Academic literature on the topic 'Peptides – Relations structure-activité'

Nous avons envisage le pontage de deux amides consecutifs d'un squelette peptidique par un groupement so 2 afin de creer un peptide contraint a motif sulfahydantoine (1,1-dioxyde de 3-oxo-1,2,5-thiadiazolidine). Nous avons mis au point une methode de synthese de dipeptides contraints, basee sur la cyclisation en milieu basique de sulfamides. Ces derniers sont issus de l'amenagement fonctionnel de l'isocyanate de chlorosulfonyle (ics) et d'acides amines naturels. L'analyse structurale approfondie par rmn multinoyaux, dc et cristallographie par diffraction des rayons-x, a permis d'etablir sans ambiguite la structure de ces intermediaires. L'aminoacylation des sulfahydantoines peut s'effectuer avec rearrangement par transamidation. Cette transposition a pour effet de placer systematiquement l'heterocycle en position n terminal. Les tripeptides transposes nous ont servi de precurseurs pour la synthese de tetrapeptides contraints et plus particulierement a un tetrapeptide mimetique de l'adhesiotope rgd. L'adaptation de la synthese de dipeptides contraints en utilisant comme support la resine oxime a ete tentee.

L'interaction des constituants du peptidoglycane bacterien (acide muramique, n-acetylmuramique et muramyl dipeptides) avec quarante-cinq lectines/isolectines extraites de plantes appartenant a diverses familles botaniques a ete etudiee. Cette etude a ete realisee par les techniques d'inhibition d'hemagglutination et d'hemadsorption et par modelisation moleculaire a partir de modeles tri-dimensionnels obtenus par cocristallisation de la lectine de lathyrus ochrus avec l'acide muramique et le muramyl-dipeptide d-d (n-acetylmuraminyl-d ala d isogln). L'interaction observee varie de tres forte a forte avec les lectines de legumineuses et de faible a tres faible avec les lectines d'autres familles. Elle semble, en outre, independante de la specificite glucidique des lectines. Les resultats obtenus par inhibition de l'hemagglutination ou de l'hemadsorption indiquent que l'affinite des acides muramique et n-acetylmuramique et des muramyl-dipeptides (mdp d-d essentiellement) pour les lectines de vicieae est aussi forte qu'avec les oses(mannose) et derives d'oses(methyl alpha-d-mannopyrannoside) consideres comme leurs meilleurs inhibiteurs. L'etude des modeles tri-dimensionnels obtenus par co-cristallographie et la modelisation moleculaire, montrent que ce sont les memes residus d'acides amines du site actif des lectines de victime qui sont impliques dans l'interaction. L'absence de modeles tri-dimensionnels pour les lectines appartenant a d'autres familles ne permet pas d'expliquer la faible reactivite de ces lectines vis-a-vis des constituants du peptidoglycane. Des phenomenes d'empechement sterique permettent d'expliquer la reactivite plus reduite de lectines issues de la tribu des diocleae. Les lectines des vicieae reagissent egalement avec le peptidoglycane entier. Les resultats obtenus posent le probleme de la reconnaissance du peptidoglycane bacterien par les lectines de legumineuses et de son implication dans les relations plantes-bacteries

Le PACAP a été isolé pour sa capacité à stimuler la formation d'AMPc dans les cellules antéhypophysaires. Le PACAP favorise la survie neuronale, effet régulé par le récepteur PAC1. Ce récepteur est considéré comme une cible thérapeutique. Il importe donc de développer de puissants agonistes du récepteur PAC1 affichant une stabilité métabolique accrue. Afin de conférer au PACAP une résistance face à la protéolyse, une librairie d'analogues comportant des modifications chimiques ciblant les principaux sites de clivages enzymatique a été développée. Afin d'acquérir des informations pouvant soutenir la conception d'agonistes non-peptidiques, une étude des relations structure-activité a été entreprise. Par l'application de contraintes supportée par la modélisation moléculaire, un modèle de la conformation bioactive a été proposée. Les résultats de cette étude s'inscrivent dans une démarche globale visant une meilleure compréhension du mécanisme d'action du PACAP à l'échelle moléculaire
PACAP was isolated on the basis of its ability to simulate cAMP formation in anterior pituitary cells. PACAP induces neuronal survival, effect involving the activation of the PAC1 receptor. This receptor is actually considered as a potential therapeutic target. The development of potent PAC1 agonists with increasted metabolic stability appears as an important issue. A library of PACAP analogs containing chemical modifications targeting potential enzymatic cleavage sites was developed to identify derivatives resistant to proteolysis. A structure-activity relationships study was also undertaken to acquire valuable information that could eventually support the rational design of non-peptide agonists of the PAC1 receptor. By the introduction of conformational constraints supported by NMR spectroscopy , a model of the bioactive conformation of PACAP was proposed. The results of this study should also lead to a better comprehension of the mode of action of PACAP at the molecular level

Ce travail est consacre a la realisation d'inhibiteurs peptidiques et pseudopeptidiques de la protease du vih. Dans un premier temps nous avons synthetise des composes hydrophobes incorporant une liaison de type carba ou un residu betahomologue. Dans cette serie, nous avons selectionne deux pseudodipeptides sur lesquels nous avons incorpore un acide quinoleine-2-carboxylique en p2 et un aminohydroxyindane en p'2. Notre deuxieme objectif etait la mise au point de peptides et pseudopeptides cycliques inhibiteurs de la protease virale. Nous avons mis en evidence qu'il etait possible d'obtenir des inhibiteurs tetrapeptidiques cycliques ayant une activite moderee. Notre troisieme partie de travail a consiste en une etude structure/activite sur un pseudotetrapeptide de type reduit. Les diverses modifications effectuees nous ont permis de mettre au point la synthese de nouvelles liaisons pseudopeptidiques: liaison amino-amide, liaison 2-hydroxypropylamine et liaison hydroxy-amide. Les composes dont l'ic50 est de l'ordre du micromolaire constituent actuellement les chefs de files pour la conception de nouveaux produits antiprotease

Au cours de ces dernieres annees, l'interet grandissant porte aux bacteriocines a permis la decouverte de plusieurs peptides ayant une activite antibacterienne. La mesentericine y105 (my105) est une bacteriocine secretee par une bacterie lactique, leuconostoc mesenteroides. Elle possede une activite de toxine specifique a l'encontre du genre bacterien listeria. Malgre de nombreuses etudes, nos connaissances sur le mode d'action de ces peptides restent encore tres fragmentaires. Il semble qu'ils utilisent un mecanisme d'action commun qui consiste a former des pores dans la membrane de la bacterie cible. Neanmoins, aucune cible moleculaire responsable de l'action des bacteriocines n'a pu etre identifiee a la surface de la bacterie. Nous nous sommes attaches a la mise en evidence des constituants moleculaires de la surface de listeria qui interagissent avec my105. Nous avons, pour cela, produit la bacteriocine par genie genetique et montre que certains de ses analogues sont susceptibles d'interagir avec les constituants de la bacterie cible. Les caracterisations biochimique et fonctionnelle de ces molecules recombinantes constituent la premiere etape de ce travail. L'utilisation de ces peptides comme outils dans l'etude de l'interaction avec les constituants de la bacterie cible fut la deuxieme etape du travail. Nous avons alors etabli le role de la paroi de listeria dans l'interaction avec la bacteriocine et mis en evidence l'interaction entre la superoxyde dismutase (sod), une metalloproteine associee a la paroi, et la bacteriocine. Cette proteine de 22 kda fait partie du mecanisme de defense contre le stress oxydatif et pourrait etre impliquee dans la resistance de certaines souches de listeria a la mesentericine y105.