Dissertations / Theses: 'Peptide antimicrobiens'

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Cheng, Didier. "Étude comparative des peptides antimicrobiens et des peptides pénétrants." Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS294.

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Abstract:

Les peptides à visée thérapeutique suscitent une attention croissante auprès des industries pharmaceutiques en raison de leur forte activité biologique. Parmi ces peptides, les peptides antimicrobiens (AMP) peuvent éliminer une grande gamme de microorganismes tels que les bactéries et les champignons pathogènes en perturbant leurs membranes tout en ne provoquant qu’une résistance bactérienne limitée contrairement aux antibiotiques couramment utilisés. D’autre part, les peptides vecteurs (CPP) se distinguent par leur capacité à traverser les membranes cellulaires eucaryotes sans les endommager. Cette particularité peut être exploitée pour l’internalisation intracellulaire de molécules bioactives. Malgré leurs différences, les AMP et les CPP sont des peptides membranotropes qui partagent de nombreuses similitudes telles que la taille, la présence d’acides aminés chargés positivement et les structures secondaires qu’ils peuvent adopter, telles que la structure en hélice α. Le projet décrit ici propose de déterminer quels sont les paramètres qui peuvent conférer une activité antimicrobienne ou pénétrante à une séquence peptidique. À cet effet, des séquences inspirées d’un AMP naturel et modifiées par substitution d’acide(s) aminé(s) afin de promouvoir la capacité à pénétrer les membranes eucaryotes ont été établies et synthétisées pour en étudier l’activité antimicrobienne et la pénétration dans les cellules. Les propriétés physico-chimiques de ces peptides (taille, charge globale, hydrophobie …) ont alors modifiés afin d’étudier l’importance de ces paramètres pour chacune des activités
Recently, therapeutic peptides has particularly retained attention of pharmaceutical industries because of their diversified biological activity and their high specificity. Among them, there are noticeably antimicrobial peptides (AMPs), which can straightly kill microorganisms such as pathogenic bacteria and fungi by disrupting prokaryote cell membranes and induce minimal bacterial resistance unlike commonly used antibiotics. Contrastingly, cell-penetrating peptides (CPPs) are distinguished by their ability to cross eukaryote cell membranes without causing any damages, a property that can be used for intracellular drug delivery. Despite their differences, AMPs and CPPs are both membranotropic peptides which are similar in many aspects considering that they might share similar sizes, polycationic charges and secondary structures such as α-helical structure. This project proposes to determine the parameters that might confer AMP versus CPP properties to a peptide sequence. To achieve this purpose, short sequences inspired from a natural AMP were slightly modified by amino acid substitution to promote cell penetration have been designed and synthesized in order to study their antimicrobial activities and uptake potency in mammalian cells. New peptides varying in size, charge and hydrophobicity were obtained. The study demonstrated that antimicrobial and cell-penetration activities can respectively be induced by a small increase in hydrophobicity and global charge from a non-active peptide

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Petit, Vanessa. "Peptides antimicrobiens de procaryotes et d'eucaryotes : des structures aux mécanismes d'action." Paris 6, 2009. http://www.theses.fr/2009PA066291.

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Duquesne, Sophie. "Peptides antimicrobiens des entérobactériesEtude de la voie de maturation et du mécanisme d'import de la microcine J25, peptide antimicrobien inhibiteur de l'ARN polymérase." Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00193192.

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Abstract:

La microcine J25 (MccJ25) est un peptide antibactérien inhibiteur de l'ARN polymérase, produit par Escherichia coli AY25 selon la voie ribosomique. Sa structure tridimensionnelle en forme de lasso résulte du clivage d'un précurseur, McjA, et de la formation sur le peptide C-terminal résultant, d'une liaison amide Gly1-Glu8. Nous avons d'abord étudié le mode d'import de MccJ25 dans les bactéries et avons montré in vivo et in vitro qu'elle parasite un transporteur du complexe fer/ferrichrome, FhuA. Ainsi, MccJ25 se lie à FhuA avec un Kd de 1.2 µM, pour former un complexe de stœchiométrie 2:1. La boucle en épingle à cheveu béta définie par les résidus Val11-Pro16 de MccJ25 est nécessaire à cette étape de reconnaissance. Dans un second temps, nous avons étudié la biosynthèse de MccJ25. Nous avons montré par inactivation et complémentation de gènes que les deux protéines, McjB et McjC codées par le cluster génétique de la microcine, sont nécessaires au processus de maturation. McjA, McjB et McjC produites en système recombinant ont permis de montrer que McjB et McjC sont capables de catalyser la conversion de McjA (précurseur linéaire inactif) en MccJ25 dotée d'activité antibactérienne et structurée en lasso. L'étude des similarités de séquences de McjB et McjC indique que McjB serait responsable du clivage protéolytique de McjA et McjC de la formation de la liaison Gly1-Glu8.

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Duquesne, Sophie. "Peptides antimicrobiens des entérobactéries : étude de la voie de maturation et du mécanisme d'import de la microcine J25, peptide antimicrobien inhibiteur de l ARN polymérase." Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066072.

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Abstract:

MccJ25 est un peptide antibactérien dont la structure tridimensionnelle en forme de lasso résulte du clivage de son précurseur McjA, et de la formation d’une liaison Gly1-Glu8 sur le peptide C-terminal résultant. L’étude du mode d’import bactérien de MccJ25 a montré qu’elle parasite un transporteur du complexe fer/ferrichrome, FhuA. MccJ25 se lie à FhuA avec un Kd de 1. 2 µM, pour former un complexe de stœchiométrie 2:1. La région Val11-Pro16 en épingle à cheveu  de MccJ25 est nécessaire à cette interaction. L’étude de la biosynthèse de MccJ25 a montré que les gènes mcjB et mcjC du cluster génétique de MccJ25 sont nécessaires à la production de MccJ25 mature. La production de McjA, McjB et McjC recombinantes a permis de montrer que McjB et McjC sont capables de catalyser la conversion de McjA en MccJ25 structurée en lasso. L’étude des similarités de séquences de McjB et McjC indique que McjB réaliserait le clivage protéolytique de McjA et McjC formerait la liaison Gly1-Glu8.

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Thomas, Xavier. "Peptides antimicrobiens des entérobactéries : la microcine E492 est un peptide-sidérophore qui parasite les voies d'import du fer." Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066075.

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Blond, Alain. "Les microcines C51 et J25, peptides antimicrobiens d'Entérobactéries : études structurales par RMN et modélisation moléculaire : relations structure/activité." Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066040.

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Shyam, Radhe. "Cationic amphipathic peptoid oligomers as antimicrobial peptide mimics." Thesis, Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020), 2018. http://www.theses.fr/2018CLFAC048/document.

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Abstract:

Les organismes vivants produisent des peptides antimicrobiens (PAMs) pour se protéger contre les microbes. La résistance croissante aux antibiotiques nécessite le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et les PAMs sont des candidats prometteurs pour résoudre ce problème. Ils possèdent une activité à large spectre et leur principal mécanisme d'action par perméation de la membrane engendre peu de phénomènes de résistance. Néanmoins, leur faible biodisponibilité empêche leur utilisation. Certaines limitations peuvent être surmontées en développant des mîmes de PAMs qui conservent leur activité mais avec un potentiel thérapeutique accru. Les peptoïdes (oligomères de N-alkylglycine) structurés en hélice cationique amphiphile sont de bons mimes de PAMs. Les peptoïdes sont plus flexibles que les peptides en raison de l'isomérie cis/trans des amides N,N-disubstitués ; cependant la conformation des amides peut être contrôlée par un choix judicieux des chaînes latérales. Le but de cette thèse est d'étudier l'influence de chaînes latérales(hydrophobes ou cationiques) bloquant la conformation des amides en cis et induisant une structure hélicoïdale de type PolyProline I (PPI) robuste, sur l’activité antibactérienne et la sélectivité de peptoïdes. La conception, la synthèse et l’étude conformationnelle de nouveaux oligomères peptoïdes cationiques portant des chaînes latérales de type tert-butyle et/ou triazolium ont été réalisées. Dans un premier temps, la synthèse en solution d'oligomères à base de tert-butyle a été développée puis une stratégie de synthèse en phase solide a été mise en place pour accéder aux oligomères à base de 1,2,3-triazolium. Ensuite, ces nouveaux oligomères ont été évalués pour leur activité vis à vis d’un panel de bactéries Gram-positive et Gram-négative, leur l'activité antibiofilm et leur sélectivité cellulaire. Enfin, pour visualiser les effets des peptoïdes amphiphiles sur les bactéries, une étude de microscopie a été réalisée
Living organisms produce antimicrobial peptides (AMPs) to protect themselves against microbes.The growing problem of antimicrobial resistance calls for new therapeutic strategies and the natural AMPs have shown ground-breaking potential to address that issue. They show broad-spectrum activity and their main mechanism of action by bacterial cell membrane disruption implies low emergence of resistance which makes them potent candidates for replacing conventional antibiotics. Nevertheless, few hurdles are impeding their use, notably poor bioavailability profile. Some of these limitations can be overcome by developing peptidomimetics of AMPs which exhibit antibacterial activities together with enhanced therapeutic potential. Peptoids (i.e. N-alkyl glycine oligomers) adopting cationic amphipathic helical structures are mostly competent AMP mimetics. From a conformational point of view, peptoids are fundamentally more flexible than peptides primarily due to the cis/trans isomerism of N,N-disubstituted amides but studies in this area have shown that cis amide conformation can be controlled by careful choice of side-chain to set a PolyProline I-type helical structure of peptoids. In this thesis, the genesis of novel amphipathic cationic peptoids carrying cis-directing tert-butyl and/or triazolium-type side-chains and their untapped potential to act against bacteria will be discussed comprehensively. First, the solutionphase synthesis of tert-butyl-based oligomers was developed. Second, novel method of solid-phase submonomer synthesis was optimised to access 1,2,3-triazolium-based oligomers. Then, the synthesised cationic oligomers were evaluated for their antibacterial potential, followed by antibiofilm activity and cell selectivity assays. In the end, to have insights on the mode of action of amphipathic peptoids, microscopy was carried out

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Vanhoye, Damien. "Analyse évolutive, moléculaire et fonctionnelle des peptides antimicrobiens des amphibiens." Paris 6, 2004. http://www.theses.fr/2004PA066326.

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Mutschler, Angela. "Nouveaux concepts de revêtements antimicrobiens à base de peptides naturels et polypeptides appliqués aux dispositifs médicaux." Thesis, Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAE025/document.

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Abstract:

De nos jours, la moitié des infections nosocomiales sont liées à la pose de dispositifs médicaux. Dans ce contexte, nous avons développé deux types de revêtements antimicrobiens adaptés au domaine biomédical. Le premier s'appuie sur le greffage d’un peptide comprenant une séquence d’accroche, une séquence antimicrobienne et un site de clivage spécifique d'un pathogène. La séquence antimicrobienne sera alors libérée uniquement en présence du pathogène. Malgré la réussite de l’accroche du peptide, certains paramètres restent encore à optimiser afin d’obtenir un effet antimicrobien. Le deuxième revêtement s’appuie sur la conception d’un film antimicrobien « couche-par-couche » avec l’utilisation de poly(L-arginine) (PAR) et d’acide hyaluronique (HA). L’influence de la taille des chaînes de PAR a été étudiée et seul le film construit à partir de PAR de 30 résidus possède un effet antibactérien. Avec cette PAR, nous avons démontré que HA est le seul polyanion conduisant à des propriétés antibactériennes. Ces propriétés antimicrobiennes sont maintenues lorsque d’autres homopolypeptides cationiques sont associés à HA
Nowadays, about half of hospital-acquired infections are due to medical devices implantation. In this context, we have developed two types of antimicrobial coatings adapted to the biomedical field. The first one is based on peptide composed of an anchoring sequence, an antimicrobial sequence and a pathogen-specific cleavage site and grafted on the substrate. The antimicrobial site will be released only in the presence of the pathogen through the use of the cleavage site. Despite of the success of peptide grafting, some parameters must be optimized in order to obtain an antimicrobial effect. The second antimicrobial coating concept is based on the layer-by-layer technique by using poly(L-arginine) (PAR) and hyaluronic acid (HA). The effect of the size of PAR chains on the antimicrobial character of the coating was investigated and it is proven that only films composed with PAR of 30 residues present an antibacterial effect. Moreover HA is the only polyanion leading to such antimicrobial multilayer. It is also demonstrated that this antimicrobial properties is maintained when other cationic homopolypeptides are used in association with HA in layer-by-layer films

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Chiumento, Steve. "Les bactériocines RumC, une nouvelle famille de peptides antimicrobiens comme alternative aux antibiotiques conventionnels." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019GREAV018/document.

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Abstract:

Les antibiotiques sont des médicaments qui ont changé notre manière d’aborder les infections bactériennes et sont devenus l’un des symboles de la médecine moderne. Cependant leur utilisation massive a conduit à l'émergence de souches bactériennes multirésistantes. Ce problème est sans aucun doute un des grands défis que la médecine actuelle doit relever. Sachant que les bactéries évoluent à un rythme plus rapide que la production de nouveaux antibiotiques, il est urgent de trouver des approches alternatives. Il a été mis en évidence que ces mêmes bactéries sont capables de sécréter différents peptides antimicrobiens, ou bactériocines. Ces macromolécules présentent une grande diversité structurale et sont très efficaces pour combattre un grand nombre de souches pathogènes de façon spécifique. Les bactériocines ont un immense potentiel dans les domaines agroalimentaire et pharmaceutique. Notre projet s’intéresse aux bactériocines RumCs produites par une souche dérivée de Ruminococcus gnavus, une bactérie anaérobie stricte, membre dominant du microbiote intestinal humain. Le travail présenté dans ce manuscrit concerne la mise au point d’un système d’expression et de maturation hétérologue chez E. coli de la bactériocine RumC1. La caractérisation biochimique du peptide RumC1 montre que les bactériocines RumCs appartiennent à la famille des sactipeptides pour laquelle l’étape de biosynthèse fait intervenir une enzyme radical-SAM. Les sactipeptides présentent dans leurs séquences peptidiques un ou plusieurs ponts thioéther entre une cystéine et le carbone alpha d’un acide aminé partenaire. RumC1 renferme 4 ponts thioéther ce qui lui confère une structure originale en double épingle à cheveux. L’activité biologique de RumC1 montre que ce peptide est efficace contre un large spectre de bactéries à Gram positif incluant des pathogènes résistants tels que S.aureus et E. faecalis. Dans ces études nous n’avons pas noté de toxicité significative de RumC1 sur différentes lignées cellulaires humaine ni observé de phénomène de résistance. Les travaux en cours visent notamment à définir le mode d’action de RumC1 et à évaluer l’activité biologique de RumC1 dans un contexte d’infection in vivo chez la souris
Antibiotics are drugs that have changed the way we approach bacterial infections and have become one of the symbols of modern medicine. However, their widespread use has led to the emergence of multiresistant bacterial strains. This problem is undoubtedly one of the major challenges facing today's medicine. Knowing that bacteria evolve at a faster rate than the discovery of new antibiotics, it is urgent to find alternative approaches. It has been shown that these same bacteria are capable of secreting antimicrobial peptides, the bacteriocins. These macromolecules have a high structural diversity and are very effective in combating a large number of pathogenic strains in a specific way. Bacteriocins have immense potential in the agro-food and pharmaceutical sectors. Our project focuses on the bacteriocins RumCs produced by a strain derived from Ruminococcus gnavus, a strict anaerobic bacterium of the human intestinal microbiota. The work presented in this manuscript concerns the development of a heterologous expression and maturation system in E. coli of the bacteriocin RumC1. The biochemical characterization of the RumC1 peptide shows that the RumCs bacteriocins belong to the family of sactipeptides for which the biosynthesis step involves a radical-SAM enzyme. The sactipeptides have in their peptide sequences one or more thioether bridges between a cysteine and the alpha carbon of a partner amino acid. RumC1 contains 4 thioether bridges which gives it an original structure in double hairpin. The biological activity of RumC1 shows that this peptide is effective against a broad spectrum of Gram-positive bacteria including resistant pathogens such as S.aureus and E. faecalis. In these studies, we did not note any significant toxicity of RumC1 on different human cell lines nor observed resistance phenomena. Current work aims to define the mode of action of RumC1 and to evaluate the biological activity of RumC1 in an in vivo context of infection in mice

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Przybylski, Rémi. "Stratégie de production, de fractionnement et de valorisation du peptide antimicrobien α137-141 à partir de l’hémoglobine et du cruor bovins." Thesis, Lille 1, 2016. http://www.theses.fr/2016LIL10028/document.

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Abstract:

Le cruor bovin, déchet des abattoirs, est principalement composé d’hémoglobine, protéine riche en peptides antimicrobiens après hydrolyse par la pepsine porcine. L’objectif de cette thèse est de proposer une stratégie de valorisation de ce co-produit en produisant, séparant puis appliquant comme conservateur naturel de la viande un peptide antimicrobien : l’α137-141. L’hydrolyse pepsique de l’hémoglobine bovine purifiée a été validée sur le cruor (pH 3.5, 23°C, E/S = 1/11) et a permis de produire rapidement l’α137-141 selon un mécanisme zipper. L’hydrolyse enzymatique a également été réalisée à hautes concentrations en hémoglobine (1, 2, 5 et 8%, p/p), permettant de produire l’α137-141 à grande échelle.La séparation de l’α137-141 par électrodialyse couplée avec une membrane d’ultrafiltration (EDUF) a ensuite été effectuée selon plusieurs degrés d’hydrolyse, mettant en avant que celui de 5% était le plus favorable à l’enrichissement de l’α137-141. Pour augmenter sa pureté, le maintien du pH au sein de l’EDUF a permis à pH 9 d’enrichir l’α137-141 d’un facteur 75. Afin de valoriser au mieux le co-produit, la concentration peptidique a ensuite été augmentée jusqu’à 8% (p/p), permettant de récupérer jusqu’à 4 fois plus d’α137-141. Cette dernière fraction a montré une activité conservatrice de la viande hachée luttant contre le rancissement et la prolifération des bactéries, moisissures et levures jusqu’à 14 jours à 4°C, d’une manière aussi efficace que l’hydroxytoluène butylé (BHT), conservateur synthétique, prouvant que les fractions d’EDUF enrichies en α137-141 sont de prometteurs conservateurs naturels de la viande et dérivées
Bovine cruor, a slaughterhouse by-product, is mainly composed by hemoglobin which is a rich source of antimicrobial peptides obtained by pepsic hydrolysis. The goal of this thesis is to valorize cruor by producing, separating and applying an antimicrobial peptide (α137-141) as a natural preservative on meat. Cruor hydrolysis showed the same enzymatic mechanism zipper and the same peptide production as observed during purified hemoglobin hydrolysis with the used parameters (pH 3.5, 23°C, E/S = 1/11). Hydrolysis produced rapidly the α137-141 and was carried out at high hemoglobin concentrations (1, 2, 5 and 8% w/v). Several hydrolysis degrees (DH) were investigated on the selective α137-141 separation by electrodialysis with ultrafiltration membranes (EDUF). The results showed that the most appropriated DH was of 5% to enrich fractions in α137-141. After that, the increase of α137-141 purity was studied by pH controlling. The best control was at pH 9 with a α137-141 purity increase of 75-folds. Then, the increase of feed peptide concentration (from 1 to 8% w/v) was studied on the α137-141 recovery to obtain the best by-product valorization. The 8% feed peptide concentration allowed a recovered concentration increase of 4-folds. This fraction was applied on meat as preservative and showed powerful antimicrobial effects against bacteria, yeasts and molds during 14 days under 4°C and a reduction of lipid oxidation to protect meat against rancidity. These effects were close to those of butylated hydroxytoluene (BHT), known to protect food, and showed that the fractions enrich in α137-141 by EDUF would be promising and natural preservative to protect meat and its derivatives

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Tagounits, Arezki. "Caractérisation physicochimique des complexes plasmide-peptide cationique et leur internalisation dans diverses lignées cellulaires tumorales humaines." Paris 13, 2011. http://www.theses.fr/2011PA132042.

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Abstract:

A l’aide de plusieurs méthodes physicochimiques et biologiques, nous avons pu analyser la capacité de trois peptides cationiques minimalistes de familles LK et LR (où L : leucine, K : lysine, R : arginine) à interagir avec l’ADN plasmidique et à faciliter son l’internalisation dans diverses lignées cellulaires tumorales humaines. La complexation de trois peptides, deux 15-mères (LK15 et LR15) et un 19-mère (LK19) avec les plasmides, a été prouvée par électrophorèse sur gel d’agarose en fonction du ratio de charge peptide-plasmide. Les points isoélectriques ont été déterminés par mesures du potentiel zêta et la taille des particules formées en solution, a été estimée par diffusion de la lumière. Les spectres de dichroïsme circulaire et Raman ont pu fournir des informations quant à la structure secondaire des partenaires et des sites d’interactions dans leur assemblage. Par ailleurs, nous avons pu montrer que l’efficacité de la transfection cellulaire dépend du peptide utilisé et s’améliore dans le sens : LK15 < LK19 < LR15. L’influence d’autres paramètres comme le ratio de charge (+/-), la taille des plasmides, et le type cellulaire sur les niveaux de transfection, a été également discutée. Le facteur relevant à mentionner est la faible cytotoxicité de ces peptides, en particulier des 15-mères. L’implication de plusieurs voies d’endocytose ainsi que le rôle majeur des glycosaminoglycanes dans le mécanisme d’internalisation, ont été également discutés
By the use of several physicochemical and biological methods, we have analyzed the capability of three minimalist cationic peptides, belonging to LK and LR families (where L : leucine, K : lysine, R : arginine), to interact with plasmids, and to facilitate their internalization in different human tumour cells. The complexation of three peptides, two 15-mers (LK15 and LR15) and a 19-mer (LK19) with plasmids has been proven by electrophoresis as a function of the peptide-plasmid charge ratio. The isoelectric points were determined by zeta potential easurments, and the size of particles formed in solution was estimated by light scattering. Circular dichroism and Raman spectra could provide information on the secondary structure of each partner as well as on the interaction sites. On the other hand, we have shown that the internalization efficiency depends on the used peptide and increases in the order: LK15 < LK19 < LR15. The effect of other parameters such as charge ratio, plasmid size, and cell lines, was discussed. The relevant factor to be mentioned is the low toxicity of the 15-mer peptides. In vitro results reveal several ways of endocytosis and the major role played by glycosaminoglycans

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Guesdon, William. "La cellule épithéliale intestinale dans l'induction des réponses immunitaires au cours de l'infection par cryptosporidium parvum : rôle des peptides antimicrobiens et des microARN." Thesis, Tours, 2014. http://www.theses.fr/2014TOUR4045.

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Abstract:

Le projet de ma thèse a consisté à étudier chez les nouveau-nés la réponse des cellules épithéliales intestinales (IEC) en microARN (miR) et en peptides antimicrobiens (PAM) dans le contexte de l’infection par Cryptosporidium parvum. Ce protozoaire monoxène se développe uniquement dans les IEC et affecte plus particulièrement les nouveau-nés et les individus immunodéprimés. Nous avons étudié la réponse en miR dans les IEC après infection par C. parvum. La comparaison des réponses obtenues dans les IEC in vitro et in vivo nous a permis de montrer que l’expression du miR-181d-5p est diminuée durant l’infection et que cette diminution d’expression lèverait l’inhibition de l’expression des facteurs anti-apoptotiques OPG et BCL2, favorisant la survie du parasite dans les IEC. Nous avons également caractérisé l’impact de C. parvum sur l’expression des PAM chez le nouveau-né et leur rôle durant l’infection. Nous avons mis en évidence que l’infection entraine une forte modification de l’expression des PAM. Notre attention a été retenue par la diminution, surprenante, de l’expression de la chimiokine antimicrobienne CCL20 et de la cathélicidine CRAMP au cours de l’infection. Pour ces deux peptides, nous avons montré qu’une administration aux souriceaux réduisait significativement la charge parasitaire. Nous avons pu montrer que la protection induite par ces deux molécules antimicrobiennes résultait de leur activité parasiticide sur C. parvum. Ainsi, leur diminution d’expression semble être favorable au développement du parasite et nous avons suggéré qu’elle puisse être induite par le parasite pour échapper à cette activité parasiticide avec notamment la modulation de certains miR
The aim of my thesis was to study in the mouse model, the intestinal epithelial cell (IEC) response during neonatal Cryptosporidium parvum infection with a focus on microRNAs (miR) and antimicrobial peptides (AMP) response. C. parvum is a protozoan parasite that affects preferentially newborn, young or immunocompromised adult and completes its life cycle only in IECs. In a first part, we studied the expression of miRs in IEC during C. parvum infection. We compared the responses between in vitro infected IEC and IECs purified from infected neonatal mice and observed a decrease of miR-181d-5p expression. This reduced expression of miR-181d-5p was associated with an upregulation of the mRNA coding for two putative targets OPG and BCL2 which are anti-apoptotic agents that may favor parasite survival in IEC. This functional relation between miR-181d-5p and OPG was next demonstrated by using reporter dual-luciferase assay. In a second part of my thesis, we characterized the AMP expression profile and studied their role during C. parvum infection in neonates. We showed that infection up-regulates a broad expression of AMP except for CCL20 and CRAMP cathelicidin for which mRNA expression was decreased. We next choose to focus our work on these two molecules and reported that administration of CCL20 and CRAMP to infected neonatal mice significantly reduced the number of parasites in the intestine through a direct killing activity on free stages of the parasite. As the decreased expression of these two AMPs during infection seems to favor the development of the parasite, this could be an escape mechanism developed by C. parvum that may occur through the modulation of miR

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Sonthi, Molruedee. "Structure, polymorphisme et régulation de l'expression de la mytimycine, peptide antifongique de la moule Mytilus." Thesis, Montpellier 2, 2011. http://www.theses.fr/2011MON20105/document.

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Abstract:

Les peptides antimicrobiens sont des éléments clés des mécanismes d'immunité innée développés pour combattre les microorganismes. Parmi ceux-ci, il y a les peptides antifongiques dont l'un, la mytimycine (MytM), avait été partiellement décrite chez la moule Mytilus edulis. Les buts de cette thèse consistaient en la caractérisation complète de la MytM chez M. edulis et chez M. galloprovincialis, ainsi qu'en la compréhension du rôle de ce peptide dans l'immunité de la moule. Les résultats montrent (i) une diversité des séquences nucléotides et en acides aminés en fonction de l'origine géographique des moules, résultant probablement d'une adaptation aux conditions environnementales; (ii) que 2 gènes différents codant la MytM sont simultanément présents dans le génome d'une même moule; (iii) que le niveau d'expression du gène de la MytM dépend de la nature du stimulus, suggérant l'existence de processus de reconnaissance spécifiques; et (iv) que le niveau d'expression du gène de la MytM varie d'une moule à l'autre. En conclusion, la MytM joue un rôle essentiel et spécifique chez la moule. Les données apportées par cette thèse enrichissent notre connaissance sur l'immunité innée des invertébrés
Antimicrobial peptides are crucial elements of the innate immune mechanisms developed to fight microorganisms. Among them are antifungal peptides from which one, named mytimycin (MytM), had been partially reported in the blue mussel, Mytilus edulis. The purposes of this thesis were to fully characterize MytM in M. edulis and M. galloprovincialis and to understand how this peptide participates in mussel immunity. Results showed (i) the diversity of MytM mRNA and translated amino acid sequences according to geographic origin of mussels, probably resulting from adaptation to their environments; (ii) that 2 different MytM genes are simultaneously present in the genome of the same individual mussel; (iii) that expression level of MytM gene depends on the nature of the challenge, suggesting specific recognition processes; and (iv) MytM expression level was different from one mussel to another. In conclusion, MytM appeared to play a prominent and specific role in mussels. The advancement of our works added new data to the knowledge of innate immunity in invertebrates

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Tambadou, Fatoumata. "Étude de la production de peptides non-ribosomiques chez des souches de Paenibacillus." Thesis, La Rochelle, 2014. http://www.theses.fr/2014LAROS019/document.

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Abstract:

La colistine, antibiotique appartenant à la famille des polymyxines, est un polypeptide cyclique, cationique, ciblant les membranes bactériennes. Elle est produite par Paenibacillus polymyxa via des complexes multi-enzymatiques appelés Non-Ribosomal Peptides Synthétases (NRPS). Dans le cas de la mucoviscidose, et malgré des effets secondaires importants, la colistine est utilisée comme ultime recours pour lutter contre les bactéries Gram-négatives multirésistantes responsables d’infections pulmonaires dont Pseudomonas aeruginosa. Jusqu’ici les systèmes génétiques à l’origine de la production de la colistine étaient peu connus. Au cours de cette étude, nous avons caractérisé par LC-MS haute résolution des molécules antimicrobiennes, dont des colistines, produites par un nouveau Paenibacillus. Afin d’identifier et de cloner le cluster de gène responsable de la production de ces antibiotiques, une banque d’ADN génomique a été construite et criblée par homologie de séquence avec des systèmes de production déjà connus. Ce criblage a permis de sélectionner quatre clones d’intérêt. L’étude in silico de leurs séquences a permis d’identifier les différents modules d’un nouveau cluster NRPS qui serait à l’origine de la synthèse de variants de la colistine. À terme, cette découverte pourrait permettre de mieux contrôler la production de la colistine et d’obtenir des composés plus actifs et/ou présentant des effets secondaires amoindris. En parallèle à ce premier travail, nous avons également recherché la présence de nouvelles NRPS chez une centaine de micro-organismes issus d’une station d’étude environnementale du laboratoire (vasière intertidale). Ce travail a permis de découvrir des nouvelles séquences et d’isoler un nouveau micro-organisme producteur d’antibiotique(s)
Colistin is a cationic cyclic polypeptide antibiotic belonging to the polymyxin family and targeting bacterial membranes. It is produced by Paenibacillus polymyxa through a Nonribosomal Peptide Synthetase (NRPS) mechanism. In the context of cystic fibrosis (CF), colistin is used for the treatment of lung infections caused by multiresistant Gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa. Unfortunately, this molecule is also known for its strong side effects. So far, genetic systems controlling the production of polymyxins were little known. In this study we characterized by High-resolution LC-MS the antimicrobial molecules, including colistins, of a new Paenibacillus. A genomic library of this strain was constructed and screened to identify genes involved in the production of these antibiotics. A degenerated PCR screening was performed and allowed to select four clones in the genomic library. In silico study allowed to identify a new NRPS gene cluster responsible for the biosynthesis of colistin variants. In the future, this work might allow the harnessing of the production of colistin derived structures, more active and/or showing fewer side effects. In parallel, a second investigation was performed in order to find new NRPS genes in a collection of one hundred intertidal mudflat bacterial isolates. This work has allowed the identification of new sequences and the characterization of a new antimicrobial producing strain

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Fischer, Natalie. "The role of acetylation in the regulation of antimicrobial peptide gene expression in the human intestine." Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066276/document.

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Abstract:

Les peptides antimicrobiens (PAMs) sont des effecteurs de l'immunité innée et exercent leur activité microbicide sur un spectre de microorganismes. Au niveau de l'intestin, leur sécrétion est directement impliquée dans les processus homéostatiques existant entre un hôte et son microbiote. Ces dernières années, plusieurs études ont démontré une corrélation entre le niveau d'expression des PAMs et la susceptibilité des individus à différentes pathologies. Les PAMs peuvent être exprimés constitutivement ou de manière inductible. Dans les deux cas, les mécanismes de régulation (épi)génétique pour contrôler leur expression sont méconnus.Le but de ces travaux de thèse a été d'étudier la composante (épi)génétique des régulations contrôlant l'expression des gènes codant les PAMs. Utilisant un modèle de cellules épithéliales intestinales humaines exposées à des molécules inhibitrices de l'activité d'enzymes modifiant la chromatine, et stimulées par la bactérie Escherichia coli, nous avons identifié l'importance du processus d'acétylation dans l'expression des ces gènes. Nous avons montré que l'inhibition des enzymes de la famille des histones déacétylases augmente significativement le niveau d'induction des gènes antimicrobiens comme la béta-défensine-2, sans impacter celui des gènes pro-inflammatoires comme l'interleukine 8. Enfin, nous avons étudié le mécanisme moléculaire sous-jacent à cette observation, notamment le rôle du facteur de transcription NF- B et celui de l'histone acétyltransférase p300. Ces travaux démontrent l'existence d'un mécanisme (épi)génétique permettant de réguler différentiellement le niveau d'induction des gènes antimicrobiens et pro-inflammatoires
Antimicrobial peptides (AMPs) are conserved molecules of the innate immune system and actively kill a wide variety of microorganisms. In the intestine AMPs secreted by the epithelium protect against pathogens and support homeostasis with the microbiota. Their importance becomes clear, as their expression has been correlated with susceptibility to infection and a multitude of severe pathologies. Some AMPs are expressed constitutively, while others are inducible. The regulation of inducible AMPs expression is widely undiscovered. The role of chromatin remodeling and histone modifications, as an additional regulatory level to transcription factor activation, in the expression of inducible genes is becoming more and more clear. The aim of this work was to investigate the (epi)genetic mechanisms, which are involved in the regulation of AMPs gene expression in the intestine. By the use of specific inhibitors of chromatin modifying enzymes, in an in vitro model of intestinal epithelial cells challenged with Escherichia coli strains, we discovered the importance of acetylation in the regulation of these genes. Inhibition of histone deacetylase enzymes significantly enhanced the bacteria-induced expression of the beta-defensin-2 and other AMPs, while the expression of the interleukin 8 and other inflammatory genes was not influenced. Furthermore, we detailed the molecular mechanism, especially involvement of the transcription factor NF-κB and the histone acetyltransferase p300 in this observation. This discovery presents a mechanism of (epi)genetic enhancement of AMPs expression, dissociated from the pro-inflammatory response

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Andrault, Pierre-Marie. "Rôle des cathepsines à cystéine dans la régulation du peptide antimicrobien LL-37 lors de pathologies inflammatoire chroniques pulmonaires." Thesis, Tours, 2015. http://www.theses.fr/2015TOUR4035/document.

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Abstract:

Lors de pathologies pulmonaires inflammatoires chroniques comme la mucoviscidose ou la BPCO, le déséquilibre de la balance protéases/antiprotéases aboutit à la dégradation du tissu pulmonaire et à l’inactivation des défenses antimicrobiennes. Les cathepsines à cystéine participent à l’inactivation protéolytique de peptides et protéines antimicrobiens (PAMs) pulmonaires comme le SLPI, la lactoferrine, et les β-défensines HBD-2 et -3 lors de l’emphysème ou de la mucoviscidose. Lors de cette thèse, nous avons étudié la capacité des cathepsines à cystéine B, K, L et S à hydrolyser le peptide LL-37, qui est un PAM important dans l’immunité innée pulmonaire. Seules les cathepsines K et S clivent le LL-37 et inactivent efficacement son activité antimicrobienne. A l’inverse, le LL-37 est un inhibiteur compétitif de la cathepsine L. D’autre part, l’expression pulmonaire de la cathepsine S est fortement augmentée chez les individus fumeurs atteints ou non de BPCO. La fumée de cigarette qui est une source importante de stress oxydatif induit une augmentation significative de l'expression et l'activité de la cathepsine S. Malgré un environnement oxydatif non favorable à l'activité des cathepsines, la cathepsine S parvient à hydrolyser le peptide LL-37 et pourrait ainsi augmenter le risque d’exacerbation lors de la BPCO
During chronic inflammatory lung diseases like cystic fibrosis or COPD, proteases/antiproteases imbalance leads to pulmonary tissue degradation and compromise antimicrobial barrier. Cysteine cathepsins are involved in the proteolytic inactivation of several lung antimicrobial peptides (AMPs) such as SLPI, lactoferrin and β- defensins -2 and -3 during emphysema or cystic fibrosis. During this thesis, we studied the ability of cathepsins B, K, L and S to degrade LL-37, which is an important AMP in lung immunity. Only cathepsins K and S degrade readily LL-37 and inactivate its antimicrobial property. Conversely, LL-37 is a competitive inhibitor of cathepsin L. Beside, lung expression of human cathepsin S is significantly increased in smokers with or without COPD compared to non-smokers. Cigarette smoke that is a major source of oxidative stress significantly increases the expression and activity of cathepsin S. Despite an unfavorable oxidative environment, cathepsin S retains its proteolytic activity toward LL-37 and thus could participate to COPD exacerbation

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Zaet, Abdurraouf. "An alternative to conventional antibiotics : a new antimicrobial peptide derived from chromogranin A." Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAE004/document.

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Abstract:

Les peptides antimicrobiens (PAMs) représentent des composants importants de l`immunité innée. Ils sont présents dans la plupart des organismes multicellulaires et constituent la première ligne de défense contre les infections. Ils possèdent un large éventail d`activités, une non-toxicité contre les cellules de l`hôte et des effets synergiques avec les antibiotiques conventionnels. Par conséquent, ils peuvent être d`excellents candidats dans le développement de nouveaux antibiotiques pour lutter contre la résistance de microorganismes. Concernant les PAMs dérivés de la chromogranine A (CgA), la cateslytine (Ctl) présente des activités antimicrobiennes directes et des propriétés immunomodulatrices. Dans ma thèse, j`ai cherché à caractériser l`épipeptide D-Ctl, où tous les résidus en conformation-L ont été remplacés par des résidus en conformation-D. Tout d`abord, la stabilité dans les surnageants bactériens et des dosages de l`activité antimicrobienne ont été réalisés, ainsi que l`analyse de viabilité des cellules et des dosages des cytokines libérées par les cellules immunitaires. L`efficacité de D-Ctl a été comparée à celle de L-Ctl contre des souches bactériennes, puis les CMIs ont été déterminées et comparées dans le cas de combinaisons avec des antibiotiques conventionnels, afin de montrer un effet synergique et/ou additif. De plus, D-Ctl ne déclenche pas de résistance chez E. coli. Des tests de cytotoxicité ont été effectués sur plusieurs types de lignées cellulaires et de PBMCs. Les effets inflammatoires aussi ont été testés. Ensuite, le modèle bactérien E. coli MDR a été utilisé pour des analyses physico-chimiques, telles que la microscopie à épifluorescence, la spectroscopie ATR-FTIR et la microscopie à force atomique. Enfin, le brevet D-Ctl a été déposé en 2016 sous le numéro EP 16306539.4 « Nouveau peptide de cateslytine en conformation D ». En conclusion, D-Ctl est capable de tuer rapidement un large spectre de micro-organismes, et il pourrait potentialiser l`effet antimicrobien de plusieurs antibiotiques
Antimicrobial peptides (AMPs) represent important components of innate immunity. They are present in most multicellular organisms and constitute the first line of defense against infections. They exhibit a large spectrum of activities, a non-toxicity against host cells and synergistic effects with conventional antibiotics. Therefore, they can be as excellent candidates in the development of new antibiotics to fight pathogens resistance. Concerning to AMPs derived from chromogranin A (CgA), Cateslytin (Ctl) represents a new antibiotic, which displays direct antimicrobial activities and immunomodulatory properties. In my thesis, I aimed to characterize the epipeptide D-Ctl, where all (L-conformation) residues were replaced by (D-conformation) residues. Firstly, antimicrobial assays were performed, cells viability, immune assays, and the stability in bacterial supernatant was tested. The efficiency of D-Ctl was compared with L-Ctl against bacterial strains, then MICs were determined and compared with combinations in presence of classical antibiotics in order to show synergistic or/and additive effect. Moreover, D-Ctl does not trigger resistance in E. coli. Also, cytotoxicity assays were performed on several types of cell line and PBMCs. Inflammatory effects were tested too. Then, bacterial model E. coli MDR was used for physicochemical analysis such as epifluorescence microscopy, ATR-FTIR spectroscopy and atomic force microscopy. Finally, D-Ctl patent has been deposited in 2016 under the number EP 16306539.4 “New D-configured cateslytin peptide”. To conclude: D-Ctl is able to rapidly kill a broad spectrum of microorganisms, and it could potentiate the antimicrobial effect of several antibiotics

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Rippa, Sonia. "Interactions peptaïbols/plantes : étude de l'effet de l'alaméthicine, toxine ou éliciteur de réactions de défense, chez la plante modèle Arabidopsis thaliana." Compiègne, 2007. http://www.theses.fr/2007COMP1688.

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Abstract:

Les peptaïbols sont des peptides hélicoïdaux amphipathiques d'origine fongique connus pour former des pores permettant le passage des ions dans les membranes plasmiques. Des travaux récents ont mis en évidence leurs propriétés élicitrices sur certains végétaux. Nous avons étudié l'effet du peptaïbol alaméthicine sur Arabidopsis thaliana. Ce peptide induit à concentration modérée des réponses physiologiques ayant des traits communs avec la réponse hypersensible végétale. A forte concentration, la molécule est toxique et induit rapidement un clivage caractéristique des ARN ribosomiques. Les propriétés de l'alaméthicine in planta sont vraisemblablement liées à son interaction avec la membrane plasmique, la présence d'acide a-aminoisobutyrique dans sa séquence et sa résistance aux protéases végétales. L'utilisation d'un analogue fluorescent de l'alaméthicine permet d'envisager l'existence d'une cible intracellulaire secondaire
Peptaibols are helicoidal amphipathic peptides produced by soil fungi. They form pores allowing the passage of ions through plasmic membranes. Recent work highlighted their elicitor properties in plants. We studied the effect of the peptaibol alamethicin on Arabidopsis thaliana. Moderate concentrations of alamethicin induce physiological effects belonging to the plant hypersensitive response. Higher concentrations are toxic and quickly induce a characteristic ribosomal RNA cleavage. The properties of alamethicin in plants are probably related to its interaction with the plasmic membrane, to the presence of a-aminoisobutyric acid in its sequence and to its resistance to plant proteases. The use of a fluorescent analogue of alamethicin might suggest the existence of a secondary intracellular target

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Van, Zoggel Johanna. "Dermaseptine B2 : un peptide antimicrobien issue des sécrétions de peau de Phyllomedusa bicolore avec des activités antitumorales et angiostatiques." Thesis, Paris Est, 2010. http://www.theses.fr/2010PEST0051.

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Abstract:

Les secrétions de peau des grenouilles néo tropicales et sud américaines contiennent un large éventail de molécules biologiquement actives et notamment les peptides ayant des propriétés antimicrobiennes. Disposant de sécrétions de peau de la grenouille sud américaine du genre Phyllomedusa bicolor, nous avons recherché la présence molécules ayant des activités antitumoraleet angiostatique. Deux peptides cationiques antimicrobiens membres de la famille des dermaseptine (Drs) ont été identifies comme possédant ces activités: les dermaseptines B2 et B3 (Drs B2 et Drs B3). Ces deux peptides sont ainsi capables d’inhiber la prolifération et la formation de colonies de différentes lignées de cellules tumorales, la prolifération des cellules endothéliales ainsi que la formation de pseudo-capillaires in vitro. D’autre part, la Drs B2 est également capable d’inhiber la croissance des cellules tumorales dans un modèle in vivo dexénogreffe. L’exploration du mécanisme d’action de la Drs B2 sur les cellules tumorales PC3 nous a permis de mettre en évidence un rapide re-largage de la LDH cytosolique, une absence d’activation des caspases-3, -9 et -8 ainsi que l’absence de modification du potentiel de membrane mitochondriale. L’ensemble de ces données semble indiquer que la Drs B2 n’induit pas la mort de cellules tumorales par un mécanisme d’apoptose mais plus probablement par une fixation à la surface de cellules entraînant une lyse rapide de la membrane plasmique des cellules conduisant à une mort par nécrose. En conclusion, la Drs B2 est une molécule qui cible préférentiellement les cellules tumorales pour des concentrations efficaces de l’ordre du micro molaire, ce qui en fait un outil pharmacologique potentiellement intéressant pour le traitement du cancer
The skin secretions of neotropical and South American frogs contains large amounts of a widerange of biological active molecules. Commonly studied are peptides with antimicrobialactivities. In this study we have postulated that the skin secretions from the South Americanfrog Phyllomedusa bicolor contain molecules with antitumor and angiostatic activities. Twowell known cationic alpha helical antimicrobial peptides of the dermaseptin (Drs) family wereidentified to have these activities: Drs B2 and Drs B3. Both peptides inhibited proliferationand colony formation of various tumor cell lines, and the proliferation and capillary formationof endothelial cell in vitro. Furthermore, Drs B2 inhibited tumor growth in a PC3 xenograftmodel in vivo.Research on the mechanism of action of Drs B2 on tumor cells PC3 demonstrated a rapidincreasing amount of cytosolic LDH, no activation of caspase-3, -9 or -8, and no changes inmitochondrial membrane potential. These data together indicate that Drs B2 does not act byapoptosis but possibly could fix to the tumor cell surface, disrupt the cellular plasmamembrane leading to its death by necrosis.In conclusion, Drs B2 could be an new interesting and promising pharmacological leadermolecule for the treatment of cancer. Its antitumor and angiostatic activities, especially itsselective targeting of tumoral cells with micro molar concentrations propose Drs B2 as anpotential candidate for the development of a new efficient targeting therapy against cancer

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Nagant, Carole. "Contribution à la recherche de nouveaux agents antibactériens actifs sur les biofilms de P. aeruginosa." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2013. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/209472.

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Abstract:

Les voies respiratoires des patients atteints de mucoviscidose sont colonisées par de nombreux pathogènes, parmi lesquels la bactérie P. aeruginosa est prédominante. Après des épisodes répétés d’infections du tractus respiratoire principalement liées à P. aeruginosa, les patients développent une insuffisance pulmonaire associée à un déclin du statut clinique et à une aggravation du pronostic puisqu’elle est souvent responsable du décès de ces patients. Les infections chroniques à P. aeruginosa affectent 80 à 90 % des patients atteints de mucoviscidose et, une fois ces infections installées, les associations actuelles d’antibiotiques sont incapables d’éradiquer la bactérie des voies aériennes de ces patients. La chronicité des infections est liée au développement de la bactérie sous un mode de vie particulier, le biofilm. Les bactéries s’assemblent en communautés complexes et organisées, entourées par la sécrétion d’une matrice extracellulaire polymérique. Ce mode de vie procure aux bactéries présentes dans le biofilm un environnement dense et protecteur, augmentant la résistance du pathogène au système immunitaire de l’hôte et aux antibiotiques conventionnels.

Dans la première partie de notre travail, nous avons caractérisé différentes souches de P. aeruginosa, comprenant des souches de référence et des souches cliniques isolées des expectorations de patients atteints de mucoviscidose. Les propriétés d’adhésion, de développement des biofilms, de mobilité, de production de rhamnolipides, l’activité protéolytique et la production d’acylhomosérine lactones se sont avérées très différentes au sein des souches. De plus, les caractéristiques phénotypiques des souches ne constituaient pas une valeur prédictive de la sensibilité des bactéries à un antibiotique, soulignant la nécessité d’étudier un panel large de souches pour caractériser l’effet d’un agent antimicrobien.

Dans la lutte pour combattre les infections et l’apparition de souches multirésistantes, de nouvelles stratégies thérapeutiques sont développées. Les céragenines sont une famille de molécules synthétisées dans le but de mimer la structure amphipatique des peptides antimicrobiens responsable de leur activité bactéricide importante. Contrairement à ces derniers, les céragenines maintiennent leur activité dans des conditions physiologiques.

Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons étudié l’effet d’un composé antimicrobien appartenant à la famille des céragenines, le CSA-13, sur les différentes souches de P. aeruginosa. Nous avons confirmé le potentiel bactéricide du CSA-13 sur des cultures planctoniques de P. aeruginosa. Nous avons démontré qu’une concentration très faible et non cytotoxique de CSA-13 (10 fois inférieure à la CMI), inhibait la formation d’un biofilm de 3 souches de P. aeruginosa sur les 8 testées. L’étude du potentiel zêta des souches nous a permis de proposer un mécanisme basé sur des interactions électrostatiques pour expliquer l’action préventive du CSA-13 sur le développement du biofilm. Une concentration plus importante de CSA-13 a éradiqué l’entièreté d’un biofilm âgé de 24 h pour 7 des 8 souches étudiées. Six souches ont été évaluées dans un biofilm mature et toutes ont répondu au composé avec des concentrations croissantes ou un temps d’exposition du composé au biofilm plus important. Aucune résistance au CSA-13 n’est apparue durant le traitement. L’usage de la microscopie confocale à balayage laser a confirmé la rapidité et l’efficacité d’action du CSA-13 sur un biofilm robuste et complexe de P. aeruginosa par visualisation dans le temps et dans l’espace de l’effet du CSA-13 sur le biofilm. L’ensemble des observations de ce travail nous a permis de conclure que 7 sur les 8 souches de P. aeruginosa étaient sensibles au CSA-13, soit à un stade initial de la formation du biofilm, soit après maturation du biofilm. Ces résultats soulignent le potentiel thérapeutique important, envers tous les stades de formation et de développement du biofilm, de composés à structure amphiphile comme le CSA-13, avec une face cationique favorisant les interactions avec les membranes bactériennes chargées négativement et une face hydrophobe contribuant à la perturbation de ces membranes.

Le traitement de référence actuel envers les infections à P. aeruginosa, chez les patients souffrant de mucoviscidose, consiste en l’administration par inhalation de tobramycine commercialisée sous le médicament TOBI®. Nous avons investigué l’intérêt d’une administration combinée de l’aminoglycoside avec le CSA-13. Un bénéfice évident de la combinaison de CSA-13 et de tobramycine est apparu dans cette étude aussi bien sur biofilm jeune que mature. Dans certaines conditions, le CSA-13 semblait même prévenir la résistance à la tobramycine. Il sera cependant indispensable de concevoir des expériences in vivo pour confirmer l’intérêt du CSA-13 ou d’une co-administration de CSA-13 et de la tobramycine dans le traitement d’infections chroniques à P. aeruginosa chez des patients atteints de mucoviscidose.

Nos études in vitro sur cellules eucaryotes humaines ont mis en évidence une toxicité membranaire et mitochondriale provoquée par le CSA-13 lors de l’administration de concentrations importantes. L’association du CSA-13 avec l’acide pluronique F-127 a permis de réduire significativement la toxicité du composé sur les membranes. Cependant, l’association n’a pas diminué les effets délétères exercés par le CSA-13 sur l’activité mitochondriale. Les études devront donc se poursuivre afin d’affiner la compréhension du mécanisme d’action des céragenines et de pouvoir déceler des dérivés moins toxiques. L’évaluation de l’activité in vivo du composé devrait nous éclairer quant à la fenêtre thérapeutique utilisable en clinique.

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Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Benmoussa, Khaddouj. "Impact du peptide antimicrobien issu du venin de la fourmi Tetramorium bicarinatum P17 sur la polarisation et l'acquisition des fonctions antifongiques des macrophages humains vis-à-vis de Candida albicans." Thesis, Toulouse 3, 2017. http://www.theses.fr/2017TOU30379/document.

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Abstract:

Les peptides antimicrobiens (PAMs) cationiques sont des molécules amphipatiques conservées chez une grande diversité d'espèces vivantes. Ils participent ainsi à la défense immunitaire de nombreux organismes incluant les bactéries, les insectes, les plantes et les vertébrés. En plus de leur activité microbicide directe dirigée contre un large spectre de pathogènes, la plupart des PAMs cationiques sont désormais connus pour exercer des fonctions immunomodulatrices sur les réponses innée et adaptative. Notre équipe a récemment découvert et isolé un nouveau PAM à partir du venin de la fourmi Tetramorium bicarinatum, nommé P17. Dans ce travail, nous avons étudié les propriétés immunomodulatrices du P17 sur la réponse immunitaire innée médiée par les macrophages. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés à sa capacité à moduler la différenciation de macrophages dérivés de monocytes humains (h-MDM) ainsi que leurs fonctions fongicides associées vis-à-vis d'une levure opportuniste majeure Candida albicans (C. albicans). Nous avons ainsi pu mettre en évidence que le P17 oriente la différenciation des h-MDM vers un phénotype alternatif caractérisé par la surexpression des récepteurs lectine de type C (CLRs) tels que Dectine-1 et le récepteur mannose (MR). De manière intéressante, nous avons mis en évidence que la surexpression de ces deux récepteurs à la surface des h-MDM activés par le P17 nécessite la mobilisation de l'acide arachidonique et la production de leucotriène B4 (LTB4). Nous avons également démontré que ce métabolite de l'AA conduit à l'activation du récepteur nucléaire PPARƴ, facteur clé de l'activation alternative des macrophages et de l'expression des CLRs associée à ce phénotype. Au cours de ce travail, nous avons démontré que les h-MDM polarisés par le P17 présentent une meilleure capacité à éliminer C. albicans. En effet, ces h-MDM activés par le P17 ont une capacité de reconnaissance, par les CLRs Dectine-1 et MR, et de phagocytose de C. albicans augmentée. De plus, l'étude des mécanismes microbicides conduisant à l'élimination de C. albicans révèle que les h-MDM activés par le P17 produisent de fortes quantités d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et d'IL-1ß via l'inflammasome. Ainsi, ce travail met en évidence que l'induction de l'activité fongicide des h-MDM par le P17 est dépendante de l'axe LTB4/ PPARƴ/Dectine-1-MR. Nous avons finalement confirmé ces données in vivo sur un modèle de candidose gastro-intestinale induite chez des souris traitées par voie intra-péritonéale par P17 ou non. Les résultats obtenus ont révélé que les souris traitées par P17 étaient plus résistantes à l'infection gastro-intestinale à C. albicans. La diminution de la charge fongique au niveau du cæcum des souris traitées par le P17 est associée à une meilleure efficacité de leurs macrophages à phagocyter C. albicans, à produire des ROS et à tuer C. albicans. Ainsi, ces résultats identifient le P17 comme un activateur original des propriétés antifongiques des macrophages agissant en aval de la voie permettant l'induction de l'expression des CLRs via PPARƴ. Ces données révèlent pour la première fois l'implication d'un PAM dans le contrôle de la différenciation des macrophages et leurs fonctions microbicides
Cationic antimicrobial peptides (AMPs) are evolutionary small and amphipatic conserved molecules which are involved in the immune defense of a wide range of organisms, including bacteria, insects, plants and vertebrates. Beside their direct microbicidal activity against pathogens, most of them are known to exert immunomodulatory functions on innate and adaptive immune cells. Here we evaluated the immunomodulatory properties of an original cationic AMP, named P17, discovered and isolated by our team from the ant Tetramorium bicarinatum venom. We have focused on its efficiency to modulate human monocyte-derived macrophages (h-MDM) differentiation and its capacity to provide them an antifungal activity against the main opportunistic yeast Candida albicans (C. albicans). We showed that P17 directed h-MDM polarization toward an alternative phenotype characterized by mannose (MR) and dectin-1 C-type lectin receptors (CLRs) upregulation. Interestingly, we demonstrated that this upregulation of MR and Dectin-1 in P17-treated h-MDM requires AA mobilization and leukotriene B4 (LTB4) synthesis, essential for PPAR activation. We also demonstrated that this AA metabolite led to the PPARƴ nuclear receptor activation which is a key factor of macrophages alternative activation and the associated CLRs expression. In this study, we observed that P17-activated h-MDM exhibited an improved capacity to eliminate C. albicans. Indeed, these P17-polarized macrophages displayed an increased ability to recognize and phacocyte yeasts. Furthermore, the study of microbicidal mechanisms leading to C. albicans clearance revealed that P17-activated h-MDM produced reactive oxygen species (ROS) and inflammasome-dependant IL-1ß in high amounts. These mechanisms induction in P17-polarized h-MDM was dependent on the LTB4/ PPARƴ/Dectin-1-MR axis. Finally, these data were supported by in vivo experiments demonstrating that P17-treated mice infected with C. albicans developed less severe gastrointestinal infection related to a higher efficiency of their macrophages to engulf C. albicans, to produce ROS and to kill yeasts. Altogether, these results identify P17 as an original activator of the fungicidal response of macrophages that acts downstream the pathway leading to CLRs expression through PPARƴ activation

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Abbassi, Feten. "Caractérisation structurale et fonctionnelle des temporines-SH : de nouveaux peptides antimicrobiens isolés chez l'espèce de grenouille nord-africaine Pelophylax saharica." Paris 6, 2009. http://www.theses.fr/2009PA066702.

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Abstract:

Durant cette thèse, nous avons étudié le répertoire peptidique antimicrobien de la grenouille Pelophylax saharica. Nous avons identifié trois nouvelles temporines : Temp-SHa, -SHb et -SHc. Les temporines sont de petits peptides antimicrobiens (13-14 résidus) surtout actifs contre les bactéries Gram+. Seule la Temp-SHa s’est révélée très active, particulièrement contre les bactéries Gram- et contre le parasite Leishmania infantum. Parmi les temporines (13 résidus, charge nette +2), la Temp-SHa présente la meilleure activité et le plus large spectre antimicrobien. L’analogue [K3]Temp-SHa plus cationique que le peptide parent est, quant à lui, beaucoup plus antimicrobien. Il perturbe plus efficacement et sélectivement les modèles membranaires anioniques et perméabilise la membrane de bactéries Gram- (E. Coli). La petite taille de l’analogue [K3]Temp-SHa, son fort pouvoir antimicrobien et son large spectre d’action en font un bon candidat pour une utilisation potentielle en thérapeutique

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HORA, Gabriel Costa Alverni da. "Simulações computacionais do peptídeo híbrido Plantaricina-Pediocina em membranas fosfolipídicas puras e binárias compostas por POPC: POPG." Universidade Federal de Pernambuco, 2016. https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/18337.

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Abstract:

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2017-02-16T14:50:28Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Thesis_Gabriel_digital.final.pdf: 10412972 bytes, checksum: ec85b3671bb5bbcd735ea9e83436b08f (MD5)
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Peptídeos antimicrobianos são componentes importantes do sistema de defesa de diversos organismos contra possíveis invasores. Em geral, são pequenos (até 100 aminoácidos), catiônicos e anfipáticos. Eles têm despertado o interesse da comunidade científica por sua capacidade de atuação contra micróbios, que não conseguem desenvolver resistência a esses peptídeos. Ou seja, eles emergem como complemento e/ou alternativa ao uso dos antibióticos convencionais. Este trabalho desenvolveu um modelo computacional de um peptídeo híbrido de pediocina A (N-terminal) e plantaricina 149a (C-terminal), dois peptídeos bactericidas. Dados experimentais obtidos pelo grupo da prof. Dra. Rosângela Itri do IFUSP foram utilizados para modelagem e comparação dos resultados. Foram feitas simulações de MD do peptídeo interagindo com membranas puras e mistas de POPC e POPG utilizando os parâmetros do campo de força GROMOS 53A6 e 54A7. As simulações com uma unidade do peptídeo revelaram a atualização 54A7 era a mais adequado para modelagem desses sistemas. Os mapas de estrutura secundária mostraram que o peptídeo adquire configuração mais ordenada quando interage com membranas com maior quantidade de POPG em sua composição. As simulações com duas unidades do peptídeo sugeririam que o peptídeo interage e penetra na camada de POPG através da região Cterminal. Na simulação com membrana de POPC, nenhuma das porções terminais ficou estável no interior da membrana. O efeito do aumento da concentração de peptídeos foi examinado colocando cinco e dez unidades do peptídeo para interagir com as membranas. Na membrana de POPC, os peptídeos não formam um único aglomerado e causam pouca perturbação na bicamada. Já na membrana de POPG, o efeito da interação do aglomerado de peptídeos é acentuado, provocando grandes deformações na bicamada lipídica, praticamente a destruindo. Esse fenômeno sugere um possível mecanismo carpete para ação do peptídeo sobre a membrana fosfolipídica de bactérias.
Antimicrobial peptides are important components of defense system in various organizations against possible invaders. They are generally small (100 aminoacids), cationic and amphipathic. They have stimulated the interest of the scientific community for its ability to act against microbes that cannot develop resistance to these peptides. That is, they emerge as complement and/or alternative to the use of conventional antibiotics. This study developed a computational model of a hybrid peptide pediocin A (Nterminal) and plantaricin 149a (C-terminal), two bactericidal peptides. Experimental data obtained by the group of prof. Dr. Rosângela Itri (IFUSP) were used for modeling and compare the results. MD simulations were made of the peptide interacting with pure and mixed POPC and POPG membranes. These simulations were performed using the parameters of the force field GROMOS 53A6 and 54A7. Simulations with a single copy of the peptide revealed that the force field 54A7 was the most appropriate for modeling these systems. The secondary structure maps showed that the peptide acquires a more ordered configuration when interacting with membranes with higher amounts of POPG in its composition. The simulations with two copies of the peptide suggest that the peptide interacts and penetrates the POPG layer via the C-terminal part. In the simulation with POPC membrane, none of the end portions remained stable within the membrane. The effect of increasing the peptide concentration of was examined by placing five and ten copies of the peptide to interact with the membranes. In the POPC membrane, the peptides do not form a single cluster and they cause little disturbance in the bilayer. In the POPG membrane, the interaction of peptides cluster is enhanced, causing large deformation and practically destroying the lipid bilayer. This phenomenon suggests a possible carpet mechanism of action of the peptide on the phospholipid membrane of bacteria.

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Rolland, Jean-Luc. "Aspects moléculaires et biochimiques des stylicines, peptides multifonctionnels identifiés chez la crevette bleue du Pacifique Litopenaeus stylirostris (Crustacea, Decapoda)." Thesis, Montpellier 2, 2010. http://www.theses.fr/2010MON20049.

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Abstract:

Les travaux présentés dans ce mémoire ont été motivés par l'importance économique de l'élevage de la crevette bleue du pacifique Litopenaeus stylirostris dont les fortes mortalités sont principalement dues au développement de maladies bactériennes et virales. Ils ont consisté en la caractérisation des deux premiers membres d'une famille originale de peptides multifonctionnels présents chez les crevettes pénéides, les stylicines. Ces peptides, nommés stylicines 1 et 2, sont des peptides anioniques (pI < 6.0), formés d'une région amino-terminale riche en résidus de type proline et d'une région carboxy-terminale riche de treize résidus cystéines. Ces molécules sont synthétisées et stockées dans de petits granules présents dans le cytoplasme des hémocytes. Pour mieux appréhender leurs rôles dans la réponse immunitaire des crevettes à une infection par des Vibrio, leurs formes recombinantes ont été produites dans E. coli BL21 (DE3) plysS, purifiées et caractérisées. Les deux rstylicines présentent des activités antiproliférative et anticoagulante. Seule la rstylicine1 présente des activités antimicrobiennes : antifongique sur Fusarium oxysporum (CMI<2.5 µM), et antibactérienne (bactériostatique) sur Vibrio sp (CMI<80 µM). Ce peptide est également capable de se lier aux LPS des bactéries à Gram (-) (Kd= 9.6x10-8 M) et d'agglutiner V. penaeicida "in vitro". Enfin, l'existence de gènes codant des formes modifiées de la stylicine1, chez certaines crevettes, pourrait être en relation avec une diminution de la résistante des individus aux infections
The work reported here was motivated by the economical importance of the pacific blue shrimp Litopenaeus stylirostris farming where high mortality rates are due to bacterial and viral diseases. It consists in the characterisation of two original peptides, the first members of a new multifunctional family of peptides from peneide shrimps, the stylicines. Those two peptides, named stylicines 1 and 2, are negatively charged (pI < 6.0), and characterised by a proline-rich N-terminal region and a C-terminal region containing 13 cysteine residues. Stylicines are synthesized by heamocytes where they are stored within small cytoplasmic granules. To understand the role of these peptides in the immune response of shrimps to a vibrio infection, their recombinant forms were produced in E. coli BL21 (DE3) plysS, purified and characterised. The two rstylicines display biological anti-proliferative and blood clotting activities. Only rstylicine 1 displays antimicrobial activities: antifungal against Fusarium oxysporum (MIC<2.5µM) and bacteriostatic against Gram (−) bacteria, Vibrio sp. (MIC<80µM). Moreover this peptide displays an LPS-binding activity (dissociation constant (Kd) of 9.6×10−8 M) and agglutinate Vibrio. penaeicida "in vitro". Finally, the presence of sequences coding for modified forms of stylicine 1 in some shrimp's genome may be in relation with their lower ability to survive infections

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Lopes, José Luiz de Souza. "Plantaricina 149 e análogos: atividade antimicrobiana, estudos estruturais e mecanismos de ação." Universidade de São Paulo, 2010. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-22032010-085931/.

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Abstract:

Peptídeos antimicrobianos são vistos como alternativas promissoras a serem empregadas pela iindústria farmacêutica no controle de infecções causadas por microrganismos, como também na indústria alimentícia, onde podem desempenhar papéis como conservantes naturais de alimentos. Plantaricina149 é um membro deste grupo, sendo composto por 22 resíduos de aminoácidos, com natureza catiônica e atividade inibitória sobre algumas bactérias patogênicas. Neste trabalho, foram sintetizados diferentes peptídeos análogos à Plantaricina149 para investigar suas ações sobre microrganismos (bactérias e fungos), a fim de correlacionar estes estudos com a ação lítica do peptídeo em modelos de membrana diversos (monocamadas e vesículas fosfolipídicas). A interação de Plantaricina149 com estes sistemas foi monitorada pelas espectroscopias de dicroísmo circular e fluorescência, ensaios de tensão superficial, calorimetria e ressonância plasmônica de superfície, e mostrou ser altamente específica para superfícies fosfolipídicas que apresentam densidade de cargas negativas, tais como a membrana celular de bactérias. A interação eletrostática inicial que se estabelece entre o peptídeo e os fosfolipídios é de extrema importância, sendo capaz de induzir uma estruturação helicoidal na região C-terminal do peptídeo, enquanto a região Nterminal contribui com as interações hidrofóbicas necessárias para a penetração do peptídeo nas camadas fosfolipídicas levando a ruptura das mesmas. De forma semelhante, a atividade antimicrobiana de Plantaricina149a (e alguns de seus análogos) também mostrou ser resultado das interações das duas regiões da molécula, e foi afetada com a retirada ou modificação da região N-terminal do peptídeo. Com a deleção desta região, o peptídeo passou a ter somente ação bacteriostática sobre Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa, perdendo a capacidade bactericida.
Antimicrobial peptides are seen as promising alternatives to be employed in pharmaceutical industry for controlling infections caused by microorganisms, and also in food industry, where they can play roles as natural food preservatives. Plantaricina149 is a member of this group, constituted of 22 amino acid residues, cationic in nature and presenting inhibitory activity against some pathogenic bacteria. In this work, different Plantaricina149 analog peptides were synthesized to investigate their action against microorganisms (bacteria and fungi), with the aim of correlating these studies with the lytic action of the peptide on several membrane models (phospholipid monolayers and vesicles). The Plantaricina149 interaction with these systems was monitored by circular dichroism and fluorescence spectroscopies, surface tension assays, calorimetry and surface plasmon resonance, and showed to be highly specific to phospholipid surfaces that present negative charge density, such as the bacteria cell membrane. The initial peptide-phospholipids electrostatic interaction is extremely important, and it is capable of inducing a helical structure in the peptide C-terminal region, while the Nterminal region contributes with the hydrophobic interactions needed to the peptide penetration in the phospholipid layers and to the disruption of them. Similarly, the Plantaricina149 antimicrobial activity has also proved to be a result of the interactions from the two regions of the molecule, and it was strongly affected by the removal or modification of the peptide N-terminal region. Promoting the deletion of this region has left the peptide only with a bacteriostatic action against Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa, removing its bactericide ability.

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Atindehou, Ménonvè. "Caractérisation structurale et biologique de nouveaux agents antibactériens naturels actifs dans les infections intestinales : des peptides de la chromogranine A et des principes actifs de Chromolaena odorata." Phd thesis, Université de Strasbourg, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00856585.

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Abstract:

Les premières souches bactériennes résistantes aux antibiotiques sont connues depuis 70 ans et se sont multipliées ces dernières années posant un grave problème de santé publique. Parmi les nombreux types d'infections induites par ces bactéries, nous nous sommes intéressés aux infections intestinales qui peuvent dégénérer en maladies inflammatoires de l'intestin et cancers. Notre travail de thèse a consisté à proposer des outils thérapeutiques dans le traitement des pathologies intestinales infectieuses : des peptides antimicrobiens dérivés de la chromogranine A et des extraits de plantes de la médecine traditionnelle béninoise. La chromogranine A est une protéine libérée par les cellules nerveuses, neuroendocrines et immunitaires au cours d'un stress et maturée en peptides. Des peptides actifs contre quatre souches bactériennes pathogènes (Klebsiella oxytoca, Salmonella enterica, Shigella sonnei et Vibrio cholera non O1) ont été identifiés et l'interaction bactérie-peptide analysée. L'étude de la combinaison peptide-antibiotique montre que la cateslytine permet de réduire les doses d'antibiotiques nécessaires. Ensuite, nous avons étudié l'implication de deux peptides sur un modèle de cellules neuroendocrines, les cellules BON. La chromofungine provoque la stimulation des cellules BON en induisant un influx de calcium extracellulaire, tandis que la catestatine est capable de bloquer l'activité de la chromofungine.Après un screening des extraits de 14 plantes du Bénin, nous avons isolé deux molécules, la sinensétine et l'O-tétraméthyléther scutellaréine, responsables de l'activité antibactérienne de Chromolaena odorata contre les pathogènes étudiés.

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Schmitt, Paulina. "Diversité moléculaire des effecteurs antimicrobiens chez l'huître creuse Crassostrea gigas : mise en évidence et rôle dans la réponse antimicrobienne." Thesis, Montpellier 2, 2010. http://www.theses.fr/2010MON20158/document.

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Abstract:

Ce travail a contribué à la compréhension des bases moléculaires de l'immunité de l'huître creuse par la caractérisation la diversité de trois effecteurs antimicrobiens de C. gigas et par l'appréhension du rôle de cette diversité dans les mécanismes de défense. Des analyses phylogénétiques de deux peptides antimicrobiens (AMPs), Cg-Défensines (Cg-Defs) et Cg-Proline rich peptide (Cg-Prp), et d'une protéine de type Bactericidal Permeability Increasing protein, Cg-BPI, nous a permis montrer la grande diversité pour les 2 AMPs, qui est générée par plusieurs mécanismes génétiques et par des pressions de sélection directionnelles, suggèrant une diversité fonctionnelle des variants. L'importance biologique de cette diversité a été étudiée pour trois variants de Cg-Defs. Une forte activité antimicrobienne a été mise en évidence contre les bactéries à Gram positive, mais celle-ci diffère selon les variants. De plus, nous avons démontré que le mécanisme d'action des Cg-Defs contre S. aureus repose sur l'inhibition de la biosynthèse du peptidoglycane par le piegeage de son précurseur, le lipide II. Finalement, l'expression des transcrits et la localisation de ces effecteurs en réponse à une infection par un Vibrio pathogène ont montré un réseau complexe des profils d'expression des différents antimicrobiens, au niveau des populations hémocytaires et des tissus d'huître, suggérant une interaction entre les antimicrobiens du fait de leur colocalization. La combinaison entre les familles ou entre les variants d'une même famille produit de fortes activités synergiques qui élargissent les spectres d'activité. Ainsi, la diversité produit par la coévolution entre hôte et pathogènes pourrait améliorer l'activité des AMPs d'huître, lui conférant une plus grande protection contre les pathogènes de son environnement
This work contributed to the knowledge of the molecular bases of oyster immunity by the characterization of the diversity of three antimicrobials of C. gigas and the understanding of the role played by their diversity in the oyster antimicrobial response. Phylogenetic analyses of two antimicrobial peptides (AMPs), Cg-Defensins (Cg-Defs) and Cg-Proline rich peptide (Cg-Prp), and one Bactericidal Permeability Increasing protein, Cg-BPI, led us to the identification of a high diversity for both AMPs. Further analyses showed that this diversity is generated by gene duplication, allelic recombination and directional selection pressures, suggesting their functional diversification. The biological meaning of AMP diversity was investigated for the three major variants of Cg-Defs, which revealed a strong but variable potency against Gram-positive bacteria. We evidenced that oyster defensins kill S. aureus through binding to the cell wall precursor lipid II, resulting in the inhibition of peptidoglycan biosynthesis. Finally, transcript expression and localization of oyster antimicrobials after a pathogenic infection evidenced a complex network in their expression profiles in hemocyte populations and oyster tissues, suggesting a potential interplay between antimicrobials as a result of their colocalization. Indeed, the combination of oyster antimicrobials produced strong synergistic activities that enlarged their antimicrobial spectra. Thus, the diversity of oyster antimicrobials may provide significant means in acquiring functional divergence, probably concerned in the evolutionary arms race between hosts and their pathogens.From our data, it would provide oysters with a higher protection against the potential pathogens from their environment

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Defer, Diane. "Recherche d'activités antimicrobiennes chez des mollusques marins : purification et caractérisation partielle de peptides antimicrobiens isolés à partir de l'hémolymphe de Crassostrea gigas et de bactéries associées." Lorient, 2009. http://www.theses.fr/2009LORIS152.

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Abstract:

Les systèmes de communication chimique constituent un élément indispensable dans l’établissement des relations intra- ou inter-espèces en milieu marin, tissant un réseau de relations entre individus, au sein d’un écosystème. Les invertébrés dépourvus de système immunitaire à mémoire et au mode de vie sessile produisent des métabolites bioactifs jouant un rôle essentiel dans la réponse aux pressions environnementales telles que la prédation et la défense vis-à-vis d’autres organismes potentiellement pathogènes. L’objectif de ces travaux a été d’identifier la présence de peptides antimicrobiens chez des mollusques bivalves et des gastéropodes d’importance commerciale. Ainsi, la recherche de molécules de défense antimicrobiennes de nature peptidique a été conduite dans des extraits acides des mollusques bivalves, Cerastoderma edule, Ruditapes philippinarum, Ostrea edulis et gastéropodes, Buccinum undatum, Littorina littorea et Crepidula fornicata, ainsi qu’à partir de l’hémolymphe de Crassostrea gigas. Les extraits ont été pré-purifiés par extraction sur phase solide C18 (SPE) et l’élution a été réalisée par 3 paliers successifs de 10%, 40% et 80% d’ACN-0,1% TFA. L’activité antibactérienne a été évaluée via la détermination de la CMI sur un ensemble de bactéries à Gram+ et à Gram- ; et l’activité antivirale a été déterminée in vitro sur le modèle virus Herpes simplex type 1/cellules Vero via la viabilité cellulaire. Les espèces C. Edule, L. Littorea et C. Gigas se sont révélées être les espèces les plus efficaces et non cytotoxiques. Une caractérisation partielle de l’activité détectée chez ces espèces a permis de déterminer la nature peptidique des molécules actives. La purification des peptides antimicrobiens a été conduite sur l’hémolymphe de C. Gigas et a permis l’identification d’un peptide dont la structure de type lantibiotique laisse présager une origine bactérienne. L’hypothèse d’une association entre C. Gigas et des bactéries nous a conduit, à partir de cultures d’huîtres non axéniques, à rechercher des bactéries antagonistes dans l’hémolymphe et a permis d’isoler 2 Vibrio spp. Et 3 Pseudoalteromonas spp. A partir de la bactérie Pseudoalteromonas spp. Souche hCg 5, un composé actif a été partiellement caractérisé. L’ensemble de ces résultats suggère que les bactéries associées au système immunitaire pourraient jouer un rôle essentiel dans la défense des bivalves
The chemical communication systems constitute an essential element in the establishment of intra- or inter-species relationships in marine environment, weaving a dense network of relations between individuals, in ecosystem. The invertebrates lacking of an immune system and usually sessile produce this type of bioactive metabolites playing a crucial role in the answer to the environmental pressures like the predation and the defence against potentially pathogens organisms. The aim of this work was to identify antimicrobial peptides in commercially bivalve and gastropod marine molluscs. Thus, the search for antimicrobial molecules from peptidic nature was undertaken in acid extracts of bivalve molluscs Cerastoderma edule, Ruditapes philippinarum, Ostrea edulis, and gastropods Crepidula fornicata, Buccinum undatum and Littorina littorea and from Crassostrea gigas hemolymph. The extracts were pre-purified by Solid Phase Extraction C18 (SPE) and elution was ensured by three successive steps of 10%, 40% and 80% of ACN-0. 1% TFA. The antibacterial activities were assayed by determination of the CMI against a panel of target bacteria including Gram+ and Gram- bacteria. In parallel, antiviral activities were assayed in vitro against Herpes simplex virus type 1 and Vero cells by cell viability. The species C. Edule, L. Littorea and C. Gigas proved to be the most effective and non cytotoxic species. A partial characterization of the activity detected in these species allowed determining the protenaceous nature of the active molecules. The purification of antimicrobial peptides realised on the C. Gigas hemolymph led us to the identification of a peptide which structure lets foresee a bacterial origin. The hypothese of an association between C. Gigas and bacteria led us from non axenic oysters culture to search for antagonist bacteria in C. Gigas hemolymph and has conduced to isolate 2 Vibrio spp. And 3 Pseudoalteromonas spp. The Pseudoalteromonas spp. HCg 5 strain, allowed to partially characterized an active compound. Whole of these results suggests that the bacteria associated with the immune system could play an essential function of defence in bivalves

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López, Marcos Alejandro Sulca. "Desenvolvimento de novos peptídeos antimicrobianos a partir de proteínas dos venenos das serpentes peruana Bothrops pictus e Bothriopsis oligolepis." Universidade de São Paulo, 2016. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-11042017-083735/.

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Abstract:

A resistência aos antibióticos adquirida por micro-organismos patogênicos é um problema de saúde mundial e, por isso, o desenvolvimento de novos agentes antimicrobianos vem sendo amplamente estimulado. Sabendo que muitos peptídeos bioativos correspondem a fragmentos peptídicos de proteínas e/ou seus análogos, este trabalho teve o objetivo de desenvolver novos peptídeos antimicrobianos (AMPs) a partir das sequências aminoacídicas e das estruturas 3D de proteínas possivelmente envolvidas na atividade antimicrobiana de venenos de serpentes pouco estudados. As etapas iniciais seguidas foram: a) escolher uma fosfolipase A2 (PLA2) de veneno de serpente peruana do gênero Bothrops da família Viperidae com sequência de aminoácidos conhecida e modelar por homologia a sua estrutura 3D; b) verificar atividade antimicrobiana em venenos de serpentes peruanas dos gêneros Bothrops e Bothriopsis da família Viperidae, selecionar um veneno ativo, fracioná-lo para isolar proteínas provavelmente envolvidas nessa atividade, tripsinizar as proteínas isoladas, sequenciar os fragmentos trípticos para identificá-las, localizar esses fragmentos em sequências aminoacídicas de proteínas com estruturas 3D disponíveis correlatas às proteínas isoladas/identificadas em classe, função e fonte natural. Em seguida, foram escolhidos fragmentos peptídicos da PLA2 (item a) e das proteínas isoladas do veneno ativo (item b) e/ou desenhados análogos que apresentassem características exibidas por AMPs conhecidos. Os peptídeos desenhados foram sintetizados, purificados, caracterizados e testados em suas atividades antimicrobianas. Os modelos estruturais 3D da PLA2 de Bothrops pictus e quatro peptídeos (PLA2-1 a -4) amidados derivados dela foram obtidos, sendo o PLA2-1 ativo frente a Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Candida krusei e Candida parapsilosis (MICs de 6,25-200 µmol.mL-1). Dos três venenos de serpentes peruanas testados, Bothrops taeniatta, Bothrops barnetti e Bothriopsis oligolepis, os dois últimos inibiram o crescimento de S. aureus (MICs 0,78-50 µmol.mL-1), mas apenas B. oligolepis demonstrou espectro de ação amplo. O seu fracionamento sequencial, acompanhado de ensaios de inibição do crescimento de S. aureus, gerou frações ativas relativamente homogêneas que, tripsinizadas e os fragmentos trípticos sequenciados, continham metalo-peptidases do tipo III, serino-peptidase ou lectinas do tipo C. A verificação de atividade enzimática e de coagulação sanguínea nessas frações confirmaram as naturezas das proteínas isoladas. Dos três peptídeos amidados (Bo-Ser1, Bo-Met1 e Bo-Lec1) desenhados a partir de suas estruturas, um deles foi ativo frente às leveduras C. albicans, C. krusei e C. parapsilosis (Bo-Met1; MIC de 6,25 - 200 µmol.mL-1). Pela primeira vez, foi demonstrado que: a) os venenos das serpentes peruanas B. barnetti e B. oligolepis apresentam ação antimicrobiana, sendo o último de espectro amplo; b) que as proteínas acima citadas, que incluem uma serino-peptidase, estão envolvidas com essa propriedade do veneno de B. oligolepis; c) que as sequências aminoacídicas e modelo 3D de uma PLA2 ácida e de proteínas presentes nos venenos das serpentes peruanas B. pictus e Bothriopsis oligolepis podem funcionar como fontes naturais para o desenvolvimento de novos AMPs de ação potente em micro-organismos de interesse clínico e científico.
Resistance to antibiotics obtained by pathogenic microorganisms is a global health problem, so the search for new antimicrobial agents has been encouraged. Knowing that many protein fragments and analogues are bioactive peptides, the aim of this work was to develop new antimicrobial peptides (AMPs) based on the amino acid sequences and 3D structures of proteins apparently involved in the antimicrobial activity of snake venoms very little or not studied so far. The first steps taken were: a) selection of a phospholipase A2 (PLA2) present in the venom from a Peruvian Bothrops sp. belonging to the family Viperidae, whose amino acid sequence was known, to model by homology its 3D structure; b) detection of antimicrobial activity in venoms from other Peruvian Viperidae Bothrops and Bothriopsis snakes, selection of an active venom, fractionation of it for isolation of proteins possibly involved in the antimicrobial activity, trypsinization of the isolated proteins, sequencing of the tryptic fragments for protein identification, location of such fragments in the amino acid sequences and 3D structures of proteins directly related in class, function and natural source to the isolated proteins. Then, peptide fragments from the chosen PLA2 (item a) and from the isolated proteins (item b) that presented structural features found in the known AMPs were selected and/or their analogues were designed. Finally, synthesis, purification and characterization of the peptides with AMP potential, (viii) verification on whether or not they display antimicrobial activity. The 3D-structure models of Bothrops pictus PLA2 and four amidated peptides (PLA2-1 to -4) derived from it were obtained, being PLA2-1 active against Gram negative bacteria Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa as well as the yeasts Candida albicans, Candida krusei and Candida parapsilosis (MICs de 6.25-200 µmol.mL-1). Among the three Peruvian snake venoms tested Bothrops taeniatta, Bothrops barnetti and Bothriopsis oligolepis, the last two inhibited the growth of S. aureus (MICs 0.78-50 µmol.mL-1) and B. oligolepis presented a wide spectrum of bacterial action. Sequential fractionation followed by S. aureus growth inhibition assays of the main fractions led to active relatively homogeneous ones. Their trypsinization and sequencing of the tryptic fragments indicated that they contained metalloproteinases type III, serine-proteinase or lectins type CTL. Enzymatic activity and blood coagulation assays confirmed the nature of the isolated proteins. From the three amidated peptides (Bo-Ser1, Bo-Met1 e Bo-Lec1) derived from them, Bo-Met1 showed to be active against C. albicans, C. krusei e C. parapsilosis (MIC 6,25 - 200 µmol.mL-1). In summary, for the first time, it was demonstrated that: a) the venoms of the Peruvian snakes B. barnetti and B. oligolepis display antimicrobial activity, being the last of wide spectrum of action, b) the proteins isolated from B. oligolepis snake venom, including a serine-peptidase, are involved in the antimicrobial activity of the B. oligolepis snake venom, c) the amino acid sequences and 3D structures of acidic PLA2 and of other proteins found in the venoms of the Peruvian B. pictus e Bothriopsis oligolepis snakes can be used as safe and natural sources for the development of new AMPs potent against microorganisms of clinical and scientific interest.

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Almeida, Richardson Alves de. "Peptídeos antimicrobianos de Hypsiboas cinerascens (Spix, 1824)." Universidade Federal do Amazonas, 2011. http://tede.ufam.edu.br/handle/handle/4452.

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Submitted by Alisson Mota (alisson.davidbeckam@gmail.com) on 2015-07-17T19:14:03Z No. of bitstreams: 1 Dissertação- Richardson Alves de Almeida.pdf: 16503565 bytes, checksum: ae56b25c886cb0202de3c9e6c34ca1bc (MD5)
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Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2015-07-20T12:53:34Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação- Richardson Alves de Almeida.pdf: 16503565 bytes, checksum: ae56b25c886cb0202de3c9e6c34ca1bc (MD5)
Made available in DSpace on 2015-07-20T12:53:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação- Richardson Alves de Almeida.pdf: 16503565 bytes, checksum: ae56b25c886cb0202de3c9e6c34ca1bc (MD5) Previous issue date: 2011-03-30
CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
Amphibian skin secretions are rich sources of biologically active substances with various physiological functions and defense, most of low molecular weight, as biogenic amines, alkaloids, steroids, peptides and proteins of high molecular weight. The genus Hypsiboas, belonging to the family Hylidae from class of amphibians, presents as promissing supplier of peptides with biological potential. Peptides identified of species Hypsiboas are analogous to the known antimicrobial peptides. This work was realized a systematic study of the skin secretion of Hypsiboas cinerascens obtained by stimulation, where it was possible to identify a new peptide with wide antimicrobial activity, named cinerascetina. Its sequence was identified by techniques of high performance liquid chromatography (HPLC) and mass spectrometry (MALDI-TOFTOF) and confirmed by genetic sequencing, and was also possible identified six new peptides with possible antimicrobial activity.
Secreções de pele de anfíbios são fontes ricas de substâncias biologicamente ativas com diversas funções fisiológicas e de defesa, a maioria de baixa massa molecular como as aminas biogênicas, alcaloides, esteroides, peptídeos e proteínas de massa molecular elevada. O gênero Hypsiboas, pertencente à família Hylidae da classe dos anfíbios, apresenta-se como promissor fornecedor de peptídeos com potencial biológico. Peptídeos identificados de espécies de Hypsiboas apresentaram analógia a peptídeos antimicrobianos conhecidos. Neste trabalho foi realizado um estudo sistemático da secreção da cutânea de Hypsiboas cinerascens obtida por estimulação, onde foi possível identificar um novo peptídeo com ampla atividade antimicrobiana, o qual foi denominado de Cinerascetina. Sua sequência foi identificada por técnicas de cromatografia liquida de alta eficiência (CLAE) e espectrometria de massa (MALDITOF- TOF) e confirmada por técnica de sequenciamento genético, sendo que através desse estudo de sequenciamento genético, também foi possível identificar seis novos peptídeos com possível atividade antimicrobiana.

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Ruiz, Cesar Manuel Remuzgo. "Estudos de síntese, relação estrutura-atividade e modo de ação de peptídeos antimicrobianos ricos em glicina." Universidade de São Paulo, 2009. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-18072016-110317/.

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Abstract:

Proteínas e peptídeos ricos em glicina são encontrados em animais e plantas. Alguns apresentam atividade antimicrobiana. Como pouco se sabe sobre suas síntese, estrutura, relação estrutura-atividade e mecanismo de ação, tais tópicos foram estudados para os antimicrobianos cheferina I (Chef I) e/ou fragmentos da acantoscurrina (acanto). No que se refere à Chef I (67,9% de Gly, 28,6% de His, seis repetições do motivo GGH e uma Tyr), sintetizamos, purificamos, caracterizamos e testamos Chef I, os seus análogos truncados na(s) porção(ções) N- ou/e C-terminal (is) e os análogos amidados Chef la, Chef I (3-28)a e Chef I (6-28)a. Os três últimos e Chef I foram igualmente ativos frente a cepas de C. albicans (MIC: 12,5 µM), mas não frente a cepas de C. tropicalis e S. cerevisiae. A amidação tornou o análogo Chef I (3-28)a mais ativo frente a tais cepas. Enquanto as atividades antifúngicas de Chef la e de seus análogos foram reduzidas pelo aumento da força iônica, elas foram aumentadas em presença de ZnCl2 5-10 µM. A 62,5 µM a Chef la foi letal para C. albicans MDM8. Ela foi pouco hemolítica em tampão fosfato contendo NaCl ou em tampão glicose fosfato isotônico (100 µM: 18%). Análises por microscopia confocal e citometria de fluxo revelaram que Chef la marcada com carboxifluoresceína (FAM-Chef la) foi rapidamente internalizada nas células de C. albicans MDM8, um processo que não foi afetado pela força iônica do meio e se mostrou dependente de ATP e temperatura. Quanto aos fragmentos da acanto (proteína com 132 aminoácidos, 73% de Gly e 3 repetições de uma seqüência de 26 aminoácidos), estudamos a síntese em fase sólida dos fragmentos N- e C-terminais, acanto (1-22) e acanto (101-132) , respectivamente, e da porção repetitiva, acanto (23-48). Apesar de uma predição teórica não ter indicado alto potencial de agregação para a acanto, as sínteses foram problemáticas: a ocorrência de aminoacilações incompletas repetitivas a 60° C usando diferentes estratégias, resinas, reagentes acopladores, solventes e sais caotrópicos sugeriram a ocorrência de agregação das cadeias peptídicas em crescimento sobre as resinas O uso da resina CLEAR amida permitiu a obtenção do acanto (113-132). Tentativa de síntese convergente em fase sólida não foi bem sucedida. Espectros Raman das peptidil-resinas obtidas confirmaram a presença de estruturas em folha β pregueada. Somente o uso combinado de resina CLEAR amida, 60°C, 20% DMSO/NMP, Fmoc-(Fmoc-Hmb)Gly-OH e LiCI permitiram a síntese total de acanto (101-132) . O uso da resina CLEAR ácida permitiu a síntese do fragmento acanto (23-48) e acanto (10-22) , esta última durante a tentativa de síntese do acanto (1-22) . Os rendimentos foram baixissimos e os espectros Raman das peptidil-resinas correspondentes também indicaram a formação de folhas β pregueadas. Estes resultados indicaram que Chef I (3-28)a mimetiza Chef I, que Chef la é um fungicida potente com alvo intracelular, que a internalização do seu análogo marcado na célula de levedura ocorra via endocitose, que a Chef la tem potencial para agir como uma droga de uso tópico e que os fragmentos de acanto são \"difficult sequences\" típicas.
Proteins and peptides with high content of glycine have been found in animais and plants. Some of them display antimicrobial activity. As little is known about their chemical synthesis, structure, structure-activity relationship and mode of action, we studied such topics using shepherin I (Shep I) and fragments of acanthoscurrin (acantho) as targets. Concerning to Shep I (67.9% of Gly, 28.6% of His, six direct repeats of the motif GGH and one Tyr), we synthesized, purified, characterized and tested Shep I, its analogues truncated at the N- and/or C-terminal portions and the amidated analogues Shep la, Shep I (3-28)a and Shep I (6-28)a. The last three analogues and Shep I were equally active against C. albicans (MIC: 12.5 µM) strains, but not against C. tropicalis and S. cerevisiae strains. Cterminal amidation made Shef I (3-28)a more active against those fungai strains. Anticandidal activities of Shep la and truncated analogues were inhibited in high ionic strength solutions, but enhanced at 10 µM ZnCI (2 to 8-fold). At 62.5 µM (5 MIC), Shep la killed C. albicans MDM8 in 30 mino It caused low hemolysis in phosphate buffered saline and isotonic glucose phosphate buffer (100 µM: 18%). Confocal microscopy and flow cytometry analyses revealed that Shep I modified with carboxyfluorescein (FAM-Shep la) was rapidly internalized into C. albicans MDM8 cells, process not affected by ionic strength and showed to be energy and temperature-dependent. As to the fragments of acantho (a protein with 132 amino acids, 73% of Gly, and three repeats of 26 amino acids), we studied solid-phase syntheses of the N- and C-terminal portions, acantho (1-22) and acantho (101-132), respectively, and of the repetitive portion, acantho (23-48). A theoretical prediction did not indicate high aggregation potential for acantho, but solid-phase syntheses were troublesome: repetitive incomplete aminoacylations took place even at 60°C using different strategies, resins, coupling reagents, solvents and chaotropic salts, suggesting aggregation of the growing peptide chains. Change to CLEAR amide resin allowed obtaining acantho (113-132) . Attempt using convergent solid phase synthesis was not successful. Raman spectra of the growingpeptidyl-resins revealed pleated β-sheet structures. Only the combination of CLEAR amide resin, 60°C, 20% DMSO/NMP, Fmoc-(Fmoc-Hmb)Gly-OH and LiCl allowed the total synthesis of acantho (101-132). The use of CLEAR acid resin also allowed obtaining the fragments acantho (23-48) and acantho (10-22), the last one during the attempt of the synthesis of acantho (1-22). The synthesis yields were extremely low and, again, the Raman spectra of the growing peptide-resins indicated the occurrence of pleated β-sheet structures. Altogether, the results indicated that Shep l (3-28)a mimics the fungicidal activity of Shep l, Shep la is a potent anticandidacidal peptide that has an intracellular target, FAM Shep la may be internalized into the fungai cells via endocytosis, Shep la has the potential to act as a drug for topical use and acantho fragments are typical difficult sequences.

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Junior, Pedro Ismael da Silva. "Sistema imune em aracnídeos: estrutura química e atividade biológica de peptídeos antimicrobianos da hemolinfa da aranha Acanthoscurria gomesiana." Universidade de São Paulo, 2000. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42135/tde-28032001-160342/.

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Abstract:

Peptídeos antimicrobianos são importantes componentes do sistema imune de vertebrados e invertebrados. Neste trabalho purificamos e caracterizamos quatro moléculas presentes na hemolinfa da aranha Acanthoscurria gomesiana: 1) theraphosinina, peptídeo de 4052,5 Da purificado do plasma, apresenta atividade anti-Micrococcus luteus e não apresenta similaridade com outros peptídeos. A partir dos hemócitos foram purificados: 2) mygalomorphina, um peptídeo de 415,9 Da com atividade anti-Escherichia coli. Sua atividade está relacionada à produção de H2O2 pois é inibida por catalase; 3) gomesina, um peptídeo de 2270,4 Da que apresenta alta similaridade com taquiplesinas e protegrinas. Apresenta amplo espectro de atividade contra bactérias, leveduras, fungos e Leishmania; 4) acanthoscurrina, um peptídeo rico em glicina, que apresenta duas isoformas com 10132,4 e 10249,1Da. Este peptídeo tem atividade contra E. coli e Candida albicans e apresenta grande similaridade com proteinas antifúngicas de insetos e também com proteínas relacionadas com a defesa em plantas.
Antimicrobial peptides are important components of the vertebrates and invertebrates immune system. In this work we purified and characterized four molecules from Acanthoscurria gomesiana spider hemolimph: 1) theraphosinin, a 4,052.5 Da peptide purified from plasma with anti-Micrococcus luteus activity. It does not show similarity with any other invertebrate immune peptides. From the hemocytes three peptides have been purified: 2) mygalomorphin, a peptide with 415.9 Da, which shows anti-Escherichia coli activity. This activity is inhibited by catalase, therefore it may be, related to the H2O2 production; 3) gomesin, a peptide with 2,270.4 Da, that shows high similarity with tachyplesins and protegrins. It have large activity spectrum against bacteria, yeast, fungi and Leishmania; 4) acanthoscurrin, a glycine-rich peptide that shows two isoforms of 10,132.4 and 10,249.1 Da. This peptide has activity against E. coli and Candida albicans and shows high similarity with antifungal proteins of insects and plants defense proteins.

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Oliveras, Rovira Àngel. "Síntesi de lipopèptids i de pèptids conjugats derivats de BP100. Caracterització estructural de lipopèptids lineals i cíclics." Doctoral thesis, Universitat de Girona, 2020. http://hdl.handle.net/10803/671194.

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Abstract:

Nowadays, around a third of the agricultural production is lost due to the damage caused by pests, resulting in a significant economic impact. It is estimated that about a third of these losses are provoked by phytopathogens. Currently, the solution to these problems focuses on the use of pesticides, mainly copper derivatives, antibiotics or fungicides. These compounds are effective, but they are highly polluting. In addition, antibiotics are not allowed in many countries, because abusive use causes the rapid appearance of bacterial resistant strains. The lack of non-polluting and effective treatments for plant disease control has raised the search for new compounds. Antimicrobial peptides are one of the most promising alternatives to traditional pesticides. With this aim, in this doctoral thesis the design, synthesis and characterization of BP100 derivatives was considered
Actualment, es calcula que, aproximadament, un terç de la producció agrícola es perd a causa dels danys provocats per les plagues, resultant en un impacte econòmic molt important. Al voltant d’un terç d’aquestes pèrdues són provocades per fitopatògens. Avui en dia, la solució a aquests problemes es centra en l’ús de pesticides, fonamentalment derivats de coure, antibiòtics o fungicides; tanmateix, tot i ser eficaços, són altament contaminants. A més, els antibiòtics no estan permesos en molts països, perquè un ús abusiu provoca l’aparició ràpida de soques bacterianes resistents. La manca de tractaments no contaminants i efectius per al control de malalties de plantes ha motivat la recerca de nous compostos. Els pèptids antimicrobians són una de les alternatives més prometedores als pesticides tradicionals, perquè mostren una activitat biològica elevada. Per aquest motiu, en aquesta tesi doctoral es va plantejar el disseny, la síntesi i la caracterització de derivats de BP100

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Raja, Zahid. "Caractérisation fonctionnelle de peptides antimicrobiens de peau d'amphibien." Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066829.

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Imran, Muhammad. "Enrobages actifs contenants des peptides antimicrobiens nano-vectorisés." Thesis, Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 2011. http://www.theses.fr/2011INPL026N/document.

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Abstract:

La nanotechnologie possède la potentialité d’améliorer la sécurité, les procédés, l’emballage alimentaire et le concept d’ingrédient fonctionnel. La nano-encapsulation d’agents actifs, est un concept innovant permettant de protéger les agents actifs d’une dégradation éventuelle pendant le procédé de fabrication de l’aliment et son stockage. Le principal objectif de ce travail est de développer et d’optimiser une méthode de marquage fluorescent afin d’effectuer des études de transfert dans différents films de bio-polymères et dans l’aliment et de nano-encapsuler la nisine. La nano-encapsulation de la nisine dans différents nano-liposomes par micro-fluidisation (CCDS) est une technique innovante pour la fabrication de nano-systèmes de re-largage. L’incorporation de nisine sous forme de nano-émulsion est une méthode efficace de contrôle des flores pathogènes sans altérer les caractéristiques des films d’HPMC. La nisine Z a été marquée par un composé fluorescent, et a une masse moléculaire de 3713,3. Des études en microscopie confocale ont permis de démontrer que l’interaction de la nisine avec les membranes bactériennes se situait au niveau de site de division de la cellule. L’HPMC, le chitosane, le caséinate et l’acide poly-lactique agissent comme des réservoirs et libèrent progressivement la nisine afin d’obtenir un effet inhibiteur durable. Le choix du biopolymère affecte la biodispinibilité du composé à la surface et à l’intérieur de l’aliment. La prochaine révolution concernant la sécurité alimentaire par l’emballage mettra en avant le dernier concept technologique « 3-BIOs » qui se réfère aux notions Bioactif - Biodégradable - Bionanocomposite
Food nanotechnology has the potential to improve food safety and bio-security, food processing, food packaging and functional ingredients. Nano-encapsulation of active agents is an innovative concept to protect them against possible denaturation during processing and storage. The overall objective of the present work was to optimize and develop fluorescent labeling and encapsulation of nisin for molecular transfer study in different packaging based on biopolymers and in the food. Nanoencapsulation of nisin in different nanoliposomes by using continuous cell disruption system (CCDS) has provided an innovative method for nano-delivery systems fabrication. Incorporation of nisin in nano-emulsion form (encapsulated and free) can possibly be an effective approach to control pathogen without compromising the basic physico-chemical attributes of composite HPMC coatings. The fluorescently labeled nisin Z prepared had a molecular weight of 3717.3 Da. Confocal microscopic studies demonstrated the interaction of nisin with the bacterial membranes at the cell-division sites as possible mechanism of action against food borne pathogen. HPMC, CTS, SC and PLA packaging bio-membranes act as a reservoir and progressively release nisin to sustain a constant inhibitory effect. Choice of biopolymer is significant in providing requisite bioavailability of antimicrobial compounds at exterior surface and inside the food system. Based on the present study results, the emerging revolution concerning food safety through packaging possibly will rely on « 3-BIOs » blend with nanotechnology, which refers to Bioactive, Biodegradable and Bio-nanocomposite

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Gomes, von Borowski Rafael. "Obtention et évaluation de l’activité antibiofilm de peptides et peptidomimétiques issus de Capsicum baccatum var. pendulum (Solanaceae)." Thesis, Rennes 1, 2019. http://www.theses.fr/2019REN1B005.

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Abstract:

Le biofilm confère aux bactéries de nombreux avantages en tant que matrice qui améliore leur résistance et tolérance aux antibiotiques. Staphylococcus epidermidis est l'une des bactéries cliniques les plus importantes en raison de sa capacité à former des biofilms sur des dispositifs médicaux, notamment les stimulateurs cardiaques, les cathéters urinaires et les prothèses. Dans ce contexte, les peptides ont été proposés comme une alternative importante, que ce soit en tant que traitement médicamenteux ou en tant qu’agents de surfaces anti-infectieux. Cette étude porte sur l’identification de nouveaux peptides naturels et synthetiques antibiofilm issus du piment Capsicum baccatum var. pendulum. Un peptide majeur responsable de l'activité antibiofilm contre S. epidermidis a été sélectionné et étudié de manière approfondie. Il agit par un nouveau mécanisme d'action que nous nommons « anti-assemblage de la matrice » (AAM). Dans le premier chapitre, nous décrivons le lien entre les peptides, les biofilms pathogènes et l'activité antibiofilm. Le chapitre 2 est consacré aux principaux résultats expérimentaux de cette thèse. Il intégre la caractérisation antibiofilm du peptide majeur, agissant par le nouveau mécanisme d'action AAM, indépendant de la régulation cellulaire. Des tests de cytotoxicité sont également présentés. Ces résultats nous ont permis de breveter le peptide en question, référencé au chapitre 3. Le dernier chapitre décrit la possible utilisation de peptidomimétiques antibiofilm en tant que perspective. La stratégie consiste à créer de petites molécules analogues à des peptides. Ces peptidomimétiques conservent les capacités inhérentes au peptide majeur, mais sont plus résistants aux protéases et/ou plus actifs
Biofilm confers to bacteria many benefits due to the production of a matrix that improves their resistance and tolerance to antibiotics. Staphylococcus epidermidis is one of the most important clinical bacteria, able to form biofilm on medical devices such as pacemakers, urinary catheters and prostheses. In this context, peptides have been proposed as an important alternative as a treatment or as anti-infective surface agents. This study focuses on the identification of new antibiofilm natural and synthetic peptides from the Capsicum baccatum var. pendulum pepper. As a result, a lead peptide responsible for the antibiofilm activity against S. epidermidis was selected and extensively studied. It acts by a new mechanism of action that we call "matrix anti-assembly" (MAA). In the first chapter, we explore the link between peptides, pathogenic biofilms and the antibiofilm activity. Chapter 2 consists of the main experimental results of this thesis. It describes the antibiofilm characterization of the lead peptide acting by the AAM new mechanism of action, independent of cell regulation. Cytotoxicity tests are also presented. These results allowed us to patent this peptide, referenced in Chapter 3. The last chapter presents the possible use of antibiofilm peptidomimetics as a perspective. The strategy is to create small peptide-like molecules. These peptidomimetics retain the inherent capabilities of the lead peptide, but are more resistant to proteases and / or more active
O biofilme apresenta vários benefícios às bactérias devido à existência de uma matriz que confere resistência e tolerância aos antibioticos. O Staphylococcus epidermidis é uma das bactérias com maior relevância clínica devido à sua capacidade de formar biofilmes em dispositivos médicos, tais como, marca-passos, cateteres urinários e próteses. Neste contexto, os peptídeos têm sido propostos como uma alternativa importante, tanto como tratamento, quanto como agentes anti-infecciosos de superfície. Este estudo consiste na identificação de novos peptídeos naturais e sintéticos, derivados da pimenta Capsicum baccatum var. pendulum, com atividade antibiofilme. Por conseguinte, foi selecionado e estudado extensivamente um peptídeo de referência que apresentou a melhor atividade antibiofilme contra S. epidermidis. Este peptídeo atua através de um novo mecanismo de ação que descrevemos e chamamos de "anti-montagem de matriz" (AMM). No primeiro capítulo deste trabalho foi abordado a ligação entre peptídeos, biofilmes patogênicos e a atividade antibiofilme. O Capítulo 2 consiste nos principais resultados experimentais desta tese como a caracterização da atividade antibiofilme do peptídeo de referência, que age através do novo mecanismo de ação AMM independente da regulação celular e os testes de citotoxicidade. Esses resultados nos permitiram patentear o peptídeo em questão, referenciado no Capítulo 3. Finalmente, o último capítulo descreve o possível uso de peptidomiméticos antibiofilme como uma perspectiva. A estratégia é criar pequenas moléculas semelhantes ao peptídeo de referência. Estes peptidomiméticos mantêm as capacidades inerentes ao peptídeo principal, porém são mais resistentes a proteases e / ou mais ativos

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Pérez-Peinado, Clara 1991. "Hitchhiking with Nature : exploring snake venom peptides to fight cancer and superbugs." Doctoral thesis, Universitat Pompeu Fabra, 2020. http://hdl.handle.net/10803/668411.

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Abstract:

This work describes the discovery and optimization of efficient, selective, cost-effective and proteolytic-resistant antimicrobial and antitumoral peptides. To this end, we first identified novel cathelicidin-related peptides from the venom gland of South American pit vipers, collectively named vipericidins. In particular, crotalicidin (Ctn), a 34-mer helical peptide from the Crotalus durissus terrificus venom, highlighted due to its promising antimicrobial and antitumoral properties. Its fragment Ctn[15-34] also stood out due to its overall preserved activity, improved selectivity, serum stability and significant size reduction. Their mechanisms of action were stepwise characterized against Escherichia coli and a leukemic cell line. The unusually high lifespan of Ctn[15-34] in serum was also investigated to ascertain its structural determinants and molecular interaction with serum proteins. Altogether, this thesis proposes two novel bioactive peptides as potential drug candidates to fight bacterial infections and cancer, particularly leukemia. Beyond specific results, this thesis provides a set of valuable methodologies to discover, optimize and evaluate bioactive molecules from natural sources.
Esta tesis aborda el descubrimiento y optimización de péptidos antimicrobianos y antitumorales eficientes, selectivos, rentables y resistentes a la proteólisis. Con este fin, inicialmente identificamos nuevas catelicidinas en la glándula venenosa de diferentes víboras de América del Sur, denominadas vipericidinas. En particular la crotalicidina (Ctn), un péptido helicoidal de 34 residuos aislado del veneno de la serpiente Crotalus durissus terrificus destacó por sus propiedades antimicrobianas y antitumorales, así como su fragmento Ctn[15-34], que mostró una selectividad y estabilidad en suero mejoradas y una reducción de tamaño considerable. Los mecanismos de acción de ambos péptidos contra Escherichia coli y una línea celular de leucemia fueron investigados. También se investigó en profundidad la inusual estabilidad en suero de Ctn[15-34], con el fin de conocer sus determinantes estructurales y las posibles interacciones con proteínas del suero. En conjunto, esta tesis propone dos nuevos péptidos bioactivos como posibles candidatos para combatir infecciones bacterianas y la leucemia, además de proporcionar un conjunto de metodologías útiles en el descubrimiento, optimización y caracterización de moléculas bioactivas a partir de fuentes naturales.

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Sarkis, Joe. "Mécanismes Moléculaires impliqués dans les Myopathies: Analyses des interactions Dystrophine-Lipides." Phd thesis, Université Rennes 1, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00678400.

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Abstract:

La caractérisation de l'interaction de différentes biomolécules avec les lipides constitue une étape cruciale pour la compréhension du comportement et du mode d'action de ces molécules avec les membranes cellulaires. Nous présentons ici des études biomimétiques d'une protéine musculaire. Des modèles membranaires et des méthodes biophysiques ont été utilisées. La dystrophine est une protéine filamenteuse essentielle pour le fonctionnement musculaire. Son absence ou sa modification suite à des mutations ont responsables de myopathies. Dans cette étude, nous avons analysé les propriétés de certaines répétitions homologues à la spectrine du domaine central de la dystrophine. Nous caractérisons les interactions spécifiques de deux sous domaines constitués des répétitions 1 à 3 et 20 à 24 avec les lipides. Nous montrons d'autre part, que l'interaction et l'organisation des répétitions 11 à 15 avec des membranes anioniques et zwitterioniques sont modulées par la courbure membranaire et le packing lipidique. L'analyse de propriétés rhéologiques de surface montre que les répétitions 11 à 15 forment un lien fonctionnel entre la membrane et les filaments d'actine du cytosquelette. Cette liaison mécanique contribuerait in vivo au rôle d'amortisseur de chocs attribué à la dystrophine lors des cycles de contractions-relaxations musculaires. Dans une dernière partie de ce travail, nous avons étudié la relation structure-activité d'un "de novo" peptide antimicrobien, K4. Nous identifions un mécanisme d'action de type detergent-like, conférant l'activité antimicrobienne.

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Aslam, Rizwan. "Les peptides antimicrobiens dérivés de la chromogranine A et Staphylococcus aureus : de l'analyse de l'interaction hôte-pathogène au développement de revêtement de polymère antimicrobien." Phd thesis, Université de Strasbourg, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01059511.

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Abstract:

Les chromogranines (Cgs) sont une famille de protéines acides exprimées dans les granules des cellules neuroendocrines et immunitaires. Plusieurs peptides dérivés des Cgs présentent des activités antimicrobiennes. L'objectif de ma thèse est d'évaluer l'interaction hôte-pathogène et ensuite de développer un polymère antimicrobien avec insertion du peptide antimicrobien cateslytin (CTL).Dans une première partie, nous avons évalué l'aptitude de la leukotoxine LukE/D à induire la sécrétion des neutrophiles et rôle des protéases bactériennes à dégrader les peptides dérivés de la CgA. Les neutrophiles activés sécrètent de nombreux composés que nous avons identifiés. De plus, la dégradation des PAMs dérivés de la CgA par les protéases de S.aureus a été déterminée. Sur tous les PAMs testés, CTL est le seul qui tue S.aureus et résister à dégradation. Par ailleurs, CgA et CgB sont dégradés par la protéase Glu-C pour produire de nouveaux fragments sans activité antibactérienne, mais d'activité antifongique.Dans une deuxième partie, nous avons décidé de préparer un revêtement conjugué à CTL. CTL-C est utilisé pour préparer des films avec le dépôt alterné de CHI et HA-CTL-C. Par la suite nous avons synthétisé HAFITC-CTL-C and HAFITC pour analyser leur interaction. HAFITC-CTL-C est rapidement détectable dans le cytoplasme sans provoquer la lyse cellulaire. De plus, les films contenant CTL-C ne sont pas toxiques pour les fibroblastes gingivaux humains.En conclusion, CTL est le seul peptide antimicrobien dérivé de la CgA qui peut tuer S.aureus et résiste à la dégradation protéolytique, ce qui est de bon augure pour de nouvelles études visant à développer des biomatériaux antimcrobiens.

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Tzou, Phoebe. "Expression et fonction des peptides antimicrobiens chez la drosophile." Paris 11, 2002. http://www.theses.fr/2002PA112023.

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Les peptides antimicrobiens sont retrouvés chez des organismes aussi distants que les plantes, les insectes et les vertébrés suggérant qu'ils jouent un rôle important dans la défense de l'hôte contre les infections microbiennes. Chez la drosophile, sept classes de peptides possédant des spectres d'activité ont été identifiées. Ces peptides sont produits par le corps gras, un analogue du foie des mammifères, et sont secrétés dans l'hémolymphe où ils agissent contre les agents infectieux. Cette réponse antimicrobienne est régulée transcriptionnellement. Deux cascades conservées au cours de l'évolution, appelées Toll et Imd, contrôlent l'expression des gènes codant les peptides antimicrobiens. Durant ma thèse, j'ai étudié le profil d'expression et la fonction des gènes codant les peptides antimicrobiens chez la drosophile. En utilisant des drosophiles transgéniques contenant une fusion entre la GFP et le promoteur de chacun des sept gènes codant un peptide antimicrobien, nous avons montré que ces gènes sont exprimés dans de nombreux tissus en relation avec le monde extérieur. Nos travaux soulignent le rôle prédominant de la voie Imd dans le contrôle de l'expression locale des peptides antimicrobiens. Cette réponse, retrouvée chez les plantes et les mammifères, joue probablement un rôle important pour limiter l'infection au site d'entrée des pathogènes. Nous avons, par ailleurs, développé une approche génétique pour étudier in vivo la fonction des gènes codant les peptides antimicrobiens. En utilisant le système UAS/GAL4, nous avons généré des drosophiles mutées pour les voies Toll et Imd qui ne produisent qu 'un ou deux peptides antimicrobiens après infection microbienne. Nos résultats montrent que dans certains cas, la sur-expression d'un seul gène codant un peptide antimicrobien est suffisante pour restaurer une résistance normale à ces drosophiles. Nos travaux soulignent l'importance des peptides antimicrobiens dans la lutte contre les infections microbiennes
The widespread distribution of antimicrobial peptides throughout the animal and plant kingdoms suggests that they have served a fundamental role in the successful evolution of multi-cellular organisms. In Drosophila, seven classes of antimicrobial peptides with different spectra of activities have been identified. These antimicrobial peptides are made in the fat body, an analog of mammalian liver, and are secreted into the hemolymph where they counter microbial agents. This transcriptionally regulated antimicrobial response is governed by two distinct signaling cascades, the Toll and Imd pathways, that share similarities with the signaling cascades that regulate NF- kB in the innate immune response in mammals. During my thesis, l have analyzed the expression profile and function of the seven antimicrobial peptides during immune response in Drosophila. Using GFP reporter transgenes, we have first analyzed the pattern of expression of the seven antimicrobial peptide genes. Our data show that antimicrobial peptide gene is expressed in surface epithelia in a tissue-specific manner. We also show that Imd pathway plays a critical role in the activation of this local response to infection. This local antimicrobial response has also been found in vertebrates and plants, suggesting a critical role of antimicrobial peptides in limiting local infection. The second part of my thesis addresses the in vivo function of antimicrobial peptides in Drosophila. We have expressed antimicrobial peptide genes via the control of UAS/GAL4 system in imd; Toll double-mutants that do not express any known endogenous antimicrobial peptide gene. Our results show that constitutive expression of a single peptide, in some cases, is sufficient to rescue the imd; Toll susceptibility to microbial infection. This work has provided the first evidence for the functional relevance of antimicrobial peptides in resisting infection in Drosophila adults

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Souza, Danival José De. "Comportement social et réponses immunitaires chez la fourmi Camponotus fellah : implications de la bactérie endosymbiote Blochmannia." Thesis, Tours, 2008. http://www.theses.fr/2008TOUR4007/document.

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Abstract:

La vie en société présente des avantages écologiques et évolutifs, mais augmente les risques de transmission de pathogènes. Pour faire face à ce problème, les insectes sociaux ont développé plusieurs mécanismes de défenses comportementales et physiologiques, et en plus utilisé la protection fournie par des organismes tiers. C’est ainsi que des abeilles et des fourmis se servent de substances antimicrobiennes d’origine végétale ou des fourmis possèdent des bactéries productrices d’antibiotiques. La fourmi est un insecte qui, par définition, ne peut vivre que dans sa société avec des congénères avec lesquels elle entretient des relations nombreuses comme des léchages interindividuels et des échanges en bouche à bouche (appelés trophallaxies). Dans la première partie de la thèse, nous avons étudié les altérations comportementales des ouvrières de la fourmi Camponotus fellah après le déclenchement d’une réaction immunitaire. Nous avons posé l’hypothèse que si les relations sociales sont aussi coûteuses que les défenses immunitaires physiologiques, l’individu devrait être confronté à un choix : où investir son énergie ? Au contraire, suite à une réaction immunitaire les fourmis ont augmenté leur taux de trophallaxie et aucun signe d’isolement de l’ouvrière malade ne fut observé. Ce résultat met en évidence l’importance des relations sociales pour la guérison de l’individu et qui peuvent même avoir une fonction prophylactique. La deuxième partie a été consacrée à l’étude d’un endosymbiote primaire de C. fellah, une bactérie du genre Blochmannia. Cet endosymbiote a un rôle nutritif qui a été déjà montré chez d’autres espèces de Camponotus. Nous avons envisagé qu’il ait aussi d’autres fonctions comme : favoriser le système immunitaire de la fourmi, favoriser le développement des nouvelles colonies et participer à la formation d’odeur coloniale. Nous avons d’abord décrit cette nouvelle bactérie par des techniques de biologie moléculaire. Ensuite, nous avons pu montrer qu’elle favorise la réponse immunitaire des fourmis en augmentant l’encapsulation de particules étrangères. Elle contribue à une plus grande production de larves, aboutissant à une plus grande quantité d’ouvrières. Nous n’avons pas mis en évidence de lien entre la quantité de bactéries et celle d’hydrocarbures cuticulaires, bien que leur élimination par un antibiotique entraînait une surproduction de ces hydrocarbures, probablement une réponse liée au stress. Plus généralement, ces travaux montrent de nouvelles fonctions des endosymbiotes, qui ont probablement contribué au succès écologique de ce groupe de fourmis hautement diversifié et très répandu
The colonial lifestyle has ecological and evolutionary advantages, but it increases the risks of pathogen transmission. To minimize this problem, social insects have developed several behavioural and physiological defence mechanisms, including using protection provided by other organisms. Bees and ants utilize antimicrobial substances of vegetable origin and ants harbour antibiotics-producing bacteria to control parasites. Ants are insects that cannot live without their nestmates with which they maintain many interactions, such as grooming and trophallaxis. In the first part of this thesis, we studied the behavioural alterations in workers of the ant Camponotus fellah after mounting an immune response. We hypothesized that if social interactions and physiological immune responses are expensive, individual workers should be forced to choose where to invest energy. In fact, after mounting an immune response, the workers increased their trophallaxis rate and no sign of avoidance by nestmates was observed. This result highlights the importance of social relations for individual cure and prophylactic mechanisms. In the second part, we studied the primary endosymbiont of C. fellah, a bacterium of Blochmannia genus. This bacterium plays a role in ant nutrition, a function already demonstrated in other Camponotus species. We considered the possibility that the importance of this association is not exclusively nutritional. The bacterium might improve the host immune system and increase the development rate of incipient colonies. Indeed, it might be involved in colony odour formation. The first step was to describe formally this new bacterium with molecular biology techniques. Next, we showed that it improves the host immune response by increasing the encapsulation rate against foreign particles. It increases host larvae production and the number of adult workers. Though we did not find a relation between the number of bacteria and the amount of cuticular hydrocarbons, when the bacteria was eliminated with antibiotics, cuticular hydrocarbons were overproduced, which could be interpreted as a stress response. This work highlights new functions of Blochmannia endosymbionts in their association with the ants. The bacterium likely contributed to the ecological success of Camponotus ants, a globally widespread genus

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Sarrouj, Hiba. "DNP/solid state NMR probehead for the investigation of oriented membranes." Phd thesis, Université de Strasbourg, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01038015.

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Abstract:

Helical membrane proteins comprise one third of the expressed proteins encoded in a typical genome. Other membrane proteins are typically beta sheets. Their function varies from pore formation, signaling to antimicrobial activity. They are also capable of transporting large cargo such as proteins or nucleic acids across the cell membrane. Recently, peptides have emerged as promising tools in drug delivery. Membrane proteins can be synthesized chemically or expressed and isotopically labeled in bacteria, isolated, purified and reconstituted into fully hydrated lipid bilayers. The bilayer orientation is kept mechanically by putting them between glass plates. While interacting with these bilayers they exhibit a variety of configurations depending on the lipids composition and thickness. Solid-state Nuclear Magnetic Resonance (NMR) on oriented bilayers is one way to access the topology of peptides associated with phospholipid membranes. Oriented membrane protein are difficult to study with analytical techniques because of their poor solubility outside the lipid membrane, difficulty of expression in bacteria in big quantities, difficulty to crystallize, and they are too large for solution NMR study. The intensity of an NMR signal depends on several factors such as polarization P and magnetic field magnitude B0. One of the major drawbacks of NMR spectroscopy is low sensitivity. This is caused by the small magnetic moment of the nuclear spins which results in a modest Zeeman splitting of the nuclear spin energy levels and therefore in a limited Boltzmann Polarization. The aim of this project is to obtain a better signal from membrane proteins. Thus a Low temperature (LT) solid state NMR with Dynamic Nuclear Polarization (DNP) probe head was created. DNP is an ingenious technique that is used to transfer polarization from highly polarized targets to less polarized nuclei using microwave irradiation. Microwaves will excite selectively the electron spins which will transfer their polarization to the pool of proton nuclei, the proton NMR signal can be enhanced by 660 times. A probe head for DNP enhanced solid state NMR at 100 K and 9.4 T is described. A probe head includes the mechanical piece that holds the sample in the magnetic center of the NMR magnet. It is a tunable antenna that irradiates and detects the rf fields used in NMR. The centerpiece of the probe is the solenoidal or saddle coil surrounding the sample. The feasibility of such a DNP experiment is proven on magic angle oriented sample spinning. These experiments are conducted on oriented samples wrapped into a rotor. Through their orientation with regards to B0 is lost, enhancement values as high as 17 are obtained. [...]

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Silva, Alessandra Vaso Rodrigues da [UNESP]. "Prospecção das interações mastoparano-membrana em proteolipossomos como modelo para o desenvolvimento racional de novos agentes antimicrobianos." Universidade Estadual Paulista (UNESP), 2009. http://hdl.handle.net/11449/87736.

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Abstract:

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:22:59Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-06-08Bitstream added on 2014-06-13T20:29:34Z : No. of bitstreams: 1 silva_avr_me_rcla.pdf: 1706887 bytes, checksum: eda68ea29b93397b581e427121535611 (MD5)
Neste trabalho estudou-se a estrutura, função e mecanismo de ação do peptídeo antibacteriano Protonectarina-MP (isolado de veneno da vespa social Protonectarina sylveirae) tendo seu resíduo C-terminal nas formas ácida (-OH) e amidada (-NH2). Os peptídeos foram sintetizados, utilizando-se a estratégia Fmoc, purificados por cromatografia líquida de alta performance. O monitoramento do material sintético foi feito por espectrometria de massas ESI-MS e por seqüenciamento através de Química Degradativa de Edman. A estrutura secundária foi investigada pelo uso de espectroscopia de dicroísmo circular e modelagem molecular. Atividade lítica (extravasamento) e interação do resíduo de triptofano em vesículas foram investigadas pelo uso de espectrômetro de fluorescência. Foram realizados ensaios sobre as interações desses peptídeos em meio de vesículas zwitteriônicas e aniônica, formando complexos proteolipossomos que foram submetidos à troca isotópica H/D monitorada por espectrometria de massas ESI-MS e MS/MS. Além disso, foram realizados ensaios biológicos de atividade hemolítica, de desgranulação de mastócito, de liberação da enzima citoplasmática Lactato Desidrogenase e de atividade antimicrobianas. Os dados de CD revelam uma tendência dos peptídeos se estruturarem em hélice-α em ambiente hidrofóbico e em ambiente de membranas. Porém, o mesmo não pode ser observado em meio aquoso. Os modelos obtidos para ambos os peptídeos por modelagem molecular mostram uma estruturação em hélice-α anfipática. Nos ensaios de atividade lítica em vesículas, os peptídeos apresentaram um processo com cooperatividade positiva, com curvas de dose-resposta que mostram uma dependência sigmoidal com a concentração do peptídeo. Os resultados da fluorescência do triptofanos mostram um deslocamento da emissão para a região de onda do azul para o peptídeo...
In the present work was studied the structure, function and mechanism of action of the antibacterial peptide Protonectarina-MP (isolated from venom of social wasp Protonectarina sylveirae) with its carboxyamidation (-NH2) and carboxyl-free (-OH) Cterminal forms. The peptides were manually synthesized on-solid phase by using Fmoc strategy and purified under HPLC. The homogeneity of the synthetic material was analyzed by ESI mass spectrometry and Edman Degradation Chemistry. The secondary structure was investigated through circular dichroism (CD) spectroscopy and molecular modeling. Lytic activity and peptides interaction with the membranes was also investigated through tryptophan emission, by fluorescence spectrometry. The interaction of peptides with zwitterionic and anionic vesicles was investigated through the combination of H/D exchange and ESI-mass spectrometry. Some biological activities, like: mast cell degranulation, release of cytoplasmic enzyme lactate dehydrogenase, hemolysis and antibiosis were investigated for both peptides. The CD spectra revealed that the peptides in hydrophobic environments or in presence of biological membranes have the tendency to form helix conformations; however, organized structures were not observed in aqueous or buffer solutions. The models obtained by molecular modeling show that both peptides form an amphipathic α-helix. The peptides presented a positive cooperative process in the lytic activity of vesicles, with dose-response curves presenting a sigmoidal dependence with the peptide concentration. The results of the fluorescence of tryptophans showed a shift of the emission wavelength to the blue region of the peptide Protonectarina-MP (-NH2), which was not observed for its analogue presenting the C-terminal residue in free acid form. This is indicating a greater interaction of the amidated peptide in membranes, when compared to the peptide... (Complete abstract click electronic access below)

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Poulin, Nicolas. "Synthèse et caractérisation d'analogues de peptides antimicrobiens riches en arginines." Master's thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27730.

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Abstract:

La résistance antimicrobienne est un problème de santé publique de plus en plus inquiétant. En effet, si ce problème n'est pas contrôlé dès maintenant, dans les prochaines années, nous pourrions arriver dans une ère post-antibiotique où de simples infections pourraient recommencer à tuer. Afin d'éviter de tels enjeux, il est primordial que de nouveaux antibiotiques soient développés pour remplacer les médicaments contre lesquels les bactéries se sont adaptées. De toutes nouvelles classes de médicaments seraient nécessaires et l'une d'entre elles est la classe des peptides antimicrobiens. Ces segments protéiques sont retrouvés dans une impressionnante variété d'organismes et sont utilisés comme première ligne de défense contre les infections bactériennes. Le fonctionnement de ces molécules n'est pas entièrement compris, mais il est présumé qu'elles créent des pores dans les membranes bactériennes, causant ainsi la mort des cellules attaquées. Ces molécules ont un énorme potentiel, mais de nombreux problèmes empêchent leur utilisation clinique. Dans le laboratoire du Professeur Voyer, un peptide modèle, analogue des peptides antimicrobiens, a été synthétisé. Ce peptide composé de 10 leucines et de quatre phénylalanines modifiées par des éthers-couronnes a été modifié de façon systématique pour tenter de comprendre les déterminants de l'activité et de la sélectivité des peptides antimicrobiens. Dans ce mémoire, la synthèse et la caractérisation des analogues dans lesquels trois leucines ont été substituées par des acides aminés cationiques seront discutées. Ces peptides ont été caractérisés par des études biophysiques comme le dichroïsme circulaire, l'infrarouge à transformée de Fourier et le relargage de la calcéine par fluorescence. De plus, des tests d'activité biologique comme l'activité antimicrobienne et l'activité hémolytique ont aussi été réalisés et sont présentés dans le présent mémoire.

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Simon, Gaëlle, and Gaëlle Simon. "Évaluation du potentiel antimicrobien de composés inspirés de peptides." Master's thesis, Université Laval, 2019. http://hdl.handle.net/20.500.11794/37223.

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Abstract:

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2019-2020
Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2019-2020
Alors que les options de traitement s’épuisent devant la problématique pandémique de résistance microbienne, il est d’une pertinence tout à fait actuelle de multiplier les stratégies pour traiter les maladies infectieuses. Ces travaux portent sur l’investigation du potentiel antimicrobien de peptides et de dérivés peptidiques inspirés par des métabolites bioactifs. Les effets de trois familles de molécules synthétiques comportant des groupements non-naturels ont été étudiés dans un contexte de microbiologie buccale. Le biofilm dentaire, dense et polymicrobien, est un excellent modèle pour le développement de nouveaux antimicrobiens. À la recherche de composés pouvant inhiber la formation du biofilm bactérien, interrompre les processus infectieux ou désorganiser les membranes bactériennes, l’évaluation de l’activité de dipeptides cycliques, de pipérazines et de courts peptides cationiques a été effectuée. L’investigation a été conduite pour chaque famille de molécules de façon à définir le spectre d’action, en révéler le mécanisme et établir une relation entre la structure et l’activité qui prenne en considération les contraintes structurelles et la stéréochimie.
Alors que les options de traitement s’épuisent devant la problématique pandémique de résistance microbienne, il est d’une pertinence tout à fait actuelle de multiplier les stratégies pour traiter les maladies infectieuses. Ces travaux portent sur l’investigation du potentiel antimicrobien de peptides et de dérivés peptidiques inspirés par des métabolites bioactifs. Les effets de trois familles de molécules synthétiques comportant des groupements non-naturels ont été étudiés dans un contexte de microbiologie buccale. Le biofilm dentaire, dense et polymicrobien, est un excellent modèle pour le développement de nouveaux antimicrobiens. À la recherche de composés pouvant inhiber la formation du biofilm bactérien, interrompre les processus infectieux ou désorganiser les membranes bactériennes, l’évaluation de l’activité de dipeptides cycliques, de pipérazines et de courts peptides cationiques a été effectuée. L’investigation a été conduite pour chaque famille de molécules de façon à définir le spectre d’action, en révéler le mécanisme et établir une relation entre la structure et l’activité qui prenne en considération les contraintes structurelles et la stéréochimie.

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Laurencin, Mathieu. "Peptides et pseudopeptides auto-assembleurs à activité antimicrobienne." Rennes 1, 2008. http://www.theses.fr/2008REN1S142.

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La résistance des pathogènes contre les antibiotiques conventionnels augmente à un taux qui excède de loin l'allure du développement de nouveaux médicaments. Les peptides antimicrobiens, tant synthétiques que provenant de sources naturelles, se profilent comme étant des candidats avec lesquels il faudra compter. L’utilisation des peptides est cependant limitée par une élimination rapide en milieu biologique liée à leur dégradation par les protéases. L'objet de cette thèse concerne la synthèse de monomères aza-β3-aminoacides dans l'optique de les incorporer dans des séquences peptidiques antimicrobiennes. Les aza-β3-aminoacides sont des analogues des α-aminoacides qui diffèrent des β3-aminoacides par la présence d'un atome d'azote supplémentaire chiral à configuration non fixée qui porte la chaîne latérale. L'introduction de ces unités monomériques au sein de peptides antimicrobiens donne accès à des pseudopeptides antimicrobiens dont la durée de vie et l'activité est améliorée. La modification d'un neuropeptide de seiche présentant des activités antibactériennes nous a permis d'obtenir un analogue peptidique et deux analogues pseudopeptidiques plus actifs que le peptide naturel. D'un autre côté, nous avons développé un peptide et une série de cyclopseudopeptides hybrides de novo qui possèdent des activités comparables à certains antibiotiques usuels. Nous avons tenté d'expliquer le mécanisme d'action de nos peptides et pseudopeptides qui agissent sur les membranes microbiennes. Les résultats obtenus par dichroïsme circulaire, diffusion de la lumière et RMN mettent en évidence un phénomène d'auto-association qui jouerait un rôle primordial dans l'activité biologique
Antibiotic resistance of pathogens against conventional antibiotics increases at a rate which exceeds by far the speed of the development of new drugs. The antimicrobial peptides, both synthetic and from natural sources, have raised interest as potential useful drugs in the future. The use of peptides is however limited by a fast elimination in biological environment connected to their rapid degradation by proteases. The object of this work concerns the synthesis of no proteinogenic monomers, the aza-β3-aminoacids, in the goal to incorporate them into antimicrobial peptidic sequences. Aza-β3-aminoacid are analogues of α-aminoacids, which differ from β3-aminoacids by the presence of an extra nitrogen atom, with a non-fixed configuration, which carries the side chain. The introduction of these monomeric units within antimicrobial peptides gives access to antimicrobial pseudopeptides with an extended life cycle. The modification of a cuttlefish neuropeptide presenting antibacterial activities allowed us to obtain a peptidic analogue and two pseudopeptidic analogues more active than the natural peptide. On the other hand, we developed a peptide and a series of cyclopseudopeptides hybrids de novo which possess comparable activities to some common antibiotics. Now, we try to explain the mechanism of action of our peptides and pseudopeptides which act on the microbial membranes. The results, obtained by circular dichroism, light scattering and NMR, bring to light a phenomenon of auto-association which would play an essential role in the biological activity

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Defer, Diane, Professeur Nathalie Bourgougnon, and Mcf Yannick Fleury. "Recherche d'activités antimicrobiennes chez des mollusques marins. Purification et caractérisation partielle de peptides antimicrobiens isolés à partir de l'hémolymphe de Crassostrea gigas et de bactéries associées." Phd thesis, Université de Bretagne Sud, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00485008.

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Abstract:

Les systèmes de communication chimique constituent un élément indispensable dans l'établissement des relations intra- ou inter-espèces en milieu marin, tissant un réseau de relations entre individus, au sein d'un écosystème. Les invertébrés dépourvus de système immunitaire à mémoire et au mode de vie sessile produisent des métabolites bioactifs jouant un rôle essentiel dans la réponse aux pressions environnementales telles que la prédation et la défense vis-à-vis d'autres organismes potentiellement pathogènes. L'objectif de ces travaux a été d'identifier la présence de peptides antimicrobiens chez des mollusques bivalves et des gastéropodes d'importance commerciale. Ainsi, la recherche de molécules de défense antimicrobiennes de nature peptidique a été conduite dans des extraits acides des mollusques bivalves, Cerastoderma edule, Ruditapes philippinarum, Ostrea edulis et gastéropodes, Buccinum undatum, Littorina littorea et Crepidula fornicata, ainsi qu'à partir de l'hémolymphe de Crassostrea gigas. Les extraits ont été pré-purifiés par extraction sur phase solide C18 (SPE) et l'élution a été réalisée par 3 paliers successifs de 10%, 40% et 80% d'ACN-0,1% TFA. L'activité antibactérienne a été évaluée via la détermination de la CMI sur un ensemble de bactéries à Gram+ et à Gram- ; et l'activité antivirale a été déterminée in vitro sur le modèle virus Herpes simplex type 1/cellules Vero via la viabilité cellulaire. Les espèces C. edule, L. littorea et C. gigas se sont révélées être les espèces les plus efficaces et non cytotoxiques. Une caractérisation partielle de l'activité détectée chez ces espèces a permis de déterminer la nature peptidique des molécules actives. La purification des peptides antimicrobiens a été conduite sur l'hémolymphe de C. gigas et a permis l'identification d'un peptide dont la structure de type lantibiotique laisse présager une origine bactérienne. L'hypothèse d'une association entre C. gigas et des bactéries nous a conduit, à partir de cultures d'huîtres non axéniques, à rechercher des bactéries antagonistes dans l'hémolymphe et a permis d'isoler 2 Vibrio spp. et 3 Pseudoalteromonas spp. A partir de la bactérie Pseudoalteromonas spp. souche hCg 5, un composé actif a été partiellement caractérisé. L'ensemble de ces résultats suggère que les bactéries associées au système immunitaire pourraient jouer un rôle essentiel dans la défense des bivalves.

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Theolier, Jérémie. "Approches biochimiques et bioinformatiques pour l'identification de peptides antimicrobiens d'origine laitière." Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/29768/29768.pdf.

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Bruno, Renato. "Identification, caractérisation et fonctions des peptides antimicrobiens chez les vers extrémophiles." Thesis, Lille 1, 2020. http://www.theses.fr/2020LIL1R036.

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Abstract:

L'intérêt et la demande de nouveaux composés tels que les peptides antimicrobiens (PAMs) se sont accrus au cours des dernières décennies en raison de l'émergence de bactéries multi-drogues résistantes.Les PAMs sont en première ligne de la défense immunitaire innée de tous les organismes: elles apportent une réponse rapide à un large spectre de micro-organismes envahissants (bactéries, champignons, virus et parasites) et un moyen alternatif de les éliminer avec un développement lent de la résistance bactérienne, représentant des nouveaux médicaments potentiels. Ils contribuent également à la symbiose chez les vertébrés et les invertébrés en contrôlant, modelant et confinant la microflore symbiotique dans compartiments anatomiques spécifiques (intestin, bactériomes, peau).La majorité des PAMs ont été trouvées chez les animaux (environ 75%) dont seulement 2% appartiennent à des organismes marins.Dans ce contexte, l'objectif de cette thèse était d'élargir les connaissances actuelles sur les PAMs chez les vers marins extrémophiles, en analysant comment les facteurs externes de l'habitat des vers affectent la structure et la bioactivité des peptides.Le premier chapitre donne un panorama de l'état de l'art sur les différentes structures et fonctions des PAMs chez les vers (annélides et nématodes), afin de souligner la grande diversité et l'originalité de leurs structures primaires, qui imitent les styles de vie et l'écologie très variés des vers.Le deuxième chapitre décrit la recherche de nouveaux groupes de PAMs provenant de trois espèces de nématodes méiobenthiques marins vivant dans sédiments anoxiques. La purification biochimique et l'identification de nouvelles PAMs produites par ces minuscules espèces ont été étudiées, fournissant des preuves que sont des sources intéressantes d'antibiotiques. Les limites de l'application de la méthode biochimique à des animaux aussi petits, non élevés en laboratoire avec une répartition géographique imprévue, ont également été discutées.Le troisième chapitre examine le cas unique de trois membres de la famille BRICHOS-PAM, la polaricine, l'arénicine et l'alvinellacine, issus de polychètes vivant dans des habitats très distincts (respectivement polaire, tempérée et hydrothermales). Nous avons étudié leur adaptation à divers facteurs abiotiques et biotiques, ce qui a permis de mettre en évidence l'adaptation des activités biologiques aux bactéries environnementales et l'influence des températures et du pH sur la sélection naturelle des PAMs. Comme le nombre de ponts disulfure augmente avec la sévérité de l'habitat du ver, nous avons réalisé la même étude sur les analogues PAMs sans ponts disulfure, montrant leur implication dans la stabilité des peptides.Enfin, les rôles du domaine BRICHOS du précurseur de l'alvinellacine ont été étudiés. Nous l’avons produit par recombinaison et avons mis en évidence une fonction de type chaperon dans l'immunité externe des vers, les aidant à affronter des habitats extrêmes.Cette thèse nous permet de conclure que les vers marins extrêmes constituent des sources précieuses de substances bioactives prometteuses, possédant des caractéristiques particulières (structure uniques, pH et thermotolérance). De plus, ils représentent un modèle intéressant pour étudier l'évolution des PAMs, en tant qu'acteurs de la défense immunitaire des vers dans des conditions environnementales extrêmes et fluctuantes
There is a growing interest and demand of new compounds such as antimicrobial peptides (AMPs) during the last decades because of emerging Multi Drugs Resistant bacteria.AMPs are in the first line of innate immune defence of all organisms: they provide a rapid response to a broad spectrum of invading microorganisms (bacteria, fungi, viruses and parasites) and an alternative way to eliminate them (mostly by bacterial membrane disruption) with slow development of bacterial resistance, representing a potential class of new drugs. They also contribute to symbiostasis in vertebrates and invertebrates by controlling, shaping, and confining the symbiotic microflora in specific anatomical compartments (gut, bacteriomes, skin).Most of them (about 75%) come from animals among which only 2% of them belong to marine organisms. Marine AMPs are unique and structurally diverse presumably because they have evolved under the pressure of highly varying physicochemical conditions and high density of bacteria notably proteobacteria, the bacterial family generating the most problematic drug resistances in human at the present time.The recent discovery of abundant and well-adapted worms in several extreme marine environments (polar, hydrothermal, abyssal, polluted, etc.), in co-occurrence with a large number and variety of bacteria, provided the opportunity to study an interesting source of unknown molecules with high antimicrobial potential.In this context, the goal of this PhD was to expand the current knowledge on marine worms AMPs from extreme environments, analyzing how the external factors of worms habitat affect the structure and bioactivity of the peptides. The first chapter gives an overview on the state of the art about the different structures and functions of AMPs in worms (annelids and nematodes), to highlight the wide diversity and originality of their primary structures, that presumably mimics the highly diverse life styles and ecology of worms.The second chapter of this thesis describes the search of new groups of AMPs from three species of marine meiobenthic nematodes inhabiting the anoxic sediments. Biochemical purification and identification of novel AMPs produced by these tiny species were investigated, providing evidences that two of the three Oncholaimidae nematodes sp. constitute interesting sources of small sized antibiotics. The limitations of applying biochemical method to such small animals, not raised in the lab with an unexpectedly random distribution were also discussed. The third chapter examines the unique case of three members of BRICHOS-AMP family, polaricin, arenicin and alvinellacin from polychaetes living highly distinct habitats (polar, temperate and hot chimneys of hydrothermal vents respectively). We studied their adaptation to varying abiotic (thermal and pH variations) and biotic factors (environmental bacterial communities), providing a clear evidence of the adaptation of the biological activities to the environmental bacteria and the influence of the temperatures and the pH on the natural selection of AMPs. Because the number of disulfide bridges of the AMPs increases with the harshness of the worm habitat, we performed the same study with the AMPs devoid of disulfide bonds, showing their involvement in the thermal and pH stability of the peptides. Finally, roles of BRICHOS domain from alvinellacin precursor were investigated. We recombinantly produced it and provide evidences of a chaperone-like function in the external immunity of worms, helping them to face extreme habitats.From this thesis, we can conclude that extreme marine nematodes and annelids constitute valuable sources of promising bioactive substances, possessing peculiar characteristics (such as uncommon structure, pH- and thermo-tolerance). Moreover, they represent a remarkably attractive model to study AMPs evolution, as actors of worm’s immune defence in extreme and fluctuating environmental conditions

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Dissertations / Theses on the topic 'Peptide antimicrobiens'

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