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Dissertations / Theses on the topic 'P53 Genes'
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1
Mpagi, Meldrick Daniel. "In Search For New p53 Regulated Genes." Wright State University / OhioLINK, 2008. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=wright1227282714.
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2
Berggren, Petra. "Molecular changes in the tumour suppressor genes p53 and CDKN2A/ARF in human urinary bladder cancer /." Stockholm : [Karolinska institutets bibl.], 2002. http://diss.kib.ki.se/2002/91-7349-128-4.
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3
Webley, Katherine Mary. "p53 in colorectal cancer." Thesis, University of Sheffield, 1998. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.286842.
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4
Gustafsson, Britt. "Prognostic and epidemiological factors in childhood leukaemia : studies of p53 and MDM2 expression and of space-time clustering /." Stockholm, 2000. http://diss.kib.ki.se/2000/91-628-4173-4/.
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5
Lane, Trevor. "The influence of p53 on mutagenicity." Thesis, University of Oxford, 1995. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.294357.
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6
Ayanga, Bernard Aguya. "IDENTIFICATION OF GENES THAT COOPERATE WITH P53 IN TUMORIGENESIS." Ohio University / OhioLINK, 2006. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=ohiou1161966086.
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7
Wang, Qian. "p53 functional loss by mutation and p53 antagonizing proteins during tumor development /." Stockholm, 2000. http://diss.kib.ki.se/2000/20000525wang/.
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8
Teixeira, Roberto Augusto Plaza. ""Fatores clínicos e biológicos para recidivas em tumores de Wilms localizados"." Universidade de São Paulo, 2005. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5141/tde-04012006-105538/.
Full textAbstract:
Apesar do excelente prognóstico dos tumores de Wilms (TW) localizados (estádios I e II) e de histologia favorável (HF), 10% deles recidivam. Em 122 pacientes com TW com essas características, diagnosticados de 1976 e 2001, analisamos alguns fatores clínicos, como a idade por ocasião do diagnóstico e peso do tumor, em todos os pacientes; fatores biológicos, como o TP53 e a glicoproteína-p, em 40 deles; e variáveis histológicas de microestadiamento (invasão de seio renal, cápsula tumoral, vasos intra-renais e pseudocápsula inflamatória) em 28 com TW em estádio I. Correlacionando todos esses fatores com a presença de recidiva, observamos que a chance maior de recidiva estatisticamente significativa somente foi verificada em pacientes com duas ou mais variáveis de microestadiamento e/ou peso tumoral maior que 550 gIn spite of the excellent prognosis of localized favorable histology (FH) of Wilms' tumor (WT), 10% of them will relapse. In 122 TW patients with these characteristics, diagnosed between 1976 and 2001, some clinical factors have been analyzed, such as age at diagnosis and tumor weight in all patients; biological factors, like TP53 and p-glycoprotein, in 40 of them; and microsubstaging histological variables (invasion of renal sinus, tumor capsule, intrarenal vessels, and inflammatory pseudocapsule). Correlating all of those factors with relapse, we have observed that only patients with the association of two or more microsubstaging variables and/or tumor weight over 550 g showed a statistically significant higher chance of relapse
9
Melo, Vinicius André Morais Rocha. "Construção de ferramentas para estudo da possível interação entre interferon-beta e p53." Universidade de São Paulo, 2009. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/87/87131/tde-17082009-121304/.
Full textAbstract:
Formação de tumores deve-se a combinações de fatores. A via de p53 tem um papel fundamental no controle de proliferação e apoptose. O interferon-beta (IFNb) é importante na modulação da resposta imunológica, no efeito antitumoral e no impacto apoptótico em células tumorais. Segundo a literatura, IFNb ativa a transcrição de p53 e componentes do sistema IFN efetuam sua função pela via p53/p14arf. Neste projeto, foi construída uma série de ferramentas para explorar interações entre p53 e IFNb. A primeira ferramenta, uma linhagem celular derivada de B16 com expressão de p53 reduzida por miRNA. Também construímos vetores plasmidiais e adenovirais portadores dos cDNAs para eGFP, Luciferase, p53 ou IFNb. Os vetores são utilizados para introduzir estes fatores, sozinho ou combinados, na célula alvo. Mesmo confirmando a atividade de p53 ou IFNb sozinho, não foi observado um efeito aditivo destes fatores em conjunto com este tipo de ensaio. Futuros estudos das possíveis interações entre as vias de p53 e IFNb terão o benefício das ferramentas construídas neste projeto.Formation of tumors it must to combinations of factors. The p53 pathway has an essential role in proliferation control and apoptosis. The interferon-beta (IFNb) is important in modulation of the immunologic response, in the antitumoral effect and in the apoptotic impact in tumor cells. According to literature, IFNb activate the p53 transcription and components of IFN system effect its function to p53/p14arf pathway. In this project, a series of tools was constructed to explore interactions between p53 and IFNb. The first tool, a cellular lineage derivative of B16 with expression of p53 reduced by miRNA. We also construct plasmidial and adenoviral vectors carriers of cDNAs for eGFP, Luciferase, p53 or IFNb. The vectors are used to introduce these factors, alone or agreed, in the target cell. Even confirming the activity of p53 or IFNb alone, an additive effect of these factors combined was not observed with this type of assay. Future studies of the possible interactions between p53 and IFNb pathways will have the benefit of the tools constructed in this project.
10
Stuart, Debra. "The role of p53 in mouse skin keratinocytes." Thesis, University of Glasgow, 1997. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.364083.
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11
Ling, Gao. "p53 alterations in human skin : a molecular study based on morphology /." Uppsala : Acta Universitatis Upsaliensis : Univ.-bibl. [distributör], 2001. http://publications.uu.se/theses/91-554-5131-4/.
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12
Bourdon, Jean-Christophe. "Identification et caracterisation des genes transactives par la proteine p53." Paris 11, 1997. http://www.theses.fr/1997PA112186.
Full textAbstract:
Le gene p53 est le gene le plus frequemment mute dans l'ensemble des cancers humains. La proteine p53 est impliquee dans le controle de la proliferation cellulaire, l'apoptose, la differenciation et la senescence. Les fonctions biologiques de p53 dependent en particulier de sa propriete de transactiver l'expression de genes contenant un element de reponse a p53 dans leurs promoteur ou introns. D'apres el-deiry et al. (nat genet, 1992, 1 : 45-9), cet element est compose de 2 decameres pupupuca/tt/agpypypy separes par 0 a 13 pb. Dans le but d'identifier de nouveaux genes transactives par p53, nous avons realise une recherche assistee par ordinateur, d'elements de reponse a cette proteine (erp53). Sur la base de donnees experimentales et bibliographiques, nous avons redefini la sequence consensus de p53 comme etant composee de 4 decameres pupupuca/tt/agpypypy separes par 0 a 13 pb. Cette definition des erp53 a ete validee par l'identification d'un site p53 fonctionnel dans le promoteur du gene igfbp3. La recherche des erp53 dans la banque hovergen a permis de selectionner 65 genes. Pour huit d'entre eux, le erp53 est conserve au cours de l'evolution suggerant une fonctionalite. Le proto-oncogene c-ha-ras appartient a cette seconde liste. Nous avons montre que le site p53 identifie par ordinateur dans le gene c-ha-ras est un element fonctionnel de reponse a p53 : i) ce site est reconnu specifiquement par la proteine p53 sauvage, ii) il confere a un promoteur heterologue la propriete d'etre transactive par p53, iii) le gene c-ha-ras endogene est transactive dans des cellules saos exprimant de maniere conditionnelle une proteine p53 sauvage. Nous en avons conclu que ce gene est effectivement transactive par p53. Comme la proteine p21#h#a#-#r#a#s est impliquee dans la proliferation cellulaire, l'apoptose et la senescence, ceci suggere l'existence d'interactions avec les voies de regulations dependantes de p53. En accord avec cette hypothese, nous avons montre que l'inactivation de p21#h#a#-#r#a#s conduit a l'inhibition de l'apoptose induite par p53 et a une perte de son activite transactivatrice. Ces resultats permettent de proposer un lien etroit entre les voies de regulation dependantes de p53 et de p21#h#a#-#r#a#s ou la proteine p53 transactive le gene c-ha-ras qui en retour intervient dans l'activite de p53.
13
Serra, Kátia Piton 1979. "Expressão da COX-2 em carcinomas de mama intraductais e invasores e sua relação com a expressão de HER-2, p53 e receptores de estrógeno e progesterona." [s.n.], 2010. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/312150.
Full textAbstract:
Orientadores: Sophie Françoise Mauricette Derchain, Luis Otávio Zanatta SarianDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas
Made available in DSpace on 2018-08-16T22:51:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Serra_KatiaPiton_M.pdf: 1719188 bytes, checksum: fd6b0e67d77fd1b8fce08cde3c09dd45 (MD5) Previous issue date: 2010
Resumo: Introdução: evidências laboratoriais sugerem que a enzima ciclooxigenase-2 (COX-2), é um dos principais componentes da cascata inflamatória. A enzima é responsável pela conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas e tromboxanos. Estudos sugerem que a expressão da COX-2 correlaciona-se diretamente com o potencial maligno dos tumores de mama, e essa relação é em parte explicada pelo papel desempenhado pela COX-2 no reforço da neoangiogênese e processos de imortalização celular. Pouco se sabe, no entanto, sobre a relação da expressão da COX-2 com outros marcadores prognósticos e preditivos de tumores de mama como HER-2, p53, e receptores de hormônios (estrogênio [RE] e progesterona [RP]). Objetivos: avaliar a relação entre a expressão da COX-2 e da p53, receptores de hormônios e HER-2 nas frações in situ e invasivo de carcinomas ductais da mama. Sujeitos e métodos: foram incluídas amostras de 87 mulheres com carcinoma invasivo da mama, que tivessem áreas de carcinoma intraductal associadas. A expressão da COX-2, p53 e receptores hormonais foi avaliada por imuno-histoquímica (IHQ), a expressão de HER-2 foi avaliada por IHQ e hibridização fluorescente in situ (FISH). Nas análises estatísticas, os níveis de confiança foram ajustados para 5% (p=0,05). Na análise univariada, qui-quadrados foram calculados para comparar a expressão dos marcadores tumorais nos componentes in situ e invasivo. Coeficiente de correlação intraclasse (ICC) e qui-quadrado foram calculados para avaliar a tabulação cruzada da expressão da COX-2 nos componentes intraductal e invasor. Qui-quadrados foram utilizados para comparar as proporções de tumores in situ e invasivos que expressaram cada um dos marcadores tumorais de acordo com a expressão da COX-2. Todas as tabulações foram novamente testadas de forma multivariada, utilizando modelos de regressão logística para avaliar especificamente a expressão dos marcadores nos componentes intraductal versus invasivos e nos grupos formados pela expresão da COX-2. Resultados: a COX-2 estava expressa em 44 (61%) dos componentes in situ e em 49 (58%) dos componentes invasivos; 44% dos casos expressaram COX-2 em ambos os componentes. Dos componentes invasivos com expressão da COX-2, 17% foram negativos para a enzima no componente intraductal. Em contrapartida, nos tumores que expressaram COX-2 no componente in situ, 17% apresentaram resultados negativos para a enzima em seu componente invasivo (ICC 0,29, p=0,02). Não houve diferença estatística na expressão da COX-2 ao comparar os componentes intraductal e invasivo dos tumores (p=0,80). A expressão da p53 foi maior no componente intraductal (52%), comparada ao invasor (33%) (p<0,01). O HER-2 estava superexpresso em 21% na fração in situ e 28% no componente invasivo (p=0,49); 69% dos componentes intraductais foram positivos para RE. Aproximadamente a mesma proporção (75%) dos tumores invasivos foram também positivos para RE (p=0,36). Houve um desequilíbrio marginal na expressão de RP, com maior prevalência deste na forma in situ (59% versus 46% no componente invasivo, p=0,08). No componente intraductal, houve uma diferença estatisticamente limítrofe da expressão da p53 em tumores que também expressaram COX-2 (66% versus 44% em amostras negativas para COX-2 p=0,07). No entanto, a proporção de tumores que expressaram HER-2 (p=0,73), RE (p=0,25) e RP (p=0,57) não diferiu em tumores que expressaram ou não a COX-2. Houve uma proporção ligeiramente maior (84% versus 67%) das amostras RE positivas no grupo de tumores invasivos que expressaram COX-2 (p=0,07). Em contrapartida, a expressão de RP não foi relacionada com a da COX-2 (p=0,22) na avaliação multivariada. Conclusões: a expressão da COX-2 foi semelhante nas frações intraductal e invasora das neoplasias de mama. A expressão da p53 foi marginalmente superior nas frações in situ que expressavam COX-2. Na fração invasora, houve maior proporção de tumores expressando receptores de estrógeno entre os que expressaram COX-2
Abstract: Introduction: laboratorial evidence implicates the cyclooxygenase-2 (COX-2) enzyme as one of the major components of the inflammatory cascade. The enzyme is responsible for the conversion of aracdonic acid in prostaglandins and tromboxanes. Previous research suggests that COX-2 expression correlates directly with the malignant potential of breast tumors, and this relation is, at least in part explained by the role played by COX-2 in the enhancement of the neoangiogenesis and cell immortalization processes. Little is known, however, about the relation of COX-2 expression with other well-stablished breast tumor prognostic and predictive markers, e.g. HER-2, p53, and hormone (estrogen [ER] and progesterone [PR]) receptors. Objectives: to assess the relationship between the expression of COX-2 and that of p53, hormone receptors (estrogen (ER) and progesterone (PR)) and HER-2 in the in situ and invasive regions of ductal carcinomas of the breast. Subjects and methods: samples from 87 women with invasive carcinoma of the breast with areas of in situ carcinoma were included. The expressions of COX-2, p53 and hormone receptors were assessed with immunohistochemistry (IHC); the expression of HER-2 was assessed with IHC and Fluorescent in situ Hybridization (FISH). In statistical analyses, confidence levels were set to 5% (p 0.05). In univariate analysis, chi-squares were calculated to confront the expression of the tumor markers in the in situ and invasive components. The intraclass correlation coefficient (ICC) and chi-squares were calculated to assess the cross-tabulation of COX-2 expression in the in situ versus invasive components. Then, chi-squares were also used to compare the proportions of tumors expressing (individually for the in situ and invasive components) each of the tumor markers in the groups formed according to the COX-2 expression. All tabulations were then retested in a multivariate fashion, using logistic regression models fit specifically for the comparison of marker expression in the in situ versus the invasive components, and in the COX-2-positive and negative groups. Results: COX-2 was expressed in 44 (61%) of the in situ components and in 49 (58%) of the invasive components; 44% of the cases expressed COX-2 in both components. Of the tumors whose invasive components expressed COX-2, 17% were negative for the enzyme in the in situ component. By contrast, of the tumors that expressed COX-2 in the in situ component, 17% were negative for the enzyme in their invasive component (ICC 0.29; p=0.02). There was no statistical difference in COX-2 expression comparing the in situ and invasive components of the breast tumors (p 0.80). The p53 expression was higher in the in situ component (52%), contrasted to that in the invasive (33%) region of the tumors (p<0.01). HER-2 was expressed in 21% in the in situ component and 28% in the invasive component (p=0.49). Sixty-nine percent of the in situ components tested positive for ER, and approximately the same proportion (75%) of the invasive components were positive for ER (p=0.36). There was a marginal imbalance in PR expression, favoring the in situ component (59% versus 46% in the invasive component; p=0.08). In the in situ component, there was a statistically borderline increase in p53 expression in tumors that also expressed COX-2 (66% versus 44% in COX-2 negative specimens p=0.07). However, the proportions of tumors that expressed HER-2 (p=0.73), ER (p=0.25) and PR (p=0.57) did not differ in tumors that expressed or not COX-2 protein. There was a marginally increased proportion (83% versus 66%) of ER-positive specimens in the group of invasive tumors that expressed COX-2 (p=0.07). By contrast, PR expression was not related to that of COX-2 (p=0.22) in the multivariate assessment. Conclusions: the expression of COX-2 was similar in the in situ and invasive regions of the breast neoplasms. The expression of p53 was marginally higher in the in situ regions that were positive for COX-2. In the COX-2-positive invasive regions, there were a higher proportion of ER-positive tumors
Mestrado
Oncologia Ginecológica e Mamária
Mestre em Ciências da Saúde
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Ferreira, Filho Luiz Ivando Pires. "Alterações citogenômicas na medula óssea de trabalhadores rurais expostos a agrotóxicos." reponame:Repositório Institucional da UFC, 2013. http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/7273.
Full textAbstract:
FERREIRA FILHO, Luiz Ivando Pires. Alterações citogenômicas na medula óssea de trabalhadores rurais expostos a agrotóxicos. 2013. Dissertação (Mestrado Ciências Médicas) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2013.Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-02-17T12:21:59Z No. of bitstreams: 1 2013_dis_lipferreira filho.pdf: 2103165 bytes, checksum: 7ca3a3bd505574da57104d00a78b404d (MD5)
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Os pesticidas são produtos químicos de uso disseminado no controle das pragas nas lavouras agrícolas. Estes produtos são classificados em herbicidas, inseticidas e fungicidas e podem acumular-se no meio ambiente. Um grande número de estudos epidemiológicos em trabalhadores rurais sugeriu um aumento do risco de câncer no grupo exposto a pesticidas. O objetivo deste estudo é avaliar a presença de anormalidades cromossômicas em células da medula óssea e alterações do gene TP53 por FISH em trabalhadores rurais expostos a pesticidas. Para o nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a avaliar estas alterações utilizando células-tronco hematopoéticas coletadas por aspirado da medula óssea. Foram avaliados 43 trabalhadores rurais do sexo masculino e detectadas anormalidades cromossômicas através de citogenética por Banda G em 11 (25%). A maioria destas anomalias era relacionada com aneuploidias (6/11). Aneuploidias podem ocorrer devido a um cromossomo extra ou ausente. De extrema importância, encontramos quatro casos com anormalidades estruturais relacionadas aos cromossomos 4, 5, 7 e 11, como deleções do braço longo dos cromossomos 5, 7 e 11. Detectamos supressão do gene TP53 por Hibridização por Fluorescência in situ (FISH) em 4/31 e de amplificação em 3/31 casos. As outras alterações por FISH foram relacionadas à aneuploidia (6/31). Entre as anormalidades numéricas, encontramos tetrassomia em 3 casos, trissomia em dois casos e monossomia em um caso. Nosso trabalho é o primeiro a apresentar anomalias citogenéticas em células da medula óssea de trabalhadores rurais expostos a agrotóxicos. Nosso estudo destaca a importância da prevenção primária, pois apenas 23% dos trabalhadores rurais relatou medidas de proteção. Todas essas anormalidades citogenéticas aqui detectados são descritas como responsáveis por aumentar o risco de desenvolvimento de neoplasias. Como o uso de agrotóxicos está disseminado em nossa agricultura, os trabalhadores rurais devem evitar o uso impróprio devido ao risco de desenvolver neoplasias.
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Ehinger, Mats. "On the role of the tumor suppressor gene p53 in leukemic cell differentiation." Lund : Lund University, 1997. http://catalog.hathitrust.org/api/volumes/oclc/68945098.html.
Full text
16
McArdle, Stephanie. "p53 epitopes as potential tumour targets for immunotherapy programmes against cancers." Thesis, University of Sheffield, 2000. http://etheses.whiterose.ac.uk/14459/.
Full textAbstract:
The tumour suppressor gene p53 is pivotal in the regulation of program cell death (apoptosis), and point mutations within the gene represent the most common genetic alterations in human cancers. This process can result in the overexpression and/or accumulation of mutated and/or wild-type p53 protein within the cell. Cytotoxic T lymphocytes (CTL) play a critical role in the immune defense by recognising peptide/MHC complexes on the surface of virally infected or tumour cells followed by lysis. Therefore, p53-derived peptides are potential candidates for immunisation strategies designed to induce anti-tumour CTL in patients.
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Khokhar, Shama Khan. "Differential effects of mutant TAp63γ on transactivation of p53 and/or p63 responsive genes and their effects on global gene expression." Wright State University / OhioLINK, 2007. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=wright1197497418.
Full text
18
Nahi, Hareth. "P53 guardian of the genome and target for improved treatment of leukemia /." Stockholm, 2007. http://diss.kib.ki.se/2007/978-91-628-7108-6/.
Full text
19
Davies, Andrea. "Identification of novel p53-dependent genes in etoposide-treated gastrointestinal cells." Thesis, University of Liverpool, 2005. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.422990.
Full text
20
Silins, Ilona. "Regulation of p53 and susceptibility to cell death in chemically-induced preneoplastic hepatocytes /." Stockholm, 2003. http://diss.kib.ki.se/2003/91-7349-705-3.
Full text
21
Nogueira, Jeronimo de Alencar. "Mutação pontual do códon 249 do TP53 no carcinoma hepatocelular." Universidade de São Paulo, 2008. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5147/tde-02042008-134033/.
Full textAbstract:
Mutação 249Ser no TP53 no Carcinoma Hepatocelular (CHC), frequente em países da África e Ásia, é uma evidência molecular de exposição à aflatoxina. O objetivo deste estudo é analisar a freqüência de 249Ser em 74 amostras de CHC no Brasil. A mutação foi analisada por RFLP e sequenciamento. A presença de vírus da hepatite B (VHB) foi analisada por PCR em tempo real. 249Ser foi encontrada em 13/74 (28%) e VHB em 13/74 (16%). A mutação foi encontrada em maior freqüência em tumores indiferenciados (OR = 2,415, IC = 1,001 - 5,824). O tamanho médio de tumores com 249Ser foi de 9,4 cm contra 5,5 cm de amostras sem a mutação (p=0,012). Não foi encontrada relação entre VHB e 249Ser. Os resultados indicam que 249Ser é um fator importante na carcinogênese do CHC no Brasil sendo associada à uma forma maior e menos diferenciada de tumor.TP53 249Ser mutation has been proved a molecular evidence for aflatoxin-related Hepatocellular Carcinoma (HCC) and is frequent in Africa and Asia. The aim of our study was to analyze the frequency of 249Ser mutation in HCC from Brazil. We studied 74 samples of paraffin embedded HCC. 249Ser mutation was analyzed by RFLP and sequencing. Presence of HBV DNA was determined by Real-Time PCR. 249Ser was found in 21/74 (28%) samples while HBV DNA was found in 13/74 (16%). Poorly differentiated HCC was more likely to have 249Ser mutation (OR = 2.415, IC = 1.001 - 5.824). The mean tumor size of 249Ser HCC was 9.4 cm versus 5.5cm on wild type (p=0.012). HBV DNA was not related with 249Ser. Results indicate that 249Ser is an important factor of HCC carcinogenesis in Brazil and is associated with large and poorly differentiated tumors.
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Zache, Nicole. "Studies of mutant p53-targeting small molecules /." Stockholm : Karolinska institutet, 2007. http://diss.kib.ki.se/2007/978-91-7357-322-1/.
Full text
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Lima, Diego Silva. "Avaliação dos genes MLL, RB e TP53 em pacientes com síndrome mielodisplásica." reponame:Repositório Institucional da UFC, 2011. http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/6887.
Full textAbstract:
LIMA, Diego Silva. Avaliação dos genes MLL, RB e TP53 em pacientes com síndrome mielodisplásica. 2011. 95 f. Dissertação (Mestrado em Patologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011.Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-12-03T12:56:53Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_dslima.pdf: 4024143 bytes, checksum: 0a18d4cb329d542975fac3641f5bbd03 (MD5)
Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2013-12-03T12:59:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_dslima.pdf: 4024143 bytes, checksum: 0a18d4cb329d542975fac3641f5bbd03 (MD5)
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Myelodysplastic syndromes (MDS) represent a heterogeneous group of clonal disorders affecting the hematopoietic pluripotent cell, characterized by low cell counts in peripheral blood, dysplasia in one or more cell lines, inefficient hematopoiesis and increased risk of progression to acute myeloid leukemia. Although the disease can affect patients of other age groups, they are more frequent in those with advanced age with an average 60 to 75 years at diagnosis. Chromosomal abnormalities are observed in approximately 50% of all cases of MDS and are related with clinical and morphological findings. The aim of this study was to determine, through the technique of FISH (fluorescence in situ hybridization), the frequency of changes involving the MLL, RB, and TP53 genes in patients with MDS and associate these changes with cytogenetic findings. The cases included in the study were selected in the ambulatory of SMD from University Hospital Walter Cantídio. Thirty three patients were selected, 17 had aged over 60 years. 52% of patients were classified, according to WHO criteria, as refractory cytopenia with dysplasia in multiple lineages (RCDM) and 61% stratified, according to IPSS, as intermediate risk 1 (INT-1). 78% of patients had abnormalities detected by cytogenetics, among them 31% had complex karyotypes (more than 3 changes per metaphase). 18% of patients had changes at least in one of the three genes valued in this study by FISH. Three patients showed alterations of TP53 gene, being detected in two patients (records 31 and 6) the deletion of a single allele or both alleles of the gene, respectively, and in the third (record 2), we detected amplification of TP53 gene, all this changes were not detected by classical cytogenetics, because it is a less sensitive technique. 6% of patients (records 7 and 22) had rearrangement of MLL gene. In the first case, FISH discarded the gene deletion alleged by cytogenetic, proving that it was present in the genome of the patient, but in a rearranged form, and in the second case cytogenetics failed to demonstrate rearrangement of the gene. For the RB gene, FISH identified only one patient (3%) with deletion of one allele of the gene, and this change was also not detected by classical cytogenetics. During evaluating the TP53 gene, FISH allowed identification of two patients (records 5 and 10) presenting at least six extra copies of chromosome 17, probably representing a small hyperdiploid clone partially detected in the first patient and not detected in the second . In the six patients who showed abnormalities of the genes analyzed, FISH has provided information that added, changed or confirmed the result previously given by classical cytogenetics, which are a major application of this technique due to its high sensitivity compared to the traditional method.
As síndromes mielodisplásicas (SMD) representam um grupo heterogêneo de doenças clonais que acometem a célula precursora hematopoética pluripotente, caracterizando-se por baixa contagem de células no sangue periférico, displasia em uma ou mais linhagens celulares, hematopoese ineficiente, além do risco aumentado de progressão para leucemia mielóide aguda. Embora a doença possa acometer pacientes de outras faixas etárias, é mais frequente naqueles com idade avançada, com média ao diagnóstico de 60 a 75 anos. As anormalidades cromossômicas são observadas em aproximadamente 50% de todos os casos de SMD, estando, em alguns casos, relacionadas com achados clínicos e morfológicos. O objetivo deste trabalho foi determinar, através da técnica de FISH (hibridização in situ por fluorescência), a frequência de alterações envolvendo os genes MLL, RB e TP53 em pacientes com SMD e associar estas alterações com os achados citogenéticos. Os casos inseridos no estudo foram oriundos do ambulatório de SMD do Hospital Universitário Walter Cantídio. Dos 33 pacientes selecionados, 17 pertenciam ao grupo com idade acima de 60 anos. 52% dos pacientes foram classificados, segundo a OMS, como citopenia refratária com displasia em múltiplas linhagens (CRDM) e 61% estratificados, segundo o IPSS, como de risco intermediário 1 (INT-1). Um total de 78% dos pacientes apresentaram alterações citogenéticas, dentre eles 31% possuíam cariótipos complexos (mais de 3 alterações por metáfase). A técnica de FISH permitiu identificar em 18% dos pacientes alterações envolvendo um dos três genes avaliados. Três pacientes apresentaram alteração do gene TP53, sendo detectada em dois deles (registros 31 e 6) a deleção de um único alelo ou de ambos os alelos do gene, respectivamente, e no terceiro (registro 2), detectou-se a amplificação do gene TP53, sendo estas alterações não visualizadas através da citogenética clássica, por se tratar de um técnica menos sensível. Detectou-se em 6% dos pacientes (registros 7 e 22) rearranjo do gene MLL, no primeiro a FISH descartou a suposta deleção do gene alegada pela citogenética, provando que o mesmo estava presente no genoma do paciente, porém de forma rearranjada e no segundo a citogenética não conseguiu demonstrar o rearranjo do gene. Quanto ao gene RB, a FISH permitiu identificar apenas um paciente (3%) com deleção de um dos alelos do gene, sendo esta alteração também não detectada pela citogenética clássica. A FISH possibilitou identificar, durante a avaliação do gene TP53, dois pacientes (registros 5 e 10) apresentando pelo menos 6 cópias extras do cromossomo 17, devendo essa alteração se tratar de um pequeno clone hiperdiplóide detectado parcialmente no primeiro paciente e não detectado no segundo. Nos seis pacientes que apresentaram alteração dos genes avaliados, a FISH proveu informações que adicionaram, confirmaram ou alteraram o resultado previamente emitido pela citogenética clássica, sendo estas uma das principais aplicações desta técnica devido sua alta sensibilidade quando comparada ao método clássico.
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Viana, Daniel de Araújo. "Polimorfismos do gene TP53 no linfoma de Hodgkin." reponame:Repositório Institucional da UFC, 2007. http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/1806.
Full textAbstract:
VIANA, Daniel de Araújo. Polimorfismos do gene TP53 no linfoma de Hodgkin. 2007. 85 f. Dissertação (Mestrado em Patologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Patologia, Fortaleza, 2007.Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2011-12-21T11:21:30Z No. of bitstreams: 1 2007_dis_daviana.pdf: 2983687 bytes, checksum: a560463a3e70aa3380fd982718cb146f (MD5)
Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-02-01T16:10:20Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_dis_daviana.pdf: 2983687 bytes, checksum: a560463a3e70aa3380fd982718cb146f (MD5)
Made available in DSpace on 2012-02-01T16:10:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_dis_daviana.pdf: 2983687 bytes, checksum: a560463a3e70aa3380fd982718cb146f (MD5) Previous issue date: 2007
Hodgkin lymphoma is a hematololgic B neoplasm occurring at patients within any age, however more likely to affect those from 15 to 40 years-old. The TP53 gene is 20kb length gene with 11 exons that encodes the p53 protein, which main function is related to the conservation and integrity of the genetic code. Most cancers show point mutations in the TP53 sequence. The analysis of these mutations allows a better understanding of the function of the diverse domains of the protein and its relationship to tumor suppression. There is only a few data about TP53 polymorphisms and Hodgkin lymphoma. In this manner, in our study we try to detect polymorphisms within the codons 272, 273, 278, 282, 306 of the exon 8 of the TP53 gene in Hodgkin lymphoma. In our survey we analyzed 42 paraffin-embedded tissues from 2000 to 2006. These samples were prepared for DNA extraction and PCR isolation and amplification of the 137bp fragment of the exon 8 of the TP53 gene, using exclusive primers specially designed to our experiment: PFw8 e PRv8. After PCR amplification, the products of the reaction were purified to the Sequencing reaction. The last part of the experiment encoded the bioinformatics analysis of sequences. DNA extraction and PCR amplification were successfully obtained in our study in all the samples. However, the DNA sequencing was only obtained in 32 samples, but there was no characteristic electropherogram of the analyzed region of the gene. Therefore, it was not possible to determine the presence or absence of SNPs in the TP53 exon 8.
O Linfoma de Hodgkin é uma hemopatia linfóide pode ocorrer em qualquer faixa etária; no entanto, é mais comum na idade adulta jovem, dos 15 aos 40 anos. O TP53 é um gene de 20kb de comprimento que possui 11 éxons situado no cromossomo 17 e codifica a proteína p53, uma proteína cuja principal função está relacionada à preservação da integridade do código genético, e, durante o ciclo celular faz verificação quanto à eventual ocorrência de uma mutação na seqüência do código genético. Na presença dessas mutações, impede que esta célula entre em processo de mitose e complete a divisão celular. A maioria dos cânceres apresenta mutações pontuais na seqüência do TP53. A análise dos padrões dessas mutações é de grande valia uma vez que o conhecimento dessas mutações leva a um melhor entendimento das funções dos vários domínios da proteína p53 e seu envolvimento com o mecanismo de supressão tumoral, além de permitir que essas mutações sejam utilizadas como biomarcadores para desvendar a oncogênese humana. Na literatura vigente, poucos trabalhos abordam a identificação dessas mutações em relação ao linfoma de Hodgkin – forma clássica. Dessa forma, este trabalho se propõe a investigar quantitativa e qualitativamente os padrões de polimorfismos existentes nesta forma do linfoma de Hodgkin. A primeira etapa do nosso experimento constou da seleção de 42 casos de linfonodos diagnosticados como linfoma de Hodgkin entre os anos de 2000 e 2006, arquivados em blocos de parafina. Os casos foram selecionados de pacientes com diagnóstico de linfoma de Hodgkin, sem predileção por idade, sexo ou raça. Em seguida, o DNA foi extraído das amostras selecionadas para reação de PCR, realizada para isolar e amplificar, o fragmento de 137pb correspondente ao éxon 8 do gene TP53, através de primers exclusivos desenhados para o experimento: PFw8 e PRv8. Após a reação, os produtos de PCR foram purificados para reação de Seqüenciamento de DNA, utilizando o seqüenciador automático de DNA da marca ABI Prism® 3100 de 16 capilares (Applied Biosystems). A última etapa aconteceu em laboratório de bioinformática – dry lab, onde as seqüências de DNA obtidas foram analisadas qualitativa- e quantitativamente. Os processos de extração do DNA genômico, amplificação do éxon 8, purificação do produto de PCR foram realizadas com sucesso em todas as amostras obtidas de material parafinizado. No seqüenciamento do DNA parafinizado foi possível determinar, com segurança e confiabilidades previstas em parâmetros convencionais, a seqüência de pelo menos 32 amostras; contudo, não se obteve distinção suficiente dos picos de eletroferogramas para a determinação de eventuais polimorfismos na região analisada. Não foi possível portanto, verificar com margem de segurança razoável, a presença ou ausência de SNPs nas amostras seqüenciadas. Houve, contudo, uma qualificação e competência laboratorial instalada localmente (em Fortaleza), a partir da experiência desenvolvida com o esforço deste trabalho, para continuar a investigação molecular em prol da determinação, em futuro breve, da ocorrência ou não de SNPs no exon 8 do TP53 em linfoma de Hodgkin.
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Santos, Luis Eduardo Murgel de Castro. "Analise da influencia dos polimorfismos de P53 no cancer de bexiga." [s.n.], 2009. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/310271.
Full textAbstract:
Orientador: Laura Sterian WardTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas
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Resumo: Vários estudos já investigaram a associação do polimorfismo do códon 72 de P53 (P53 Arg72Pro) a um risco aumentado para desenvolver câncer de bexiga, com resultados controversos. Aproveitando a diversidade étnica da população brasileira, nós genotipamos 94 indivíduos com câncer de bexiga (76 homens e 18 mulheres; idade 21 - 96 anos; 67 ±13 anos; 79 fumantes e 15 não fumantes), que foram cuidadosamente pareados com 159 indivíduos controle (104 homens e 55 mulheres; idade 20 - 100 anos; 65 ±21 anos; 33 fumantes e 126 não fumantes). A avaliação levou em conta exposição ambiental, fatores alimentares, história ocupacional, tabagismo, condições gerais de saúde e doenças prévias. O genótipo Arg/Pro foi menos frequente na população de pacientes e conferiu um risco 44% menor de câncer de bexiga. A análise de regressão logística univariada também identificou sexo masculino (OR = 6,87, 95% CI = 3,78 - 12,5; P < 0,001), idade acima de 65 anos (OR = 4,44, 95% CI = 2,56 - 7,71; P < 0,001), e tabagismo (OR = 18,61, 95% CI = 9,62 - 36,03; P < 0,001) como importantes fatores de risco para câncer vesical. No entanto, o genótipo P53 Arg72Pro desapareceu como um fator de susceptibilidade numa análise de regressão multivariada e univariada ajustada para sexo, idade e tabagismo, sugerindo que estava conectada a um destes fatores na predisposição ao câncer de bexiga. Além disto, uma análise mais detalhada revelou que o alelo Pro foi menos frequente em pacientes com >=65 anos (23, 88%) do que nos com <65 anos (51,85%) (P = 0,009; P = 0,029). Todos os pacientes e controles apresentaram o tipo selvagem Pro no códon 47. Nós concluímos que P53 Arg72Pro pode não constituir fator independente, mas sim ligado à idade na susceptibilidade ao câncer vesical
Abstract: Several studies have investigated the association between P53 Arg72Pro and an increased risk of developing bladder tumors, with controversial results. Taking advantage of the high admixture rates in the Brazilian population, we genotyped 94 bladder cancer patients (76 males and 18 females; aged 21 - 96 years old; 67 ± 13 years old; 79 smokers and 15 nonsmokers) carefully paired with 159 controls (104 males and 55 females; aged 20 - 100 years old; 65 ± 21 years old; 33 smokers and 126 nonsmokers) with respect to environmental exposure, diet routine, lifetime occupational history, smoking history, general health conditions, and previous diseases. Arg/Pro genotype was under-represented in the patient population, and conferred a 44% lower risk of bladder cancer. Univariate logistic regression analysis also identified male sex (OR = 6,87, 95% CI = 3,78 -12,50; P < 0,001), age over 65 years (OR = 4,44, 95% CI = 2,56 - 7,71; P < 0,001), and smoking habits (OR = 18,61, 95% CI = 9,62 - 36,03; P < 0,001) as important risk factors for bladder cancer. However, the P53Arg72Pro genotype disappeared as a susceptibility factor both in the multivariate regression analysis and in an univariate regression analysis adjusted for gender, age, and smoking, suggesting that it was connected with one of these factors in the predisposition to bladder cancer. Indeed, a further analysis demonstrated that both alleles and genotype variants of P53Arg72Pro are less frequent in older patients (P = 0,029). All the patients and control presented the wild-type Pro genotype at codon 47. We concluded that the effect of P53Arg72Pro, described in some studies as an important risk factor, may not be an independent, but an age-related factor of susceptibility to bladder cancer
Doutorado
Clinica Medica
Doutor em Clínica Médica
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Froggatt, Nicola Jane. "Alterations to the tumour suppressor genes p53 and dcc in colorectal neplasia." Thesis, University of York, 1993. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.385322.
Full text
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Waddell, Scott. "Analysis of human p53 function in fission yeast : a no-hybrids approach." Thesis, Institute of Cancer Research (University Of London), 1996. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.244024.
Full text
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Melo, Mônica Barbosa de 1968. "Mutações nos genes supressores de tumores p53 e RB1 em leucemias agudas." [s.n.], 1998. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/316733.
Full textAbstract:
Orientadores: Fernando Ferreira Costa, Irene Lorand MetzeTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia
Made available in DSpace on 2018-07-23T21:14:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Melo_MonicaBarbosade_D.pdf: 6110431 bytes, checksum: f2dd99a05e82a75518482405a725cb62 (MD5) Previous issue date: 1998
Resumo: A inativação de genes supressores de tumores cujos produtos exercem uma influencia inibitória na progressão do ciclo celular pode levar ao processo de malignização. ...Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital
Abstract: Inactivation of tumor suppressor genes, whose products exert an inhibitory influence on cell cycle progression, can lead to neoplastic transformation. ...Note: The complete abstract is available with the full electronic document
Doutorado
Genetica
Doutor em Ciências
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Jurach, Márcia Teresinha. "Expressão de p53 e relação clínico-patológica no adenocarcinoma de reto." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2003. http://hdl.handle.net/10183/6216.
Full textAbstract:
O adenocarcinoma colorretal é um dos tumores malignos mais freqüentes no mundo ocidental. Sua incidência varia mundialmente; nos Estados Unidos (EUA), é o terceiro câncer mais comum entre os homens e o segundo mais comum entre as mulheres, sendo a segunda causa de morte por câncer, superada apenas pelo tumor de pulmão. No Brasil, está entre as seis neoplasias mais freqüentes, ocupando a quarta posição em mortalidade. Os principais indicadores prognósticos do adenocarcinoma colorretal incluem a diferenciação histológica, profundidade de invasão e ocorrência de metástases. Recentemente, têm sido realizados diversos estudos usando técnicas de biologia molecular objetivando a identificação de novos parâmetros prognósticos. Entre estes, os fatores que regulam o ciclo celular influenciando no crescimento e mecanismo de apoptose têm demonstrado resultados promissores. O p53 é um gene supressor de tumores, localizado no braço curto do cromossomo 17; produz uma proteína chamada p53. Sua principal função é controlar pontos de checagem do ciclo celular, promover o reparo do DNA através do estímulo de outras proteínas (p21, por exemplo) e estimular a apoptose. Mutações deste gene produzem uma proteína p53 inativa que acumula nas células tumorais. A expressão desta proteína alterada é detectada em 30 a 70% dos tumores de reto e pode estar relacionada a mau prognóstico. O p53 é um dos genes mais comumente mutados no câncer humano. O objetivo deste estudo foi correlacionar a expressão imuno-histoquímica da proteína p53 com variáveis clínico-patológicas do adenocarcinoma de reto e sobrevida. Foram estudados 83 casos de pacientes operados no Hospital de Clínicas de Porto Alegre entre 1985 e 1997 através de reação imunohistoquímica utilizando anticorpo monoclonal Pab-1801 em amostras biológicas fixadas em formalina e armazenadas em blocos de parafina. Com um ponto de corte de 5%, 44 pacientes (53%) demonstraram expressão imunohistoquímica da proteína p53 maior que 5% e, com um ponto de corte de 20%, 36 pacientes (43,4%) demonstraram a expressão maior que 20%. Não houve associação estatisticamente significativa entre a expressão de p53 e as variáveis idade, gênero, localização, tamanho do tumor e comprometimento circunferencial. Encontramos associação entre p53 e óbito, recidiva local, metástases e recidiva total quando utilizado o ponto de corte de 20%, indicando um pior prognóstico nos pacientes com p53 positivos. Na análise multivariada em relação à sobrevida, o p53 teve poder prognóstico independente em relação às variáveis da classificação Astler- Coller e grau de diferenciação histológica da neoplasia.Colorectal carcinoma is one of the most prevalent solid tumours in the western world. In the United States is the third most frequent neoplasia in men and the second most frequent in women. In Brazil, it is among the six more common neoplasms; it is ranked fifth in mortality. The main prognostic indicators of colorectal adenocarcinoma are histological differentiation, depth of invasion and metastatic involvement. Recently, many studies in molecular biology have been carried out aiming the identification of new prognostic parameters. The factors that regulate cell cycle implicated in cell growth and apoptosis have been shown promising results. P53 is a suppressor gene, located on the short arm of chromossome 17; the product of the p53 gene is a protein also called p53. Its main function on cell proliferation includes regulation of the transition from G1 to S phase as a checkpoint control factor and promotion of the DNA repair through stimulation of another protein (p21) and indution of apoptosis. Mutation of this gene produces loss of p53 function and leads to accumulation into cell. P53 mutation is detected in 30% to 70 % of rectal tumors and it is related with poor prognosis. P53 is the most frequent mutated gene on human cancer. The aim of this study was to determine the correlation of the immunohistochemical p53 expression with clinical and pathological variables and to determine its prognosis value on rectal carcinoma. We study 83 patients operated on Hospital de Clínicas de Porto Alegre during 1985 to 1997. Pab-1801 monoclonal antibodies againts p53 was used in formaline samples fixed. A total of 44 (53%) cases showed p53 expression, wit a cutoff of 5% and 36 (43,4%) cases, with cutoff of 20%. We did not find any association of p53 expression with age, gender, tumour site, grade and mucus production at 5% cutoff. However, we did find association between p53 expression with survival and recurrence on 20% cutoff, clearly indicating poor prognosis in p53 positive patients. Multivariate analysis for survival, showed P53 expression a powerful prognosis independent factor in despite another variables like Astler-Coller system or differentiation tumors.
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Johnson, Mark Ian. "The role of BCL-2 and P53 in human adencarcinoma of the prostate." Thesis, University of Newcastle Upon Tyne, 2001. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.364772.
Full text
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Bessö, Anna. "Environmental factors and p53 mutation spectrum in lung cancer /." Stockholm, 2006. http://diss.kib.ki.se/2006/91-7140-675-1/.
Full text
32
Zhu, Yong-Ming. "Studies on expression of tumour suppressor genes in acute myeloblastic leukaemia." Thesis, Nottingham Trent University, 1995. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.297012.
Full text
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Latif, T. "TS and p53 target genes : role in development of resistance to chemotherapeutic agents." Thesis, Queen's University Belfast, 2003. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.396613.
Full text
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Polato, Frederica. "Identification and characterisation of new genes important for p53- dependent, stress-induced apoptosis." Thesis, Open University, 2005. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.424595.
Full text
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MacPherson, David (David P. ). "Genetic analyses of the Rb and p53 genes in murine development and tumorigenesis." Thesis, Massachusetts Institute of Technology, 2005. http://hdl.handle.net/1721.1/33752.
Full textAbstract:
Thesis (Ph. D.)--Massachusetts Institute of Technology, Dept. of Biology, 2005.Includes bibliographical references.
The RB and p53 genes play central roles in cell cycle and checkpoint control, apoptosis and many other biological processes. These are central tumor suppressor genes that are each inactivated in many human cancers. Mouse genetic analyses have been used to dissect roles of these genes in development and cancer. Targeted disruption of the retinoblastoma gene in mice leads to embryonic lethality in midgestation accompanied by defective erythropoiesis. Rb-l- embryos also exhibit inappropriate cell cycle activity and apoptosis in the central nervous system (CNS), peripheral nervous system (PNS), and ocular lens. Loss of p53 can prevent the apoptosis in the CNS and lens; however, the specific signals leading to p53 activation have not been determined. We tested the hypothesis that hypoxia caused by defective erythropoiesis in Rb-null embryos contributes to p53-dependent apoptosis and found upregulation of hypoxia- inducible genes in CNS tissue from Rb-l- embryos. The Cre-loxP system was used to generate embryos in which Rb was deleted in the CNS, PNS and lens, in the presence of normal erythropoiesis.
(cont.) In contrast to the massive CNS apoptosis in Rb-null embryos at E13.5, conditional mutants did not have elevated apoptosis in this tissue. There was still significant apoptosis in the PNS and lens, however. Rb-l- cells in the CNS, PNS, and lens underwent inappropriate S-phase entry in the conditional mutants at E13.5. By E18.5, conditional mutants had increased brain size and weight as well as defects in skeletal muscle development. These data supported a model in which hypoxia is a necessary cofactor in the death of CNS neurons in the developing Rb-mutant embryo. Cells in the human retina are extremely sensitive to loss of function of the retinoblastoma tumor suppressor gene RB. Although retinoblastoma is thought to have developmental origins, the function of Rb in retinal development has not been fully characterized. We also used the Cre-loxP system to study the role of Rb in normal retinal development and in retinoblastoma in the mouse. In late embryogenesis, Rb-deficient retinas exhibited ectopic S-phase and high levels of p53-independent apoptosis, particularly in the differentiating; retinal ganglion cell layer.
(cont.) During postnatal retinal development, loss of Rb led to more widespread retinal apoptosis, and adults showed loss of rod photoreceptors and bipolar cells. Conditional Rb mutation in the retina did not result in retinoblastoma formation even in a p53-mutant background. We show that loss of Rb and the Rb family member pl130-deficient leads to retinoblastoma. Phosphorylation of the p53 tumor suppressor at Ser20 (murine Ser23) has been proposed to be critical for disrupting p53 interaction with its negative regulator, MDM2, and allowing p53 stabilization. To determine the importance of Ser23 for the function of p53 in vivo, we generated a mouse in which the endogenous p53 locus was targeted to replace Ser23 with alanine. We show that in mouse embryonic fibroblasts generated from Ser23 mutant mice, Ser23 mutation did not dramatically reduce ionizing radiation (IR)-induced p53 protein stabilization or p53-dependent cell cycle arrest. However, in Ser23 mutant thymocytes and in the developing cerebellum, p53 stabilization following IR was decreased and resistance to apoptosis was observed.
(cont.) Homozygous Ser23 mutant animals had a reduced lifespan, but did not develop thymic lymphomas or sarcomas that are characteristic of p53-/- mice. Instead, Ser23 mutant animals died between 1 and 2 years with tumors that were most commonly of B-cell lineage. These data support an important role for Ser2O/23 phosphorylation in p53 stabilization, apoptosis and tumor suppression.
by David MacPherson.
Ph.D.
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Smeds, Johanna. "Role of the CDKN2A and related cell cycle regulatory genes in melanoma and other human cancers /." Stockholm, 2002. http://diss.kib.ki.se/2002/91-7349-105-5/.
Full text
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RAMALHO, Eduardo Augusto Vasconcelos de Freitas. "Avaliação de alterações nos genes p53, BRCA1 em Carcinoma Ductal Invasivo de Mama (CDI)." Universidade Federal de Pernambuco, 2012. https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/10853.
Full textAbstract:
Submitted by Israel Vieira Neto (israel.vieiraneto@ufpe.br) on 2015-03-05T18:13:15Z
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CAPES
Sabe-se que os genes p53, BRCA1 e BRCA2 apresentam a característica em comum de serem considerados supressores tumorais. Eventos genéticos e epigenéticos são frequentes ao longo de todo o genoma humano. Mutações somáticas são passíveis de ocorrer nas regiões codificantes de genes específicos, alterando sua sequência e gerando proteínas mutantes, as quais resultam numa alteração de sua capacidade funcional ou até mesmo a perda dela. Este trabalho objetivou avaliar alterações epigenéticas nas regiões promotoras dos genes BRCA1 e BRCA2 através da técnica de PCR para Metilação Específica (MSP) e correlacionar mutações pontuais nos exons 4 e 7 do gene p53 como fator de risco para o carcinoma ductal invasivo (CDI) de mama na população feminina do Recife atendida no Hospital das Clínicas (HCUFPE). Cinquenta biópsias de mama diagnosticadas com CDI fixadas em formalina e embebidas em parafina foram obtidas do Setor de Anatomia Patológica do HC-PE e cinco amostras de tecido mamário de mulheres submetidas à mastectomia estética foram usadas como controle normal. O DNA das amostras foram extraídos e, então, amplificados por MSP. Para avaliação do perfil mutacional utilizou-se a técnica de PCR-RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism) com as enzimas BstUI e HaeIII para verificação dos polimorfismos nos exons 4 e 7, respectivamente. A frequência no padrão de metilação para o gene BRCA2 foi de 46,9% enquanto a frequência de mutações pontuais nos códons 72 (exon 4) e 249 (exon 7) do gene p53 foram de 91,8% e 8,1%, respectivamente. Para o BRCA1 os resultados obtidos foram inconsistentes quanto ao seu padrão de metilação. Os resultados mostraram que o polimorfismo do códon 72 apresentou-se estatisticamente significante para metástase podendo ser utilizado como um potencial biomarcador auxiliar no diagnóstico de carcinoma ductal invasivo de mama humana.
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Garbim, Janaina Luisa Leite. "Estudo dos herpesvirus humanos tipo 6 e tipo 1 e sua inter-relação com o gene TP53 em diferentes condições patologicas." [s.n.], 2007. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/310281.
Full textAbstract:
Orientador: Laura Sterian WardTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas
Made available in DSpace on 2018-08-09T04:46:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Garbim_JanainaLuisaLeite_D.pdf: 8361906 bytes, checksum: b8f6cf0d2690bfc52710d97eef61e003 (MD5) Previous issue date: 2007
Resumo: Interações entre vírus, o sistema imunológico e a ação de enzimas detoxificantes têm sido associadas à etiologia de muitas doenças incluindo o câncer e várias doenças auto-imunes. Investigamos o papel dos herpes vírus tipo 6 (HHV-6) e tipo 1 (HHV-1) e das variantes do códon 72 (P72) e códon 47 do éxon 4 de TP53, responsáveis por uma diminuição da atividade antiapoptótica de TP53, na suscetibilidade ao câncer de pele e à Doença de Basedow-Graves. Utilizamos PCR para a detecção dos vírus, polimorfismos de TP53 e GSTs, com restrição enzimática para alguns dos polimorfismos. Quando estudamos 120 pacientes com lesões de pele, comparados com 41 controles mostramos que a infecção por HHV-6 aumenta o risco de um indivíduo apresentar carcinoma basocelular (OR=3,182;95%IC:1,125-8,997). O risco para indivíduos infectados por HHV-1 foi aumentado em seis vezes (OR=6,078;95%IC:1,365-27,061). Observamos que este risco tendia a ser maior entre os indivíduos imunosuprimidos. Estudamos 78 pacientes transplantados renais comparados com 151 controles. A infecção por HHV-6 foi realmente mais freqüente nos transplantados renais (35,89%) do que nos controles (11,25%) (F; p<0,0001). Indivíduos positivos para HHV-6 apareciam com maior freqüência entre os transplantados renais que possuíam variantes de P72 (60,71%) do que nos que apresentaram o genótipo selvagem Arg/Arg (22%) (F; p=0,001). Para estudarmos a relação entre o HHV-6 e as doenças auto-imunes, analisamos 127 pacientes com diagnóstico da Doença de Basedow-Graves, observando que indivíduos que estavam infectados pelo HHV-6 tinham maior risco de desenvolver esta doença (OR=2,225;95%IC=1,197-4,135). O genótipo Pro/Pro de TP53 estava presente em 11,8% dos pacientes com Doença de Basedow-Graves (p<0,001), aumentando significativamente o risco para a doença (OR=28,395; 95%IC=1,658-486,36). Assim, nossos estudos mostram que a presença do HHV-6 e HHV-1 aumenta o risco para o câncer de pele, sugerindo que esses vírus podem ter um papel na suscetibilidade a malignidades da pele; a herança germinativa de P72 aumenta o risco para a infecção de HHV-6 e há uma tendência para o aumento de risco para desenvolvimento da Doença de Basedow-Graves quando associamos a infecção por HHV-6 e a presença do alelo prolina do códon 72 de TP53
Abstract: Interactions between viruses, the immune system and detoxifying enzymes have been associated to the etiology of many conditions including cancer and various autoimmune diseases. We investigated the role of herpes viruses type 6 (HHV-6) and 1 (HHV-1) and the codon 72 (P72) and codon 47 (S47) variants of exon 4 of TP53, responsible for a diminished antiapoptotic activity of TP53, in the susceptibility to skin cancer and to Graves-Basedow Disease. We used PCR for virus detection, TP53 polymorphisms and GSTs, with restriction fragment length polymorphism analysis of some polymorphisms. When we studied 120 patient with skin lesions, compared with 41 controls we showed that the HHV-6 infection increases the risk of a patient to present basal cell carcinoma (OR=3.182; 95%CI: 1.125-8.997). The risk for HHV-1 infected patients was increased six times (OR=6.078;95%CI:1.365-27.061). We observed that this risk tended to be higher among immunocompromized patients. Were studied 78 kidney recipients compared with 151 controls. Was observed that HHV-6 infection was more frequent among kidney recipient patients (35.89%) than among the controls (11.25%) (F;p<0.0001). We also observed that HHV-6 positive patients appeared more frequently among kidney recipients patients that presented P72 variants (60.71%) than among those presenting the wild-type genotype Arg/Arg (22%) (F; p=0.001). To study the relationship between HHV-6 and autoimmune diseases, we analyzed 127 patients with Graves-Basedow Disease, observing that HHV-6 infected patients had a higher risk to developed this disease (OR=2.225;95%CI=1.197-4.135). The Pro/Pro of TP53 genotype was present in 11.8% of Graves-Basedow Disease patients (p<0.001), increasing significantly the risk to this disorder (OR=28.395; 95%CI=1.658-486.36). Therefore, our studies indicate that the presence of HHV-6 and HHV-1 increase the risk to skin cancer, suggesting that this virus can play a role in the susceptibility to skin malignancies; the germline inheritance of P72 increases the risk to HHV-6 infection and there is a tendency to a higher risk of Graves-Basedow Disease development in patients that have both an HHV-6 infection and the proline allele of codon 72 of TP53
Doutorado
Doutor em Farmacologia
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Caminha, Isabel Pereira 1983. "Prevalência da mutação germinativa TP53 p.R337H na região metropolitana de Campinas e cidades circunvizinhas." [s.n.], 2015. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/316893.
Full textAbstract:
Orientador: José Andrés YunesTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia
Made available in DSpace on 2018-08-27T10:43:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Caminha_IsabelPereira_D.pdf: 4630571 bytes, checksum: d16d4c6474c6966dc1040d1c4185c4a5 (MD5) Previous issue date: 2015
Resumo: A mutação germinativa p.R337H do gene TP53 está associada à alta incidência de tumores do córtex da adrenal (TCA) em regiões Sul e Sudeste do Brasil, onde as evidências indicam a ocorrência de efeito fundador. A alta frequência de relatos desta mutação no Sul do Brasil nos encorajou a desenvolver um método adequado para a detecção de mutações em larga escala, com o objetivo de determinar a incidência da p.R337H em uma população de São Paulo, o Estado mais populoso do Brasil. Um novo método foi desenvolvido a fim de detectar a mutação p.R337H em amostras armazenadas em papel filtro, utilizando PCR em tempo real. Amostras de DNA genômico de 34.344 recém-nascidos de uma região específica do Estado de São Paulo foram selecionadas para detectar a frequência desta mutação germinativa. PCR Alelo-específico e Nested-PCR foram utilizados para verificar a presença do haplótipo fundador brasileiro em recém-nascidos portadores da mutação. Entre as 34.344 amostras triadas, 75 foram identificadas como portadores da mutação p.R337H. Esta frequência (0,21%) é semelhante à encontrada na região Sul do Brasil. O haplótipo fundador brasileiro foi identificado em todos os pacientes em que a amostra foi adequada para esta análise. A distribuição da mutação mostrou-se heterogênea, sendo mais abundante em cidades da fronteira com o sul do Estado de Minas Gerais. Nossos dados indicam que a frequência encontrada na população analisada está próxima à encontrada em outras regiões do Brasil. Além disso, a presença do haplótipo fundador em todas as portadoras corrobora a hipótese de efeito fundador. Desenvolveu-se tecnologia adequada para triagem em larga escala, utilizando amostras coletadas em papel filtro. A identificação de portadores ao nascimento pode aumentar as chances de diagnóstico precoce, melhorando o prognóstico destes pacientes e alertando os membros da família sobre um aumento da susceptibilidade para outros tipos de câncer. Entretanto, estudos posteriores são necessários, por exemplo, para avaliar a ocorrência de câncer de adulto em portadores da mutação, bem como o impacto psicológico de um programa de triagem na população saudável e na grande maioria dos portadores, os quais não desenvolverão a doença
Abstract: The germline p.R337H mutation of TP53 gene is associated with high incidence of adrenocortical tumors (ACT) in South and Southeastern regions of Brazil, where evidence indicates the occurrence of founder effect. The high frequency of this mutation in Southern Brazil encouraged us to develop a suitable method for mutation detection on a large scale, aiming to determine the frequency of p.R337H in a population of the most populous state in Brazil, São Paulo. A novel method was developed in order to detect p.R337H mutation in samples collected on Guthrie card, using real time PCR. Genomic DNA samples from 34.344 newborns from a specific region of São Paulo State were screened for this germline mutation. Alelle-Specific-PCR and Nested-PCR Assays were used to verify the presence of the Brazilian founder p.R337H haplotype in newborn mutation carriers. Among the 34.344 screened samples, we found 75 carriers of the TP53 p.R337H mutation. This frequency (0,21%) is close to that found in Brazil Southern region. We identified the haplotype A3 in all patients in whom the sample was suitable for analysis. The distribution of the mutation was shown to be heterogeneous, being more abundant in cities bordering the south of Minas Gerais. Our data indicate that the frequency found in a population of the State of São Paulo is close to that found in other regions of Brazil. Furthermore, the presence of the founder haplotype in all carriers, support the hypothesis of founder effect. We developed an appropriate technology for large-scale screening, using samples collected on filter paper. The identification of patients at birth may increase the chances of early diagnosis, improving the prognosis of these patients and alerting family members about an increased susceptibility to other cancers. However, further studies are required, for example, to assess the occurrence of cancer in adult patients with the mutation as well as the psychological impact of a screening program in the healthy population and in most carriers, who do not develop the disease
Doutorado
Genetica Animal e Evolução
Doutora em Genética e Biologia Molecular
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Cabral, Vinicius Duarte. "Expressão imuno-histoquímica dos supressores tumorais p53, p16 e p14 em neoplasias epiteliais ovarianas." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2016. http://hdl.handle.net/10183/148115.
Full textAbstract:
Introdução: Anormalidades nos supressores tumorais p14, p16 e p53 são relatadas em diversos tipos de câncer em humanos. Na carcinogênese ovariana, p16 e p53 foram extensivamente estudados, mas p14 foi analisado somente em carcinomas. Objetivo: O estudo visa determinar a expressão imuno-histoquímica de p14, p16 e p53 em tumores ovarianos epiteliais benignos, borderline e malignos. Método: Estudo transversal utilizando imuno-histoquímica em amostras de tumores epiteliais ovarianos emblocados em parafina do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Resultados: p14 foi positivo em 93% dos tumores benignos, 94% dos borderline e 60% dos malignos. A perda de expressão foi estatisticamente associada com carcinomas. p16 foi positivo em 94,6% dos carcinomas, 75% dos tumores borderline e 45,7% dos benignos. p53 foi positivo em 29,7%, 16,7% e 2,9% dos tumores malignos, borderline e benignos, respectivamente. Os subtipos de carcinoma não mostraram diferenças de expressão. Conclusão: Nosso estudo foi o primeiro a descrever a expressão de p14 em tumores benignos e borderline. Ela permanece estável nos benignos e borderline, enquanto os carcinomas exibem uma perda de expressão significativa. Isso pode indicar que anormalidades de p14 acontecem tardiamente na carcinogênese. As taxas de expressão de p16 e p53 foram semelhantes a estudos anteriores. Estudos futuros devem investigar anormalidades genéticas nas sequencias codificadoras de p14 e incluir todos os tipos de tumor epitelial ovariano.Background: Abnormalities in tumor suppressors p14, p16 and p53 are reported in several human cancers. In ovarian carcinogenesis, p16 and p53 have been extensively studied, but p14 was only analyzed in carcinomas. Aim: This study seeks to determine p14, p16 and p53 immunohistochemical expression in benign, borderline and malignant ovarian epithelial tumors and correlate them with survival and clinical variables. Methods: Cross-sectional study utilizing immunohistochemical staining of p14, p16 and p53 in paraffin-embedded tissue samples from ovarian epithelial tumors obtained from Hospital de Clinicas de Porto Alegre. Results: p14 was positive in 93% of benign, 94% of borderline and 60% of malignant tumors. Loss of expression was statistically associated with carcinomas. p16 was positive in 94.6% of carcinomas, 75% of borderline and 45.7% of benign tumors. p53 was positive in 29.7%, 16.7% and 2.9% of malignant, borderline and benign tumors, respectively. Carcinoma subtypes showed no difference in expression. Conclusions: To our knowledge, this is the first description of p14 expression in benign and borderline tumors. It remains stable in benign and borderline tumors, while carcinomas show a significant absence of staining. This may indicate p14 abnormalities occur later in carcinogenesis. p16 and p53 expression rates show similar results to previous reports. Future studies should investigate genetic abnormalities in p14 coding sequences and include all types of ovarian epithelial tumors.
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Coelho, Guilherme Portela. "Relação entre os critérios diagnósticos histológicos e a expressão imuno-histoquímica da P53 no carcinoma prostático." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2005. http://hdl.handle.net/10183/5833.
Full textAbstract:
Introdução e Objetivo: o gene TP53 é o alvo isoladamente mais comum de mutação em tumores humanos. Está envolvido no bloqueio do ciclo celular, reparo ao DNA, diferenciação celular e apoptose, em resposta ao dano genético. O exame de imuno-histoquímica (IHQ) pode detectar o acúmulo da proteína p53 no núcleo celular, indicando mutação. Esta mutação tem sido associada a comportamento agressivo nos carcinomas prostáticos. O conhecimento das características histológicas deste carcinoma permite o estabelecimento de critérios diagnósticos anatomopatológicos e de graduações histológicas que visam a um melhor atendimento dos pacientes com a doença. O estudo da relação entre os achados de biologia molecular e as características histológicas desta neoplasia leva a um maior conhecimento de mecanismos que produzem as alterações morfológicas teciduais, auxiliando na identificação de novas variáveis promissoras na determinação do comportamento biológico da doença. Material e Método: foram examinadas amostras de 101 exames de biópsias por agulha da próstata, de setenta pacientes com carcinoma, através de lâminas coradas pelo HE, selecionados de 500 exames consecutivos. Obtiveram-se novos cortes dos mesmos blocos de parafina, sendo estes corados pela técnica de IHQ, utilizando o anticorpo monoclonal DO7 para p53, em 69 dos pacientes. Foram anotados, para estudo de associação, os achados morfológicos de carcinoma, o padrão da coloração IHQ para p53, a presença de invasão de nervos (IN) pelas colorações HE e de IHQ para proteína S100 e algumas características clínico-laboratoriais dos pacientes com carcinoma prostático. Resultados: dentre as formas de aferir a positividade IHQ da p53, a imunorreatividade em grupamento foi o padrão que melhor se correlacionou com os achados clínico-patológicos examinados: PSA sérico, escore de Gleason, quantidade de tumor na amostra (p<0,01) e presença de invasão de nervo. Dentre os critérios diagnósticos estudados, houve associação estatisticamente significativa da imunorreatividade em grupamento para p53 com as presenças de micronódulos de colágeno e mais de um nucléolo proeminente no mesmo núcleo de célula neoplásica. Quanto à IN, apenas quando a mesma foi identificada com a técnica de IHQ (proteína S100), houve associação estatisticamente significativa. Conclusão: o padrão de imunorreatividade em grupamento mostra-se superior aos demais quando comparado aos achados anatomopatológicos com valor preditivo em biópsias e com o valor do PSA sérico. A associação estatisticamente significativa entre a imunorreatividade em grupamento para p53 e a presença de IN detectada com a utilização da proteína S100 contrasta com a ausência de significância quando a IN é identificada na histologia convencional (HE). Estes achados recomendam novos estudos para verificar a utilidade da determinação IHQ da IN no prognóstico da doença e para identificar o mecanismo molecular de invasão de nervos de pequeno tamanho que não são facilmente identificados no HE. A presença da associação da positividade IHQ para p53 com micronódulos de colágeno igualmente recomenda novos estudos clínicos e moleculares para esclarecimento da relação deste achado histológico com o comportamento biológico do carcinoma prostático.
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Paskulin, Diego D'Ávila. "Alterações moleculares do gene TP53 e de genes que regulam a atividade da P53 na infertilidade e no câncer." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2013. http://hdl.handle.net/10183/78084.
Full textAbstract:
O gene TP53 atua como um fator de transcrição regulando a expressão de genes que controlam a progressão do ciclo celular, angiogênese e apoptose. TP53 é reconhecido como o gene mais frequentemente mutado em câncer, e mutações germinativas estão associadas à síndrome de predisposição hereditária ao câncer denominada Li-Fraumeni (SLF). A mutação germinativa p.R337H em TP53 está presente em cerca de 1 em cada 300 indivíduos da população geral do Brasil. Em nosso estudo utilizamos uma plataforma de varredura genômica para buscar marcadores moleculares associados ao processo carcinogênico em portadores da mutação TP53 p.R337H com câncer de mama e carcinoma adrenocortical e utilizamos a técnica de FISH para validálas em tecido tumoral. Nossos resultados demonstraram presença de variações do número de cópias (CNVs): aumento do número de cópias em 12p13.3- 12p11.23, 16p13.3-16q24.3, amplificações da região 1q24.2-1q25.3, deleções em 2p25.3-2q37.3 e 17p13.1 e por fim, perda de heterozigosidade sem alteração do número de cópias em 11p15.5-p11.2 e 17p13.1 em pacientes portadores da mutação p.R337H. Nossos resultados apontam novas regiões genômicas associadas com a SLF em portadores da mutação TP53 p.R337H. Além de seu posto de supressor tumoral, TP53 tem importante função na reprodução humana pela regulação do gene LIF, citocina essencial no processo de implantação do blastocisto. Desta forma, avaliamos a frequência de polimorfismos de genes da via de sinalização de TP53 em mulheres inférteis com endometriose e em mulheres inférteis com falhas recorrentes de implantação durante fertilização in vitro. Os resultados evidenciam associação entre o polimorfismos TP53 rs17878362, TP53 rs1042522 e ESR1 rs9340799 e os desfechos de infertilidade estudados. A caracterização de polimorfismos da via de sinalização de TP53 poderá ser importante no entendimento da etiopatogenia da endometriose e da infertilidade associada a anormalidades neste período gestacional, e poderão ser utilizados como biomarcadores com impacto na decisão sobre estratégias de tratamento para estas condições.The p53 tumor suppressor gene is a pivotal regulator of different cellular pathways including apoptosis, DNA damage, oncogene activation, or hypoxia. Germline mutations in TP53 are the underlying defect of Li-Fraumeni Syndrome (LFS), an autosomal dominant disorder characterized by predisposition to multiple early-onset cancers. A variant form of LFS is commonly detected due to the high prevalence of the TP53 p.R337H mutation, which is present in about 0.3% of the population of Southern Brazil. Our goal is to use high density SNP genotyping arrays to discover new imbalanced regions associated with p.R337H and to use Fluorescent in situ Hybridization to validate these regions in adrenocortical carcinoma and breast cancer patients. Our results show gains in 12p13.3-12p11.23, 16p13.3-16q24.3, amplifications in 1q24.2-1q25.3, deletions in 2p25.3-2q37.3 and 17p13.1 and copy neutral loss of heterozygosity in 11p15.5-p11.2 and 17p13.1 in patients with TP53 p.R337H mutation. Our findings point out to new chromosomal regions associated with LFS patients carrying the TP53 p.R337H mutation. Besides its major position as a tumor suppressor gene, TP53 plays a crucial role in human fertility as it regulates leukemia inhibitory factor (LIF) expression. Although the important interaction between p53 and LIF is crucial for embryo implantation, we believe that not only LIF and TP53, but also other genes in the TP53 signaling pathway may be important in the implantation process. To test this hypothesis we decided to examine whether TP53 signaling pathway genes (MDM2, MDM4, USP7, LIF, TP63, TP73 e ESR1) polymorphisms may be involved with infertile women with endometriosis and with recurrent in vitro fertilization (IVF) failure. Our results demonstrate that TP53 rs17878362, TP53 rs1042522 and ESR1 rs9340799 are associated with endometriosis-related infertility and with failure of implantation after IVF. TP53 signaling pathway genes polymorphisms may have a role as biomarkers and could add to the development of a clinically relevant genetic profile that would be of great help for clinicians to identify patients at higher risk for IVF failure.
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Yoon, Heejei. "New insights into cancer genes haploinsufficiency and noncoding RNA in human cancer /." Columbus, Ohio : Ohio State University, 2006. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc%5Fnum=osu1155149683.
Full text
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Brown, J. P. St L. "Inactivation of the p53 and p21 (cip1/waf1/sdi1) genes in normal human cells." Thesis, University of Cambridge, 1998. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.596987.
Full textAbstract:
The p53 gene is an important gene because it is mutated in approximately 50-60% of cancers and plays a key role in the regulation of cell division. An important gene which can be regulated by the p53 gene is the p21 (cip1/waf/sdi1) gene. To determine which functions of the p53 gene required the p21 gene, I inactivated both copies of the p21 gene in normal human cells. Loss of the p21 gene by homologous recombination increased the proliferative life span of normal human cells, which have a limited life span in culture. These experiments were the first in which both copies of a gene have been altered in normal human cells by homologous recombination. I showed that homologous recombination can also be used to efficiently alter the p53 gene in normal human cells. I also have data which suggests that the efficiency of homologous recombination, using vectors made from DNA from one individual, is not significantly different when performed in the cells from that same individual or in cells from an unrelated individual. As inactivation of the p21 gene increased the proliferative capacity of human cells you might expect this to increase the frequency of malignancy as the cells could undergo additional cell divisions and therefore have a greater chance of accumulating sufficient mutations to develop malignancy. To address the issue I examined whether other functions of the p53 gene, such as genetic stability and the apoptotic pathway, were intact. In the cells in which both copies of the p21 gene had been inactivated by homologous recombination, genetic stability was preserved and the apopotitic pathway was enhanced.
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Sheel, Ankur. "Identification of Essential Genes in Hepatocellular Carcinomas using CRISPR Screening." eScholarship@UMMS, 2019. https://escholarship.umassmed.edu/gsbs_diss/1039.
Full textAbstract:
Hepatocellular carcinoma (HCC) is an aggressive subtype of liver cancer with a poor prognosis. Currently, prognosis for HCC patients remains poor as few therapies are available. The clinical need for more effective HCC treatments remains unmet partially because HCC is genetically heterogeneous and HCC driver genes amenable to targeted therapy are largely unknown. Mutations in the TP53 gene are found in ~30% of HCC patients and confer poor prognosis to patients. Identifying genes whose depletion can inhibit HCC growth, and determining the mechanisms involved, will aid the development of targeted therapies for HCC patients. Therefore, the first half of this thesis focuses on identifying genes that are required for cell growth in HCC independent of p53 status.
We performed a kinome-wide CRISPR screen to identify genes required for cell growth in three HCC cell lines: HepG2 (p53 wild-type), Huh7 (p53-mutant) and Hep3B (p53-null) cells. The kinome screen identified 31 genes that were required for cell growth in 3 HCC cell lines independent of TP53 status. Among the 31 genes, 8 genes were highly expressed in HCC compared to normal tissue and increased expression was associated with poor survival in HCC patients. We focused on TRRAP, a co-factor for histone acetyltransferases. TRRAP function has not been previously characterized in HCC. CRISPR/Cas9 mediated depletion of TRRAP reduced cell growth and colony formation in all three cell lines. Moreover, depletion of TRRAP reduced its histone acetyltransferase co-factors KAT2A and KAT5 at the protein level with no change at the mRNA level. I found that depletion of KAT5, but not KAT2A, reduced cell growth. Notably, inhibition of proteasome- and lysosome-mediated degradation failed to rescue protein levels of KAT2A and KAT5 in the absence of TRRAP. Moreover, tumor initiation in an HCC mouse model failed after CRISPR/Cas9 depletion of TRRAP due to clearance via macrophages and HCC cells depleted of TRRAP and KAT5 failed to grow as subcutaneous xenografts in vivo. RNA-seq and bioinformatic analysis of HCC patient samples revealed that TRRAP positively regulates expression of genes that are involved in mitotic progression. In HCC, this subset of genes is clinically relevant as they are overexpressed compared to normal tissue and high expression confers poor survival to patients. I identified TOP2A as one of the mitotic gene targets of the TRRAP/KAT5 complex whose inhibition greatly reduces proliferation of HCC cells.
Given that this was the first time the TRRAP/KAT5 complex has been identified as a therapeutic target in HCC, the second half of this thesis focuses on identifying the mechanism via which depletion of this complex inhibits proliferation of HCC cells. I discovered that depletion of TRRAP, KAT5 and TOP2A reduced proliferation of HCC cells by inducing senescence. Typically, senescence is an irreversible state of cell cycle arrest at G1 that is due to activation of p53/p21 expression, phosphorylation of RB, and DNA damage. Surprisingly, induction of senescence after loss of TRRAP, KAT5 and TOP2A arrested cells during G2/M and senescence was independent of p53, p21, RB and DNA damage.
In summary, this thesis identifies TRRAP as a potential oncogene in HCC. I identified a network of genes regulated by TRRAP and its-cofactor KAT5 that promote mitotic progression. Moreover, I demonstrated that disruption of TRRAP/KAT5 and its downstream target gene TOP2A result in senescence of HCC cells independent of p53 status. Taken together, this work suggests that targeting the TRRAP/KAT5 complex and its network of target genes is a potential therapeutic strategy for HCC patients.
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West, Alina Nico. "Uncovering p53 mutations and abnormal gene expression in pediatric adrenocortical cancer." View the abstract Download the full-text PDF version (on campus access only), 2007. http://etd.utmem.edu/ABSTRACTS/2007-014-West-index.html.
Full textAbstract:
Thesis (Ph.D.)--University of Tennessee Health Science Center, 2007.Title from title page screen (viewed on July 28, 2008). Research advisor: Gerard P. Zambetti, Ph.D. Document formatted into pages (xvi, 134 p. : ill.). Vita. Abstract. Includes bibliographical references (p. 104-126).
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Silveira, Razyane Audibert. "Avaliação da concordância da expressão imuno-histoquímica da proteína p53 entre a amostra endometrial pré-operatória e a peça uterina nos carcinomas de endométrio." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2017. http://hdl.handle.net/10183/179704.
Full textAbstract:
Objetivo: avaliar a concordância da expressão imuno-histoquímica (IMH) da proteína p53 (p53) na amostra endometrial e na peça cirúrgica de histerectomia, associando-a a fatores como tipo histológico, grau tumoral e estadiamento, bem como analisar a concordância interobservador para expressão e intensidade de expressão da p53 entre biópsia diagnóstica e peça cirúrgica. Métodos: estudo transversal retrospectivo, no qual foram incluídas pacientes com carcinoma endometrial submetidas à biópsia de endométrio e tratamento cirúrgico primário na Unidade de Oncologia Genital do HCPA. As lâminas foram lidas por dois patologistas. O percentual de expressão da p53 foi avaliado em três categorias (<10%, 10-50% e >50%). A intensidade foi avaliada como fraca, média ou forte. Foram extraídos dados do prontuário eletrônico das pacientes. A concordância foi avaliada através do coeficiente Kappa ponderado. Resultados: 72 pacientes foram incluídas, com idade média de 65,5 anos. O percentual de expressão da p53 entre biópsia e peça cirúrgica apresentou uma taxa de concordância de 70,8%, com um índice de Kappa ponderado de 0,64 e a intensidade de expressão apresentou uma taxa de concordância de 69,4%, com Kappa ponderado de 0,65. A avaliação da concordância do percentual de expressão da p53 conforme tipo histológico e grau tumoral apresentou coeficientes de Kappa ponderado de 0,64 e 0,72, nos carcinomas não endometrioides e G3, respectivamente. Tais dados, com diferença estatística significativa. A concordância interobservador para a expressão e intensidade da p53 na biópsia apresentou índices de Kappa 9 ponderado de 0,77 e 0,75, respectivamente. Na peça cirúrgica, os índices de kappa ponderado foram de 0,85 e 0,88, para a expressão e intensidade, respectivamente. Conclusões: as taxas de concordância para a expressão e intensidade de expressão IMH da p53 entre biópsia endometrial e peça cirúrgica foram boas, podendo ser útil em tempo pré-operatório, para a seleção de pacientes candidatas a uma cirurgia mais extensa, principalmente quando os dados anatomopatológicos da biópsia forem insuficientes para tal decisão. Devemos, no entanto, levar em consideração que existem muitos outros marcadores moleculares para a neoplasia endometrial, sendo provável futuramente o estudo da concordância deles em associação ao da p53.Objective: To evaluate the agreement of the immunohistochemical (IMH) expression of the p53 protein (p53) in preoperative endometrial tissues and in surgical specimens obtained during hysterectomy, to determine the association of this agreement with factors such as histological type, tumor grade and stage and to evaluate interobserver agreement for the expression and intensity of p53 between the diagnostic biopsy and the surgical specimen. Methods: Retrospective cross-sectional study. Patients with endometrial carcinoma who submitted to endometrial biopsy and primary surgical treatment at the HCPA Genital Oncology Unit were included. The slides were assessed by two pathologists. The percentage of p53 expression was evaluated and categorized into one of three groups (<10%, 10-50% and >50%). The intensity was evaluated as weak, medium or strong. The agreement was assessed by the weighted Kappa coefficient. Results: 72 patients with a mean age of 65.5 years were included. The percentage of p53 expression between the biopsy and the surgical specimen presented an agreement rate of 70.8%, with a weighted Kappa index of 0.64. The intensity of expression had an agreement rate of 69.4% with a weighted Kappa of 0.65. When evaluated according to histological type and tumor grade, the agreement for p53 expression showed weighted Kappa indexes of 0.64 and 0.72 in non-endometrioid and G3 carcinomas, respectively (p<0.001). With respect to the biopsy, the interobserver agreement for the expression and intensity of p53 had weighted Kappa indexes of 0.77 and 0.75, respectively. With respect to the surgical specimen, the weighted Kappa indexes were 0.85 and 0.88 for expression and intensity, respectively. 11 Conclusions: This study found good agreement rates for the expression and intensity of p53 IMH expression between the endometrial biopsy specimen and the surgical specimen, which may be useful in a preoperative setting for the selection of patients who are candidates for more extensive surgery, especially when anatomopathological biopsy data are insufficient for such a decision.
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Lopes, Rodrigo Antonio [UNESP]. "Detecção e expressão dos genes supressores p53 E c-Myc em tumores palpebrais de cães." Universidade Estadual Paulista (UNESP), 2008. http://hdl.handle.net/11449/92207.
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lopes_ra_me_araca.pdf: 366303 bytes, checksum: 70287ee04a9c08af3d76c814dfcab439 (MD5)Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
Os objetivos deste estudo foram detectar a presença e a expressão dos genes supressores p53 e c-Myc em tumores palpebrais, pelas técnicas de PCR, RTPCR, PCR-ELISA E RT-PCR-ELISA que até o então não foram descritas nestes tumores e nesta espécie. Foram utilizadas 10 amostras de tumores que foram fixados em formol e incluídos em parafina. O material foi obtido junto aos arquivos do Serviço de Patologia Veterinária, sendo nove amostras de tumores localizados nas pálpebras e terceira pálpebra e uma de tumor mamário para controle. Todos os tumores tiveram o seu diagnóstico firmado empregando-se a coloração de H.E e imunoistoquímica para citoqueratina AE1/AE3 e vimentina (V9), marcadores de tecido epitelial e mesenquimal, respectivamente. Os resultados indicaram que os tumores palpebrais e da terceira pálpebra aqui estudados verificou-se a presença do gene supressor p53 em 8 amostras (88,8%, n=8), e entre as amostras positivas (n=8), ele esteve expresso em 75 % delas. O gene supressor c-Myc esteve presente em 5 amostras (55,5%) e com expressão em 100% delas (n=5). Foi possível concluir que os tumores palpebrais e da terceira pálpebra de cães expressam o p-53 e c-Myc identificados pelas técnicas de PCR e RT-PCR, no entanto, as técnicas de PCR ELISA e RT-PCR ELISA foram mais importantes para avaliação da presença e expressão do oncogenes estudados, pois permitiram identificar produtos amplificados que não foram visualizados em gel de agarose.
The aims of this study were to detect the presence and the expression of p53 and c-Myc suppressor genes in eyelid tumors of dogs, by the PCR, RT-PCR, PCR-ELISA and RT-PCR-ELISA techniques, which until then they were not described in these tumors and in this specie. Ten samples of tumors were fixed in formalin and included in paraffin. The material was obtained from the archives of the Department of Veterinary Pathology, being nine samples of epithelial tumors located in the eyelids and the third eyelid, and a breast tumor which was used as a positive control of the reactions. All the samples had reached their diagnosis employing up the HE technique, and the immunohistochemistry for cytokeratin AE1/AE3 and vimentin (V9). The results showed that the eyelid and the third eyelid tumors, here studied, (88.8%, n=8) of them demonstrated the presence of the p53 gene and between the positive samples (n=8), the expression was around 75%. The c-Myc gene was present in 55.5% (n=5) of the samples, with 100% of expression (n=5). Thus, it was possible to conclude that the eyelid and the third eyelid tumors of dogs express the p53 and c-Myc genes, identified by the techniques of PCR and RT-PCR, however, the PCR ELISA and RT-PCR ELISA techniques were of extreme importance for assessing the presence and expression of these studied genes, and they allowed to identify amplified products that were not visible on the electrophoresis on the agarose gel.
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Lopes, Rodrigo Antonio. "Detecção e expressão dos genes supressores p53 E c-Myc em tumores palpebrais de cães /." Araçatuba, 2008. http://hdl.handle.net/11449/92207.
Full textAbstract:
Resumo: Os objetivos deste estudo foram detectar a presença e a expressão dos genes supressores p53 e c-Myc em tumores palpebrais, pelas técnicas de PCR, RTPCR, PCR-ELISA E RT-PCR-ELISA que até o então não foram descritas nestes tumores e nesta espécie. Foram utilizadas 10 amostras de tumores que foram fixados em formol e incluídos em parafina. O material foi obtido junto aos arquivos do Serviço de Patologia Veterinária, sendo nove amostras de tumores localizados nas pálpebras e terceira pálpebra e uma de tumor mamário para controle. Todos os tumores tiveram o seu diagnóstico firmado empregando-se a coloração de H.E e imunoistoquímica para citoqueratina AE1/AE3 e vimentina (V9), marcadores de tecido epitelial e mesenquimal, respectivamente. Os resultados indicaram que os tumores palpebrais e da terceira pálpebra aqui estudados verificou-se a presença do gene supressor p53 em 8 amostras (88,8%, n=8), e entre as amostras positivas (n=8), ele esteve expresso em 75 % delas. O gene supressor c-Myc esteve presente em 5 amostras (55,5%) e com expressão em 100% delas (n=5). Foi possível concluir que os tumores palpebrais e da terceira pálpebra de cães expressam o p-53 e c-Myc identificados pelas técnicas de PCR e RT-PCR, no entanto, as técnicas de PCR ELISA e RT-PCR ELISA foram mais importantes para avaliação da presença e expressão do oncogenes estudados, pois permitiram identificar produtos amplificados que não foram visualizados em gel de agarose.Abstract: The aims of this study were to detect the presence and the expression of p53 and c-Myc suppressor genes in eyelid tumors of dogs, by the PCR, RT-PCR, PCR-ELISA and RT-PCR-ELISA techniques, which until then they were not described in these tumors and in this specie. Ten samples of tumors were fixed in formalin and included in paraffin. The material was obtained from the archives of the Department of Veterinary Pathology, being nine samples of epithelial tumors located in the eyelids and the third eyelid, and a breast tumor which was used as a positive control of the reactions. All the samples had reached their diagnosis employing up the HE technique, and the immunohistochemistry for cytokeratin AE1/AE3 and vimentin (V9). The results showed that the eyelid and the third eyelid tumors, here studied, (88.8%, n=8) of them demonstrated the presence of the p53 gene and between the positive samples (n=8), the expression was around 75%. The c-Myc gene was present in 55.5% (n=5) of the samples, with 100% of expression (n=5). Thus, it was possible to conclude that the eyelid and the third eyelid tumors of dogs express the p53 and c-Myc genes, identified by the techniques of PCR and RT-PCR, however, the PCR ELISA and RT-PCR ELISA techniques were of extreme importance for assessing the presence and expression of these studied genes, and they allowed to identify amplified products that were not visible on the electrophoresis on the agarose gel.
Orientador: Alexandre Lima de Andrade
Coorientador: Tereza Cristina Cardoso da Silva
Banca: Débora Aparecida Pires de Campos Zuccari
Banca: Cláudia Valéria Seullner Brandão
Mestre
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Al-Mohanna, Mai. "Roles of p53 and p16 tumor suppressor genes in the cellular response to ultraviolet light." Thesis, University of Sussex, 2003. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.288775.
Full textAbstract:
The role of the tumor suppressors p53 and p16 genes in the cellular response to Ultraviolet light. SUMMARY Proliferating cells respond to DNA damage by concomitantly arresting cellular growth at checkpointsa nd activating DNA repair processesC. ell cycle arrestsa re mediated,i n part, by the inhibition of cyclin-dependent kinases (CDKs), whose function is required for cell cycle progression. p53, p21WAF' and p16`NK4aa re the products of tumor suppressor genes that play important roles during the cellular response to genotoxic stresses. p53 and p16 coding genes have been found mutated or transcriptionally silenced in different cancer types both sporadic and familial. Indeed, p16 has been found to be linked to familial melanoma, whose etiology is related to sun-light induced DNA damage. It is hence important to ascertain whether p53 and p16 are involved in the cellular response to UV damage. In this report I present evidence that p53 is not involved in UV-induced cellular growth arrest in late G1 phase. This has been demonstrated in HeLa cells synchronized at the G1/S border by aphidicolin, followed by UV exposure. Interestingly, the length of this p53-independent G1 arrest has been shown to be UV dose-dependent. Similar results were also obtained with other p53-deficient cell lines, including the human promyelocytic leukemia HL-60 and mouse p53 knock-out cells. As expected, all of these cell lines were defective in v-ray-induced cell growth arrest at late G1Using different assays I also show here that p16-compromised U20S osteosarcoma cells are deficient in the removal of UV damage, as compared to their isogenic derivatives EH1 and EH2 counterparts that express p16. This deficiency is associated with a high level of UV-induced apoptosis, which is significantly reduced in the p16-expressing EH I, EH2 and p16+/+ mouse embryonic fibroblast (MEF) cells, indicating that p16 protects cells from undergoing apoptosis in response to UV light. Importantly, this reduction in UV-mediated apoptosis was associated with down-regulation of the pro-apoptotic Bax protein, with no effect on Bcl-2 expression, suggesting that this anti-apoptotic role of p16 is mediated via the intrinsic p53-dependent mitochondrial pathway. On the other hand, p16 sensitized cells to cisplatin-mediated apoptosis through Bcl-2 decline. Furthermore, I show that p16 is involved in UV-related G1 checkpoint and controls the expression and UV-dependent activation of another CDK inhibitor, p21wAFI. Importantly, this relationship between p16 and p21 exists also in MEFs, suggesting that it is not cell type- or species-dependent. These results indicate that, in addition to its role in cell cycle control and senescence, p16 also plays an important role in the cellular response to UV damage, possibly by inhibiting apoptosis and facilitating cell cycle arrest and photolesion removal. The data presented here provide further insights into the role of p53 and p16, as tumor suppressors, in carcinogenesis and have potential implications for future therapy strategies