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Dissertations / Theses on the topic 'Peptides – Relations structure-activité'
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1
Boudjabi, Sihem. "Peptides contraints à motif sulfahydantoi͏̈ne : synthèse, structure et réactivité." Montpellier 2, 2000. http://www.theses.fr/2000MON20060.
Full textAbstract:
Nous avons envisage le pontage de deux amides consecutifs d'un squelette peptidique par un groupement so 2 afin de creer un peptide contraint a motif sulfahydantoine (1,1-dioxyde de 3-oxo-1,2,5-thiadiazolidine). Nous avons mis au point une methode de synthese de dipeptides contraints, basee sur la cyclisation en milieu basique de sulfamides. Ces derniers sont issus de l'amenagement fonctionnel de l'isocyanate de chlorosulfonyle (ics) et d'acides amines naturels. L'analyse structurale approfondie par rmn multinoyaux, dc et cristallographie par diffraction des rayons-x, a permis d'etablir sans ambiguite la structure de ces intermediaires. L'aminoacylation des sulfahydantoines peut s'effectuer avec rearrangement par transamidation. Cette transposition a pour effet de placer systematiquement l'heterocycle en position n terminal. Les tripeptides transposes nous ont servi de precurseurs pour la synthese de tetrapeptides contraints et plus particulierement a un tetrapeptide mimetique de l'adhesiotope rgd. L'adaptation de la synthese de dipeptides contraints en utilisant comme support la resine oxime a ete tentee.
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Lazar, Noureddine. "Structure secondaire et activité biologique : relations structure-fonction dans le PF4 Humain et la Prosomatostatine." Paris 6, 2003. http://www.theses.fr/2003PA066181.
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3
Blond, Alain. "Les microcines C51 et J25, peptides antimicrobiens d'Entérobactéries : études structurales par RMN et modélisation moléculaire : relations structure/activité." Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066040.
Full text
4
Lima, Leite Ana Cristina. "Synthèse d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la gastrine." Montpellier 1, 1994. http://www.theses.fr/1994MON13512.
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5
Azay, Jacqueline. "Etude pharmacologique d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la Bombésine." Montpellier 1, 1995. http://www.theses.fr/1995MON13514.
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6
Ayouba, Ahidjo. "Interaction des lectines végétales avec les constituants du peptidoglycane bactérien." Toulouse 3, 1992. http://www.theses.fr/1992TOU30211.
Full textAbstract:
L'interaction des constituants du peptidoglycane bacterien (acide muramique, n-acetylmuramique et muramyl dipeptides) avec quarante-cinq lectines/isolectines extraites de plantes appartenant a diverses familles botaniques a ete etudiee. Cette etude a ete realisee par les techniques d'inhibition d'hemagglutination et d'hemadsorption et par modelisation moleculaire a partir de modeles tri-dimensionnels obtenus par cocristallisation de la lectine de lathyrus ochrus avec l'acide muramique et le muramyl-dipeptide d-d (n-acetylmuraminyl-d ala d isogln). L'interaction observee varie de tres forte a forte avec les lectines de legumineuses et de faible a tres faible avec les lectines d'autres familles. Elle semble, en outre, independante de la specificite glucidique des lectines. Les resultats obtenus par inhibition de l'hemagglutination ou de l'hemadsorption indiquent que l'affinite des acides muramique et n-acetylmuramique et des muramyl-dipeptides (mdp d-d essentiellement) pour les lectines de vicieae est aussi forte qu'avec les oses(mannose) et derives d'oses(methyl alpha-d-mannopyrannoside) consideres comme leurs meilleurs inhibiteurs. L'etude des modeles tri-dimensionnels obtenus par co-cristallographie et la modelisation moleculaire, montrent que ce sont les memes residus d'acides amines du site actif des lectines de victime qui sont impliques dans l'interaction. L'absence de modeles tri-dimensionnels pour les lectines appartenant a d'autres familles ne permet pas d'expliquer la faible reactivite de ces lectines vis-a-vis des constituants du peptidoglycane. Des phenomenes d'empechement sterique permettent d'expliquer la reactivite plus reduite de lectines issues de la tribu des diocleae. Les lectines des vicieae reagissent egalement avec le peptidoglycane entier. Les resultats obtenus posent le probleme de la reconnaissance du peptidoglycane bacterien par les lectines de legumineuses et de son implication dans les relations plantes-bacteries
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Bourgault, Steve. "Développement d'agonistes stables du récepteur PAC1 : étude des relations structure-activité du Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide." Rouen, 2009. http://www.theses.fr/2009ROUES027.
Full textAbstract:
Le PACAP a été isolé pour sa capacité à stimuler la formation d'AMPc dans les cellules antéhypophysaires. Le PACAP favorise la survie neuronale, effet régulé par le récepteur PAC1. Ce récepteur est considéré comme une cible thérapeutique. Il importe donc de développer de puissants agonistes du récepteur PAC1 affichant une stabilité métabolique accrue. Afin de conférer au PACAP une résistance face à la protéolyse, une librairie d'analogues comportant des modifications chimiques ciblant les principaux sites de clivages enzymatique a été développée. Afin d'acquérir des informations pouvant soutenir la conception d'agonistes non-peptidiques, une étude des relations structure-activité a été entreprise. Par l'application de contraintes supportée par la modélisation moléculaire, un modèle de la conformation bioactive a été proposée. Les résultats de cette étude s'inscrivent dans une démarche globale visant une meilleure compréhension du mécanisme d'action du PACAP à l'échelle moléculairePACAP was isolated on the basis of its ability to simulate cAMP formation in anterior pituitary cells. PACAP induces neuronal survival, effect involving the activation of the PAC1 receptor. This receptor is actually considered as a potential therapeutic target. The development of potent PAC1 agonists with increasted metabolic stability appears as an important issue. A library of PACAP analogs containing chemical modifications targeting potential enzymatic cleavage sites was developed to identify derivatives resistant to proteolysis. A structure-activity relationships study was also undertaken to acquire valuable information that could eventually support the rational design of non-peptide agonists of the PAC1 receptor. By the introduction of conformational constraints supported by NMR spectroscopy , a model of the bioactive conformation of PACAP was proposed. The results of this study should also lead to a better comprehension of the mode of action of PACAP at the molecular level
8
McMath, Andrew. "Synthèse d'analogues cyclopropaniques de peptides." Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05P608.
Full text
9
Garrouste, Patrick. "Synthèse et activité de composés peptidiques et pseudopeptidiques inhibiteurs de la protéase du V. I. H." Montpellier 2, 1995. http://www.theses.fr/1995MON20025.
Full textAbstract:
Ce travail est consacre a la realisation d'inhibiteurs peptidiques et pseudopeptidiques de la protease du vih. Dans un premier temps nous avons synthetise des composes hydrophobes incorporant une liaison de type carba ou un residu betahomologue. Dans cette serie, nous avons selectionne deux pseudodipeptides sur lesquels nous avons incorpore un acide quinoleine-2-carboxylique en p2 et un aminohydroxyindane en p'2. Notre deuxieme objectif etait la mise au point de peptides et pseudopeptides cycliques inhibiteurs de la protease virale. Nous avons mis en evidence qu'il etait possible d'obtenir des inhibiteurs tetrapeptidiques cycliques ayant une activite moderee. Notre troisieme partie de travail a consiste en une etude structure/activite sur un pseudotetrapeptide de type reduit. Les diverses modifications effectuees nous ont permis de mettre au point la synthese de nouvelles liaisons pseudopeptidiques: liaison amino-amide, liaison 2-hydroxypropylamine et liaison hydroxy-amide. Les composes dont l'ic50 est de l'ordre du micromolaire constituent actuellement les chefs de files pour la conception de nouveaux produits antiprotease
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Revidon, Chatonnet Sylvie. "Interactions moléculaires entre la mésentéricine Y105 et les bactéries Listeria monocytogenes et Listeria ivanovii : Recherche des cibles moléculaires de la bactériocine." Limoges, 1997. http://www.theses.fr/1997LIMO0035.
Full textAbstract:
Au cours de ces dernieres annees, l'interet grandissant porte aux bacteriocines a permis la decouverte de plusieurs peptides ayant une activite antibacterienne. La mesentericine y105 (my105) est une bacteriocine secretee par une bacterie lactique, leuconostoc mesenteroides. Elle possede une activite de toxine specifique a l'encontre du genre bacterien listeria. Malgre de nombreuses etudes, nos connaissances sur le mode d'action de ces peptides restent encore tres fragmentaires. Il semble qu'ils utilisent un mecanisme d'action commun qui consiste a former des pores dans la membrane de la bacterie cible. Neanmoins, aucune cible moleculaire responsable de l'action des bacteriocines n'a pu etre identifiee a la surface de la bacterie. Nous nous sommes attaches a la mise en evidence des constituants moleculaires de la surface de listeria qui interagissent avec my105. Nous avons, pour cela, produit la bacteriocine par genie genetique et montre que certains de ses analogues sont susceptibles d'interagir avec les constituants de la bacterie cible. Les caracterisations biochimique et fonctionnelle de ces molecules recombinantes constituent la premiere etape de ce travail. L'utilisation de ces peptides comme outils dans l'etude de l'interaction avec les constituants de la bacterie cible fut la deuxieme etape du travail. Nous avons alors etabli le role de la paroi de listeria dans l'interaction avec la bacteriocine et mis en evidence l'interaction entre la superoxyde dismutase (sod), une metalloproteine associee a la paroi, et la bacteriocine. Cette proteine de 22 kda fait partie du mecanisme de defense contre le stress oxydatif et pourrait etre impliquee dans la resistance de certaines souches de listeria a la mesentericine y105.
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Courchay, Karine. "Etude des relations structure-activité paradoxales au sein du système opioi͏̈dergique de peptides chimériques de la beta-endorphine et du peptide E de boeuf." Rouen, 2004. http://www.theses.fr/2004ROUES045.
Full textAbstract:
Le BPE est un peptide opioi͏̈de endogène de 25 résidus. Il possède 2 enképhalines : une Met-Enk en N-ter et une Leu-Enk en C-ter. Une étude pharmacologique a permis de comparer son activité à celle de la ß-endorphine (b-end), qui a une forte activité analgésique. Le BPE s'est révélé non-antinociceptif. Le BPE et la ß-end ont des profils structuraux très proches : un domaine message séparé d'une hélice par un bras espaceur (domaine adresse). La reconnaissance moléculaire est liée au message, la sélectivité pour les récepteurs à l'adresse. Des différences structurales fines au niveau de l'adresse des deux peptides influencent certainement les interactions peptide-récepteur. Afin de vérifier ces hypothèses, nous avons étudié des relations structure-activité de peptides chimériques BPE/ ß-end. Le bras espaceur ne semble pas être primordial dans l'analgésie. Les 5 résidus C-ter jouent un rôle très important dans l'expression de l'analgésieBPE is a 25 residues endogenous opioid peptide. It contains one met-enk sequence at its N-terminus and one leu-enk sequence at its C-terminus. A pharmacological study compared the activity of BPE and ?-endorphin (b-end), known for its powerful analgesic activity. The pharmacological effects measured showed no analgesic property for the BPE. BPE and b-end share very similar secondary structures: a met-enk (message domain) separated from an helix by a flexible segment (address domain). Molecular recognition is due to the message while the receptor selectivity is due to the address. Some fine structural differences in the address of the two peptides can influence the peptide-receptor interactions. In order to reinforce these hypotheses, we performed a structure-activity relationships study of chimeric peptides of BPE and ?-end. The flexible segment is not important in analgesia. The C-ter domain of the opioid peptides is very important for the analgesia
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Faqihi, Fatima-Ezzahra. "Etudes des interactions CMH/peptide/TCR : rôle des acides aminés polymorphes de la chaîne HLA-bêtaDR dans la présentation de peptides viraux et lors de l'alloréaction." Toulouse 3, 1995. http://www.theses.fr/1995TOU30047.
Full textAbstract:
Nous avons etudie le role des acides amines polymorphes de la troisieme region variable des molecules hla-dr lors de la stimulation des lymphocytes t en alloreaction et dans la presentation d'antigenes viraux. Les alleles hla-dr101 et hla-dr103 different par 3 acides amines groupes aux positions bdr67, 70 et 71. Nous avons construit par mutagenese dirigee des adnc intermediaires entre les molecules drb1*0101 et drb1*0103. Ces adnc ont ete transfectes dans des fibroblastes murins qui nous ont servi de cellules presentatrices d'antigene. Nous avons etabli des lignees et des clones t humains alloreactifs et specifiques de peptides restreints par dr101 ou dr103. Nous avons pu ainsi comparer les reponses t proliferatives vis a vis de la serie d'apc construites. Les substitutions en 70 (asp/gln) et 71 (glu/arg) modifient fortement la reponse t alors que la modification en 67 (ile/leu) joue un role mineur. Cette derniere modification etant conservee, nous avons produit de nouveaux mutants portant une phenylalanine en 67: cette mutation supprime toute stimulation dans le cas d'une reponse t restreinte par dr101. Les cellules t restreintes par dr103 sont moins affectees par cette mutation. Dans le contexte de dr101, le repertoire t est polyclonal a la difference de dr103 pour lequel il est oligoclonal. Ceci est discute en terme d'affinite. Les bases moleculaires des interactions hla-peptide ont ete analysees par modelisation moleculaire, qui demontre une influence determinante de la position 67 dans l'accessibilite au solvant des complexes hla-peptide
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Nouvet, André. "Synthèse en solution, en phases liquide et solide de peptidomimétiques contraints à base de perhydro-(1,4)-diazepin-2-ones." Montpellier 2, 1998. http://www.theses.fr/1998MON20111.
Full textAbstract:
L'utilisation de peptides natifs en tant que medicaments se heurte a des inconvenients inherents a leur metabolisme et a leur manque de specificite. C'est dans le but de resoudre ces problemes que l'axe de recherche concernant les peptidomimetiques contraints a ete developpe. Nous avons synthetise des perhydrodiazepinones dont la structure s'apparente a celle des coudes presents dans certains peptides. Dans ce manuscrit, nous avons decrit differentes voies de synthese dont la principale implique une reaction de mitsunobu afin de realiser l'etape-clef de cyclisation. Cette strategie de synthese a ete adaptee sur supports (polyethylene glycol et resine de wang) dans le but d'obtenir un maximum d'outils utilisables en chimie combinatoire pour construire des librairies de ce type de molecules. Dans la derniere partie, nous avons augmente la diversite moleculaire de la structure en effectuant une synthese a partir d'un pool chiral permettant le controle de la chiralite de l'ensemble des carbones asymetriques.
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Fajloun, Ziad. "Toxines courtes de scorpion actives sur les canaux K+ et Ca2+ : synthèse chimique, caractérisation pharmacologique et étude des relations structure-activité à l'aide d'analogues structuraux." Aix-Marseille 2, 2001. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2001AIX20672.pdf.
Full textAbstract:
Les toxines de scorpion représentent des outils moléculaires de choix pour l'étude structurale et fonctionnelle des canaux ioniques. Parmi elles, les toxines «courtes» (< 40 résidus d'AA; 3 à 4 ponts disulfure) agissent généralement en bloquant, par une interaction de forte affinité, les canaux potassium membranaires. Ainsi, leur obtention par synthèse chimique et leur caractérisation ont largement contribué à améliorer les connaissances concernant ces canaux qui jouent un rôle déterminant dans de nombreux processus biologiques. Mes travaux de recherche ont été ciblés principalement sur deux toxines «courtes» de scorpion à quatre ponts disulfure actives sur les canaux K+: la maurotoxine (MTX) et Pi1. Ces toxines homologues (68% d'homologie de structure primaire) possèdent le motif architectural α/β commun aux diverses toxines de scorpion, bien qu'elles présentent une organisation des ponts disulfure différente. En effet, l'organisation des ponts de la MTX est «non-conventionnelle», de type C1-C5, C2-C6, C3-C4 et C7-C8 (vs C1-C5, C2-C6, C3-C7 et C4-C8 pour les autres toxines dont Pi1). Puisque la MTX possède un appariement atypique des demi-cystines que nous pensions être potentiellement associé à la présence d'une séquence consensus modifiée (i. E. [. . . ]C[. . . ]CxxxC[. . . ]C[. . . ]AxC[. . . ]CxC[. . . ]C), nous avons synthétisé un analogue de la MTX possédant 3 ponts disulfure, par substitution des résidus Cys 19 et 34 (en gras) par les dérivés isostères α-aminobutyrate (Abu). Celui-ci, défini en vue de restaurer la séquence consensus des toxines de scorpion (i. E. [. . . ]C[. . . ]CxxxC[. . . ](G/A/S)xC[. . . ]CxC[. . . ]), possède l'appariement classique des toxines de scorpion réticulées par 3 ponts disulfure (i. E. C1-C4, C2-C5 et C3-C6) et conserve le motif architectural α/β. Néanmoins, ce motif présente des différences structurales notables, à l'origine d'une modification de l'activité pharmacologique de l'analogue. Parallèlement, nous avons synthétisé par voie chimique la Pi1 et vérifié, sur le produit synthétique, l'existence de ponts «conventionnels» décrits pour la Pi1 naturelle. L'obtention de la toxine synthétique en quantité importante nous a permis de réaliser une caractérisation fine de son activité pharmacologique sur les canaux K+ activés par le Ca2+ et dépendant du potentiel membranaire. A l'aide de molécules synthétiques, nous avons également étudié les relations structure-activité de la MTX. Nous avons obtenu deux analogues mono-substitués ([Q15]-MTX et [A33]-MTX) possédant des ponts disulfure «conventionnels», de type Pi1. Pour ces analogues, le réarrangement des ponts disulfure du type MTX vers le type Pi1 s'accompagne d'un changement de la structure 3-D et d'une augmentation apparente de la sélectivité pharmacologique des molécules pour les canaux Kv1. 2 de rat et Shaker B. De même, l'analogue structural [A12,A20]-MTX, destiné à étudier l'influence des contraintes structurales induites par la présence des prolines 12 et 20, montre un réarrangement des ponts disulfure du type MTX vers le type Pi1. Celui-ci reste actif sur les canaux Kv1. 2 et Shaker B mais perd la reconnaissance des canaux Kv1. 3. Au cours de ma thèse, j'ai également synthétisé et caractérisé une «nouvelle» toxine de scorpion, la maurocalcine (MCa: 33 résidus d'AA, trois ponts disulfure). La structure 3-D de sMCa en solution a été résolue par RMN bidimensionnelle ; celle-ci est différente des structures de toxines de scorpion caractérisées à ce jour et montre une organisation de type « inhibitor cystine-knot » retrouvée dans certaines toxines d'araignée et de cônes marins actives sur les canaux Ca2+ En accord avec ces données, les expériences in vitro basées sur l'enregistrement de flux ioniques à partir de canaux unitaires incorporés dans des bicouches lipidiques montrent un effet puissant (concentration nM) et réversible de sMCa sur les canaux Ca2+ sensibles à la ryanodine de type 1 (RyR1).
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Lacoux, Xavier. "Synthèse et structures de peptides et d'acylpeptides, inhibiteurs potentiels de la fixation du V. I. H." Montpellier 2, 1991. http://www.theses.fr/1991MON20154.
Full textAbstract:
Certains peptides sont des inhibiteurs connus ou potentiels de la fixation du v. I. H. Sur sa cellule hote, le lymphocyte t helper (lt4). Ils derivent de la sequence des recepteurs impliques dans la reconnaissance, le cd4 membranaire pour le lt4 et la gp120 sur l'enveloppe du v. I. H. , ou de proteines apparentees. Dans le but de les rendre plus actifs, ils ont ete synthetises et modifies chimiquement par greffage d'un acide gras sur leur extremite n-terminale. Les n-acyl-peptides prepares ainsi, possedent un caractere amphiphile qui favoriserait leur presence sur les membranes de la cellule ou du virus, a proximite de leurs proteines cibles. Leur activite inhibitrice serait alors plus forte. La synthese de ces composes peut etre realisee en phase liquide ou en phase solide (manuelle ou automatisee) selon des methodes classiques. Des tests biologiques sont pratiques sur ces molecules. On y compare l'activite des peptides libres et de leurs derives n-acyles
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Maugras, Isabelle. "Contribution à la synthèse de la dolastatine 10." Montpellier 2, 1992. http://www.theses.fr/1992MON20227.
Full textAbstract:
La dolastatine 10 est un pseudopentapeptide lineaire d'origine marine. Ce compose est un puissant agent antitumoral qui inhibe la polymerisation de la tubuline. La dolastatine 10 contient deux gamma amino beta-hydroxy acides permethyles, la dolaisoleuine (2 centres chiraux) et la dolaproine (3 centres chiraux), ainsi qu'un heterocycle complexe, la dolaphenine (1 centre chiral). Des syntheses diastereoselectives de ces residus ont ete mises au point
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Frochot, Céline. "Étude d'un décapeptide à activité de type benzodiazépine issu d'une protéine du lait bovin." Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 1997. http://www.theses.fr/1997INPL104N.
Full textAbstract:
Récemment, le laboratoire de biosciences de l'aliment de Nancy a découvert un décapeptide issu d'une caséine du lait bovin ayant des propriétés de type benzodiazépine : Tyr-Leu-Gly-Tyr-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Arg. Cette molécule produit les mêmes effets que le diazépam, une benzodiazépine classique, et a également une bonne affinité pour le récepteur GABAA des benzodiazépines. Afin de comprendre la relation existant entre la structure et l'activité du peptide son étude conformationnelle a été menée par RMN, dichroïsme circulaire et modélisation moléculaire dans un milieu micellaire eau/SDS. Le peptide adopte une structure hélicoïdale de Gly 93 à Arg 100, principalement stabilisée par un pont salin entre le carboxylate de l'acide glutamique et le guanidinium de l'arginine. Des tests de compétition entre quelques analogues du peptide et le flunitrazépam ont été réalises et l'IC50 de ces composés a été déterminée. Nous pouvons conclure que 4 acides aminés sont essentiels à l'activité biologique, Tyr 91, Glu 96, Gln 97 et Arg 100. Des pseudoanalogues du peptide ont également été synthétisés dans l'espoir d'augmenter, et l'affinité de la molécule, et sa résistance aux dégradations enzymatiques. Nous avons mis au point une stratégie de synthèse sur support solide permettant de synthétiser des azapeptides, des iminoazapeptides et des azapeptides réduits à partir d'un même précurseur semicarbazide. Cependant, un seul de ces composés conserve son affinité pour le récepteur GABAA des benzodiazépines.
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Briet, Christian. "Synthèse et propriétés biologiques de nouveaux analogues peptidiques de la cholecystokinine et de la gastrine : étude de l'importance des résidus C-terminaux." Montpellier 2, 1986. http://www.theses.fr/1986MON20041.
Full textAbstract:
Cette etude porte sur les relations structure-activite dans l'heptapeptide c-terminal responsable de l'activite biologique de la cholecystokinine (cck); en particulier, nos syntheses ont porte sur les acides amines en position 32 et 33. Ces syntheses ont ete effectuees en phase liquide par la methode des esters actives ou grace au reactif de castro (b. O. P. ). La suppression de la phenylalanine en position 33 conduit a un analogue antagoniste des recepteurs de la cck: la cck-27-32-nh::(2). Ce compose nous a amene a elaborer toute une famille de tri- et tetrapeptides qui inhibent la secretion acide induite par la gastrine, hormone apparentee a la cck. Par cette etude on a mis en evidence le role fondamental du residu c-terminal de la cck pour l'activite biologique intrinseque de la cck et de la gastrine
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Passaro, Ghislaine. "Recherche d'une structure peptidomimétique." Montpellier 2, 1993. http://www.theses.fr/1993MON20127.
Full textAbstract:
Dans une premiere partie bibliographique, ce travail presente differentes modifications introduites dans les peptides bioactifs qui les transforment en structures pseudopeptidiques ou peptidomimetiques. Le but de ces modifications reside dans l'etablissement de relations structure-activite et d'autre part dans l'elaboration d'analogues metaboliquement stables, doues d'une meilleure selectivite et d'une biodisponibilite accrue. Dans une seconde partie, plusieurs approches sont decrites pour realiser la synthese d'une structure cyclique a sept atomes mimant une structure pseudo-cyclique gama-turn composee des residus isoleucine, alanine et glycine. Des retombees interessantes ont ete enregistrees, en particulier une methode de synthese d'alpha-aminoaldehyde alpha, alpha-disubstitue et celle d'un nouveau pseudopeptide de type cetoamine
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Level, Michel. "Synthèse de nouveaux muramyl-peptides : contribution à l'étude des mécanismes impliqués dans la stimulation de l'immunité non spécifique médiée par ces glycopeptides, par l'établissement de relations structure-activité : application à l'approche de molécules d'intérêt thérapeutique." Paris 11, 1987. http://www.theses.fr/1987PA112195.
Full textAbstract:
Dans le cadre d’études entreprises en vue d’obtenir une meilleure connaissance des propriétés imnunostimulantes des muramylpeptides et d’étendre leur développement immuno pharmacologique nous avons synthétisé par conjugaison ces séquences glycopeptidiques des structures polymériques ou lipophiles des dérivés dont certains sont doués d’une forte capacité d’induction de la réponse immune non spécifique. Une étude des éléments fonctionnels et conformationnels de la structure des murarmyl-peptides requis pour exprimer leur activité immunostimulante nous a permis de définir certaines données de la base d’une relation structure-activité.
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Najjar, Riham. "Etude structurale par RMN et modélisation moléculaire de peptides urotensinergiques, impliqués dans la régulation du système cardiovasculaire et la prolifération des cellules tumorales." Thesis, Normandie, 2018. http://www.theses.fr/2018NORMR038.
Full textAbstract:
Ce travail de thèse a porté sur l’étude structurale de peptides urotensinergiques humains par DC, RMN etmodélisation moléculaire. L’hUII (11 aa) et son analogue l’URP (8 aa) sont considérés comme les peptides vasoactifs les plus puissants connus à ce jour et sont impliqués dans divers systèmes biologiques, notamment le système cardiovasculaire et la prolifération des cellules tumorales. Ces deux peptides sont des ligands endogènes d'un RCPG, l’UT. Ils peuvent exercer des actions physiologiques communes mais aussi divergentes. Afin d’apporter des éléments permettant une meilleure compréhension de leurs activités biologiques, nous avons, dans un premier temps, déterminé la structure 3D de trois agonistes (hUII4-11, URP,P5U) et d’un antagoniste (urantide) dans un milieu micellaire mimant les membranes des cellules eucaryotes, le DPC. Dans les quatre peptides, nous avons observé la présence de deux conformations majoritaires du pont disulfure, RHStaple et LHHook, qui sont connues pour être essentielles à l’activité biologique. Nous avons mis en évidence une différence de nature de coude entre les agonistes (coude β de type I) et l’antagoniste (coude β de type II’). Nos analyses ont également permis de montrer l’existence de variations d’orientation des chaînes latérales des résidus F6, Y9 et plus spécialement celle de W7 entre les agonistes etl’antagoniste. Le groupe indole du D-W7 présente ainsi une rotation de 180°. Dans un deuxième temps, nous avons mis en évidence un impact de la concentration sur la conformation de l’hUII qui n’est pas observé pour l’URP. Ce phénomène d’auto-association pourrait avoir une influence sur l’interaction avec le récepteur et être à l’origine des divergences d’activités biologiques entre l’hUII et l’URPThis work aims to characterize the structure of human urotensinergic peptides by CD, NMR and molecular modelling. hUII (11 aa) and its analogue URP (8 aa) are considered as the most potent vasoactive peptides known so far and are involved in various biological systems, including the cardiovascular system and tumor cell proliferation. These two peptides are endogenous ligands of a GPCR, UT, and exert common but also divergent physiological actions. In order to gain a better understanding of their biological activities, we determined the structures of three agonists (hUII4-11, URP, P5U) and one antagonist (urantide), in DPC micelles, a cellular eukaryotic mimetic membrane. For all peptides, we observed the presence of two major forms of the disulfide bridge, RHStaple and LHHook, which are known to be essential for biological activity. We showed a difference in the turn nature between agonists (type I β turn) and the antagonist (type II’ β turn). Our analyses also revealed that, in agonists and antagonist, the side chain orientations of residues F6, Y9 and more specifically W7 were different. Indeed, the indole group of D-W7 exhibited a 180° rotation. Secondly, we showed that, contrary to URP, the conformation of hUII was dependent on concentration. This selfassembly phenomenon may impact the interaction with the receptor and be responsible for the differential biological activities of hUII and URP
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Lameiras, Pedro. "Étude de la relation structure-activité de peptides μ-opioïdes par RMN, modélisation moléculaire et docking : endomorphine-2 / morphiceptine et leurs analogues." Rouen, 2008. http://www.theses.fr/2008ROUES063.
Full textAbstract:
Encore de nos jours, la morphine est la molécule la plus souvent utilisée contre la douleur. Elle est, par ses nombreuses propriétés, à la fois indispensable et redoutable. En effet, analgésique très puissant, la morphine provoque de nombreux effets secondaires bien connus comme les problèmes de tolérance, de dépendance physique, de détresse respiratoire, d'euphorie, de sédation,. . . Par le passé, de nombreux chimistes et pharmacologues se sont efforcés de comprendre son action afin de trouver à la fois des agonistes possédant des propriétés analgésiques équivalentes sans les mêmes inconvénients et des antagonistes capables de contrôler cette analgésie pour éviter les phénomènes d'abus, d’overdose,. . . Dans ce contexte, l'incorporation des acides aminés modifiés (Dmt, Sar, 1-Nal, D-1-Nal et D-2-Nal) à la séquence de l'endomorphine-2 et de la morphiceptine, réalisée par l'équipe du Professeur Janecka, a permis de générer respectivement de puissants antagonistes et de puissants agonistes vis-à-vis des récepteurs μ. Ces récepteurs appartiennent à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G, récepteurs transmembranaires impliqués dans la transduction des signaux à l’intérieur des cellules. Dans la volonté d'expliquer les profils pharmacologiques de l'endomorphine-2, de la morphiceptine et de leurs analogues respectifs, une étude de la relation structure-activité a été entreprise par RMN et modélisation moléculaire dans l'eau et les micelles de DPC. Cette étude a été complétée par des calculs de docking utilisant un modèle 3D par homologie du récepteur μ humain. L'accord entre les structures expérimentales/théoriques et les tests pharmacologiques indique que les formes bioactives pour l'endomorphine-2 et ses analogues seraient les formes étendues cis alors que pour la morphiceptine et ses analogues, les formes bioactives seraient les formes étendues transtransMorphine provides the most effective analgesic available today. However, the analgesic efficiency may be followed by undesirable side effects (physical dependence, tolerance. . . ). Pain relief is mediated by a family of G-proteins-coupled receptors : μ-, δ- and κ-opioid receptors, which have been well-defined over the last 30 years. For a long time, chemists and pharmacologists have worked to understand receptor mechanisms underlying morphine action. The main goals are to find better μ-selective agonists with the same analgesia but no undesirable effects and novel antagonists to avoid abuse and overdose. In this context, Janecka's group synthesized and tested several analogues of two structurally-related μ-selective ligands, endomorphin-2 and morphiceptin. By introducing different unnatural amino acids (Dmt, Sar, 1-Nal, D-1-Nal et D-2-Nal) into position 1 to 4 of these ligands, they obtained some analogs that present either an agonist or an antagonist potency. In order to explain the pharmacological profiles of endomorphin-2 and morphiceptin, of its respective analogs a conformational analysis has been performed using multidimensional NMR and molecular modeling techniques in water and in membrane-mimicking micelles of DPC and using docking calculation with a μ-receptor homology model. The NMR-derived and the docking structures of the endomorphin-2 analogs cis forms and of the morphiceptin analogs transtrans forms were in good agreement respectively with the pharmacological antagonism and agonism data suggesting that the extended cis and transtrans rotamers are likely the bioactive forms
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Chamberland-Chanteloube, Valérie. "Etude par mutagenèse dirigée de la relation entre la structure de la mésentéricine Y105 et sa fonction bactéricide à l'encontre de Listeria." Limoges, 1997. http://www.theses.fr/1997LIMO0034.
Full textAbstract:
La mesentericine y105 est une bacteriocine de 7 acides amines secretee par la bacterie lactique leuconostoc mesenteroides. Elle appartient au groupe des bacteriocines actives sur le genre bacterien listeria et presente le motif consensus caracteristique tyr-gly-asn-gly-val- x- cys dans sa partie n terminale. Le peptide a ete produit chez escherichia coli par la technologie de l'adn recombinant. Il est purifie sous la forme d'une proteine de fusion contenant une sequence polyhistidine. La mesentericine recombinante est obtenue par clivage enzymatique (endoproteinase aspn) et chimique (le bromure de cyanogene) de la proteine de fusion, comportant 4 copies de la mesentericine. Elle est ensuite caracterisee par le sequencage n ter des acides amines et la mesure de sa masse par spectrometrie. Testee pour son activite anti-listeria, la mesentericine y105 recombinante est conforme au peptide naturel. La mesentericine reduite par le dithiothreitol a une activite identique a la mesentericine oxydee ce qui suggere que le pont disulfure naturellement present entre les residus cysteine 9 et 14 n'est pas indispensable a l'activite de la bacteriocine. Une strategie de mutagenese dirigee a ete developpee afin de determiner les roles respectifs de la region consensus n terminale et de la region asn#1#7#- asn#3#1 dont la structure predite est une helice amphiphile. Les mutations de la region n terminale engendrent des peptides dont l'activite anti-listeria est diminuee a des degres variables. Le motif consensus qui s'avere donc necessaire pour l'activite anti-listeria, pourrait etre implique dans la reconnaissance des cellules cibles. En revanche, la modification ou l'elimination de l'helice conduisent a des peptides inactifs. Sur la base de ces resultats, un modele d'action de la mesentericine sur les cellules de listeria est propose.
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Carnazzi, Eric. "Antagonistes peptidiques photoactivables et radioiodables pour l'étude des récepteurs de type vasopressique." Montpellier 2, 1994. http://www.theses.fr/1994MON20119.
Full textAbstract:
Nous avons concu et synthetise une serie d'analogues photoactivables et radioiodables de l'ocytocine en utilisant une strategie mixte de synthese peptidique en phase solide et en solution. Une approche similaire a ete mise au point pour l'obtention d'analogues peptidiques lineaires photoreactifs de la vasopressine. En couplant divers groupements omega-(azidophenyl)-n-alkylacyles a un synthon octapeptidique commun, nous avons pu preparer une serie de ligands aisement radioiodables en derniere etape de synthese. Nous avons determine les proprietes pharmacologiques de ces ligands: affinite, specificite, caractere antagoniste, et nous avons determine leur taux d'insertion covalente par des tests de photomarquage. Les resultats obtenus indiquent que les derives vasopressiques combinent d'excellentes affinites (constantes de dissociations inferieures a 1 nm), croissantes avec la longueur de la chaine alkyle, et de bons rendements de liaison covalente (jusqu'a 15%, superieurs a tous ceux decrits precedemment: 1 a 2%). Nous avons choisi le derive m-azidophenylpropionyl-d-tyr(me)-phe-gln-asn-arg-pro-arg-tyr(3#1#2#5i)-nh2 pour effectuer l'etude biochimique preliminaire du recepteur de sous type v#1#a de la vasopressine. Ce ligand se lie effectivement de facon covalente et specifique au recepteur naturel (membranes de foie de rat et cellules de la lignee wrk#1), ainsi qu'au recepteur v#1#a de rat exprime dans les cellules cos-7 et sf9
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Hammami, Riadh. "Approches biochimiques et bioinformatiques pour l'étude de la relation structure/fonction des peptides antimicrobiens d'origine végétale." Thesis, Lille 1, 2009. http://www.theses.fr/2009LIL10044/document.
Full textAbstract:
Des approches différentes mais complémentaires de bioinformatique et de biochimie ont été utilisées lors de cette étude dans le but d’identifier, d’étudier et de caractériser de nouveaux peptides antimicrobiens d’origine végétale. Dans un premier temps, et compte tenu de la grande diversité des peptides antimicrobiens mis au jour jusqu’à présent, nous nous somme fixé comme premier objectif de développer une plateforme informatique complète comprenant un logiciel, Scientific DataBase Maker (SciDBMaker) et une base de données baptisée PhytAMP. Cette plateforme permet l'extraction, l’analyse et le triage de données sur les protéines à partir de la base de données Swiss-Prot. Elle permet également de rassembler des informations taxonomiques, microbiologiques et physico-chimiques importantes sur les peptides antimicrobiens des plantes. Ainsi la constitution de cette plateforme ouvre de nouvelles perspectives informatives, en particulier celles relatives à la prédiction des relations structure / fonction en relation avec les organismes cibles et donc leur mode d’action. Dans un deuxième temps, une approche expérimentale a été utilisée afin d’évaluer le potentiel antimicrobien de quelques plantes spontanées issues des régions arides de la Tunisie. Ainsi, l’activité antimicrobienne d’Oudneya africana R. Br. (Brassicaceae), de Juniperus phoenicea L. (Cupressaceae) et de Pistacia atlantica Desf. (Anacardiaceae), trois espèces de plantes spontanées utilisées à des fins médicinales dans les zones arides de la Tunisie, de même que leurs propriétés physico-chimiques ont été évaluées. Les résultats obtenus ont montré la présence d’une activité antimicrobienne dans les trois plantes étudiées. Cette étude comparative a établi clairement le potentiel des plantes médicinales spontanées des régions arides de la Tunisie comme source d’agents antimicrobiens. Une étude poussée réalisée sur un extrait actif de l’une des trois plantes, Oudneya africana, a montré la présence de molécule peptidique de faible masse moléculaire ayant un très large spectre d’action antimicrobien. L’étude de cet extrait a été effectuée et a permis de mettre en évidence le potentiel d’exploitation aussi bien dans le secteur agroalimentaire que pharmaceutique de ces molécules bioactives naturelles. Notre travail constitue une contribution importante à l’étude des peptides antimicrobiens d’origine végétale. Des informations scientifiques très originales ont été générées tout au long de notre étude. Les connaissances fondamentales et appliquées générées ouvrent des perspectives multiples pour une exploration plus poussée de ce champ d’activité encore très peu exploitéDifferent approaches but complementary in bioinformatics and biochemistry have been used during this study to identify, investigate and characterize new plant antimicrobial peptides. At first, and given the wide diversity of antimicrobial peptides uncovered so far, we have set the first goal to develop a platform that includes software, Scientific DataBase Maker (SciDBMaker) and a database PhytAMP. This platform allows the extraction, analysis and sorting of data on proteins from the Swiss-Prot database. It can also gather taxonomic, microbiological and physicochemical information on plant antimicrobial peptides. Thus the development of this platform opens up new informative prospects, particularly those relating to the prediction of structure / function in relation to the target organisms and thus their mode of action. In a second time, an experimental approach was used to evaluate the antimicrobial potential of some spontaneous plants from arid regions of Tunisia. Thus, the antimicrobial activity of Oudneya africana R. Br (Brassicaceae), Juniperus phoenicea L. (Cupressaceae) and Pistacia atlantica Desf. (Anacardiaceae), three spontaneous plant species used for medicinal purposes in the arid areas of Tunisia, as well as their physicochemical properties have been evaluated. The results showed the presence of antimicrobial activity in the three studied plants. This study has clearly established the potential of medicinal plants growing wild in arid regions of Tunisia as a source of antimicrobial agents. A study conducted on an active extract of one of three plants, Oudneya africana, showed the presence of peptide molecule of low molecular weight with a very broad spectrum antimicrobial action. The study of the extract was performed and revealed the potential of such bioactive natural molecules for exploitation in both the food and pharmaceutical industries. Our work is an important contribution to the study of plant antimicrobial peptides. Very original scientific informations have been generated throughout our study. The generated fundamental and applied knowledge open multiple perspectives for further exploration of this field of activity which still untapped
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Thiaudière, Éric. "Relations structure-activité de peptides amphiphiles cytolytiques : Étude de la toxine delta de Staphylococcus aureus et d'analogues synthétiques, en solution aqueuse et à l'état lié aux lipides." Bordeaux 1, 1990. http://www.theses.fr/1990BOR10614.
Full textAbstract:
La toxine-delta de staphylocoque, peptide amphiphile de vingt-six residus est lytique pour les cellules eucaryotes. Des analogues de la toxine dont l'unique trp est deplace le long de la sequence, et de peptides de longueur variant de 16 a 26 residus ont ete synthetises et purifies. La structure secondaire, definie par dichroisme circulaire, et quaternaire de ces peptides differe en solution selon leur concentration et leur taille. A l'etat monomere, la structure est desordonnee; l'auto-association en agregats de taille variable est concomitante a une forte structuration en helice-alpha. Le processus d'interaction de ces peptides avec les lipides, analysee par fluorescence des trp, depend de maniere critique de leur etat d'association en solution. Les peptides courts, seize et dix-neuf residus, s'adsorbent sous forme monomerique sur les membranes. A l'inverse, les analogues de vingt-six residus sont incorpores et auto-associes dans les bicouches. Dans ce dernier cas, nous proposons par des mesures d'extinction de fluorescence, deux orientations possibles des peptides a l'etat lie, selon le rapport molaire lipides-peptides. Les activites hemolytiques des analogues, tres differentes selon la taille des peptides, sont correlees a leur capacite a perturber les vesicules lipidiques. De l'ensemble de ces resultats, nous proposons les relations entre la structure a l'etat lie et la fonction membranaire de ces peptides amphiphiles
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Hua, The Duc. "Recherche d'abzymes en vue de la synthèse peptidique à partir de banques combinatoires de fragments d'anticorps exprimés à la surface des phages." Montpellier 2, 1995. http://www.theses.fr/1995MON20174.
Full textAbstract:
Le but de ce travail est la selection d'anticorps catalytiques capables de catalyser une liaison peptidique. La reaction choisie est le couplage entre la glycine et la leucine. En respectant les hypotheses enoncees par pauling en 1946, et par jencks en 1969 nous avons synthetise un analogue stable de l'etat de transition de la reaction etudiee. L'analogue couple a une proteine porteuse est utilise pour l'immunisation de souris et pour la selection d'anticorps specifiques. Cette selection a ete realisee a partir de trois banques, une banque combinatoire de fragments scfv de souris, une banque combinatoire naive de fab humains et une banque naive de fragments de vh humain chamelises. Bien que plusieurs clones exprimant des fragments d'anticorps specifiques de l'haptene aient ete isoles aucun fragment d'anticorps specifique de l'analogue de l'etat de transition ne possede l'activite catalytique attendue. Nous avons suggere que les methodes classiques de detection disponibles ne permettent pas de deceler l'activite catalytique recherchee. Tout d'abord, la sensibilite de detection est insuffisante et le turnover des reactions catalysee par les abzymes est encore relativement modeste. De plus, les methodes de detection d'activite sont souvent indirectes en etant basees sur l'affinite de l'anticorps pour l'analogue de l'etat de transition et non pas sur la catalyse. Pour pallier a ces limites, nous avons mis au point de nouveaux tests de detection directe de l'activite catalytique applicable a de nombreuses reactions bi-moleculaire
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Chatenet, David. "Contribution à l’étude des relations structure-activité de l’urotensine II humaine (UIIh) et de l’urotensin II-related peptide (URP) : études pharmacologiques ex vivo et in vitro." Rouen, 2005. http://www.theses.fr/2005ROUES007.
Full textAbstract:
L’urotensine II (UII) et l’UII-related peptide (URP) sont des peptides cycliques vasoconstricteurs, ligands endogènes du GPR14. Dans ce travail, nous avons montré que l’immunoréactivité de type UII localisée dans les motoneurones spinaux humains correspond à un peptide mature de 11 aa, H-Glu-Thr-Pro-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH. Le blocage de l’extrémité N-terminale et l’amidation C-terminale n’altèrent pas l’activité contractile de l’UIIh sur des anneaux d’aorte de rat. Les Alascan et D-scan de l’UIIh-NH2 ainsi que la synthèse de peptides tronqués révèlent que l’octapeptide C-terminal UIIh(4-11) est le fragment minimal isoactif. La présence d’une chaîne latérale fonctionnalisée sur le résidu N-terminal de l’UIIh(4-11) n’est pas requise pour l’activité du peptide. En revanche, l’intégrité et l’orientation du pont disulfure sont des paramètres essentiels pour l’activité biologique de l’UIIh. La iodation de la Tyr6 de l’UIIh(4-11) potentialise l’effet vasoconstricteur du peptide. Des modifications en position 3 et 5, [Cha3]UIIh(4-11) et [4-amino-Phe5]UIIh(4-11), conduisent à des molécules aux propriétés antagonistes. Les résidus intracycliques de l’URP, qui présentent une conformation unique caractérisée par un coude -inversé, sont directement impliqués dans la liaison et l’activation du récepteur. Enfin, les analogues [D-Trp4]URP, [D-Tyr6]URP et [Orn5]URP se comportent comme des antagonistes du GPR14. L’ensemble de ces travaux démontre que 1) l’UIIh(4-11) est la séquence minimale active de l’UIIh sur le GPR14, 2) la iodation du résidu Tyr6 de l’UIIh(4-11) conduit à un agoniste 5 fois plus puissant que le peptide natif, 3) le remplacement des résidus Phe3 et Lys5 respectivement par un résidu cyclohexyl-Ala ou 4-amino-Phe, de même que l’inversion de configuration du C du Trp4 ou de la Tyr6 de l’URP constituent des voies d’accès à des antagonistes du GPR14 qui pourraient contribuer à la conception de nouvelles molécules anti-hypertensives à visée thérapeutiqueUrotensin II (UII) and UII-related peptide are the endogenous ligands of a G-protein coupled receptor named GPR14. In this work, we have shown, in human, that UII-immunoreactivity is located in human spinal motoneurons and that the UII precursor is processed to generate a mature peptide of 11 residues, H-Glu-Thr-Pro-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH. N-blocked and C-terminal amidated analogues exhibited the same vasocontractile activity as hUII. Alascan or D-scan of hUII-NH2 and the synthesis of truncated fragments indicated that the C-terminal octapeptide retains full biological activity. A functionalized side-chain is not required on the first residue of hUII(4-11) to maintain full activity. Conversely, the disulphide bridge and its orientation play a crucial role in the biological activity of hUII. Monoiodination of the Tyr6 residue of hUII(4-11) enhances the contractile potency of the peptide. Modification at position 3 and 5 generated compounds, [Cha3]hUII(4-11) and [4-amino-Phe5]hUII(4-11), able to inhibit the hUII-evoked contraction on rat aortic rings. Intracyclic residues of URP, which exhibit a single conformation characterized by an inverse -turn, play a crucial role in the biological activity of the peptide. Finally, [D-Trp4]URP, [Orn5]URP and [D-Tyr6]URP behave as antagonists of GPR14. In conclusion, structure-activity relationship studies have shown that 1) the C-terminal octapeptide hUII(4-11) is the minimal core sequence, 2) monoiodination of the Tyr6 residue of hUII(4-11) yielded to an agonist that was 5 times more potent than the native peptide, and 3) substitution of the Phe3 or the Lys5 residues with 4-amino-Phe or cyclohexyl-Ala, respectively, as well as substitution of the Trp4 and the Tyr6 residues of URP by their D-isomer open new ways for the synthesis of GPR14 antagonists which may contribute to the design of novel ligands of GPR14 with therapeutic value as anti-hypertensive drugs
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Cornille, Fabrice. "Etude des interactions entre peptides et molécules de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité, synthèse et étude physicochimique de la protéine de nucléocapside NCp10 du rétrovirus MoMuLU." Paris 5, 1991. http://www.theses.fr/1991PA05P604.
Full text
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Million, Mulugeta. "Rôle des peptides endogènes à activité antiopioide dans le contrôle de la motricité gastrointestinale : approche pharmacologique en situation physiologique et physiopathologique." Toulouse, INPT, 1994. http://www.theses.fr/1994INPT024A.
Full textAbstract:
Ce travail avait pour but d'étudier le rôle des peptides endogènes "antiopioi͏̈des", le F8Famide ou Neuropeptide FF et le Tyr-MIF-1, dans le contrôle de motricité gigestive chez les rongeurs et d'élucider quelques mécanismes d'actions impliqués. Les effets de ces peptides, ou d'analogues de synthèse, sur la motricité gastrointestinale ont été déterminés directement par électromyographie et indirectement par mesure d'évacuation gastrique et du temps de transit intestinal. Les mécanismes d'action concernés ont été étudiés par l'utilisation d'agonistes et d'antagonistes de différents récepteurs chez l'animal sain ou au cours de troubles digestifs induits par l'endotoxine d'E. Coli et le Facteur d'Agrégation Plaquétaire (PAF). Des études de liaisonin vivo et d'activité antinociceptive ont été réalisés en parallèle. [. . . ]
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Travé, Gilles. "Etude fonctionnelle de l'annexine I par mutagenèse dirigée." Toulouse 3, 1992. http://www.theses.fr/1992TOU30183.
Full textAbstract:
Ce travail a porte sur une proteine liant les phospholipides acides en presence de calcium: l'annexine i. Nous avons tout d'abord mis au point en combinant genie genetique et biochimie, un systeme d'expression/modification/purification d'annexines i recombinantes. Ce systeme a ete ensuite applique a l'etude de 2 motifs structuraux precis de l'annexine i: la sequence de 9 acides amines proposee pour l'inhibition de la pla2, situee dans l'helice d du domaine iii, et le site calcium consensus situe dans la boucle a-b du domaine ii. Concernant la phospholipase a2, les resultats obtenus laissent penser que la sequence etudiee n'intervient pas dans le phenomene d'inhibition de la phospholipase, dans les limites du test utilise. Ceci nous amene, dans la discussion, a proposer un mode d'action alternatif des peptides antiflammine, ainsi qu'a favoriser un modele d'action de l'annexine quant a cette activite anti-phospholipase. Concernant le site calcium du domaine ii, nos resultats nous permettent tout d'abord des conclusions structurales, concernant le role de chacun des residus mutes dans la reponse de la proteine au calcium et aux lipides. De plus, ils nous permettent de proposer, dans la discussion, des modeles concernant l'activation du monomere par le calcium pour des phenomenes apparemment differents: liaison aux lipides, agregation de particules lipidiques, liaison a l'actine, auto-association de monomeres
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Cristau, Michèle. "Synthèse et étude pharmacologique d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la bombésine." Montpellier 2, 1999. http://www.theses.fr/1999MON20160.
Full textAbstract:
Ce travail est consacre a la synthese et a l'etude pharmacologique d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la bombesine (bn). Une etude sur les relations structure-activite a ete ainsi developpee. Dans un premier temps, nous avons synthetise des antagonistes pseudopeptidiques de la bombesine par modification du cote c-terminal et en introduisant le motif phppa du cote n-terminal. Dans un deuxieme temps, l'introduction de mimes de dipeptides et de turns nous a permis d'obtenir un compose presentant une activite comparable a celle de la bombesine et possedant a la place du dipeptide val-gly un cycle de type lactame. Nous avons ensuite synthetise des analogues de la bn contenant le mime de dipeptide precedent avec les memes modifications c-terminales permettant l'obtention de composes antagonistes. Nous avons egalement effectue des variations substitutives partielles par ala et gly (scan) du compose agoniste contenant le mime de dipeptide de type lactame. Enfin, une etude conformationnelle par modelisation moleculaire des composes contenant le mime de dipeptide a ete effectuee. De nombreux composes synthetises se sont averes avoir une bonne activite agoniste ou antagoniste du recepteur grp/bn de la bombesine, aussi bien sur les acini pancreatiques de rats (secretion pancreatique d'amylase) que sur les cellules fibroblastiques swiss 3t3 de souris (proliferation cellulaire).
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Benamar, Driss. "Activités et fonctions ionagogues d'analogues synthétiques de la gramicidine A : effets de modifications portant sur la partie C-terminale." Montpellier 2, 1992. http://www.theses.fr/1992MON20093.
Full textAbstract:
Notre travail a apporte une contribution a la comprehension du mecanisme de transport ionique a travers le canal de la gramicidine a. Les resultats de tous les analogues etudies ont fait ressortir plusieurs points: 1) la conductance du canal ne depend pas de la taille des chaines laterales aromatiques; 2) le moment dipolaire lie aux chaines laterales aromatiques est une condition necessaire mais non suffisante pour obtenir des canaux de conductance elevee; 3) l'hydrophobicite des chaines laterales est un facteur important pouvant induire des modifications de leurs orientations, ce qui a pour consequence une modification des hauteurs relatives des barrieres energetiques; 4) l'extremite ethanolamine ne joue aucun role dans le transfert ionique. Ces resultats permettent de classer les differents analogues en deux classes: d'une part les gramicidines dont la conductance est elevee et independante du potentiel et d'autre part les analogues dont la conductance est faible et fortement dependante du potentiel
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Alim, Karima. "Etude pharmacochimique du système 26RFa/QRFPR : synthèse d'analogues peptidiques, activité biologique in vitro et in vivo et interactions moléculaires." Thesis, Normandie, 2018. http://www.theses.fr/2018NORMR073/document.
Full textAbstract:
Le 26RFa est un neuropeptide de la famille des RFamide initialement isolé à partir d’un extrait de cerveaux de grenouille par notre laboratoire grâce à des anticorps dirigés contre le motif Arg-Phe-NH2 du NPFF de boeuf. Simultanément, deux laboratoires pharmaceutiques ont identifié le GPR103, un récepteur couplé aux protéines G jusque là orphelin, comme étant le récepteur de ce neuropeptide. Depuis, le GPR103 a été renommé QRFPR pour Pyroglutamylated RFamide peptide receptor. L’ADNc du pro-26RFa a été cloné chez différentes espèces, de l’amphioxus Branchiostoma floridae jusqu’à l’homme, ce qui a permis d’identifier dans le précurseur plusieurs sites de clivage potentiels par les prohormone convertases susceptibles de générer, outre le 26RFa, une forme allongée en N-terminal, le 43RFa aussi dénommé QRFP, et un peptide situé à l’extrémité C-terminale des 26RFa et 43RFa, le 26RFa(20-26), dont la séquence (GGFSFRF-NH2) est hautement conservée des amphibiens aux mammifères. Des expériences menées in vivo ou ex vivo chez le rongeur ont montré que le 26RFa et/ou le QRFP augmentent de façon dose-dépendante la consommation de nourriture, stimulent la sécrétion de gonadotropines et d’aldostérone et modulent la libération d’insuline induite par le glucose. Par ailleurs, l’invalidation du gène codant le QRFPR chez la souris provoque une ostéoporose sévère. L’ensemble de ces données indique que le 26RFa pourrait exercer diverses activités biologiques chez les vertébrés telles que le contrôle de la prise alimentaire, de l’insulinémie, de la reproduction, de l’homéostasie hydrominérale et de l’ostéogenèse. Enfin, il avait été montré précédemment que le 26RFa(20-26) mime les effets orexigèniques, insulinostatiques et hypophysiotropes du peptide de référence. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes fixés comme objectifs de répondre aux questions suivantes (1) quel est l’impact de la variation de la longueur de la chaîne et de l’alkylation de la fonction guanidinium de l’Arg25 du 26RFa(20-26) sur l’activation du QRFPR ? (2) quel est l’effet d’analogues remarquables du 26RFa humain sur la prise alimentaire et l’homéostasie glucidique chez la souris ? et (3) la boucle extracellulaire reliant les domaines transmembranaires 4 et 5 (ECL2) du QRFPR présente-t-elle réellement une hélice-α dans le récepteur in cellulo et est-elle capable d’interagir avec l’hélice-α du 26RFa ?26RFa is a neuropeptide of the RFamide family, originally isolated from a frog brain extract by using antibodies raised against the Arg-Phe-NH2 motif. Concomitantly, two pharmaceutical companies have shown that 26RFa is the endogenous ligand of the former orphan G protein-coupled receptor GPR103 now renamed QRFPR. Analysis of the human 26RFa precursor indicates that pre-pro26RFa may generate several additional peptides including an N-terminally extended form (43RFa) and a truncated peptide 26RFa(20-26) (GGFSFRF-NH2) which is strictly conserved in mammals. In rodents, 26RFa and 43RFa induce a dose dependent increase in food intake, stimulate secretion of gonadotropins and aldosterone, as well as modulating glucose-induced insulin release. Furthermore, QRFPR-knockout mice suffer from osteopenia and exhibit the characteristic kyphotic hump of osteoporotic patients. Altogether these data indicate that 26RFa may exert diverse biological activities in vertebrates such as food intake control, reproduction and osteogenesis. It is important to note that the Cterminal heptapeptide, 26RFa(20-26), mimics the orexigenic and gonadotropic effects of 26RFa. The purpose of the present study was (1) to determine the impact of Arg25-modified 26RFa(20-26) analogues on the activation of the QRFPR (2) to evaluate the effect of remarkable analogues of hQRFPR, in vivo in a food intake and glucose homeostasis paradigm (3) to evaluate if the second extracellular loop (ECL2) of the QRFPR really presents a short α-helix and is able to interact with 26RFa α-helix?
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Vidovic, Verica. "Production du peptide P-LAH4 chez E. Coli et études par RMN de ses propriétés antibactérienne et de transfection d’ADN." Strasbourg, 2011. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2011/VIDOVIC_Verica_2011.pdf.
Full textAbstract:
LAH4 est un peptide antibactérien de 26 acides aminés capable de se complexer à l’ADN et de permettre son transfert dans les cellules eucaryotes. Nous avons développé une stratégie d’expression chez E. Coli qui permet la production de 10mg de peptide P-LAH4 purifiés et marqués en 15N par litre de culture. Malgré l’addition d’une proline, le peptide P-LAH4 conserve son caractère antibactérien et transfectant d’ADN. La structure, la topologie du peptide associé aux membranes, ainsi que ses interactions avec l’ADN ont été étudiées par RMN. L’étude de sa structure dans des micelles de DPC à pH=5,5 a permis l’attribution des résonances des noyaux NH, HN, Cα, Cβ et Hα pour 90 % des résidus. Le peptide adopte une conformation en hélice αdes résidus A4 à A23. Les études par RMN 15N du peptide reconstitué dans les bicouches orientées de POPC à pH=5,5 et 6,9, indique qu’il est orienté parallèlement à la membrane à pH=5,5 et incliné d’environ 10° par rapport à la normale à la bicouche à pH=6,9. De plus, il adopte également une structure en hélice α dans les bicouches aux deux pH. La technique REDOR appliquée sur les complexes P-LAH4/ADN à pH=5 montre que les résidus lysines sont proches des noyaux 31P de l’ADN, contrairement aux résidus histidines, ce qui suggère un modèle d’interaction dans lequel le peptide agirait avec l’ADN par l’intermédiaire d’interactions électrostatiques via ces extrémités. Le marquage sélectif en 13C/15N sur chacune des quatre lysines séparément révèle que les lysines 2 et 25 sont les résidus « moteurs » dans l’interaction avec l’ADNLAH4 is a 26 amino acids antimicrobial peptide which has the ability to complex with DNA and to transfect eukaryotic cells. Here, we have described a procedure that allows rapid expression and purification of P-LAH4. The final yield obtained is 10mg of P-LAH4 uniformly 15N labeled per liter of culture. We have also shown that in spite of the proline’s addition in the N-terminus of the peptide, P-LAH4 maintains its antibacterial activity against E. Coli and is able to transfect DNA in a manner comparable with LAH4. The structure, topology of the peptide in interaction with model membranes and with DNA was investigated using NMR spectroscopy. Firstly, the NH, HN, Cα, Cβ and Hαchemicals shift of 90% of the peptide residues was determined when the peptide interacts with DPC micelles at pH=5. 5 and consequently we have shown that the peptide adopts an alpha-helical conformation from A4 to A23. Secondly, we have reconstituted the peptide in oriented POPC membranes at pH=5. 5 and 6. 9. The results indicate that the peptide is oriented parallel to the membrane at pH=5. 5 and that at pH=6. 9 it is 10° tilted to magnetic field. It also adopts an alpha helical structure at both conditions. Thirdly, application of REDOR NMR in DNA/LAH4 complexes at pH=5 reveals that the lysine side chains are close to 31P of the DNA in contrast to the histidine side chains which are not involved in significant dipolar coupling with 31P. The data suggest that the peptide interacts with DNA by electrostatic interactions via its extremities. The peptide was finally labeled at only one lysine site and the results indicate that the lysine 2 and 25 act as “driving residues” during the formation of complexes
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Peyrot, Marianne. "Adaptation structurale des bio vecteurs supra moléculaires (BVSM) pour l'incorporation d'un principe actif peptidique en vue de son administration par voie orale." Toulouse, INSA, 1992. http://www.theses.fr/1992ISAT0005.
Full textAbstract:
L'administration de medicaments par voie orale est un mode privilegie tant par le patient que par le praticien mais elle est souvent inutilisable du fait de la sensibilite de nombreux principes actifs au milieu enzymatique ou a leur non absorption par la muqueuse intestinale. Les bio vecteurs supra moleculaires (bvsm) sont un nouveau systeme de transport de principes actifs, constitue d'un noyau polysaccharidique reticule nanoparticulaire derive en peripherie par une couronne d'acides gras greffes et recouvert d'un feuillet phospholipidique externe. L'objectif de ce travail a ete de mettre au point l'incorporation dans les bvsm d'un peptide d'interet biologique afin de permettre sa protection vis-a-vis des enzymes proteolytiques intestinales. Ceci a ete rendu possible grace au caractere modulaire du vecteur qui, a partir d'une structure de base, a ete modifie dans chacun de ses compartiments. Le compose etudie etant basique, son incorporation a pu etre obtenue grace au greffage de fonctions acides. Apres avoir synthetise et etudie des bvsm comportant des acides succiniques au sein des acides gras peripheriques, nous avons utilise des vecteurs dans lesquels ces acides succiniques etaient greffes a l'interieur du noyau polysaccharidique. Ces acides etant trop faibles, l'incorporation stable du peptide a finalement pu etre atteinte avec des noyaux derives avec des fonctions acides phosphoriques internes, qui ont ete capables de le retenir en presence de concentrations salines elevees. La protection necessitant l'existence d'une barriere efficace entre le noyau et le milieu exterieur, des protocoles de synthese ont ete mis au point pour accroitre les proprietes d'homogeneite et de densite du feuillet lipidique peripherique greffe. Enfin, la couche externe du bvsm a ete rendue impermeable grace a la presence de phospholipides et de cholesterol dont les proprietes de rigidification membranaire ont permis d'apporter une ultime protection au peptide incorpore
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Van, Zoggel Johanna. "Dermaseptine B2 : un peptide antimicrobien issue des sécrétions de peau de Phyllomedusa bicolore avec des activités antitumorales et angiostatiques." Thesis, Paris Est, 2010. http://www.theses.fr/2010PEST0051.
Full textAbstract:
Les secrétions de peau des grenouilles néo tropicales et sud américaines contiennent un large éventail de molécules biologiquement actives et notamment les peptides ayant des propriétés antimicrobiennes. Disposant de sécrétions de peau de la grenouille sud américaine du genre Phyllomedusa bicolor, nous avons recherché la présence molécules ayant des activités antitumoraleet angiostatique. Deux peptides cationiques antimicrobiens membres de la famille des dermaseptine (Drs) ont été identifies comme possédant ces activités: les dermaseptines B2 et B3 (Drs B2 et Drs B3). Ces deux peptides sont ainsi capables d’inhiber la prolifération et la formation de colonies de différentes lignées de cellules tumorales, la prolifération des cellules endothéliales ainsi que la formation de pseudo-capillaires in vitro. D’autre part, la Drs B2 est également capable d’inhiber la croissance des cellules tumorales dans un modèle in vivo dexénogreffe. L’exploration du mécanisme d’action de la Drs B2 sur les cellules tumorales PC3 nous a permis de mettre en évidence un rapide re-largage de la LDH cytosolique, une absence d’activation des caspases-3, -9 et -8 ainsi que l’absence de modification du potentiel de membrane mitochondriale. L’ensemble de ces données semble indiquer que la Drs B2 n’induit pas la mort de cellules tumorales par un mécanisme d’apoptose mais plus probablement par une fixation à la surface de cellules entraînant une lyse rapide de la membrane plasmique des cellules conduisant à une mort par nécrose. En conclusion, la Drs B2 est une molécule qui cible préférentiellement les cellules tumorales pour des concentrations efficaces de l’ordre du micro molaire, ce qui en fait un outil pharmacologique potentiellement intéressant pour le traitement du cancerThe skin secretions of neotropical and South American frogs contains large amounts of a widerange of biological active molecules. Commonly studied are peptides with antimicrobialactivities. In this study we have postulated that the skin secretions from the South Americanfrog Phyllomedusa bicolor contain molecules with antitumor and angiostatic activities. Twowell known cationic alpha helical antimicrobial peptides of the dermaseptin (Drs) family wereidentified to have these activities: Drs B2 and Drs B3. Both peptides inhibited proliferationand colony formation of various tumor cell lines, and the proliferation and capillary formationof endothelial cell in vitro. Furthermore, Drs B2 inhibited tumor growth in a PC3 xenograftmodel in vivo.Research on the mechanism of action of Drs B2 on tumor cells PC3 demonstrated a rapidincreasing amount of cytosolic LDH, no activation of caspase-3, -9 or -8, and no changes inmitochondrial membrane potential. These data together indicate that Drs B2 does not act byapoptosis but possibly could fix to the tumor cell surface, disrupt the cellular plasmamembrane leading to its death by necrosis.In conclusion, Drs B2 could be an new interesting and promising pharmacological leadermolecule for the treatment of cancer. Its antitumor and angiostatic activities, especially itsselective targeting of tumoral cells with micro molar concentrations propose Drs B2 as anpotential candidate for the development of a new efficient targeting therapy against cancer
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Bédard, François. "Design, synthèse et étude structure-activité d’analogues synthétiques du peptide antimicrobien Microcine J25." Master's thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25864.
Full textAbstract:
L’augmentation et la propagation alarmante de la résistance aux antibiotiques chez les bactéries pathogènes sont devenues un problème important de santé publique. Pour surmonter cette situation inquiétante, il y a un besoin croissant de nouveaux agents antimicrobiens avec des modes d’action innovants. La grande majorité des espèces bactériennes utilisent des peptides pour se défendre et se protéger contre d’autres microorganismes dans leur environnement. Ces peptides antimicrobiens possèdent des spectres d’activité et modes d’action très variés et représentent une source très intéressante pour découvrir et développer des agents antibactériens efficaces. L’objectif du projet consistait à faire le design et la synthèse d’analogues du peptide antimicrobien microcine J25 pour effectuer des études structure-activité et mieux comprendre les modes d’action. Comme la microcine J25 possède une structure particulière en lasso et extrêmement difficile à reproduire de façon synthétique, la stratégie était de faire le design par approche computationnelle d’analogues capables de mimer la structure de la microcine J25 sans passer par le lasso. Après leur synthèse, ces analogues ont été utilisés dans une étude structure-activité pour mieux comprendre l’impact de la structure sur le mode d’action et identifier les parties de la microcine J25 qui sont impliquées dans le transport et les interactions avec les cibles bactériennes.The increasing and alarming spread of antibiotic resistance by pathogenic bacteria have become an important public health problem. To overcome this worrying situation, there is a growing need for new antimicrobial agents with innovative modes of action. The vast majority of bacterial species use peptides to defend and protect themselves against other microorganisms in their environment. These antimicrobial peptides possess a wide range of activity spectra and modes of action and are a very good source to discover and develop effective antimicrobial agents. The objective of this project was to design and synthesize analogues of the antimicrobial peptide microcin J25 to perform structure-activity studies for a better understanding of its modes of action. As the microcin J25 has a particular lasso structure that is extremely difficult to replicate synthetically, the strategy was to design by computational approach analogues capable of mimicking the microcin J25’s structure without the lasso topology. After synthesis, these analogs were used in a structure-activity study to better understand the impact of the structure on the mode of action and identify parts of the microcin J25 that are involved in the transport and interactions with bacterial targets.
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Quillet, Raphaëlle. "Identification et caractérisation de nouveaux outils pharmacologiques sélectifs pour les différents récepteurs à peptides RF-amides." Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAJ029.
Full textAbstract:
Les RF-amides (RFRPs, NPFF, QRFP, PrRPs, Kisspeptines) sont une famille de peptides caractérisée par une signature Arg-Phe-NH2 à l’extrémité C-terminale très conservée au cours de l’évolution. Ils exercent leurs effets via 5 récepteurs couplés aux protéines G (NPFF1R, NPFF2R, QRFPR, PrRPR, Kiss1R), et plusieurs études soutiennent leur implication dans la modulation de nombreuses fonctions physiologiques telles que la douleur et la nociception, la reproduction, ou encore le métabolisme. Néanmoins, l’étude de ces systèmes est entravée par l’absence d’outils pharmacologiques tels que des antagonistes sélectifs. C’est pourquoi mon travail de thèse a consisté au développement d’outils pharmacologiques permettant de répondre à ces attentes, particulièrement sur les récepteurs NPFF1R, NPFF2R et Kiss1R. Des études de relation structure-activité nous ont amenés à considérer l’importance de la signature Arg-Phe-NH2 dans l’activité des peptides RF-amides sur leurs récepteurs. L’introduction de modifications au niveau N-terminal ou C-terminal du dipeptide Arg-Phe-NH2 nous a conduits à l’identification d’un antagoniste hautement affin et sélectif pour le récepteur NPFF1R in vitro et in vivo. Ce dernier nous a permis d’identifier le rôle du récepteur NPFF1R dans les effets secondaires liés à l’administration d’opiacés, tels que l’hyperalgésie et la tolérance morphinique. La responsabilité du récepteur NPFF1R dans ces phénomènes a été par la suite confirmée chez des souris KO NPFF1R. De plus, des données plus récentes suggèrent l’importance de ce dernier au niveau de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadotropique (HHG) des animaux saisonniers, et en particulier du hamster. Notre antagoniste nous a permis de déterminer le rôle du récepteur NPFF1R dans la libération de LH induite par le RFRP-3. Pour la première fois, nous avons également mis en évidence des molécules hautement affines et sélectives pour le récepteur NPFF2R, pour lequel nous avons révélé une activité agoniste partielle in vitro. Mon travail a également mené à la caractérisation in vitro d’un antagoniste sélectif du récepteur Kiss1R, qui vient compléter l’ensemble des outils disponibles pour l’étude des fonctions physiologiques modulées par ce récepteur et son ligand, la kisspeptine. Dans l’ensemble, mon travail de thèse a permis de caractériser plusieurs ligands affins et sélectifs des récepteurs à peptides RF-amides, et de mettre en lumière le rôle du système RFRP-3/NPFF1R dans les effets à long-terme liés aux opiacésRF-amides (RFRPs, NPFF, QRFP, PrRPs, Kisspeptins) belong to a family of peptide characterized by a Arg-Phe-NH2 C-terminus highly conserved throughout the evolution. They target 5 G-protein coupled receptors (NPFF1R, NPFF2R, QRFPR, PrRPR, Kiss1R) and most studies highlight their roles in the modulation of various functions as pain and nociception, reproduction or metabolism. Nonetheless, the study of these systems is severely limited by the absence of pharmacological tools as selective antagonists. Thus, my PhD project consisted in the development of selective ligands to answer these questions, notably on NPFF1R, NPFF2R and Kiss1R receptors. Structure-Activity relationship studies highlighted the importance of Arg-Phe-NH2 signature for the activity of RF-amide peptides on their receptors. Introduction of modifications at N or C-terminus of Arg-Phe-NH2 dipeptide led us to the identification of a compound displaying high affinity, selectivity and antagonist activity for NPFF1R both in vitro and in vivo. This compound allowed us to identify the critical role played by NPFF1R in the secondary effects related to opiates administration, as hyperalgesia and analgesic tolerance. The involvement of NPFF1R was then confirmed in KO NPFF1R mice. Moreover, recent data suggest the importance of NPFF1R on hypothalamo-pituitary gonadotropic (HPG) axis of seasonal animals, and particularly of hamsters. Our antagonist allowed us to decipher the role of NPFF1R in RFRP-3-induced-LH release. For the first time, we also have characterized high affinity and selective compounds for NPFF2R that display partial agonist activity in vitro. Moreover, our work led to the in vitro characterization of a selective antagonist for Kiss1R, that complete the available tools to study the physiological functions modulated by this receptor and its ligand, the kisspeptine. Overall, my PhD thesis led to the characterization of several selective ligands for RF-amide receptors, and highlight the role of RFRP-3/NPFF1R system in the long-term effects associated to opiates
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Dorion, Geneviève. "Mécanismes et structures impliqués dans l'effet anti-inflammatoire et bronchorelaxant du 1,1-diméthylphényl1-4pipérazinium." Thesis, Université Laval, 2005. http://www.theses.ulaval.ca/2005/22925/22925.pdf.
Full textAbstract:
Le 1,1-dimethylphenyl1-4piperazinium (DMPP), un agoniste nicotinique, a un effet anti-inflammatoire et bronchorelaxant. Afin de comprendre ces effets, les sous-unités alpha-3, alpha-4 et alpha-7 du récepteur nicotinique ont été localisées par immunofluorescence sur des sections trachéale et pulmonaire. Ces sous-unités étaient localisées dans l’épithélium trachéal et le parenchyme pulmonaire. Les sous-unités alpha-4 et-7 étaient sur le muscle lisse trachéal. L’effet du DMPP sur la production de peptide intestinal vasoactif (VIP) et de substance P (SP), des molécules modulant l’inflammation a été étudié dans un modèle d’asthme allergique murin. Après trois jours de traitement, le DMPP n’a eu aucun effet sur la production de SP et a augmenté celle du VIP dans le LBA. L’administration de VIPhyb, un antagoniste des VPACs, n’a pas renversé l’effet du DMPP. Une diminution du nombre de cellules neuroendocrines dans le tissu pulmonaire des souris DMPP a aussi été observée par immunofluorescence. Ces données suggèrent que le VIP n’est pas impliqué dans l’effet du DMPP.
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Droctove, Laura. "Premières toxines Kunitz antagonistes du récepteur de type 2 à la vasopressine : étude pharmacodynamique et relations structure-activité." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS009/document.
Full textAbstract:
La mambaquarétine-1 (MQ-1), une toxine du mamba vert, est le tout premier peptide Kunitz à bloquer sélectivement l’activité du récepteur de type 2 à la vasopressine (V2R). Celui-ci contrôle la concentration finale des urines dans le rein. Impliqué dans plusieurs pathologies, son inhibition est actuellement considérée comme la meilleure stratégie thérapeutique dans le traitement de la polykystose rénale, une maladie génétique héréditaire. L’étude pharmacodynamique de MQ-1 sur des rats sains a confirmé son activité in vivo qui se traduit par un effet aquarétique dépendant de la dose. L’effet maximum est atteint 2 heures après injection intrapéritonéale et disparait avec un temps de demi-vie biologique variant de 1 à 4 heures selon la dose. L’administration quotidienne d’une faible dose a montré une accumulation de l’effet les trois premiers jours, avant un plateau, suggérant une activité résiduelle au-delà de 24 heures. Le criblage des trois autres venins de mambas ainsi qu’une analyse comparée des séquences peptidiques les plus proches dans les bases de données ont révélé l’existence d’un groupe phylogénétique de onze toxines Kunitz antagonistes de V2R. Une approche innovante, combinant tests de liaison de variants de MQ-1 et modélisation du complexe MQ-1-V2R, a permis de décrypter une partie du pharmacophore de la toxine. Les deux partenaires partagent une importante complémentarité ionique impliquant plusieurs boucles extracellulaires du récepteur, et une région hydrophobe de MQ-1 interagit au cœur de V2R à proximité de son site orthostérique supposé. Enfin, une première collaboration avec une industrie pharmaceutique a mis en évidence les points critiques à approfondir pour aboutir au développement thérapeutique de MQ-1Mambaquaretin-1 (MQ-1), a green mamba toxin, is the very first Kunitz peptide to selectively hinder the vasopressin type 2 receptor (V2R) activation. This receptor controls the final concentration of urine in kidneys. Involved in a number of pathologies, its inhibition is currently considered as the best therapeutic strategy in the treatment of polycystic kidney disease, a hereditary genetic disease. Pharmacodynamic study of MQ-1 carried out on healthy rats confirmed its in vivo activity which consists in inducing a dose-dependent aquaretic effect. Maximum effect is reached 2 hours after an intraperitoneal injection and disappears in a biological half-life ranging from 1 to 4 hours according to the dose. The daily injection of small quantities pointed to a cumulative effect over the first three days, leading to a plateau, which suggests a residual activity exceeding 24 hours. The screening of the three other mamba venoms along with a comparative analysis of the closest peptide sequences reported in databases revealed the existence of a phylogenetic group of eleven V2R antagonist Kunitz toxins. An innovative approach combining binding assays on MQ-1 variants and the modelling of the MQ-1-V2R complex has led to a partial deciphering of the pharmacophore of the toxin. The two partners share a significant ionic complementarity involving a number of extracellular loops of the receptor, and a hydrophobic region of MQ-1 interacts within V2R in the vicinity of its supposed orthosteric site. Lastly, a collaboration initiated with a pharmaceutical company brought out the need for the closer scrutiny of some crucial points to succeed in a therapeutic development of MQ-1
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Condamine, Eric. "Etudes pharmacologiques et structurales des peptides E bovin et amphibien, dérivés de la proenképhaline A." Rouen, 1999. http://www.theses.fr/1999ROUES020.
Full textAbstract:
Un peptide dérivé de la proenképhaline A a été isolé en 1995 à partir d'un extrait de cerveau de grenouille verte européenne (Rana Ridibunda) et nommé peptide E de grenouille. Ce peptide de 25 acides aminés ne diffère du peptide E de boeuf (proenképhaline A [206-230]) que par deux substitutions d'acides aminés (M15 →Q et L25→M). Depuis la découverte du peptide E bovin (1981), ce peptide était décrit comme un agoniste sélectif du récepteur mu ayant une puissante activité analgésique. Cependant, les premieres études pharmacologiques entreprises sur le peptide E de grenouille n'ont montré aucune activité antinociceptive significative. Face à de telles différences d'activité, alors que les peptides présentent une grande homologie de structure primaire, nous avons entrepris une analyse des relations structure-activité sur les peptides E de boeuf et de grenouille. L'étude pharmacologique a été reprise en élargissant l'investigation à plus forte dose, et la détermination des structures secondaires des deux peptides a été mise en oeuvre. - les effets pharmacologiques mesurés (épreuves de la plaque chaude et des crampes abdominales) sont identiques pour les deux peptides. L'activité antinociceptive, mettant en jeu le système opioïdergique, ne s'exprime qu'à forte dose et met donc en doute le caractère analgésique puissant prêté au peptide E bovin dans la littérature. - l'étude structurale a été réalisée par calculs de prédiction de structure secondaire, dichroïsme circulaire, résonance magnétique nucléaire et modélisation sous contraintes RMN. Les deux peptides adoptent des structures secondaires similaires, incluant une partie hélicoïdale entre les résidus 10 et 20, en accord avec les résultats pharmacologiques identiques relevés. Les résultats obtenus sont discutés en regard de la β-endorphine qui possède une très forte activité antinociceptive et une structure secondaire relativement semblable à celles des peptides E.
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Leprince, Jérôme. "Contribution à la recherche des relations structure-activité de l'octadécaneuropeptide ODN : études pharmacochimiques in vitro et in vivo." Rouen, 2001. http://www.theses.fr/2001ROUES007.
Full textAbstract:
L'octadécaneuropeptide ODN appartient à la famille des endozépines, peptides considérés comme les ligands endogènes des récepteurs des benzodiazépines (RBZs). Une étude antérieure a révélé que l'ODN augmente la [Ca 2 +] i dans les astrocytes via un récepteur couplé à une PLC. Nous montrons ici que l'effet de l'ODN n'est pas bloqué par un antagoniste des RBZ de type central et que l'ODN ne déplace pas la liaison des BZ, révélant l'existence d'un récepteur métabotropique couplé à une protéine G (RCPG) pharmacologiquement distinct des RBZ. L'Alascan de l'ODN et la synthèse de peptides modifiés, montrent que l'octapeptide C-terminal OP est suffisant et nécessaire à l'activité biologique, et que le [DLeu 5]OP présente une faible activité antagoniste. La cyclisation de l'OP et du [DLeu 5]OP potentialise les propriétés pharmacologiques de ces 2 molécules. La modélisation moléculaire sous contrainte RMN révèle que le cycloOP présente une conformation unique caractérisée par un γ- et un β-tum, alors que le cyclo[DLeu 5]OP adopte 2 conformations isomériques équimolaires. In vivo, de faibles doses d'ODN ou d'OP produisent un puissant effet anorexigène chez les rongeurs. L'administration chronique d'ODN durant 15 jours diminue la prise de nourriture pendant 4 jours et entraîne une perte de poids corporel qui persiste durant tout le traitement. L'effet de l'ODN n'est pas bloqué par le diazépam suggérant l'intervention d'un récepteur distinct des RBZ. L'ensemble de ces travaux démontre que 1) l'OP est la séquence minimale active sur le RCPG de l'ODN, 2) l'inversion du C de la Leu 5, indispensable à l'activité biologique, est une voie d'accès à des antagonistes, 3) la cyclisation de l'OP et du [DLeu 5]OP conduit à un super-agoniste et à un antagoniste,
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Ducasse, Rémi. "Etude structurale et fonctionnelle de peptides lasso à l'aide de méthodes spectroscopiques." Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00828620.
Full textAbstract:
Les peptides lasso sont des peptides synthétisés par les bactéries selon la voie ribosomale et qui subissent des modifications post-traductionnelles, leur conférant une topologie remarquable incluant un nœud moléculaire. Ils possèdent un cycle macrolactame N-terminal, dans lequel est insérée et piégée la queue C- terminale. Cette topologie est stabilisée par des contraintes stériques et/ou des ponts disulfure. Leurs propriétés biologiques (antagonistes de récepteurs, inhibiteurs d'enzymes pouvant leur conférer des propriétés antivirales ou antibactériennes) et la très grande stabilité de leur structure "lasso" leur confèrent un fort attrait biotechnologique. Ce travail de thèse s'inscrit dans le contexte de compréhension des éléments de séquence gouvernant la topologie et l'activité de ces peptides, à travers le développement de méthodes spectroscopiques. Les relations structure/activité d'un peptide lasso antibactérien produit par Escherichia coli, la microcine J25 (MccJ25) ont été examinées. Une mutagenèse dirigée sur le précurseur a permis de générer des variants de MccJ25, dont la topologie (structure en lasso ou cyclique-branchée) a été déterminée par LC-MS/MS, digestion par la carboxypeptidase Y, et pour certains par RMN. L'activité antibactérienne contre Salmonella enterica a été mesurée. Les éléments gouvernant le piégeage stérique de la queue C-terminale dans le cycle macrolactame ont été identifiés. Les résidus situés sous le cycle (Tyr20, Gly21) et la taille du cycle sont critiques pour la topologie et l'activité antibactérienne, tandis que la réduction de la taille de la boucle Tyr9-Ser18 au-dessus du cycle ou l'allongement de la queue C- terminale Tyr20-Gly21 sous le cycle ne perturbent pas la topologie en lasso, mais ont des effets sur l'activité, allant de la réduction à la suppression. Nous avons isolé et caractérisé un nouveau peptide lasso produit par Streptomyces sviceus découvert par exploration des génomes, la svicéucine. La structure tridimensionnelle du peptide a été déterminée d'après les données de RMN en solution. Ce peptide présente un cycle macrolactame de 9 résidus dans lequel est piégée la queue C-terminale, la structure étant stabilisée par deux ponts disulfures cycle-queue, Cys1/Cys13 et Cys7/Cys19. Ce nouveau peptide s'apparente à des peptides lasso antimicrobiens et anti-HIV comme RP 71955. Il possède une activité antimicrobienne contre des bactéries à Gram positif. Enfin, une étude spectroscopique de différents peptides lasso nous a permis de décrire des signaux caractéristiques des régions structurales de peptides lasso. L'étude de la dynamique de MccJ25 par relaxation de spin 15N en RMN montre une certaine inhomogénéité de la mobilité interne de ses résidus selon leur position dans la structure " lasso ". En outre, l'étude par dichroïsme circulaire de MccJ25, de la svicéucine et de la capistruine (peptide lasso produit par Bhurkholderia thailandensis), a révélé que certains peptides lasso présentent une bande positive autour de 220 nm, caractéristique de la topologie lasso
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Doucet, Alain. "Relation entre la structure et la fonction de la préélafine et son implication au niveau pulmonaire." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23800/23800.pdf.
Full text
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Gherardi, Nathalie. "Etude de deux aspects du système NPFF. Le peptide : bilan des stratégies de clonage du précurseur. Le récepteur : Mise au point d'un modèle de liaison et d'activité biologique en vue d'études de relations structure-activité." Toulouse 3, 1997. http://www.theses.fr/1997TOU30308.
Full textAbstract:
Le neuropeptide f8famide (npff) est un neurotransmetteur implique au niveau du systeme nerveux central dans la transmission du message nociceptif. Au niveau peripherique, le npff participe a la regulation de grandes fonctions physiologiques telles que la stimulation du rythme cardiaque et l'inhibition du transit intestinal. Le npff module les systemes opioides exercant son action via des recepteurs propres. Ainsi, il participe aux phenomenes de tolerance et dependance. Depuis la purification du peptide en 1985, aucune donnee moleculaire concernant le precurseur du npff n'est apparue. Dans une premiere partie nous decrivons le bilan des strategies utilisees pour tenter de cloner ce precurseur : hybridation avec des oligonucleotides degeneres, pcr directe, rt-pcr. Ce travail n'a pas permis l'isolement de l'adnc du npff. La seconde partie presente la caracterisation de la liaison du #1#2#5i(1dme)y8fa, agoniste plus resistant aux aminopeptidases au recepteur du npff, dans le bulbe olfactif de souris. Nous avons etudie les effets de sels, l'affinite, les parametres cinetiques de liaison. Le bulbe olfactif de souris contient une population homogene tres abondante de sites de liaison du npff de haute affinite (59,6 fmol/mg proteine, kd = 0,02 nm) couples a une proteine g. Enfin, nous avons montre que npff et (1dme)y8fa stimulent l'adenylate cyclase. Nous avons realise des etudes de relations structure-activite. L'analyse des peptides obtenus par alanine scanning a permis d'approcher l'importance de certains acides amines pour la liaison au recepteur. Le modele mis au point constitue une avancee importante dans l'approche des relations structure-activite du peptide et du recepteur du npff.
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Reille-Seroussi, Marie. "Système VEGF/VEGFR : conception et évaluation de molécules ciblées et régulation potentielle par les métaux." Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05P614/document.
Full textAbstract:
Dans les thérapies anticancéreuses, les traitements anti-angiogéniques agissant sur l’axe VEGF/VEGFR ont une place importante en clinique. Dans ce contexte, nous avons conçu et évalué l’activité de nouveaux inhibiteurs de l’interaction VEGF/VEGFR. Une première approche a été la conception de molécules antagonistes du VEGFR1. Différents analogues hétérocycliques dérivant d’un composé de type (3-carboxy-2-ureido) thiophène ont été synthétisés. Des réactivités chimiques intéressantes ont été mises en évidence, mais l’activité biochimique de ces molécules ne s’est pas révélée concluante. Une seconde approche reposant sur la conception de peptides ciblant le VEGF a alors été initiée. A partir d’un peptide cyclique connu de 19 résidus ayant une affinité submicromolaire pour le VEGF, de nouveaux peptides et peptidomimétiques ont été développés.L’objectif a été de concevoir des composés de structures chimiques potentiellement plus simples et plus stables en milieu biologique, tout en optimisant l’affinité pour le VEGF. L’interaction de ces peptides avec le VEGF a été étudiée in vitro par ELISA et ITC, ainsi que par cristallographie pour le composé le plus affin. En parallèle, nous avons étudié l’effet du cuivre et d’autres métaux divalents sur l’interaction VEGF/VEGFR1. Au travers d’expériences réalisées au laboratoire ainsi qu’en collaboration, nous avons montré que certains métaux étaient capables non seulement d’inhiber l’interaction VEGF/VEGFR1 mais également d’induire une dimérisation non classique du domaine 2du récepteur. Sachant que les métaux, et en particulier le cuivre, sont connus pour jouer un rôle important dans l’angiogenèse, cette découverte apporte de nouveaux éléments de réponse sur leur mécanisme d’action. Ce travail de thèse s’inscrit donc non seulement dans une démarche de développement de nouveaux composés anti-angiogéniques mais également de compréhension du mécanisme de régulation de l’angiogenèseInhibiting angiogenesis is an effective strategy of targeting therapy against cancer. In thiscontext, we develop an antiangiogenic strategy consisting in the design and evaluation of compoundsblocking the VEGF/VEGFR interaction. The first approach was the conception of antagonists of theVEGFR1. Starting from a (3-carboxy-2-ureido) thiophene hit, a variety of heterocyclic analogs wasdeveloped. Interesting chemical observations were made during the synthesis, but no optimization ofthe biochemical activity was achieved. The second approach was the design of peptides that bind tothe receptor-recognition surface of the VEGF. Starting from a cyclic peptide known to bind to theVEGF with a sub-micromolar affinity, new peptides and peptidomimetics were developed. Thestrategy was to design simplified and potentially more stable compounds, and to improve at thesame time the VEGF affinity. The interaction of VEGF with these ligands was studied in vitro by ELISAand ITC experiments, as well as X-ray diffraction for the best compound. Moreover, the investigationof the effects of copper and other divalent metals on the VEGF/VEGFR1 interaction was undertaken.Experiments realized in the laboratory and in collaboration showed that metals were able to displacethe VEGF/VEGFR1 interaction and to induce the dimerisation of the domain 2 of the receptor. Metalsare well known to play an important role in angiogenic phenomena, but their specific targets are stilla matter of debate. In this context, this discovery brings new response elements regarding theirmechanisms of action. Therefore, the objectives of this PhD thesis were the development of newantiangiogenic compounds, as well as the understanding of some aspects of the regulation of angiogenesis
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Pecher, Julien. "Synthèse, analyse structurale et activité biologique d'insulinomimétiques." Amiens, 2006. http://www.theses.fr/2006AMIED004.
Full textAbstract:
Ce travail de thèse a consisté à synthétiser des peptides à visée antidiabétiques, à déterminer leur structure tridimensionnelle et à étudier leur activité biologique lors de tests biologiques in vitro et in vivo. Les peptides étudiés dérivent soit des chaînes A et B isolées de l’insuline humaine soit de peptides décrits dans la littérature comme ayant une activité biologique. L’effet pharmacologique des peptides a été testé sur des modèles cellulaires et sur un modèle animal. Les études structurales réalisées par RMN, DC et dynamique moléculaire ont permis de proposer un modèle tridimensionnel pour deux de ces peptides. Une approche séquentielle impliquant la reconstruction du pont disulfure à partir du dérivé dithiol a été suivie lors de simulations de l’ordre de la microseconde. Enfin, une méthode générale d’étude de l’impacte de pont disulfure intramoléculaire dans le repliement des peptides a été mise au point par dynamique moléculaire en présence de solvant implicite « GB »This work of thesis consisted in synthesizing antidiabetic peptides with aiming, determining their three-dimensional structure and studying their biological activity during in vitro and in vivo biological essay. Studied peptides derive either from chains A and B isolated from human peptide insulin or described in the literature like having a biological activity. The pharmacological effect of peptides was tested on cellular models and an animal model. The structural studies carried out by NMR, CD and molecular dynamics made it possible to propose a three-dimensional model for two of these peptides. A sequential approach implying the rebuilding of the disulphide bridge starting from derived the sulfhydryl was followed during simulations of about a microsecond. Lastly, a general method of impact study intramolecular disulphide bridge in the folding of peptides was developed by molecular dynamics in the presence of implicit solvent "GB"
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Jbilo, Moulay-Omar. "Expression tissulaire des gènes de l'acétylcholinestérase et de la butyrylcholinestérase chez les mammifères. Caractérisation de la région promotrice du gène de la butyrylcholinestérase chez l'homme et le lapin." Montpellier 2, 1994. http://www.theses.fr/1994MON20206.
Full textAbstract:
La butyrylcholinesterase (bche) est une serine hydrolase tres voisine de l'acetycholinesterase (ache). Elle est presente uniquement chez les vertebres ou son role physiologique reste actuellement inconnu. Le travail effectue au cours de cette these a pour objet l'etude de la regulation du gene de la bche. Pour cela, deux approches ont ete utilisees, d'une part une etude comparative de l'expression de ce gene par rapport a celui de l'ache dans les tissus adultes (homme et lapin) et au cours du developpement embryonnaire chez le lapin, d'autre part la caracterisation des regions promotrices de ce gene chez l'homme et le lapin. La regulation des genes de l'ache et de la bche est differente. Cette difference se manifeste au niveau de la repartition tissulaire de leurs transcrits. Les regions 5' des genes de la bche chez l'homme et le lapin montrent egalement des sequences consensus pour des facteurs de transcription differents de ceux presents dans les genes de l'ache
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Bouron, Estelle. "Synthèse asymétrique de lactames en série pipérazine. Application à la préparation d'analogues peptidiques de l'ODN." Rouen, 2000. http://www.theses.fr/2000ROUES063.
Full textAbstract:
Le Diazepam-binding-inhibitor (DBI) est un polypeptide de 86 acides aminés, isolé du cerveau de rat pour sa capacité à déplacer le diazepam de ses sites de liaison. Le terme général d'endozépine a été utilisé pour designer le DBI et ses fragments biologiquement actifs dont l'octadécaneuropeptide DBI 33 - 50 (ODN). Les endozépines sont impliquées dans de nombreux processus biologiques. En particulier, l'ODN augmente la concentration de calcium intracellulaire dans les astrocytes de rat lorsqu'il se lie à un recepteur membranaire couplé a une protéine G. L'étude des relations structure-activité d'une série d'analogues de synthèse de l'ODN a permis de démontrer que l'octapeptide C-terminal (H-Arg-Pro-Gly-Leu-Leu-Asp-Leu-Lys-OH) possède une activité égale à celle de l'ODN. La suite de ces études a montré que la cyclisation de cet octapeptide par les extrémités N- et C- terminales potentialise l'activité biologique du peptide, ce qui laisse supposer qu'une rigidification de la structure de la molécule favorise son activité. La modélisation moléculaire sous contrainte RMN a permis d'identifier deux éléments structuraux qui expliquent la conformation : un coude β mettant en jeu l'enchaînement -Leu-Asp-Leu-Lys- et un coude γ sur l'enchaînement -Pro-Gly-Leu-. Notre laboratoire a développé la synthèse de composés oxopipérazines afin de mimer ces coudes β et γ. Leur intégration dans l'octapeptide linéaire puis leur analyse RMN ont été effectuées et des tests biologiques in vitro réalisés.