtained either by addition of a Grignard reagent on tetraisopropoxytitane or by the ligand exchange methodology. Firstly, the synthesis of bicyclic cyclopropylamines was realized by an intramolecular cyclopropanation of unsatured nitriles. Secondly, a formal [4+1] cycloaddition reaction between a nitrile and a diene was disclosed leading to cyclopentenylamine derivatives. The ligand exchange methodology was used in these two new reactions. The cyclopropanation of substrates, bearing both a nitrile and an ester function, was carried out using a catalytic amount of isopropoxytitane. Application of the reaction led to a short and efficient preparation of aminocyclopropane carboxylic acid derivatives. An extension to the catalytic asymmetric cyclopropanation of cyanoesters was also investigated and the reaction was carried out, for the first time, with TADDOL-based complexes. Finally, the cyclopropanation of cyanosugar derivatives was performed affording iminosugars compounds after few transformations. The biological activities of these products were evaluated, one of them exhibits a selective inhibition to α-L-fucosidase

De nombreux produits naturels biologiquement actifs sont des molécules polyinsaturées conjuguées ou non (phéromones, leucotriènes, ). Ces systèmes polyéniques sont généralement obtenus par réaction de Wittig, par semi-réduction de triple liaison ou par réaction de substitution de dérivés vinyliques par des composés organométalliques en présence de métaux de transition. Le travail de cette thèse a permis de développer une nouvelle méthode pour former des liaisons Csp2-C par réaction de couplage entre un composé organomagnésien et un phosphate d'énol en présence de sels de fer. Les sels de fer, particulièrement attractifs d'un point de vue préparatif (toxicité et coût) peuvent également être utilisés comme catalyseurs. L'un des intérêts de la réaction est que l'utilisation de phosphates d'énols nous permet d'accéder facilement à une grande diversité de produits de départ à partir des composés carbonylés correspondants. En effet, de nombreux exemples de phosphates d'énols issus de cétones cycliques, acycliques, symétriques ou non, aromatiques, benzyliques ou encore issus de -cétoesters ou d'aldéhydes sont présentés dans ce travail. Les phosphates d'énols présentent l'avantage d'être stables et moins coûteux que les triflates souvent utilisés pour effectuer de telles réactions. Ainsi on peut obtenir, après couplage, des oléfines di-, tri- ou tétrasubstituées. De plus l'emploi de phosphates de diénols dérivés d'aldéhydes -insaturés conduit à la formation de systèmes diéniques conjugués terminaux ou non. Les meilleurs résultats sont obtenus avec des halogénures d'alkymagnésien. L'utilisation d'un phosphate d'énol de configuration E conduit à d'excellents rendements avec rétention de configuration. Par contre les phosphates d'énols de configuration Z sont moins réactifs et s'isomérisent, dans certain cas, lors de la réaction de couplage. La chimiosélectivité de cette réaction permet l'utilisation de divers phosphates d'énols fonctionnalisés portant un chlore ou un groupe nitrile, cétone ou ester. Cette étude nous a conduit à mettre en œuvre une nouvelle stratégie de synthèse basée sur l'enchaînement d'une réaction d'alkylation catalysée par des sels de cuivre et d'une réaction d'alcénylation catalysée par des sels de fer, dans un même réacteur
Many natural products which are biologically actives are made of conjugated or not polyunsaturated systems such as pheromones, leucotrienes Usually, these polyunsaturated systems are obtained using Wittig reaction, partial hydrogenation of triple bond or substitution reaction of vinylics compounds with Grignard reagents in the presence of a transition metal. That work show a new method to form Csp2-C bonds by cross-coupling between Grignard reagent and enol phosphate catalyzed by iron salt. Iron salts are particularly attractives because they are easily prepared and can be used as catalyst. A great interest in this reaction is that enol phosphate permits to easily access to a large diversity of original products from corresponding carbonyls compounds. As a matter of fact, many kinds of enol phosphates are presented in this work. They derived from cyclicals, acyclicals, symmetrics or not, aromatics and benzylics ketones or they derived from -ketoesters or aldehydes. Enol phosphates are stables and less cheap than corresponding triflates which are often used in this cross-coupling reaction. This procedure has a large scope of application. Various enol phosphates have been converted to di-, tri- and tetra-substituted olefins compounds in satisfactory yields. Dienol phosphates, derived from , -unsaturated aldehydes, lead to conjugated terminal or not dienes. The best results are obtained with alkylmagnesium halide. On the one hand cross-coupling products are obtained in good yields and with retention configuration using E enol phosphates. On the other hand, enol phosphates with Z configuration are less reactives, they sometimes can isomerised. This cross-coupling reaction is chemoselective. Thus various reactive compounds such as chlore, nitrile, ketone or ester group are tolerated in spite of there very high reactivity towards Grignard reagents. This study develops a new strategy to form cross-coupling products by the alkylation reaction catalyzed by copper salt followed by the alcenylation reaction catalysed by iron salt, in a same reactor

Le propos de cette thèse est l'étude théorique des propriétés structurales, électroniques, spectroscopiques et thermodynamiques des composes de Grignard en solution. Cette étude a été réalisée en grande partie par la méthode semi-empirique MNDO pour laquelle l'atome de magnésium a été paramétré pour la première fois. Les paramètres MNDO de l'atome de magnésium ont été testés en calculant des observables physico-chimiques telles que les géométries des états les plus stables, les chaleurs de formation, les potentiels d'ionisation, les fréquences de vibration en IR et les propriétés polaires et multipolaires des molécules des organomagnésiens. Ces observables ont été comparés à ceux calculés par les méthodes ab initio en utilisant différentes bases. Il a été procédé ensuite à l'étude MNDO et ab initio de l'auto-association des composes de Grignard qui démontré que ces derniers sont plus stables sous formes de dimères que de monomères, cette étude a été étendue à l'hétéro-association de ces composés avec le methylate de lithium, les résultats obtenus avec la méthode MNDO prouvent que cette hétéro-association favorise la réactivité des organomagnésiens vis-à-vis des fonctions carbonyles. La complexassions des molécules des organomagnésiens (monomères ou dimères) par des molécules d'éther et d'amines a permis de rendre compte de l'effet de solvant sur les propriétés physico-chimiques de ces composés. La méthode MNDO a été ensuite appliquée à l'étude de certains mécanismes réactionnels auxquels participent les composés de Grignard

La cycloaddition 1,3-dipolaire d'ylures d'azométhine sur le N-phényl- et le N-benzylmaléimide constitue une méthode efficace qui permet d'accéder en une seule étape à des pyrrolidines plurifonctionnalisées. Une méthode de préparation des ylures par déprotonation d'iminiums obtenus à partir de 1,3-benzoxazines et 3, 1-benzoxazines a été mise au point. La réalisation de cycloaddition à partir de 1,3-benzoxazines a nécessité des conditions drastiques limitant les possibilités de substitution de la pyrrolidine obtenue. La cycloaddition a lieu avec une assez bonne stéréosélectivité endo, mais avec un rendement modeste. L'exploitation des 3,1-benzoxazines nous a permis de synthétiser des cycloadduits qui peuvent ensuite être transformés en composés tétracycliques contenant un cycle oxazine, par décyanation et désilylation réalisées de façon concomitante à l'aide de tétrafluoroborate d'argent. Dans cette série, nous avons ainsi pu synthétiser avec d'excellents rendements 18 composés nouveaux cristallisés de type pyrrolidino[c]pyrrolidine. La substitution de la 3,1-benzoxazine de départ par un hétérocycle aromatique influe sur la stéréosélectivité de la réaction. L'action de différents nucléophiles sur les composés précédemment obtenus a ensuite été étudiée. La régiosélectivité et la stéréosélectivité de l'attaque de la fonction imide par un organomagnésien varient en fonction du substituant de l'azote. Une étude détaillée des produits d'addition par spectroscopie RMN, diffraction aux rayons X et spectroscopie infrarouge à température variable a mis en évidence un équilibre entre une forme fermée alpha-hydroxy lactame et une forme ouverte amide-cétone. En conclusion, ce travail a permis la mise au point d'une méthode originale et efficace de cycloaddition 1,3-dipolaire, et a conduit à la synthèse de produits tétracycliques plurisubstitués. La facilité de mise en œuvre et les bons rendements observés sont compatibles avec une utilisation industrielle de ce type de synthèse.

Une nouvelle réaction d'homocouplage d'organomagnésiens aromatiques a été développée. Elle est effectuée en présence de sels de fer et d'un halogénure organique qui joue le rôle d'oxydant. Un mécanisme a été proposé et discuté. L'utilisation de 1,2-dihalogénoéthanes comme oxydants a permis d'effectuer la réaction d'homocouplage de phénylmagnésiens substitués en para, méta ou ortho par divers groupes fonctionnels (méthyle, méthoxy, fluoro, diméthylamino, carbéthoxy, cyano) pour conduire aux biphényles correspondants avec de bons rendements. La 3,3'-bipyridine et la 2,2'-difluoro-3,3'-dicarbéthoxy-4,4'-bipyridine ont également été préparées selon cette méthode. La réaction a été appliquée au couplage intramoléculaire de dimagnésiens aromatiques qui conduit à la formation de cycles à 5, 6 et 8 chaînons. Enfin, la synthèse totale de la N-méthylcrinasiadine a été effectuée en utilisant la réaction de couplage intramoléculaire comme étape clé
A new homocoupling reaction of aryl Grignard reagents was developed. It takes place in the presence of iron salts and a organic halide which is used as an oxidant. A mechanism was proposed and discussed. Using 1,2-dihalogenoethanes as oxidant reagents, the homocoupling reaction of para-, meta- and ortho- subtitued by various functionalysed aryl Grignard reagents leads the corresponding biphenyls in good yields. 3,3'-bipyridine and 2,2'-difluoro-3,3'-dicarbethoxy-4,4'-bipyridine were also prepared. This reaction was used to perform intramolecular coupling reactions to create rings of 5, 6 and 8 atoms. At last, the total synthesis of N-methylcrinasiadine was completed using the intramolecular coupling reaction as the key step

La combinaison d'hydrures et de derives organometalliques permet d'effectuer une reaction tandem d'alkylation/reduction des esters. La transformation d'esters en alcools secondaires necessite habituellement 2 ou 3 etapes. En revanche des systemes tels que libh#4/rmgx, ibu#2a1h/rmgx ou zn(bh#4)#2/rmgx effectuent la meme transformation en une etape. Nous avons particulierement etudie le melange zn(bh#4)#2/rmgx pour lequel nous avons determine les meilleures conditions pour obtenir de bons rendements en alcools secondaires. Ceux-ci atteignent 60 a 80% lorsqu'on emploie un rapport molaire ester/magnesien/hydrure egal a 1/4/0,25, a temperature ambiante dans le thf. D'autre part, bien que zn(bh#4)#2 seul ne reduise pas les esters, le melange zn(bh#4)#2/rmgx dans les proportions 0,5/2 conduit exclusivement a l'alcool primaire. Une etude mecanistique de la reaction a ete realisee en se basant sur la stereochimie de la reaction du tetrahydrofuroate d'ethyle. Il a ete montre que la reaction du melange commence par l'alkylation de l'ester en cetone suivie de la reduction de celle-ci par un hydrure. Des etudes complementaires faisant intervenir un magnesien vinylique ont confirme cette hypothese. D'autre part la rmn #1#1b a permis de determiner l'espece reductrice. Il s'agit de mg(bh#4)#2 forme par echange metal-metal entre rmgx et zn(bh#4)#2. La reaction tandem alkylation/reduction a egalement ete abordee dans le cas des nitriles qui sont transformes, en une etape, en amines primaires du type rr'chnh#2

La réaction de Kulinkovich, découverte en 1989, permet la transformation d'esters encyclopropanols par réaction avec un complexe oléfinique de titane. Cette réaction a étéappliquée en 2001 à la conversion des nitriles en cyclopropylamines primaires.Nous avons tout d'abord effectué une étude de la cyclopropanation asymétrique d'uncyanoester par un complexe chiral de titane. Une méthode d'évaluation rapide de l'inductionasymétrique de ligands chiraux a été mise au point, et a permis de réaliser un screening dediols chiraux. Les meilleurs résultats ont été obtenus avec le TADDOL, qui a fourni des excèsénantiomériques moyens, mais notre méthode d'évaluation reste un atout pour l'évaluationd'autres types de ligands chiraux.Une méthode originale de formation de 1,4-dicétones via un complexe oléfinique detitane a été découverte puis optimisée, et ses limites ont été explorées. La préparation des 1,4-dicétones s'effectue en deux étapes à partir d'acides carboxyliques avec des rendementsmodestes à satisfaisants. L'utilisation de réactifs peu coûteux et peu toxiques ainsi que lagrande diversité structurale accessible rendent notre méthode de synthèse compétitive vis-àvisde celles décrites dans la littérature.Plusieurs études réalisées précédemment par notre équipe ont permis de synthétiser defaçon exclusive les isomères (Z) de divers 2,3-méthanoaminoacides. Nous avons développé aucours de cette thèse une voie de synthèse des isomères (E) et (Z) de la 2,3-méthanolysineprotégés de façon orthogonale, via la cyclopropanation diastéréosélective d'une cyanhydrinebenzylée. La flexibilité de cette stratégie permet d'envisager la préparation des isomères (E)et (Z) de nombreux autres analogues contraints d'acides aminés.

Cette thèse consiste en l'étude d'une nouvelle réaction de couplage aryl-aryle catalysée par des sels de manganèse qui a été mise au point il y a quelques années au sein de notre laboratoire. Cette réaction est actuellement utilisée au stade industriel et il est important de mieux comprendre son fonctionnement. Ce travail a donc eu deux objectifs principaux : • Etude du mécanisme • Extension de la réaction. Les résultats obtenus ont en effet permis de mieux cerner la mécanisme et d'étendre son domaine d'application (hétérocycles halogénés, halogénures vinyliques). Par ailleurs, les travaux ont débouché sur une réaction très originale : la substitution d'orthohalogénoaryl cétones par des composés organomanganeux
This thesis deals with the development of a new aryl-aryl cross-coupling reaction catalyzed by manganese salts. This reaction was discovered a few years ago in our laboratory and is now developped to an industrial scale. Therefore it is important to understand clearly its mecanism. This work is then divided in two goals :•Study of the mecanism. •Extension of the reaction to other substrate. Our results lead us to a better understanding of the mecanism and we are now able to apply this method to new substrates (heterocyclic halides, vinyl halides). Besides, this work also leads to a quite unexpected reaction: the substitution of orthochloroaryl ketones by organomanganese reagents

La recherche de nouveaux réactifs organométalliques dans la série de la pyridine a permis de mettre au point différentes voies d'accès à des dérivés pyridiniques du titane, du mercure, et du magnésium. Leur étude a permis de découvrir des propriétés particulières pour chaque type d'organométallique, par comparaison avec les pyridyllithiums correspondants : - Les pyridylmagnésiums, stables à température ambiante, ont une nucléophilie un peu plus faible (mais modifiable par complexation) que les pyridyllithiums, ainsi que des propriétés oxydo-réductrices permettant des réactions arylation et d'alkylation. - Les pyridyltitanes, un peu plus stables que les magnésiens précédents, sont moins nucléophiles et davantage chimiosélectifs. - les pyridylmercures sont des organométalliques très stables à l'air, l'eau, la température. Ce sont des composés à caractère nucléophile très faible, mais possédant des propriétés oxydo-réductrices autorisant des réactions d'arylation. L'étude spectroscopique de ces réactifs a été effectuée. Les synthèses de ces différents organométalliques ont été réalisées par différentes méthodes : - par métallation (pyridyllithiens, magnésiens, mercuriques) - par échange halogène/métal (pyridyllithiens, magnésiens) - par transmétallation (pyridyllithiens, magnésiens, titaniques, mercuriques) une synthèse industrielle de la 2-méthyl-3-trifluorométhylaniline a été mise au point. Cette méthode utilise les réactions de métallation puis de méthylation de la 3-trifluorométhylaniline.

Cette thèse comporte trois chapitres traitant de trois thèmes de recherche distincts. Le premier chapitre concerne la préparation de composés organomanganeux aromatiques fonctionnalisés. Ces composés sont facilement obtenus par transmétallation, avec du chlorure de manganèse, des composés organomagnésiens correspondants préparés par échange halogènemagnésium. Les composés organomanganeux aromatiques fonctionnalisés ont ensuite été utilisés pour effectuer des réactions d'acylation avec des chlorures d'acide simples ou fonctionnalisés ainsi que pour effectuer des réactions d'addition 1,4 avec des cétones ou des aldéhydes α,β-éthyléniques. Le deuxième chapitre décrit la première utilisation de l'oxygène de l'air comme oxydant dans les réactions d'homocouplage de composés organomagnésiens aromatiques, éthyléniques et acétyléniques. Ces réactions sont catalysées par des sels de fer ou de manganèse et permettent d'obtenir, avec de bons rendements, divers diaryles, diènes et diynes de façon chimio et stéréosélective. Enfin, la préparation stéréosélective de composés organomagnésiens vinyliques à partir d'halogénures vinyliques de configuration Z a été réalisée par insertion de magnésium. Cette nouvelle méthode est le premier accès simple à ces composés de stéréochimie Z. Cette nouvelle méthode de synthèse constitue une alternative simple et particulièrement efficace aux réactions de carbocupration utilisées jusqu'à présent
This thesis contains three chapters which are about three differents topics in research. The first chapter concems a new access of functionalized arylmanganese compounds. These compounds are easily obtained from the transmetallation with manganese salts of the corresponding Grignard reagents prepared by iodine-magnesium exchange. These functionalized arylmanganese compounds were used in acylation reactions with acid chlorides and 1,4 addition reactions with α,β-unsaturated ketones or aldehydes. The second chapter described the first used of atmospheric oxygen as an oxydant in homocoupling reactions of aryl, alkenyl and alkynyl organomagnesium reagents. These reactions were catalyzed with iron or manganese salts and allow to form chemo- and strereoselectively various unsaturated symetrical compounds in good yields. Finally, the stereoselective preparation of alkenyl magnesium compounds from (Z)-alkenyl bromides was achieved via magnesium insertion. This new method is the first easy access of (Z)-alkenylmagnesium compounds. This reaction is a efficient and easy alternative to carbocupration reactions used until now

Les reactions de couplage catalysees par un metal de transition entre un compose organometallique aromatique et un halogenure ou un triflate aromatique, permettent d'obtenir rapidement des molecules elaborees. De nombreux composes de structure polyheterocyclique possedent des proprietes biologiques et interessent vivement l'industrie pharmaceutique. Au cours de ce travail, nous avons etudie diverses reactions de couplage en serie heteroaromatique. Dans le cas de derives de la pyridine et du thiophene, la reaction entre un halogenure d'heteroarylmanganese et un bromure d'heteroaryle, en presence d'un complexe du palladium (pdcl 2dppp) dans le thf, conduit aux produits de couplage avec de bons rendements. Dans le cas de pyrazoles, nous avons mis au point une nouvelle methode de synthese regioselective de pyrazoles 3,5-disubstitues basee sur des couplages de suzuki et de negishi a partir d'un 3-bromopyrazole convenablement n-protege. Les pyrazoles ainsi prepares ont ete fonctionnalises et ont permis d'obtenir une librairie de composes originaux qui presentent une activite biologique potentielle. Enfin, dans la deuxieme partie de ce travail, nous avons montre qu'en presence de chlorure de manganese (20%), les composes organomagnesiens reagissent avec de bons rendements et dans des conditions douces avec des chlorures et des bromures d'heteroaryle actives. Cette nouvelle methode de couplage etudiee dans le cas de derives de l'isoquinoleine a ete etendue avec succes a un chloropyrazole ainsi qu'a des halogenoquinoxalines (x = cl, br).

Dans le cadre d'un projet général concernant l'étude de la réactivité des acidesbenzoïques non protégés avec les organométalliques, la synthèse totale d'analoguesstructuraux de l'apogossypol mettant en jeu des réactions de métallation aromatique a étéétudiée ainsi que la réaction de substitution nucléophile aromatique des acides benzoïquesortho-fluorés et ortho-méthoxylés.Le gossypol, (1,1',6,6',7,7'-hexahydroxy-5,5'-di-iso-propyl-3,3'-diméthyl-2,2'-binaphtalène-8,8'-dicarboxaldéhyde), pigment principal des graines du cotonnier, existe sousla forme de deux atropoisomères et possède de multiples applications pharmaceutiques. Il estnotamment un inhibiteur efficace des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2. Legossypol déformylé ou apogossypol présente des propriétés similaires mais est plus stable,plus sélectif et moins toxique. Une méthode permettant de remplacer les groupes iso-propylesdu gossypol par des groupes structurellement proches a été mise au point. La stratégie retenuemet à profit les compétences du laboratoire dans le domaine des réactions de métallation etrepose sur la lithiation latérale de l'acide 4-hydroxy-6,7-diméthoxy-8-méthyl-2-naphtoïquepar le tétraméthylpipéridure de lithium. Divers dérivés 5,5'-didés-iso-propyl-5,5'-dialkylapogossypol racémiques ont été préparés selon cette méthode. La synthèse asymétriqued'analogues de l'apogossypol a également été étudiée et la voie de synthèse sélectionnéerepose sur le " concept lactone ". Un intermédiaire avancé de la synthèse, une lactonefonctionnalisée potentiellement réductible de façon asymétrique, a été préparée.La deuxième partie est consacrée à l'étude de la réaction de substitution nucléophilearomatique des acides benzoïques ortho-fluorés et ortho-méthoxylés (réaction SNArAB). Unerevue de la littérature des réactions de substitution nucléophile aromatique activée par lesesters est présentée. L'influence de substituants méthoxylés et halogénés (F, Cl, Br) sur lasélectivité SNAr/addition 1,2 a été évaluée. Il est montré que les acides 2-fluoro-6-halogénobenzoïques conduisent, par réaction avec les aryllithiens et les arylmagnésiens, auxproduits d'ipso-C2-substitution avec un excellent rendement et la réaction SNArAB permet unaccès efficace aux acides 3-halogéno-[1,1'-biphényl]-2-carboxyliques. Dans le cas de l'acide2,3-diméthoxybenzoïque, il a été découvert que la présence d'un substituant méthoxy enposition 3 permet de limiter la formation de cétone et le produit d'ipso-substitution est isoléavec un rendement correct.

Dans le cadre d’un projet général concernant l’étude de la réactivité des acidesbenzoïques non protégés avec les organométalliques, la synthèse totale d’analoguesstructuraux de l’apogossypol mettant en jeu des réactions de métallation aromatique a étéétudiée ainsi que la réaction de substitution nucléophile aromatique des acides benzoïquesortho-fluorés et ortho-méthoxylés.Le gossypol, (1,1’,6,6’,7,7’-hexahydroxy-5,5’-di-iso-propyl-3,3’-diméthyl-2,2’-binaphtalène-8,8’-dicarboxaldéhyde), pigment principal des graines du cotonnier, existe sousla forme de deux atropoisomères et possède de multiples applications pharmaceutiques. Il estnotamment un inhibiteur efficace des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2. Legossypol déformylé ou apogossypol présente des propriétés similaires mais est plus stable,plus sélectif et moins toxique. Une méthode permettant de remplacer les groupes iso-propylesdu gossypol par des groupes structurellement proches a été mise au point. La stratégie retenuemet à profit les compétences du laboratoire dans le domaine des réactions de métallation etrepose sur la lithiation latérale de l’acide 4-hydroxy-6,7-diméthoxy-8-méthyl-2-naphtoïquepar le tétraméthylpipéridure de lithium. Divers dérivés 5,5’-didés-iso-propyl-5,5’-dialkylapogossypol racémiques ont été préparés selon cette méthode. La synthèse asymétriqued’analogues de l’apogossypol a également été étudiée et la voie de synthèse sélectionnéerepose sur le « concept lactone ». Un intermédiaire avancé de la synthèse, une lactonefonctionnalisée potentiellement réductible de façon asymétrique, a été préparée.La deuxième partie est consacrée à l’étude de la réaction de substitution nucléophilearomatique des acides benzoïques ortho-fluorés et ortho-méthoxylés (réaction SNArAB). Unerevue de la littérature des réactions de substitution nucléophile aromatique activée par lesesters est présentée. L’influence de substituants méthoxylés et halogénés (F, Cl, Br) sur lasélectivité SNAr/addition 1,2 a été évaluée. Il est montré que les acides 2-fluoro-6-halogénobenzoïques conduisent, par réaction avec les aryllithiens et les arylmagnésiens, auxproduits d’ipso-C2-substitution avec un excellent rendement et la réaction SNArAB permet unaccès efficace aux acides 3-halogéno-[1,1’-biphényl]-2-carboxyliques. Dans le cas de l’acide2,3-diméthoxybenzoïque, il a été découvert que la présence d’un substituant méthoxy enposition 3 permet de limiter la formation de cétone et le produit d’ipso-substitution est isoléavec un rendement correct
As part of a program directed toward the study of the reactivity of unprotected benzoicacids with polar organometallics, the total racemic synthesis of apogossypol analogues bymetalation reactions was studied as well as the aromatic nucleophilic substitution reaction ofortho-fluoro- and ortho-methoxybenzoic acids (SNArAB reaction).Gossypol (1,1’,6,6’,7,7’-hexahydroxy-5,5’-di-iso-propyl-3,3’-diméthyl-2,2’-binaphtalène-8,8’-dicarboxaldéhyde) which is the main pigment of cotton seed, displaysmultiple pharmacological applications. It is a potent anti-apoptotic Bcl-2 protein inhibitor.The racemic route developed herein allows the replacement of the iso-propyl groups byvirtually any alkyl groups, providing a series of 5,5’-dides-iso-propyl-5,5’-dialkylapogossypolderivatives. Lateral metalation of 4-hydroxy-6,7-dimethoxy-8-methyl-2-naphthoic acid withLTMP is the key step of the synthesis. Atroposelective synthesis of apogossypol analoguewas also examined. The strategy relies on the “lactone concept” and involves a functionalizedlactone as a key intermediateThe influence of halogen atoms (F, Cl, Br) and methoxy groups on the 1,2-addition/SNArAB selectivity was examined. Treatment of 2-fluoro-6-halobenzoic acids withorganolithiums or Grignard reagents gives ipso-substituted products in excellent yields. Themethod allows the efficient preparation of 3-halo-[1,1’-biphenyl]-2-carboxylic acids and doesnot require protection of the carboxylate. Interestingly, the presence of an additional methoxyin C3 reduces the nucleophilic addition of the organometallic species to the carboxylate and2,3-dimethoxybenzoic acid affords ipso-substituted products in good yields