Dissertations / Theses: 'Peptidyl-prolyl cis/trans isomérase'

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Dourlen, Pierre. "Rôle de la peptidyl-prolyl cis/trans isomérase Pin1 dans les cellules neuronales et la maladie d'Alzheimer." Lille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007LIL2S008.

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Abstract:

La dégénérescence neurofibrillaire (DNF) est une lésion histologique typique de plusieurs maladies neurodégénératives dont la maladie d'Alzheimer. Elle se caractérise par l'agrégation de protéines microtubulaires Tau, hyperphosphorylées et anormalement phosphorylées, sous forme de filaments appariés en hélice. Des marqueurs du cycle cellulaire sont détectés dans les agrégats de Tau et dans les neurones vulnérables à la DNF. Ces résultats ont conduit à émettre l'hypothèse que la DNF pourrait résulter d'une réactivation anormale du cycle cellulaire dans les neurones. La peptidyl prolyl cis-trans isomérase Pin1 est une protéine régulatrice du cycle cellulaire. Elle est exprimée dans les cellules en prolifération et dans quelques cellules différenciées, tels que les neurones, au sein desquels son rôle est mal connu. Des résultats montrent que la protéine Pin1 accroît la quantité de CyclineD1 dans des cellules issues de neuroblastome. Une augmentation de Cycline D1 dans des cellules neuronales pourrait être à l'origine d'une réactivation pathologique du cycle cellulaire. La protéine Pin1 a été impliquée dans la maladie d'Alzheimer par sa capacité à lier la protéine Tau et à faciliter sa déphosphorylation par la phosphatase PP2A in vitro. L'invalidation de Pin1 dans des souris induit une hyperphosphorylation de Tau et la formation d'agrégats. Cependant, la régulation fine des différents sites de phosphorylation de Tau par Pin1 n'a encore jamais été étudiée dans un contexte intégré. L'objet de ce travail a été donc double, étudier l'effet de la surexpression de Pin1 sur le cycle cellulaire de cellules issues de neuroblastome et étudier le rôle de Pin1 dans la régulation de différents sites de phosphorylation de Tau dans des cellules neuronales. Nos résultats indiquent que malgré l'augmentation de CyclineD1, la surexpression de Pin1 induit un ralentissement du cycle cellulaire à la transition G1/S dans des cellules SY5Y issues de neuroblastome. Cet effet sur le cycle cellulaire s'est accompagné de la découverte d'un nouveau partenaire fonctionnel de Pin1, la Survivine, une molécule de contrôle du cycle et de la mort cellulaire. Le ralentissement à la transition G1/S suggère que Pin1 pourrait inhiber une éventuelle reprise du cycle cellulaire dans les neurones et les maintenir dans un état différencié. Nous avons également mis en évidence une augmentation de la quantité de Pin1 au cours de la différenciation neuronale, ce qui laisse penser que Pin1 pourrait être un acteur précoce de cette différenciation. De plus, l'étude de la déphosphorylation de Tau induite par des stress dans des cultures primaires de neurones murins a permis de montrer que Pin1 facilite la déphosphorylation de Tau, de manière différentielle, sur la Thr231, sans affecter d'autres sites tels que la Thr212. La phosphorylation de la Thr231 est également réduite au cours de la différenciation neuronales et suite à l'induction de Pin1 dans des cellules SY5Y. En conclusion, par son rôle dans l'inhibition du cycle cellulaire et la déphosphorylation de Tau, Pin1 pourrait jouer un rôle neuroprotecteur vis-à-vis de la maladie d'Alzheimer.