Academic literature on the topic 'Paludisme – Physiopathologie'

Dear editor, This letter is in response to Chaudhary, Shrestha, and Pathak, who highlighted various aspects of our previous manuscript "Prevalence of Anaemia in Children Diagnosed with Pneumonia in a Tertiary Hospital in Quito, Ecuador." I want to respond to each point referred to in a similar extension as used by the authors. We agreed on the fact that it is prompt to conclude in nutritional deficiencies as a risk factor to suffer pneumonia in Ecuadorian children that is why we express this conclusion as a possibility. Nevertheless, as evidenced in the meta-analysis presented by Jackson et al., the Odds Ratio (OR) meta-estimate for under nutrition as a risk factor for acute lower respiratory infections was 4.5 (95% CI 2.1-9.5)1. To add, in the same paper, the OR meta-estimate for anaemia, vitamin D deficiency, and zinc supplementation, was 3.9 (95% CI 2.4-6.3), 7.3 (95% CI 2.5 to 21.5), and 0.5 (95% CI 0.3 to 0.9), respectively 1. Moreover, in a study conducted in Malawi including 9 533 children, severe malnutrition and moderate malnutrition were associated not only with a pneumonia risk but with an increased risk of inpatient mortality, with Odds Ratios (OR) of 4.63 (3.08, 6.97) and 1.73 (1.21, 2.48) respectively. Therefore, there is supporting evidence globally of the suggested risk 2. I am glad that the authors in the letter bring to the table a discussion of pneumonia diagnosis. In our study, the evaluation of pneumonia started with the clinical assessment including parameters with an acceptable sensitivity (Sen%) or specificity (Spe%), such as; fever on examination (Sen% 47, Spe% 68), history of fever (Sen% 92, Spe% 21), tachypnoea (Sen% 13, Spe% 95), rhonchi (Sen% 26, Spe% 98), crackles (Sen% 43, Spe% 73), wheezing (Sen% 4, Spe% 98) (3). However, as referred to in the original paper, the evaluation was not limited to these factors "Hypoxemia, defined as a sustained saturation of peripheral oxygen (SpO2) <90 %, was used as criteria for hospitalization, along with criteria for respiratory distress, which includes: tachypnoea, dyspnoea, retractions (suprasternal, intercostal, or subcostal), grunting, nasal flaring, apnoea and altered mental status. Furthermore, CBC, acute-phase reactants and chest radiography were performed" (4). Nonetheless, I should remark two factors; firstly, pneumonia severity assessment is based on clinical parameters as presented in the New South Wales Government guideline (5). So, minimizing the utility of the clinical evaluation may be a mistake, especially in institutions without prompt access to the radiologic test. Secondly, even we knew that the patients included in this study were evaluated in other differential diagnoses like bronchiolitis, asthma or cardiac diseases which can mimic pneumonia, this was a cross-sectional study using retrospective data collection. Regarding the exclusion criteria, concomitant conditions that could affect anthropometric measurements include any congenital disease, which compromises a normal growth independently of the nutritional intake (Examples; Down syndrome, achondroplasia). Conditions that could affect the haemoglobin measurement or other parameters in the complete blood count include haematological, infectious or any disease which physiopathology may influence the interpretation of these results in the context of our study (Examples; Sickle cell disease, thalassemia, haemolytic anaemia, solid tumour cancers, haematological neoplasm, paludism), and conditions that could predispose to pneumonia include diseases which may produce an increased risk of infections (Examples; haematological neoplasm, inherited and acquired immunodeficiencies, immunosuppressive therapy) It is true that without specific evaluation of iron profile is not possible to establish with a high certainty iron deficiency. However, in our study are some relevant considerations; we excluded patients with a current diagnosis of other types of anaemia (haemolytic anaemia), chronic inflammatory conditions, cancer, and haematological neoplasms. All these factors reduce the possible causes of anaemia, and in the light that nutritional anaemia is the most frequent type in Latin America, it is reasonable to think that iron deficiency may be the leading cause in our patients. When we think about microcytic anaemia, as this was the most frequent type in our study, and as we excluded thalassemia, chronic inflammatory disease, and was no evidence of lead poisoning or newly diagnosed thalassemia in our patients, the possibility of iron deficiency increases. Although, at the end of our paper, we recommend the use of iron profile in new studies. I should highlight that we did not report cases of macrocytic anaemia. The question regarding the use of nutritional supplements is interesting, especially considering that in Ecuador, the governmental normative of micronutrients supplementation with the product "Chis Paz" consider children between 6 and 24 months of age. In our study, there was no possibility to know if the patients receive any supplementation. But, it would be useful to include this variable in prospective studies. Subclinical infections and iron deficiency anaemia have been described extensively in subclinical malaria, in other types of subclinical infections and even acute infections, there are still debate.

Les formes graves du paludisme sont associées à la séquestration parasitaire. Les protéines de surface des hématies parasitées (HP) sont à la fois les ligands de cette séquestration et les cibles de la réponse immunitaire. Elles représentent donc des candidats potentiels pour le développement d'une stratégie antipaludique. La cytoadhérence placentaire des HP matures est régie par l'interaction du DBLy3 de PfEMP1 avec la CSA alors que RSP2 est le ligand des formes jeunes. La production d'anticorps conformationnels contre les antigènes mineurs représente un obstacle majeur. Pour outrepasser cela, nous avons développé la technique d'immunisation des souris précédemment rendues tolérantes. Ainsi, nous avons produit des anticorps monoclonaux qui reconnaissent des conformations natives du DBLy3 (CSA) et RSP2. Après l'expression de DBLy3 (CSA) fonctionnelle dans le système d'expression des cellules d'insectes, nous avons produit des anticorps anti_DBLy3 (CSA) inhibant la cytoadhérence chez le singe et la souris. Ces anticorps nous ont permis de montrer que le DBL contient des épitopes conservés malgré sa diversité des séquences primaires. Les anticorps anti-RSP2 inhibent la cytoadhérence des formes jeunes des HP (CSA) et l'invasion des mérozoi͏̈tes. Ces anticorps nous ont permis de montrer que l'expression de RSP2 commence au stade trophozoi͏̈te, et qu'elle est accumulée dans les rhoptries avant d'être transportée à la surface du mérozoi͏̈te. RSP2 est transférée à la surface de l'hématie lorsque le mérozoi͏̈te s'y attache, sans que l'invasion ne soit nécessaire. Réunis, ces résultats promeuvent l'élaboration d'une stratégie thérapeutique anti- séquestration contre le paludisme gestationnel, et plus généralement contre la cytoadhérence des HP (CSA)
Sequestration of Plasinodium falciparum-infected erythrocytes is associated with severe malaria. Plasmodium falc parasites express variant adhesion molecules on the surface of infected erythrocytes (lE) which act as targets for natural protection. It was shown that sequestration in placenta is mediated by binding to CSA via DBLy3 domain of PfEMP1 for the mature IE and by RSP2 for rIE. Conventional immunization procedures rarely result in the successful production of monoclonal antibodies (mAbs) against such conformational vaccine candidates. Here we have produced the anti-DBLy3 (CSA) by rendering mice tolerant to normal red blood cells and CHO745. This procedure has permitted us to develop the anti-RSP2 too. Moreover we have produced the simian and murine anti-DBLy3 from recombinant DBLy3 (CSA) We have shown that a anti-DBLy3 (CSA) cross-reactive specifically with the mature IE (CSA) surface, suggesting that the DBLy3 (CSA) induce a pan-reactive immune response. Then the anti-recombinant DBLY3 (CSA) antibodies inhibit the CSA specific binding of parasites. The anti-RSP2 mAbs inhibit the rIE (CSA) cytoadhesion and merozoi͏̈te invasion. We shown that RSP2 is express during all parasite cycle but is localization on the erythrocyte surface is exclusive to the 20 first hour of cycle. During schizont stage, RSP2 is translated on the merozoi͏̈te surface via the rhoptries. It is transferred on the erythrocyte surface during merozoi͏̈te attachment without necessary entry parasite. Together, these results are the important step toward the development of a anti cytoadhesion vaccine that could protect against lE (CSA) sequestration and in particulary pregnant women

De nombreux arguments sont en faveur d’un contrôle génétique complexe de la résistance au paludisme, mais les gènes impliqués restent encore mal connus. Afin d’identifier de nouveaux gènes de résistance et de prédisposition et de contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques du paludisme à Plasmodium falciparum, nous avons mené conjointement chez l’homme et la souris différentes approches génétiques et génomiques. Ainsi, dans une première partie, une approche par clonage positionnel couplée à une approche « gène candidat » nous a permis de mettre en évidence chez l’homme, dans un premier temps, une liaison génétique entre la région 6p21-p23 et les formes simples du paludisme, et dans un deuxième temps, les associations des gènes TNF et NCR3 avec plusieurs phénotypes liés aux formes simples du paludisme, tels que le risque d’accès palustre et la parasitémie. L’implication potentielle du gène NCR3, codant pour un récepteur activateur des cellules NK, dans le contrôle génétique du paludisme a suggéré le rôle déterminant que pouvait jouer la réponse immune innée, et dans un sens plus large, la réponse précoce à l’infection palustre, dans le déterminisme du devenir de l’infection. Ainsi, dans une deuxième partie, nous avons analysé, notamment au temps précoce, le transcriptome cérébral de souris résistantes et de souris sensibles au neuropaludisme induit par Plasmodium berghei ANKA. L’analyse cinétique a révélé l’existence d’une réponse précoce à l’infection discriminant significativement les souris résistantes des souris sensibles. L’étude fonctionnelle des profils d’expression géniques caractérisant cette réponse précoce a permis de proposer différents mécanismes physiopathologiques potentiellement impliqués dans le développement du syndrome neurologique murin. Les gènes candidats et les voies physiologiques ainsi identifiés dans le modèle murin ont contribué à proposer de nouvelles hypothèses de travail à tester chez l’homme. Ces résultats illustrent le potentiel des approches génétiques et génomiques dans la compréhension des mécanismes protecteurs et pathologiques impliqués dans le paludisme humain
There is a growing body of evidence for genetic factors controlling the outcome of malaria infection. However, few malaria resistance genes have been identified. In order to identify new genes and physiological mechanisms controlling resistance or susceptibility to malaria, we have used genetic and genomic approaches in humans and mice. Thus, we have combined, in a first part, a positional cloning approach and a “candidate gene” approach in humans. This revealed a genetic linkage between human chromosome 6p21-p23 and mild malaria and the association of both TNF and NCR3 genes with several phenotypes related to mild malaria, such as risk of developing malaria attack or parasitemia. The potential involvement of NCR3 gene, which encodes a NK cell activating receptor, in the genetic control of malaria suggests that innate immunity and, in a larger view, early host responses to the parasite play a major role in the outcome of infection. In a second part, we have analysed, notably at the early stages of infection, the brain transcriptome in well-defined genetically cerebral malaria (CM)-resistant and CM-susceptible mice infected by Plasmodium berghei ANKA. A kinetic analysis revealed the existence of an early host response to infection that significantly discriminated between CM-susceptible and CM-resistant mice. The functional study of the genes identified allowed us to propose several physiopathological mechanisms potentially involved in the development of the neurological murine syndrome. Also, our results allowed us to propose new working hypotheses that should be tested in humans. These results emphasize the power of genetic and genomic approaches that should help in identifying/understanding both protective and pathological mechanisms involved in human malaria

Le paludisme pernicieux tue 1. 4 a 2. 6 millions de personnes par an. Les etudes realisees en zone endemique montrent qu'un cas clinique peut etre declenche par un ou plusieurs clones paraitaires, et que la pathologie est associee a la presence de cytokines pro-inflammatoires. Une meilleure connaissance du role de ce polymorphisme parasitaire dans la genese du neuropaludisme et de la cascade de cytokines impliquees devrait permettre de mieux comprendre cette pathologie. Le travail que nous avons realise est constitue de deux parties : 1) une etude de la virulence de plasmodium berghei anka a partir d'une lignee polyclonale et de quatres clones qui en sont issus 2) deux modeles murins de neuropaludisme experimental induit par plasmodium berghei anka. Nous avons evalue d'une part le role de l'interferon-gamma par le biais des souris deficientes pour le recepteur de cette cytokine, et d'autre part l'activite cytotoxique grace aux souris beige. Nous montrons que les clones induisent un taux variable de neuropaludisme chez la souris c57bl/6, et que cette variation depend de la taille de l'inoculum. Avec le modele de souris deficientes pour le recepteur de l'interferon-gamma, nous avons montre que l'absence de cette cytokine supprime chez des souris genetiquement sensibles, tout neuropaludisme. Nous montrons aussi que l'expression de icam-1 est independante du taux de tnf-alpha. Le modele des souris beige nous a permis de confirmer le role essentiel de l'activite cytotoxique dans la neuropathogenese.

Ce travail met en évidence une association entre le paludisme grave et des facteurs liés à l'enfant et son environnement familial à Bamako, une zone urbaine mésoendémique. Nos résultats valident des indicateurs robustes de mauvais pronostic et montrent que le neuropaludisme et l'anémie palustre grave ont des facteurs de risques et un pronostic distincts. Nous avons trouvé une agrégation familiale significative du neuropaludisme et de l'anémie palustre grave, reflétant vraisemblablement l'expression de facteurs génétiques. Les effets de l'environnement familial avec, au premier plan, les connaissances, attitudes et pratiques des mères, paraissent trop modestes pour expliquer l'agrégation familiale des cas dans la population d'étude. Pour conclure, nous soulignons la nécessité de cibler les études à venir sur des phénotypes précis pour progresser dans la compréhension de la physiopathologie ou le traitement des formes potentiellement mortelles du paludisme de l'enfant africain
This work intended to uncover risk factors, either related to the child or its household, associated with severe malaria in Bamako, a mesoendemic urban setting. Independently of age, our results validate robust prognostic indicators and evidence that cerebral malaria and severe malarial anemia have distinct risk factors and prognoses. We detected a significant familial aggregation of both cerebral malaria and severe malarial anemia. This familial aggregation is probably chiefly related to genetic factors rather than to shared environment, since household related factors, the most important of which were associated to the mothers' knowledge, attitude, and practices, had only relatively marginal effects on the risk of developing severe malaria in the study population. We conclude that focusing on very precise phenotype should be mandatory in further studies aiming to illuminate the pathophysiology or improve the treatment of lifethreatening malaria in African children

L'adherence des hematies parasitees par p. Falciparum (hp) a des recepteurs endotheliaux humains est un element cle de la physiopathologie du paludisme. La sequestration des hp pendant la deuxieme moitie du cycle intra-erythrocytaire est liee a l'expression de la proteine parasitaire polymorphe pfemp1 (specifiee par la famille multigenique var). La sequestration placentaire des hp pendant la premiere grossesse, par adherence sur la chondroitine sulfate a (csa), permet la proliferation d'un nouveau variant antigenique. Ce paludisme gestationnel entraine une anemie maternelle et une mortalite infantile accrue. La selection in vitro de populations parasitaires isogeniques de phenotype de cytoadherence defini, nous a permis de montrer que la regulation d'expression de la famille var est epigenetique (commutation in situ), et que le controle transcriptionnel en deuxieme moitie de cycle est mutuellement exclusif : une population de phenotype defini n'exprime qu'un seul gene var. Le ligand proteique exprime par une population adherant exclusivement a la csa, est un membre unique de la famille pfemp1. L'expression des 8 domaines de cette proteine a la surface de cellules cho a permis d'identifier le domaine implique dans l'interaction avec la csa : le dbl3. Nous avons participe a la description recente de la cytoadherence d'hp en premiere moitie de cycle. Ce nouveau phenotype, bien que lie a la cytoadherence des hp sur la csa en deuxieme moitie de cycle, est opere par un couple recepteur endothelial/ligand parasitaire encore inconnu. Deux nouvelles proteines parasitaires immunogenes, presentes a la surface des hp uniquement en premiere moitie de cycle (rsp-1 et rsp-2) sont les operateurs putatifs de la cytoadherence en premiere moitie de cycle et expliqueraient la discordance entre les densites parasitaires placentaire (elevee) et peripherique (faible ou nulle) pendant la grossesse. Ces resultats font esperer le developpement d'un vaccin contre le paludisme gestationnel.

Récemment la phagocytose des EPs via le récepteur CD36 exprimé à la surface des cellules phagocytaires a été mise en évidence. Cette phagocytose a la particularité de ne pas produire de TNF-a. Le premier objectif du travail présenté a été d'étudier, sur les monocytes humains, les variations d'expression du CD36 et de la production du TNF-a au cours du paludisme. Nous avons ainsi pu démontrer à la fois in vivo et in vitro une diminution de l'expression du CD36 à la surface des monocytes et leur moindre capacité de production de TNF-a. Le deuxième objectif a été l'étude des médiateurs physiologiques. Nous avons montré que l'IL-13 surexprimait le CD36 à la surface des monocytes humains et que la voie de signalisation de cette surexpression passait par l'activation du récepteur nucléaire PPAR-g. Ces résultats suggèrent qu'au cours du paludisme, la production de cytokines Th2 (IL-13 et IL-4) augmenteraient la clairance parasitaire et diminueraient la production de TNF-a
Recently, phagocytosis of PEs via CD36 receptor expressed on the surface of phagocytic cells has been proven. The first objective of the present work was to study, during malaria infection, the variations of CD36 expression and TNF-α production in human monocytes. A decrease of CD36 expression on monocytes surface, along with a lesser production of TNF-α. The second objective was to study Th2-type cytokines. IL-13, another major cytokine of TH2 response, was found able to elicit an overexpression of CD36 on human monocyte surface. Moreover, it was demonstrated that the signalization pathway for this overexpression was linked with activation of PPARγ nuclear receptor. These results suggest than, during the course of malaria infection, the production of Th2 cytokines, namely IL-4 and IL-13, that can induce an overexpression of CD36 receptor on human monocyte surface via an activation of PPARγ nuclear receptor, would increase parasite clearance but would decrease TNF-α production

Le paludisme est l'une des maladies infectieuses les plus dévastatrices qui a affecté environ 214 millions de personnes dans le monde. Elle est causée par l'infection par le parasite plasmodium, dont P. falciparum et P. vivax sont les plus représentés. Le développement asexué du parasite dans le sang provoque la physiopathologie de la maladie dont l'évolution passe du paludisme simple au paludisme grave, notamment le neuropaludisme. Nos travaux ont d'abord porté sur l'analyse du transcriptome, par la technologie des microarrays, des cellules sanguines d'une cohorte constituée au Sénégal. L'analyse des résultats a permis d'identifier un ensemble de gènes dont l'expression permettait de distinguer le profil transcriptomique du neuropaludisme de ceux du paludisme simple et des autres formes de paludisme grave. Ces gènes sont enrichis en voies biologiques impliquées dans l'activation des récepteurs des lymphocytes B et T mais aussi des TLR et des récepteurs Fcgamma. On y trouve aussi plusieurs gènes candidats qui ont déjà été testés pour leur résistance au paludisme, dont RNASE3 et IL18R. Nous avons aussi réalisé, avec une partie de cette même cohorte sénégalaise, une étude d’association cas-contrôles qui n’a pas permis de détecter d’association entre le polymorphisme NCR3-412 et le paludisme sévère. Enfin l’approche basée sur une métaanalyse a permis de confirmer son implication dans le paludisme simple, ainsi que celle du polymorphisme LTA+252 dans le paludisme sévère, contrairement au LTA+80, au TNF-238 et au TNF-308. L’ensemble des travaux contribuent à une meilleure compréhension des facteurs génétiques et génomiques impliqués dans la résistance de l’hôte au paludisme
Malaria is one of the most devastating infectious diseases that has affected an estimated 214 million people worldwide and caused nearly 600,000 deaths in 2015. It is caused by infection with the plasmodium parasite, P. falciparum and P. vivax are the most represented. The asexual development of the parasite in the blood causes the pathophysiology of the disease which can evolve from mild malaria to severe malaria, including cerebral malaria. Our work first focused on the analysis of the microarray transcriptome of blood cells of a cohort composed in Senegal. The analysis of the results allow to identify a set of genes whose expression permit to distinguish the transcriptomic profile of cerebral malaria from those of mild malaria and other forms of severe malaria. These genes are enriched in biological pathways involved in the activation of B and T lymphocyte receptors also TLRs and Fcgamma receptors. These genes also include several candidate proteins that have already been tested for resistance to malaria, including RNASE3 and IL1RN