Academic literature on the topic 'Pénétrance incomplète'

RésuméDes ségrégations de la livrée ont été analysées sur des données de F1 et de back-cross sur les pères de races à viande phæomélaniques (Charolaise et Limousine) et phæomélaniques à extrémités eumélaniques dites PEE (Piémontaise, Chianine, Marchienne et Romagnole) accouplés à des femelles eumélaniques noir (Holstein Frisonne Italienne).Les ségrégations sont interprétées en termes d'allèles au locus Extension E avec les quatre allèles ED,Er ,E et El, au locus Dilution Charolais DC avec les allèles DCD et DC+, au locus Albinos C avec les allèles C+ et Cch et au locus Spotting S avec les allèles S+ et SsParfois il faut faire appel à des pénétrance incomplètes.

L’hémochromatose HFE est une maladie du métabolisme du fer liée au gène HFE dont la principale mutation est C282Y. L’objectif général de ce travail était d’étudier l’influence de facteurs génétiques et non génétiques sur l’expression phénotypique de patients atteints d’hémochromatose HFE. Cette étude prospective incluait les patients C282Y/C282Y etC282Y/H63D inclus en protocole de saignées entre janvier 2004 et décembre 2011 au centre de santé brestois de l’EFS-Bretagne. Dans un premier temps, nous avons étudié l’influence du génotype C282Y/H63D sur la survenue d’une surcharge en fer. Nous avons confirmé que le variant H63D doit être considéré comme un facteur de susceptibilité dont l’expression est liée à la présence de co-facteurs responsables d’une hyper ferritinémie. Ensuite, nous avons étudié le rôle des grossesses et de l’alimentation sur l’expression phénotypique du génotype C282Yhomozygote. Nous avons montré qu’il existe bien une différence d’expressivité clinique liée au sexe chez les patients C282Y/C282Y. Cependant, nos données n’ont pas confirmé l’effet protecteur typiquement attribué aux grossesses pour expliquer la plus lente accumulation de fer chez les femmes. Cette étude a également mis en évidence une association modérée entre la consommation d’aliments riches en fer et le degré de surcharge en fer des patients C282Yhomozygotes traités par phlébotomies. Ce travail contribue à mieux comprendre l’hétérogénéité phénotypique observée dans l’hémochromatose HFE. La finalité est de pouvoir repérer précocement les sujets les plus à risque de développer les surcharges en fer les plus sévères et par conséquent des complications cliniques<br>HFE hemochromatosis is a disorder of iron metabolism related to the HFE gene whose mainmutation is C282Y. The overall aim of this study was to investigate the influence of genetic and non genetic factors on phenotypic expression of patients with HFE hemochromatosis. This prospective study included the C282Y/C282Y and C282Y/H63D patients enrolled in a phlebotomy program between 2004 and 2011 in a blood centre of western Brittany (Brest, France). First, weassessed the weight of the C282Y/H63D genotype in the occurrence of iron overload. We confirmed that H63D is a discrete genetic susceptibility factor whose expression is most visible in association with other co-factors responsible for hyper ferritinemia. Then we investigated the effect of pregnancies and iron-rich diet on phenotypic expressivity of the C282Y/C282Y genotype. We have shown that there is a difference in clinical expression related to gender in C282Y/C282Ypatients. However our findings did not confirm that pregnancies protect against iron accumulationin women. This study established a moderate link between dietary iron intake and the degree of iron overload in HFE hemochromatosis patients who come to medical attention. This work contributes to a better understanding of the phenotypic heterogeneity observed in HFE hemochromatosis. The purpose is to identify precociously subjects the most at risk of developing iron overload and therefore clinical complications

Le cadre général de mon projet se situe dans la recherche de gènes contribuant à la prédisposition ou à la résistance à la tuberculose en se servant des exomes non seulement de patients tuberculeux mais aussi de ceux de patients MSMD. Il s’agit en particulier de comprendre pourquoi, lorsque des individus sont infectés par M. tuberculosis, certains (~10%) vont développer la maladie clinique (qui peut être plus ou moins sévère) alors que d’autres (~90%) ne présentent aucune symptomatologie (infection latente). Nous décrivons dans cette thèse la découverte d’une nouvelle étiologie génétique du MSMD au sein du gène IFNG, gouvernant le seul axe immunologique de défense anti-mycobactérienne connu. Nous rapportons aussi la première étiologie monogénique relativement commune de la tuberculose. Cette découverte est un des premiers exemples faisant le lien entre étiologies monogéniques à effets forts et variants communs obtenus par analyses GWAS. Compte tenu de l’histoire de la tuberculose, ce variant aurait pu être responsable à lui tout seul de la mort de 10 millions d’individus au cours des 2,000 dernières années. Finalement, nous étendons l’horizon d’étude de la tuberculose par la recherche d’étiologies digéniques à partir du développement d’une nouvelle méthode statistique. Elle est appropriée à l’étude de maladies dites monogéniques qui ne sont pourtant pas complètement expliquées par une seule lésion monogénique. La robustesse et la puissance de cette approche à identifier des interactions entre deux régions génétiques indépendantes ont été démontrées et réalisées tant sur des données simulées comme sur des données réelles (craniosynostose)<br>The thesis aimed at finding new genetic etiologies of tuberculosis disease using whole exome sequencing data of tuberculosis patients as well as MSMD patients. Since the beginning of the XXth century researchers have tried to understand why infected individuals would (~10%) in some cases develop diseases while others (~90%) would remain asymptomatic. We herein describe the first genetic etiology of MSMD in the IFNG gene, the core gene controlling host’s immune systeme against mycobacterial infections. We also describe the first common monogenic etiology of tuberculosis in the TYK2 gene, bridging the gap between monogenic variants with strong effect and more common variants obtained with GWAS. Looking back at the history of TB, it would be estimated that about 10 million people died due to this one TYK2 mutation. We finally expanded the study of the genetics of tuberculosis by developing a new methodology to study digenic effects on disease susceptibility. It is in particular appropriate to the study of so far assumed monogenic diseases that are not fully explained by a monogenic lesion. Robustness and power of this approach to find interaction between independent genomic regions were shown in both extensive simulated data and real exome data (craniosynostosis)

Nous proposons dans cette thèse de caractériser quantitativement la variabilité à différentes échelles au cours de l'embryogenèse. Pour ce faire, nous utilisons une combinaison de modèles mathématiques et de résultats expérimentaux. Dans la première partie, nous utilisons une petite cohorte d'oursins digitaux pour construire une représentation prototypique du lignage cellulaire, reliant les caractéristiques des cellules individuelles avec les dynamiques à l'échelle de l'embryon tout entier. Ce modèle probabiliste multi-niveau et empirique repose sur les symétries des embryons et sur les identités cellulaires; cela permet d'identifier un niveau de granularité générique pour observer les distributions de caractéristiques cellulaires individuelles. Le prototype est défini comme le barycentre de la cohorte dans la variété statistique correspondante. Parmi plusieurs résultats, nous montrons que la variabilité intra-individuelle est impliquée dans la reproductibilité du développement embryonnaire. Dans la seconde partie, nous considérons les mécanismes sources de variabilité au cours du développement et leurs relations à l'évolution. En nous appuyant sur des résultats expérimentaux montrant une pénétrance incomplète et une expressivité variable de phénotype dans une lignée mutante du poisson zèbre, nous proposons une clarification des différents niveaux de variabilité biologique reposant sur une analogie formelle avec le cadre mathématique de la mécanique quantique. Nous trouvons notamment une analogie formelle entre l'intrication quantique et le schéma Mendélien de transmission héréditaire. Dans la troisième partie, nous étudions l'organisation biologique et ses relations aux trajectoires développementales. En adaptant les outils de la topologie algébrique, nous caractérisons des invariants du réseaux de contacts cellulaires extrait d'images de microscopie confocale d'épithéliums de différentes espèces et de différents fonds génétiques. En particulier, nous montrons l'influence des histoires individuelles sur la distribution spatiales des cellules dans un tissu épithélial<br>We propose in this thesis to characterize variability quantitatively at various scales during embryogenesis. We use a combination of mathematical models and experimental results. In the first part, we use a small cohort of digital sea urchin embryos to construct a prototypical representation of the cell lineage, which relates individual cell features with embryo-level dynamics. This multi-level data-driven probabilistic model relies on symmetries of the embryo and known cell types, which provide a generic coarse-grained level of observation for distributions of individual cell features. The prototype is defined as the centroid of the cohort in the corresponding statistical manifold. Among several results, we show that intra-individual variability is involved in the reproducibility of the developmental process. In the second part, we consider the mechanisms sources of variability during development and their relations to evolution. Building on experimental results showing variable phenotypic expression and incomplete penetrance in a zebrafish mutant line, we propose a clarification of the various levels of biological variability using a formal analogy with quantum mechanics mathematical framework. Surprisingly, we find a formal analogy between quantum entanglement and Mendel’s idealized scheme of inheritance. In the third part, we study biological organization and its relations to developmental paths. By adapting the tools of algebraic topology, we compute invariants of the network of cellular contacts extracted from confocal microscopy images of epithelia from different species and genetic backgrounds. In particular, we show the influence of individual histories on the spatial distribution of cells in epithelial tissues

Les méthodes de cartographie fine sont des modèles qui estiment la position d'un allèle mutant pouvant causer une maladie dans un groupe d'individus. Le travail de Larribe et al. (2002, 2003), MapArg, n'a pas tenu compte des paramètres de pénétrance jusqu'à maintenant. Ce mémoire démontre les effets de ces paramètres, soit la pénétrance et la phénocopie, sur la performance de MapArg, dans des populations haploïdes. De plus, deux méthodes que nous avons développées seront ensuite incorporées à MapArg dans le but d'améliorer son efficacité si il y a pénétrance et/ou phénocopie. Les résultats démontrent que la phénocopie peut avoir une influence négative sur l'efficacité de MapArg. La pénétrance ne semble pas avoir d'effet majeur sur MapArg. La première méthode développée est un modèle simple qui n'apporte pas d'amélioration majeure de MapArg par rapport à ce même modèle sans ajustement. Par contre, cela procure un point de départ pour les développements futurs dans les populations diploïdes. La deuxieme méthode améliore l'efficacité de MapArg sous certaines conditions, en particulier, si la taille de l'échantillon est assez grande. La deuxieme méthode fonctionne également très bien pour les données réelles de la Fibrose Kystique (Kerem et al., 1989). ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Phénocopie, Pénétrance, Pénétrance incomplète, Cartographie fine.