Dissertations / Theses: 'Pharmacocinétique de population'

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Hirt, Déborah. "Pharmacocinétique de population du nelfinavir." Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05P636.

Abstract:

Le nelfinavir est un inhibiteur de protéase utilisé dans le traitement du SIDA. Ce médicament est métabolisé par le CYP2C19 en un métabolite actif, le M8. Il existe une grande variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques de nelfinavir et de M8 avec des conséquences pour l’efficacité thérapeutique. Dans quatre publications différentes, nous avons analysé les facteurs de variabilité de ces concentrations grâce à une méthode de pharmacocinétique de population : chez la femme enceinte et au cours de l’accouchement, chez l’enfant et le fœtus et chez les sujets présentant un polymorphisme génétique pour le CYP2C19. Puis à partir des estimations des paramètres pharmacocinétiques individuelles, nous avons calculé la dose nécessaire pour atteindre une concentration efficace. Lorsque nous disposions de mesures d’efficacité et de toxicité, des relations pharmacocinétique – pharmacodynamique ont été étudiées. Ces résultats ont permis des recommandations posologiques adaptées
Nelfinavir is a protease inhibitor used for AIDS treatment. This drug is metabolized by CYP2C19 to an active metabolite, M8. There is a high interindividual variability in nelfinavir and M8 plasma concentrations, with consequences on therapeutic efficacy. In four different publications, we analyzed variability factors of these concentrations thanks to population pharmacokinetics method: in pregnant women and women at delivery, in children and fetus and in adults with genetic polymorphism for the CYP2C19. Then, from the estimated individual pharmacokinetic parameters, we calculated minimal dose necessary to reach an effective concentration. When data concerning efficacy and toxicity were available, pharmacokinetic – pharmacodynamic relationships were studied. The results obtained permitted to give adapted doses recommendations

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Imbs, Diane-Charlotte. "Apport de la pharmacocinétique de population dans l'étude des interactions pharmacocinétiques impliquant le pazopanib." Thesis, Toulouse 3, 2015. http://www.theses.fr/2015TOU30128/document.

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Abstract:

Le pazopanib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) multicible indiqué dans le traitement de cancers du rein métastatiques et de sarcomes des tissus mous métastatiques. Comme les autres ITK, il présente une forte variabilité pharmacocinétique (PK) interindividuelle et ses relations pharmacocinétiques-pharmacodynamiques (PK/PD) en font un candidat de choix pour un suivi thérapeutique pharmacologique, permettant de proposer une dose optimale adaptée à chaque patient. La pratique clinique s'oriente vers une utilisation des ITK en association avec d'autres médicaments anti-cancéreux afin de potentialiser l'activité anti-tumorale. Ainsi, les études de phase I en association prévoient des explorations PK permettant d'évaluer l'existence d'éventuelles interactions PK entre les médicament(s) associé(s). Les données PK issues de deux études de phase I impliquant le pazopanib en association soit avec le bevacizumab, soit avec le cisplatine, ont été analysées. L'analyse PK par méthodologie de PK de population a confirmé la forte variabilité PK interindividuelle du pazopanib et a permis d'identifier les différentes sources de variabilités : inter-, intraindividuelle et variabilité due à une interaction médicamenteuse. Le pazopanib est très fortement lié aux protéines plasmatiques (>99%). L'étude de ses concentrations libres permet d'avoir accès aux concentrations pharmacologiquement actives. Ainsi, une méthode de dialyse à l'équilibre couplée à un dosage par UPLC/MS-MS a été mise au point afin de déterminer la fraction libre plasmatique du pazopanib in vitro et ex vivo. Les relations PK/PD entre concentrations libres et survenue de toxicités par rapport aux concentrations totales ont été étudiées
Pazopanib is a multitarget tyrosine kinase inhibitor (TKI) approved for the treatment of advanced renal cell carcinoma and metastatic soft tissue sarcoma. Like most TKI, pazopanib exhibits a large inter-individual pharmacokinetic (PK) variability, with a 1:8 plasmatic exposure variation factor between individuals. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic (PK/PD) relationships suggest that therapeutic drug monitoring would be useful for individualized dosing of this drug. In current clinical practice, TKI are often combined with other anticancer drugs in order to optimise anti-tumour activity. However, therapeutic combinations can potentially lead to drug interactions. Therefore, PK investigations are needed in order to evaluate any PK interaction between each compound. PK data from two different phase I studies evaluating pazopanib in combination either with a cytotoxic, cisplatin, or with another targeted therapy, bevacizumab, were analysed. PK analysis of both studies using a population PK approach, confirmed the high inter-individual PK variability of pazopanib and allowed us to quantify different sources of variability: inter-, intra- patient variability and variability due to drug-drug interactions. Pazopanib is very highly bound to plasma proteins (>99%). Unbound drug concentrations in plasma are thought to be a more reliable indicator of the therapeutic target. Therefore equilibrium dialysis method coupled with UPLC/MS-MS assay has been optimized for the determination of plasma unbound fraction of pazopanib in vitro and ex vivo. PK/PD relationships between unbound plasma concentrations and toxicity in comparison with total plasma concentrations were studied for pazopanib

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Benaboud, Nedjma Sihem. "Pharmacocinétique de population des antirétroviraux chez la femme enceinte." Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05P648.

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Abstract:

Des modifications physiologiques importantes interviennent au cours de la grossesse. Ces modifications ont un impact sur la pharmacocinétique et/ou la pharmacodynamique des traitements administrés. Chez la femme infectée par le virus du VIH, un traitement antirétroviral adéquat et efficace est indispensable pour la santé de la mère et pour assurer la prévention de la transmission du virus au nouveau-né. Pour un traitement optimal, en termes d’efficacité et de non-toxicité, la connaissance de l’effet de la grossesse sur les concentrations des antirétroviraux chez la mère ainsi que leur passage transplacentaire est primordiale. Dans cette thèse nous avons utilisé une méthodologie adaptée pour cette population : la modélisation non linéaire à effets mixtes. Des données de suivi thérapeutique pharmacologique, ainsi que les données d’un essai clinique multicentrique (TEmAA) ont été analysées grâce à deux logiciel : NONMEM et Monolix.Dans la première étude présentée, nous nous sommes intéressés à la pharmacocinétique dutenofovir chez la femme enceinte. Nous avons mis en évidence un effet relativement important de la grossesse, en effet une augmentation de 39% de la clairance est observée chezla femme enceinte et la femme parturiente. Une augmentation de la dose serait donc souhaitable chez ces femmes. Dans la deuxième étude, nous avons mis en évidence une légère augmentation de l’exposition à la lamivudine au cours de la grossesse, ne nécessitant pas d’adaptation de posologie. Dans la troisième étude, les concentrations de névirpaine chez la mère et son nouveau-né ont été analysées et le schéma d’administration a été évalué.Dans la dernière étude, à partir des concentrations de tenofovir et d’emtricitabine dans le lait maternel qui sont ici reportées pour la première fois chez l’homme, nous avons simulé les profils de concentrations obtenus chez le nourrisson
Important physiological changes occur during pregnancy. These changes may affect the pharmacokinetics and/or pharmacodynamics of the administered medication. In HIV infected women, antiretroviral treatment adequacy and effectiveness is essential for the health of the mother and for the prevention of HIV transmission to the newborn. For optimal treatment interms of efficacy and tolerance, the effect of pregnancy on antiretroviral concentrations in themother and their transplacental passage have to be assessed.In this work we used the appropriate methodology in this population: non linear mixed effects modeling. Data from therapeutic drug monitoring, as well as data from a multicenter clinical trial (TEmAA) were analyzed using: NONMEM or Monolix. In the first study presented, we investigated the pharmacokinetics of tenofovir in pregnant women. We observed a relatively large effect of pregnancy, a 39% increase of the apparent clearance in pregnant and parturient woman. A dose increase should be therefore investigated in these women. In the second study, we demonstrated a slight increase in lamivudine exposure during pregnancy. This increase does not require dose adjustment. In the third study, the concentration of nevirapinein the mother and her newborn were analyzed and the administration scheme was evaluated.In the last study, based on concentrations of tenofovir and emtricitabine in breast milk that arereported here for the first time in humans, we simulated the concentration profiles obtained ininfants

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Breilh, Dominique. "Pharmacocinétique de population de la Vancomycine chez le sujet neutropénique." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2P054.

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Bertrand, Julie. "Pharmacogénétique en Pharmacocinétique de population : tests et sélection de modèles." Phd thesis, Université Paris-Diderot - Paris VII, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00482994.

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Abstract:

L'existence de polymorphismes génétiques codants pour des protéines de transport ou de métabolisme peut expliquer en partie la variabilité pharmacocinétique de certains médicaments. Les modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM) permettent de caractériser cette variabilité en analysant simultanément les données recueillies chez l'ensemble des patients et nécessitent moins de prélèvements que l'approche traditionnelle non-compartimentale. Du fait de la multiplicité des génotypes et de leur représentation déséquilibrée dans la population générale, nous nous sommes interrogés sur les propriétés des tests classiquement utilisés pour détecter un effet gène sur un paramètre pharmacocinétique dans le cadre des MNLEM. Dans ce contexte, nous avons évalué par simulation les propriétés de l'ANOVA, du test de Wald et du test du rapport de vraisemblance. L'impact de l'algorithme d'estimation a été pris en compte grâce à l'utilisation de plusieurs méthodes d'estimation. Nous avons ainsi mis en évidence une inflation de l'erreur de type I des tests asymptotiques, sur plusieurs protocoles expérimentaux. Nous avons alors proposé deux alternatives et montré que l'approche par permutation peut être utilisée dans ce contexte ainsi qu'une approche reposant sur la pondération de la variance d'estimation, moins coûteuse en temps de calcul. Ces résultats ont été appliqués à l'analyse de trois études pharmacogénétiques, explorant l'influence de polymorphismes génétiques sur la pharmacocinétique de l'indinavir dans l'essai COPHAR2-ANRS 111, sur la pharmacocinétique d'un antipsychotique en développement et sur la pharmacocinétique de la névirapine dans l'essai PECAN-ANRS 12154.

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Hamitouche, Noureddine. "Modélisation pharmacocinétique - pharmacodynamique de la fludrocotisone par approche de population." Thesis, Rennes 1, 2017. http://www.theses.fr/2017REN1B026/document.

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Abstract:

Introduction. Les corticoïdes sont supposés avoir des effets bénéfiques à faibles doses chez les patients en choc septique réfractaire. Ces effets ont été retrouvés dans plusieurs études utilisant l’hydrocortisone. Mais des données similaires n’existent cependant pas pour la fludrocortisone. Pourtant, l’hypothèse est que ces effets seraient liés en partie à l’action minéralocorticoïde. Or, la fludrocortisone est considérée comme un puissant minéralocorticoïde. Avant une éventuelle évaluation de la fludrocortisone chez les patients en choc septique, il est nécessaire dans un premier temps d’étudier sa pharmacocinétique (PK) et sa relation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) afin de mieux cerner ses effets et de sélectionner sa posologie efficace. Méthodes. Pour répondre aux objectifs, plusieurs travaux ont été réalisés. La modélisation en pharmacométrie par approche de population a été utilisée dans ces travaux pour caractériser la PK et la relation PK-PD de la fludrocortisone chez des volontaires sains après administration unique et répétée et la PK chez les patients en choc septique. Résultats. Chez les volontaires sains en administration unique seule ou en association avec l’hydrocortisone, la fludrocortisone a montré une demi-vie courte et proche de celle de l’hydrocortisone. Par ailleurs, la fludrocortisone présentait une puissance de l’effet minéralocorticoïde environ 200 fois plus importante que celle de l’hydrocortisone. Les simulations ont montré que la fludrocortisone nécessiterait d’être administrée à raison de quatre fois par jour. Chez les patients en choc septique, l’absorption de la fludrocortisone était très variable (7/21 des patients n’absorbaient pas la molécule) ce qui suggérait la nécessité de mettre au point une forme administrable par voie intraveineuse. A nouveau chez les volontaires sains mais en administration répétée pendant plusieurs jours, la fludrocortisone a montré une demi-vie et des paramètres pharmacocinétiques semblables à ceux retrouvés lors de la première étude et sur le plan pharmacodynamique, des effets hémodynamiques favorables (sur la réactivité vasculaire, la pression artérielle…) montrés pour la première fois avec cette molécule. Conclusion. La fludrocortisone a montré qu’elle pouvait induire les effets biologiques et hémodynamiques recherchés. Les effets hémodynamiques sur la réactivité vasculaire et la pression artérielle ont été observés après une imprégnation de 5 jours d’administration répétée de la fludrocortisone notamment avec la dose de 400 µg/jour. Une évaluation de l’efficacité de la fludrocortisone chez les patients en choc septique et maintenant envisageable et nécessaire pour confirmer les résultats obtenus
Introduction. Low doses of corticosteroids showed beneficial effects in septic shock patients. These favorable effects may be partly result from the stimulation of the mineralocorticoid receptors. This finding has led us to explore the pharmacokinetic and the effects on hemodynamic and biologic parameters of fludrocortisone which is a potent mineralocorticoid. Methods. In this work, a population approach modeling (nonlinear mixed effects modeling) was used to characterize the pharmacokinetic and the pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of fludrocortisone in healthy volunteers and the pharmacokinetic in septic shock patients. Results. In healthy volunteers after single oral administration alone or in combination with hydrocortisone, fludrocortisone 50 µg showed a short and similar plasma elimination half-life that intravenous hydrocortisone. Fludrocortisone plasma concentrations and effect on urinary sodium/potassium ratio had a higher inter-individual variability as compared to hydrocortisone. Simulations suggested that the administration regimen of fludrocortisone should be reconsidered. In septic shock patient, a single oral dose of fludrocortisone at 50 µg yielded detectable plasma drug concentrations in two-thirds of adults with septic shock. Fludrocortisone pharmacokinetics showed a short plasma elimination half-life and a large inter-individual variability. These results suggested that an intravenous formulation of fludrocortisone would be useful to reduce its pharmacokinetic variability in septic patients. In healthy volunteers again, after 5 days of repeated oral administration, fludrocortisone improved pressor response to phenylephrine. This effect was observed only at the dose of 400 µg/day, suggesting that fludrocortisone at higher doses than previously administered (50 µg/day) may be useful to be effective. Furthermore, we showed that fludrocortisone had a short plasma half-live (1.94 h) which is consistent with our previously published study. After 5 day of repeated administration, fludrocortisone significantly increased blood pressure. This effect was more marked at the dose of 400 µg/day. Conclusion. Our results argue in favor of potential beneficial effects that fludrocortisone could have in septic shock patients. An evaluation of the effectiveness of fludrocortisone in these patients is now possible and necessary to confirm our results

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Antic, Julie. "Méthodes non-paramétriques en pharmacocinétique et/ou pharmacodynamie de population." Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/935/.

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Abstract:

La thèse étudie les méthodes non-paramétriques (NP) d'estimation de la distribution des effets aléatoires d'un modèle non-linéaire à effets mixtes. L'objectif est d'évaluer l'intérêt de ces méthodes pour les analyses Pharmacocinétiques (PK) et/ou Pharmacodynamiques (PD) de population, dans l'industrie Pharmaceutique. Dans un premier temps, la thèse fait le point sur les propriétés statistiques de quatre méthodes NP importantes. De plus, elle évalue leurs performances pratiques grâce des études de simulation inspirées d'analyses PK de population. L'intérêt des méthodes NP est établi, en théorie et en pratique. Les méthodes NP sont ensuite évaluées pour l'analyse PK/PD de population d'un médicament antidiabétique. L'objectif est d'évaluer la capacité des méthodes à détecter une sous-population de patients non-répondeurs au traitement. Des études de simulation montrent que deux méthodes NP semblent plus aptes à détecter cette sous-population. La dernière partie de la thèse est consacrée à la recherche d'algorithmes stochastiques permettant d'améliorer le calcul des méthodes NP. Un algorithme de gradient stochastique perturbé est proposé
This thesis studies non-parametric (NP) methods for the estimation of random-effects' distribution in non-linear mixed effect models. The objective is to evaluate the interest of these methods for population Pharmacokinetics (PK) and/or Pharmacodynamics (PD) analyses within Pharmaceutical industry. In a first step, the thesis reviews the statistical properties of four important NP methods. Besides, their practical performances are evaluated using some simulation studies, inspired from population PK analyses. The interest of NP methods is established in theory and in practice. NP methods are then for the population PK/PD analysis of an anti-diabetic drug. The aim is to evaluate the methods abilities to detect a sub-population of nonresponder patients. Some simulation studies show that two NP methods seem more capable of detecting this sub-population. The last part of the thesis is dedicated to the research of stochastic algorithms that improve the computation of NP methods. A perturbed stochastic gradient algorithm is proposed

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Antignac, Marie. "Pharmacocinétique de population du tacrolimus en transplantations rénales et hépatiques." Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066555.

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Abstract:

Le tacrolimus est un immunosuppresseur indiqué dans la prévention du rejet du greffon au décours de la transplantation rénale ou hépatique. Son utilisation est complexe en raison de la variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique couplée à une marge thérapeutique étroite. L’objectif de ce travail était d’établir les modèles pharmacocinétiques de population du tacrolimus chez des transplantés hépatiques et rénaux et d’étudier les facteurs influençant les paramètres pharmacocinétiques. Deux modèles à un compartiment (un par transplantation) ont été élaborés à partir des données de période post opératoire immédiate (jusqu’à 3 mois) à l’aide du logiciel NONMEM. Des covariables d’intérêt permettant d’expliquer la variabilité interindividuelle de la clairance ont été mises en évidence : temps post opératoire, posologies de corticoïdes, albuminémie et transaminases. Ce travail a permis de fournir des outils participant au suivi thérapeutique pharmacologique du tacrolimus.

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William, Faltaos Démiana. "Apport du suivi thérapeutique et de la pharmacocinétique / pharmacodynamique de population pour l'adaptation posologique des médicaments : application aux statines et au méthotrexate." Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05P605.

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Abstract:

Notre travail consiste à appliquer la modélisation (PK/PD) pour l'adaptation posologique des statines et du méthotrexate (MTX). Dans la première étude un modèle d'effet indirect précurseur dépendant a été développé pour trois statines ; l'atorvastatine, la fluvastatine et la simvastatine, où la production du LDL est inhibée dans le compartiment précurseur et la clairance des LDL est stimulée d'une façon dose et molécule dépendante. En se basant sur le modèle final nous avons établi des courbes de simulation de l'évolution des niveaux de LDL avec les différentes doses des trois statines. La deuxième étude portait sur la PK du MTX chez les patients atteints d'hémopathie lymphoïde. 51 patients ayant reçu 136 cures ont été inclus. Le modèle final a été appliqué à une estimation bayésienne en utilisant différentes stratégies d'échantillonnages limités. Le temps d'échantillonnage [H24, H48] a abouti à une prédiction satisfaisante des paramètres et des concentrations PK
We have applied the PK/PD modelling to the dose adjustment of statins and methotrexate (MTX). In the first study the time course of the LDL lowering effect of statins (atorvastatin, fluvastatin or simvastatin) was described by an indirect response model with precursor and response compartments, where the LDL synthesis was inhibited in the precursor compartment and the LDL elimination was stimulated in a dose and molecule dependant manner in the response compartment. The final model was used to simulate the LDL time-course with each dose of the three statins. In the second study a population PK model was developed to describe the PK of MTX in adults with lymphoid malignancy. 51 patients receiving 136 courses of MTX were included. The final model was applied to the Bayesian estimation of MTX concentrations testing different limited sampling strategies. The two blood samples strategy [H24, H48] gave a satisfactory Bayesian prediction of MTX PK parameters and concentrations

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Guilhaumou, Romain. "Pharmacocinétique, pharmacogénétique et neurotoxicité de la vincristine dans une population pédiatrique." Thesis, Aix-Marseille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011AIX22950.

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Abstract:

La vincristine est un vinca-alcaloïde très largement utilisé et reste incontournable dans la prise en chargethérapeutique de nombreux cancers, notamment en pédiatrie. Ce médicament présente une neurotoxicitédose-limitant, très variable d’un individu à l’autre, difficilement prévisible, ayant ainsi des conséquencescliniques directes sur l’efficacité thérapeutique. Cette variabilité pourraient avoir une originepharmacocinétique et pharmacogénétique, en partie liée au métabolisme hépatique intense de la vincristinepar les enzymes CYP3A4 et CYP3A5 et à son transport par la P-glycoprotéine (codée par le gène ABCB1).En effet, de nombreux polymorphismes génétiques des gènes CYP3A4, CYP3A5 et ABCB1 ont été décritsdont certains sont associés à d’importantes différences d’expression et/ou de fonctionnalité de la protéine.Nous avons donc développé une méthode de dosage sensible et hautement spécifique de la vincristine parLC-MSMS, adaptée à la réalisation d’une étude de pharmacocinétique-pharmacogénétique dans unepopulation pédiatrique atteinte de tumeurs solides.Nous avons montré que les différents facteurs démographiques, thérapeutiques et génétiques étudiés(allèles CYP3A5*3, CYP3A4*1B ; mutations ABCB1 C1236T, G2677T(A) et C3435T) ne sont pasprédictifs de la variabilité de la pharmacocinétique de la vincristine observée dans notre populationpédiatrique. Ces résultats sont renforcés par l’observation d’une large variabilité pharmacocinétique entreles cures pour un même patient, qui ne peut être expliquée par des facteurs génétiques. Nous avons pu chezcertains patients, évaluer l’accumulation intracellulaire de la vincristine. Une importante variabilité estégalement retrouvée au niveau cellulaire et nos résultats montrent deux profils d’accumulationintracellulaire de vincristine très distincts qui pourraient avoir une origine génétique. En effet, les patientsporteurs du génotype hétérozygote d’ABCB1 présentaient une tendance à une plus forte accumulation surles temps précoces.Néanmoins, l’incidence de survenue d’une neurotoxicité n’a pas non plus été associée à des différencesd’exposition plasmatique ou d’accumulation intracellulaire de vincristine ou encore aux polymorphismesgénétiques étudiés du CYP3A4, CYP3A5 et d’ABCB1 dans notre population. La pertinence clinique d’unedifférence d’accumulation intracellulaire de la vincristine reste à être évaluée sur un effectif beaucoup plusimportant. La variabilité de la neurotoxicité de la vincristine ne semble donc pas être prédite par desfacteurs génétiques affectant la pharmacocinétique et pourrait donc avoir notamment une originepharmacodynamique, liée à une modification de sa sensibilité chez certains patients
Vincristine is a natural vinca-alkaloid widely used in many chemotherapy regimens for paediatric tumourdiseases. The most frequent and clinically relevant side-effect of vincristine is a dose-limitingneurotoxicity which is unpredictable and characterized by a great variability between patients. Thisvariability could have a pharmacokinetic and pharmacogenetic origin, partly due to the intense hepaticmetabolism of vincristine through both CYP3A4 and CYP3A5 and a transport by P-glycoprotein (encodedby the ABCB1 gene). Indeed, several genetic polymorphisms have been described for CYP3A4, CYP3A5and ABCB1 which could affect the expression and/or the functionality of the protein. We have firstdeveloped a sensitive and highly specific LC-MS/MS method for vincristine quantification, suitable for apharmacokinetics-pharmacogenetics study in paediatric patients treated for solid tumours diseases.Our results showed that demographic, therapeutic and genetic factors assessed (CYP3A5*3, CYP3A4*1Balleles and ABCB1 C1236T, G2677T (A) and C3435T mutations) are not predictive of vincristinepharmacokinetics variability observed in our paediatric population. These results are enhanced by theobservation of a wide inter-course variability which cannot be explained by genetic factors. In somepatients, we were able to evaluate the vincristine intracellular concentration and we observed similarly alarge inter-patient variability. Two populations emerge according with the intracellular vincristineaccumulation and this dichotomic distribution could have a genetic origin. Indeed, a tendency to a greateraccumulation of intracellular vincristine was observed in patients with ABCB1 CGC-TTT diplotype in theearly post-dose period.Nevertheless, the incidence of neurotoxicity in our population has not been associated to differences inplasma exposure and intracellular accumulation of vincristine and to the assessed genetic polymorphismsof CYP3A4, CYP3A5 and ABCB1. The clinical relevance of differences in the intracellular accumulation ofvincristine remains to be evaluated on a larger cohort of patients. The variability of vincristineneurotoxicity does not seem to be explained by genetic factors affecting its pharmacokinetics and thereforecould have a pharmacodynamic origin, probably linked to a modification of vincristine sensitivity inpatients

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Léger, Frédéric. "Analyse pharmacocinétique – pharmacodynamique et optimisation des traitements par topotécan." Toulouse 3, 2005. http://www.theses.fr/2005TOU30252.

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Abstract:

Le topotécan (Hycamtin®) est un médicament cytotoxique inhibiteur de topoisomérase I. Une variabilité pharmacocinétique (PK) relativement importante et des relations entre PK et toxicité hématologique permettent d'envisager une optimisation du traitement. Nos travaux reportent une étude clinique de phase I ayant permis de montrer l'intérêt potentiel d'un schéma plus fractionné d'administration du topotécan, et la faisabilité d'explorer un nombre d'administration selon une AUC quotidienne fixe et non une dose en mg/m². Une analyse de population (NONMEM) a permis de caractériser les paramètres PK du topotécan I. V et oral, leur variabilité, d'explorer l'influence de covariables, et de proposer une stratégie de prélèvements limités. Un modèle semi-physiologique PK-PD a été utilisé pour modéliser et décrire la neutropénie induite par l'anticancéreux, permettant de quantifier la variabilité pharmacodynamique (toxicité) et d'étudier l'influence de covariables
Topotecan (Hycamtin®) is a topoisomerase I inhibitor cytotoxic agent. A rather large pharmacokinetic (PK) variability and demonstrated relationships between hematological toxicity and PK parameters are arguments for an optimisation of the treatment. In our work are reported the results of a phase I clinical study which allowed to demonstrate the potential interest of a more protracted administration schedule for topotecan and the feasibility of exploring an increasing number of administrations based on a daily fixed AUC rather than on a mg/m² dosing. A population analysis (NONMEM) allowed to obtain the PK parameters of I. V. And oral topotecan, as well as the associated variabilities, to explore the influence of covariates, and to propose a limited sampling strategy. A semi-physiological PK-PD model was used to modelise and describe the time course of topotecan-associated neutropenia, allowing to quantify the pharmacodynamic (toxicity) variability and to study the impact of covariates

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Maire, Pascal. "Variabilité de la thérapeutique médicamenteuse : description, estimation et contrôle de quelques explorations, notamment en antibiothérapie gériatrique." Lyon 1, 1998. http://www.theses.fr/1998LYO1W002.

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Breilh, Dominique. "Modélisation pharmacocinétique de la diffusion pulmonaire de trois antibiotiques : céfépime, vancomycine, ciprofloxacine utlisant une méthode d'analyse populationnelle (nonmem)." Bordeaux 2, 1998. http://www.theses.fr/1998BOR2B006.

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Sabot, Christophe. "Pharmacocinétique de population et estimation bayésienne : application au méthotrexate haute dose, à la vinorelbine et à l'isoniazide." Limoges, 1995. http://www.theses.fr/1995LIMO304C.

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Richier, Géraldine. "Construction d'une approche pharmacocinétique de population, application à un antidépresseur : le milnacipran." Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05P198.

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Bouillon-Pichault, Marion. "Introduction des covariables dans les modèles pharmacocinétiques de population : exemples et optimisation chez l'enfant." Paris 5, 2010. http://www.theses.fr/2010PA05P644.

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Abstract:

La pharmacocinétique (PK) est l’étude du devenir du médicament dans l’organisme. L’approche de population permet l’identification de covariables (caractéristiques physio, bio, pharmaco… ayant une influence sur la cinétique du médicament). Chez l’enfant, le poids et l’âge sont deux covariables essentielles à prendre en compte. Le premier travail a montré l’influence du poids et des co-traitements inducteurs sur la clairance du lopinavir chez l’adulte et a confirmé le risque de sous-dosage chez les patients pré-traités accentué par le poids. Le second travail a montré l’influence de l'âge gestationnel et de la délivrance sur la clairance du lopinavir chez la femme enceinte et a confirmé que les posologies administrées aux femmes enceintes peuvent être sub-optimales. Le troisième travail a montré l’influence des inducteurs enzymatiques sur la clairance du topiramate chez l’enfant, et l’influence du poids et l'âge sur son volume de distribution. Une modification de la dose et de la fréquence de prise est proposée en fonction de ces covariables. Le dernier travail a évalué les capacités d'un design PK, optimisé en terme d’âge des patients et de distribution des heures de prélèvements, à estimer les paramètres de la population complète (adultes et enfants). Il a montré qu'un nombre limité de catégories d'âge des enfants apparaît suffisant pour estimer les paramètres PK pour l'ensemble des âges pédiatriques. Ce travail présente les difficultés rencontrées et les conséquences cliniques fondamentales de l’intégration des covariables dans les modèles de population et propose une méthodologie répondant aux difficultés d’évaluation PK pédiatrique en accord avec les guidelines de l’EMA
Pharmacokinetics (PK) is the study of the time course of a drug in the organism. The population approach allows to identify covariates (physio, bio, pharmaco characteristics… influencing the PK of drug). In children, bodyweight and age are two covariates essential to be taken into account. The first part of this work evaluated the influence of bodyweight and co-treatments on the clearance of lopinavir in adults and confirmed the risk of sub-optimal concentrations in pre-treated patients accentuated by bodyweight. The second part of this work demonstrated the influence of gestational age and delivery on lopinavir clearance in pregnant women and confirmed the risk of sub-optimal dosing with the currently recommended dosing regimens in pre-treated pregnant women. The third part of this work demonstrated the influence of enzymatic inducers on topiramate clearance in children, and the influence of age and bodyweight on topiramate distribution volume. A modification of the dosage regimen was proposed depending on these covariates. The last part of this work evaluated the capacity of a PK design, that has been established by optimization of age of patients and sampling time distribution, to accurately estimate the parameters on a whole population (adult and pediatric). A limited design in terms of number of age categories was demonstrated to allow an accurate estimation of PK parameters for the whole pediatric range. This work presented the difficulties and the fundamental clinical consequences of covariate integration in population models and proposed a methodology answering the difficulties of PK pediatric evaluation in agreement with the EMA guidelines

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Djebli, Nassim. "Etude de l’influence des polymorphismes des enzymes du métabolisme sur la pharmacocinétique des immunosuppresseurs (sirolimus et mycophénolate mofétil) et pharmacocinétique de population du sirolimus." Limoges, 2006. https://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/fe0c652b-9159-405d-afed-52e32454a242/blobholder:0/2006LIMO100G.pdf.

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Abstract:

Les objectifs principaux des études menées au cours de ce travail de thèse étaient l'étude de l'influence des polymorphismes des enzymes du métabolisme sur la pharmacocinétique de deux médicaments immunosuppresseurs (sirolimus et mycophénolate mofétil -MMF-, pro-drogue du MPA), l'analyse pharmacocinétique de population du sirolimus chez des patients transplantés rénaux et le développement d'un estimateur Bayésien permettant l'estimation des paramètres pharmacocinétiques et des indices d'exposition individuels à partir d'un nombre limité de prélèvements. Ces études ont permis (i) d'identifier le CYP3A5*3 comme étant à l'origine d'une partie de la variabilité inter-individuelle de la pharmacocinétique du sirolimus et de quantifier sa contribution dans cette variabilité; (ii) d'étudier l'inhibition par la ciclosporine du métabolisme du sirolimus via le CYP3A4 et CYP3A5 et l'impact de cette inhibition sur l'apparition d'un effet significatif du polymorphisme CYP3A5*3 sur le métabolisme hépatique du sirolimus; (iii) de développer un modèle pharmacocinétique de population du sirolimus chez des patients transplantés rénaux au cours des 3 premiers mois suivant la greffe et un estimateur Bayésien permettant d'estimer avec précision les paramètres pharmacocinétiques et les indices d'exposition, quelque soit la période post-transplantation, à partir de 3 prélèvements sanguins (réalisés à 0, 1h et 3h après l'administration de sirolimus) et du génotype CYP3A5 du patient; et (iv) de montrer un effet significatif du génotype de l'UGT2B7 sur la production in vitro d'AcMPAG et sur l'exposition in vivo à ce métabolite potentiellement toxique du MP A des patients transplantés rénaux recevant du sirolimus en association avec le MMF. Une augmentation de la production d'AcMPAG a été observée in vitro suite au pré-traitement par les corticoïdes, ce phénomène pourrait être dû à l'augmentation de l'induction de l'expression de l'UGT2B7 suggérant l'implication de cette induction in vivo dans l'augmentation de l'exposition au MPA et dans la diminution de l'exposition à ses métabolites l'AcMPAG et le MPAG avec le délai post-greffe
The studies undertaken during this work aimed at identifying the principal sources of inter-individual pharmacokinetic variability of two immunosuppressive drugs, sirolimus and mycophenolate mofetil (MMF, pro-drug of MPA), and at analyzing the population pharmacokinetics of sirolimus in renal transplant patients. These studies led to (i) the identification of the CYP3A5*3 as being partly involved in the inter-individual pharmacokinetic variability of sirolimus, and to the quantitation of its contribution in this variability for an individualization of sirolimus dose in order to reach the steady-state for all patients as soon as possible; (ii) the investigation of the inhibition by cyclosporine of sirolimus metabolism via CYP3A4 and CYP3A5 and the impact of this inhibition on the appearance of a significant effect of CYP3A5*3 polymorphism on the hepatic metabolism of sirolimus; (iii) the development of a population pharmacokinetic model for sirolimus in renal transplant patients during the first 3 months post-transplantation and the development of a Bayesian estimator able to accurately estimate the pharmacokinetic parameters and exposure indices, whatever the post-transplant period, using 3 sampling times (0, 1h and 3h post-dose) and the CYP3A5 genotype of the patient; and finally (iv) the demonstration of a significant effect ofUGT2B7 genotype on the in vitro AcMPAG production and the in vivo exposure of renal transplant patients receiving sirolimus in association with MMF to this potentially toxic metabolite of MPA; and of an increased in vitro AcMPAG production following the pre-treatment by corticosteroids, probably by an increased induction of the UGT2B7 expression suggesting the implication of this induction in vivo in the decrease of MPA exposure and in the increase of exposure to its metabolites AcMPAG and MPAG with time post-transplant

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Foissac, Frantz. "Pharmacocinétique de population du lopinavir, de l'atazanavir et de la névirapine chez l'enfant." Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05P645.

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Abstract:

Les pharmacocinétiques de deux inhibiteurs de protéase, le lopinavir et l'atazanavir et celle d'un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, la névirapine, ont été étudiées chez l'enfant par une approche de population. Cette approche nous a permis d'étudier les différentes sources de variabilité pharmacocinétique de chaque molécule antirétrovirale. La prise en compte des relations concentration-effet précédemment établies chez l'adulte, nous a permis, concernant l'atazanavir et la névirapine, de ré-évaluer les recommandations posologiques chez l'enfant en termes d'efficacité et de toxicité. L'étude réalisée sur le lopinavir/ritonavir nous a conduits à comparer en termes de pharmacocinétique, d'efficacité et de tolérance, le changement de rythme d'administration de deux prises à une unique prise par jour. Les résultats obtenus ont mis en évidence dans les trois études une augmentation de la clairance et du volume de distribution apparents en fonction du poids. Pour l'atazanavir, il a été montré que la co-administration de ritonavir ou de ténofovir résulte respectivement en une diminution ou augmentation de sa clairance apparente. Pour la névirapine, un effet de l'âge sur sa biodisponibilité a été mis en évidence, la biodisponibilité relative augmentant avec l'âge. En conclusion, le changement de rythme d'administration du lopinavir/ritonavir s'est avéré être équivalent sur le plan pharmacocinétique, mais a résulté en une baisse de la proportion de patients présentant une charge virale indétectable. Les recommandations posologiques actuelles d'atazanavir/ritonavir pourraient mener à un sur-dosage pour l'intervalle de poids 32-50 kg. Les doses de névirapine recommandées par l'Organisation Mondiale de la Santé pourraient mener à un sous-dosage pour les enfants pesant entre 3 et 10 kg
The pharmacokinetics of two protease inhibitors, lopinavir and atazanavir and that of a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, nevirapine, has been studied in children by a population approach. This approach allowed us to study the factors affecting the pharmacokinetic variability of each antiretroviral drug. Based on adult concentration-effect relationships, we evaluated the recommended dosage of atazanavir and nevirapine in children in terms of efficacy and toxicity. The study of lopinavir led us to compare in terms of pharmacokinetics, efficacy and safety, a switch from the twice-daily to the once-daily lopinavir/ritonavir regimen. These three studies showed that the apparent clearance and the apparent volume of distribution increased allometrically with body weight. For atazanavir, it was shown that co-administration of ritonavir or tenofovir resulted respectively in a decrease or increase of its apparent clearance. For nevirapine, an effect of age on its bioavailability was pointed out, the relative bioavailability increased with age. In conclusion, the switch of lopinavir/ritonavir regimen was found to be to be equivalent in terms of pharmacokinetics, but resulted in a decrease in the proportion of patients with undetectable viral load. Current dosing recommendations for atazanavir/ritonavir may lead to over-dosage for the body weight range 32-50 kg. Doses of nevirapine recommended by the World Health Organization could lead to under-dosing for children weighing between 3 and 10 kg

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Callies, Sophie. "Analyse pharmacocinétique de population d'une forme à libération prolongée d'un hypertenseur, la moxonidine." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05P211.

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Jullien, Vincent. "Pharmacocinétique de population de l'abacavir, de la stavudine et du lopinavir chez l'enfant." Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05P606.

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Abstract:

La pharmacocinétique chez l'enfant de trois molécules antirétrovirales couramment prescrites en pédiatrie, la stavudine, l'abacavir, et le lopinavir, a été étudiée selon une approche de population. La pharmacocinétique de l'abacavir a ainsi été étudiée sur une population de 105 enfants âgés de 1 mois à un an. Le volume de distribution apparent (Vd/F) et la clairance apparente (CL/F) étaient proportionnels au poids corporel. La posologie actuellement recommandée de 8 mg/kg permettait d'atteindre l'aire sous la courbe (AUC) cible de 6 mg. H/L pour laquelle l'efficacité maximale de l'abacavir est obtenue chez l'adulte. La pharmacocinétique de la stavudine a été étudiée sur une population de 272 enfants âgés de 3 jours à 16 ans. V/F et CL/F étaient tous deux reliés à l'âge, et les recommandations posologiques actuelles permettaient d'atteindre l'AUC moyenne décrite chez l'adulte. La pharmacocinétique du lopinavir a été étudiée sur une population de 135 enfants âgés de 3 jours à 18 ans. V/F et CL/F étaient tous deux reliés au poids corporel, la clairance rapportée au poids étant 3 à 4 fois plus élevée chez les nourrissons de moins de 6 mois. Après l'âge de 12 ans CL/F était également augmentée de 40 % chez les garçons par rapport aux filles. En conclusion ces travaux ont confirmé l'intérêt des posologies actuellement recommandées pour l'abacavir et la stavudine. Par contre, les nourrissons de moins de 6 mois et les garçons de plus de 12 ans apparaissent comme des sous-groupes présentant un risque de sous-dosage au lopinavir. Les éventuelles conséquences de ce sous-dosage sur l'efficacité du traitement et la possible nécessité d'augmenter la posologie de lopinavir chez ces enfants devront être évaluées dans de prochaines études
The pharmacokinetics of three antiretroviral drugs in current use in children, abacavir, stavudine, and lopinavir, was investigated by the use of a population approach. Abacavir pharmacokinetics was studied on 105 children ranging in age from 1 month to 16 years. Apparent distribution volume (Vd/F) and clearance (CL/F) were proportional to bodyweight. The current recommended dosage regimen of 8 mg/kg allowed to achieve the target area under the curve (AUC) of 6 mg. H/L corresponding to abacavir maximal efficacy in adults. Stavudine pharmacokinetics was investigated on 272 children ranging in age from 3 days to 16 years. V/F and CL/F were both related to age and the AUC obtained in adults was achieved with the current recommended paediatric dosage regimen. Lopinavir pharmacokinetics was studied on 135 children ranging in age from 3 days to 18 years. V/F and CL/F were both related to bodyweight, and weight-related clearance was 3 to 4 times higher in infants youger than 6 months compared to older children. After the age of 12, CL/F was also 40 % higher in boys compared to girls. These studies supported the current recommended abacavir and Stavudine dosage regimen. But, infants younger than 6 months and boys older than 12 could be underexposed to lopinavir. The possible consequence of these pharmacokinetic discrepancies on lopinavir efficacy, and the possible need for an increase in lopinavir dosage regimen in these children should further investigated

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Martinez, Jean-Marie. "Contribution de l'approche de pharmacocinétique de population au développement clinique des médicaments : application aux données de phase III." Thesis, Montpellier 1, 2010. http://www.theses.fr/2010MON13511.

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Abstract:

Par l'utilisation de techniques statistiques poussées, l'approche de population rend l'estimation des propriétés pharmacocinétiques (étude des phénomènes d'absorption, distribution, métabolisme et élimination du médicament dans l'organisme) possible chez les patients inclus dans les études de Phase III, en dépit d'un nombre de prélèvements sanguins réduit. Elle permet également d'évaluer, parmi les caractéristiques des patients, les sources de variabilité interindividuelle (covariables) pouvant expliquer les différences potentielles observées dans telle ou telle sous-population.Après un bref rappel bibliographique de la technique, nous présentons les résultats des analyses effectuées sur trois candidats-médicaments en fin de développement clinique. Le premier exemple détaille le processus d'une analyse de population réalisée chez plus de 3000 patients ainsi que les résultats d'une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique. Dans la deuxième partie, nous insistons sur une technique particulière de validation (le bootstrap) et détaillons l'étape de simulation mise en place pour appuyer les conclusions de l'analyse. La dernière analyse présente enfin un modèle pharmacocinétique de population combinant les données d'un produit parent et de son métabolite actif, l'autre originalité de l'analyse étant l'utilisation du randomization test afin de vérifier l'inclusion de covariables dans le modèle.Les conclusions de ces analyses permettent de mieux appréhender la cinétique des trois molécules dans leur population cible par la mise en évidence d'éventuelles sous-populations à risque et, ainsi, de veiller à leur efficacité et à leur absence de toxicité
Using sophisticated statistical techniques, the population approach allows estimating the pharmacokinetic properties (study of the absorption, distribution, metabolism and elimination phenomena of a drug into the body) in patients included in Phase III studies, despite a low number of blood samples collected. It also allows evaluating, from the patients' characteristics, the sources of interindividual variability (covariates) that may explain the potential differences observed in a given subpopulation.After a brief review of the technical aspects of the population approach, the results of the analyses performed on three drugs in the end of their clinical development will be presented. The first example details the process of a population analysis carried out in more than 3000 patients, together with the results of a pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis. In a second part, we underline a validation technique (the bootstrap) and the simulation study performed to emphasize the conclusions of the study. The last example presents a population pharmacokinetic model applied to the simultaneous fit of data from a parent drug and its active metabolite, the other originality of the analysis being the use of the randomization test to verify the covariates inclusion in the model.The conclusions of these analyses allow a better understanding of the kinetics of the three drugs in their target population by emphasizing potential subpopulations at risk and, hence, participate to verify their efficacy and their absence of toxicity

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Bouazza, Naïm. "Pharmacocinétique et pharmacodynamie des inhibiteurs de la transcriptase inverse chez l’enfant." Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05P646.

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Abstract:

De grandes variations physiologiques s’opèrent tout au long du développement de l’enfant et touchent toutes les étapes du devenir du médicament dans l’organisme. Ces changements physiologiques vont être à l’origine de l’importante variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques chez l’enfant. Il est donc essentiel de connaître la pharmacocinétique des différentes molécules administrées ainsi que la variation des paramètres associés. Dans ce but, la pharmacocinétique de population semble être la méthode de choix. L’approche de population contrairement aux études pharmacocinétiques classiques peut se réaliser à partir de très peu de prélèvements sanguins par patient obtenus à des délais variables, ce qui représente un grand intérêt du point de vue éthique. La pharmacologie des antirétroviraux reste très peu connue chez l’enfant et très peu d’information est disponible sur l’efficacité des doses pédiatriques actuellement recommandées. Nous avons modélisé la pharmacocinétique de population de la lamivudine chez l’enfant et montré que les enfants les pluslégers donc les plus jeunes étaient potentiellement sous-exposés avec la dose recommandée et nous avons proposé une posologie plus adaptée. Nous avons également pu, pour la première fois, proposer des doses chez le nouveau-né car jusqu’alors les doses n’étaient basées que sur des hypothèses de maturation physiologique par rapport à l’adulte. Des doses pédiatriques pour le ténofovir ont pu être déterminées pour la première fois à partir de la modélisation de sa pharmacocinétique. La dernière étape de ma thèse a été consacrée à l’utilisation de l’approche de population dans un cadre pharmacocinétique et pharmacodynamique : un modèle reliant les concentrations de la lamivudine, de la didanosine et de l’efavirenz à l’efficacité virologique de cette trithérapie chez l’enfant nous a permis d’élaborer un score prédictif de l’échec de la thérapie très puissant et prometteur quant à son utilité dans la prise en charge thérapeutique des enfants infectés par le VIH
Large physiological variations are observed throughout the development of children, these variations are involved in all steps of the fate of the drug. These physiological changes induce a high interindividual variability of pharmacokinetic parameters in children. Thus, it is important to study the pharmacokinetics of various compounds administered in children as well as the variation of associated parameters. For this purpose, population pharmacokinetics seems to be well adapted. The population approach unlike conventional pharmacokinetic studies can be performed with very few blood samples per patient obtained at different times, which presents a great interest in terms of ethics in children. The pharmacology of many antiretroviral drugs remains unknown in children and very few information is available on the effectiveness of currently recommended pediatric doses. A population pharmacokinetic model of lamivudine in children has been performed and we found that the youngest children were potentially underexposed with the recommended dose and an appropriate dosage has been proposed. For the first time, doses for newborns have been proposed as well; indeed the current lamivudine doses are based on physiological maturity assumptions derived from adults. Pediatric doses for tenofovir were proposed also for the first time thanks’ to population modeling. In the last part of this thesis we use the population approach to perform a pharmacokinetic and pharmacodynamic model linking the concentrations of lamivudine, didanosine and efavirenz to virologic efficacy in children. A composite score has been derived from the model and provided a high predictive performance to treatment failure. This score seems to be very useful in the therapeutic management of HIV-1 infected children

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Catala, Isabelle. "Estimation des paramètres pharmacocinétiques de population de la carbamazépine en surveillance thérapeutique hospitalière." Montpellier 1, 1992. http://www.theses.fr/1992MON11103.

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Lanoiselée, Julien. "Pharmacocinétique de population dans l'évaluation et l'optimisation des schémas posologiques en médecine péri-opératoire." Thesis, Lyon, 2021. http://www.theses.fr/2021LYSES042.

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Abstract:

La pharmacocinétique de population est un outil d’évaluation des médicaments permettant d’apporter une information concernant l’optimisation des schémas posologiques dans les populations spéciales. Cette approche consiste à identifier et quantifier les différentes sources de variabilité des traitements pour proposer une administration individualisée en fonction des caractéristiques des patients. Ce travail est consacré à l’évaluation des avantages et des limites de cette approche dans l’évaluation et l’optimisation des schémas posologiques en médecine péri-opératoire. Une première partie présente l’intérêt de cette approche dans l’estimation de la variabilité pharmacocinétique de l’acide tranexamique dans la prothèse de hanche pour évaluer la relation entre l’exposition au traitement et le saignement postopératoire. Une deuxième partie présente l’intérêt de cette approche dans la quantification de la variabilité pharmacocinétique de la céfuroxime en chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle pour proposer un protocole d’administration individualisé. Une dernière partie présente l’utilisation de la pharmacocinétique de population dans l’évaluation de l’exposition à la céfazoline chez l’obèse dans la prothèse de hanche. Afin de proposer des modèles pertinents, la méthodologie pharmaco-statistique requise doit être appréhendée avec rigueur. Les résultats obtenus permettent de proposer des schémas posologiques adaptés aux caractéristiques des patients en s’amendant de la variabilité pharmacocinétique. Mais leur pertinence doit être confrontée aux réels bénéfices en termes d’optimisation d’exposition et d’effet des médicaments dans les populations étudiées
Population pharmacokinetics is a useful tool to evaluate drugs, and bring information about regimen optimization in special populations. It aims to identify and quantify the factors and covariates that may affect pharmacokinetic inter individual variability, in order to propose individualized drugs regimen adapted to patients’ characteristics. This work aims to evaluate the strengths and limitations of this approach to evaluate and optimize drugs regimen in the field of perioperative medicine. A first section displays the benefits of this approach to evaluate tranexamic acid pharmacokinetic variability in total hip arthroplasty surgery, in order to evaluate the relationship between drug exposure and postoperative bleeding. A second section displays the benefits to quantify cefuroxime pharmacokinetic variability in cardiac surgery under cardiopulmonary bypass, in order to propose an individualized drug regimen. A last section displays the benefits of this approach to evaluate cefazolin exposure in obese patients undergoing total hip arthroplasty surgery. To propose relevant pharmacokinetics models, statistic methods should be used with precision. The results of these studies aim to propose individualized drugs regimen, adapted to patients’ characteristics without pharmacokinetic variability. Anyway, the relevance of these results should be compared to the expected benefits in terms of drugs exposure and effect optimization in the studied populations

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Zhao, Wei. "Etudes pharmacocinétiques en pédiatrie : pré-requis, modélisation et analyse de la variabilité génétique et non-génétique." Paris 5, 2010. http://www.theses.fr/2010PA05P613.

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Abstract:

Les modifications de la composition corporelle, la maturation des différents organes et l’ontogenèse des enzymes de métabolisme et de transport des médicaments sont responsables d’importantes variabilités de la pharmacocinétique, liées au développement chez l’enfant. L’objectif de cette thèse est d’analyser les différentes étapes permettant de réaliser les études pharmacocinétiques en pédiatrie dans des conditions optimales : analyse de la littérature et notamment des données adultes, pré-requis analytiques, planification et réalisation de l’étude, analyse des données obtenues. Les résultats permettent ensuite d’améliorer la prise en charge thérapeutique chez l’enfant s’appuyant, si nécessaire, sur une optimisation du monitoring. Nos travaux ont porté sur ces différentes étapes, illustrées chacune par un exemple. 1) les pré-requis analytiques sont représentés par la mise au point du dosage de la ciprofloxacine en micro HPLC-MS, 2) la réalisation de l’étude et l’analyse des données de pharmacocinétique classique sont illustrées à travers l’exemple des antirétroviraux chez les enfants infectés par le VIH, 3) la réalisation de l’étude et l’analyse des données de pharmacocinétique de population sont illustrées par les études des immunosuppresseurs chez les enfants transplantés rénaux. La prise en compte puis l’analyse de l’impact de la variabilité pharmacogénétique sont incluses dans ces études, 4) l’utilisation du modèle de pharmacocinétique de population dans le suivi thérapeutique est présentée avec deux médicaments souvent utilisés en néphrologie qui sont le mycophénolate mofétil pour la néphrose et le valganciclovir pour le CMV. La thèse présente ainsi les différents aspects des études pharmacocinétiques en pédiatrie, et en particulier l’utilisation de la modélisation pour décrire et expliquer la variabilité pharmacocinétique chez l’enfant et optimiser secondairement le monitoring
The organ maturation, changes in body composition and ontogeny of metabolising enzymes and transporters are responsible for the developmental changes of pharmacokinetics in children. The objective of this thesis is to analyse the different steps of the pharmacokinetic studies in children (requirements, conduction and data analysis). The results will optimise drug use including therapeutic drug monitoring. The thesis includes studies concerning these different steps illustrated by examples 1) analytical requirements were demonstrated by the development of a highly sensitive analytical method of ciprofloxacin with micro-HPLC-MS, 2) the conduct and data analysis of classical pharmacokinetic studies were demonstrated with the example of antiretroviral drugs in HIV infected children, 3) the conduct and data analysis of population pharmacokinetic studies were illustrated by the use of immunosuppressants in renal transplant children. In addition, integration of pharmacogenetic variability was included in these studies. 4) the importance of population pharmacokinetic modelling for therapeutic drug monitoring was also demonstrated with two drugs frequently used in nephrology which are mycophenolate mofetil in patients with nephrotic syndrome and valganciclovir in cytomegalovirus infected patients. The thesis illustrates the different aspects of pharmacokinetic studies and primarily, modelisation in order to describe and explain pharmacokinetic variability in children and then optimise monitoring

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Marsot, Amélie. "Pharmacocinétique de population chez les nouveau-nés et jeunes enfants : vers un modèle optimal pour la vancomycine et le phénobarbital." Thesis, Aix-Marseille, 2012. http://www.theses.fr/2012AIXM5063.

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Abstract:

Les nouveau-nés et jeunes enfants forment une population spécifique pour laquelle les études cliniques sont rares et difficiles à mettre en œuvre. La modélisation pharmacocinétique permet de réaliser des études non invasives et est donc particulièrement bien adaptée à cette population. Tout comme pour l'expérimentation scientifique qui nécessite plusieurs études pour conduire à un consensus, plusieurs bases de données pharmacocinétiques sont nécessaires afin d'arriver à un modèle optimal généralisable. Néanmoins, de nombreux modèles pharmacocinétiques sont publiés pour une même molécule, indépendamment les uns des autres, sans que l'on sache clairement lequel est le plus adapté. Inversement de nombreuses molécules ne sont pas ou peu étudiées et ne permettent pas de conduire à des recommandations fiables.L'objectif de ce travail de thèse était de rechercher une stratégie pour privilégier un modèle par rapport à un autre et ainsi, conduire à un modèle optimal permettant d'émettre des recommandations. Nous avons choisi de centrer notre intérêt sur les études pharmacocinétiques de population en néonatalogie et plus précisément sur deux molécules: la vancomycine et le phénobarbital
Neonates and young infants are a specific population in which clinical studies are rare and difficult. Pharmacokinetic modeling allows to realize non invasive studies and is therefore particularly well suited for this population.As well as for scientific experimentation which requires several studies to lead to a consensus, several pharmacokinetic databases are needed to achieve a generalizable optimal model.Nevertheless, many pharmacokinetic models are published for the same molecule, independently of each other, without knowing clearly which is the most suitable. Conversely many molecules are not or little studied and can not lead to reliable recommendations.The aim of this thesis was to find a strategy to prefer a model over another, and thus lead to an optimal model to make recommendations. We chose to focus our interest on population pharmacokinetic studies in neonatology and more specifically on two molecules: vancomycin and phenobarbital

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Payen, Salomé. "Intérêt de la pharmacocinétique de population pour l'adaptation posologique et le suivi thérapeutique en pédiatrie." Montpellier 1, 2004. http://www.theses.fr/2004MON13502.

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Abstract:

Les études pharmacocinétiques en pédiatrie sont importantes en raison des transformations liées à la maturation dont il faudra tenir compte dans la prescription des médicaments. Dans la première partie de notre thèse nous exposerons les données bibliographiques concernant les modifications des paramètres pharmacocinétiques chez l'enfant ainsi que l'intérêt de l'utilisation de la pharmacocinétique de population en pédiatrie. Nous présenterons ensuite notre travail personnel concernant la pharmacocinétique de population de la ciprofloxacine, du nelfinavir et du mycophénolate mofétil. Le logiciel NONMEM a été utilisé pour ces analyses. Après un bref rappel sur la pharmacologie des fluoroquinolones, les relations structure activité et structure toxicité, nous présenterons les résultats d'une étude pharmacocinétique réalisée chez 55 patients âgés de 1 jour à 24 ans. Le modèle structurel prend en compte une relation entre clairance totale de la ciprofloxacine et âge et état clinique du patient (fibrose cystique ou non). Une stratégie de prélèvement limité est proposée. Ce travail constitue la deuxième partie de notre thèse. Dans une troisième partie, après un rappel sur la pharmacologie des antirétroviraux, nous présenterons l'étude pharmacocinétique du nelfinavir et de son métabolite actif (M8) chez des enfants âgés de moins de 3 mois. Les paramètres pharmacocinétiques individuels ont été estimés par approche Bayésienne empirique. Le modèle structurel permet l'analyse simultanée des données plasmatiques du nelfinavir et du M8. L'influence de l'âge et du poids sur les paramètres pharmacocinétiques estimés a été évaluée. Enfin, la dernière partie de notre travail concerne la détermination des paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil chez des enfants et adolescents transplantés rénaux. Une stratégie avec deux prélèvements permet l'estimation de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques d'acide mycophénolique sans biais et avec une bonne précision

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Padoin, Christophe. "Modifications pharmacocinétiques chez le sujet de réanimation : application à l'isépamicine." Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05P176.

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Edno, Leïla. "Pharmacocinétique de population et diffusion tissulaire du méthotrexate chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde." Montpellier 1, 1996. http://www.theses.fr/1996MON13516.

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Laporte-Simitsidis, Silvy. "Regroupement de données issues de différentes études en pharmacocinétique et prise en compte de la variabilité inter-étude." Lyon 1, 2000. http://www.theses.fr/2000LYO1T029.

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Saint-Marcoux, Franck. "Pharmacocinétique et suivi thérapeutique pharmacologique de la ciclosporine en transplantation d'organes solides." Limoges, 2004. http://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/5c456b72-6d49-47eb-bb9d-71eb36e0563f/blobholder:0/2004LIMO310B.pdf.

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Abstract:

La ciclosporine (CsA) est l’immunosuppresseur le plus largement utilisé en transplantation d’organes solides, mais son utilisation reste difficile, notamment à cause d’une très forte variabilité inter-individuelle de sa pharmacocinétique (PK) rendant nécessaire l’individualisation des doses sur la base des concentrations sanguines observées (Suivi Thérapeutique Pharmacologique ou STP). Très peu d’études de pharmacocinétique de population (PKpop) de la CsA, permettant d’expliquer l’origine de cette variabilité, ont été publiées. La difficulté à modéliser les profils d’absorption de cette molécule en est la principale cause. Les travaux présentés ici ont étudié successivement, par des approches PK en une ou deux étapes, différentes populations de patients transplantés rénaux, pulmonaires (atteints ou non de mucoviscidose) et cardiaques, adultes et enfants. Développés à l’aide du logiciel NONMEM, des modèles PK à 2 compartiments avec élimination d’ordre 1 et absorption décrite par une loi d’Erlang ont permis de décrire fidèlement les profils d’évolution des concentrations sanguines, d’estimer avec précision les principaux paramètres PK et d’étudier la PKpop de la CsA. Ces modèles se sont révélés plus performants que les modèles classiques avec absorption d’ordre 0 ou 1 rapportés jusqu’alors dans la littérature. Les principales sources de variabilité entre individus ont pu être identifiées : le type d’organe transplanté, le délai écoulé depuis la greffe, la pathologie mucoviscidose et le poids du patient, notamment. La prise en compte de ces covariables explicatives devrait permettre d’améliorer la prise en charge a priori des patients. Différents estimateurs Bayesiens permettant d’estimer l’exposition individuelle à la CsA (AUC0-12h) sur la base d’un nombre limité de prélèvements ont également été développés. Ils sont caractérisés par leur facilité d’usage en routine hospitalière et devraient trouver leur place au sein d’études prospectives visant à améliorer le STP et l’adaptation individuelle des doses de CsA
Cyclosporine (CsA) is the keystone of immunosuppression in transplant recipients, and its Therapeutic Drug Monitoring (TDM) is consensually recommended. However, very few pharmacokinetic (PK) studies were published for CsA and the tools designed for the TDM of this drug are scarce. Even fewer population pharmacokinetic (PKpop) studies have been reported so far, which is mainly due to the lack of PK models that fit the particular absorption profiles of this drug. Our studies, based on a large database from different clinical pharmacokinetic trials, compared different PK models to deal with CsA absorption profiles obtained in renal, lung (with or without Cystic Fibrosis) and heart transplants, whether adults or pediatrics. Using NONMEM program, the pharmacokinetics of CsA were adequately described by models combining an Erlang distribution to describe the absorption phase and a two-compartment model with first-order elimination. These models were more accurate than models with zero-order or first-order absorption, even with a time-lag parameter. This is certainly due to a greater flexibility of the Erlang distribution in modeling flat or delayed PK profiles frequently observed in the populations studied herein. The PKpop studies identified several covariates as sources of variability on CsA PK parameters: type of graft, time elapsed post-transplantation, cystic fibrosis and body weight. Using the developed PKpop models as priors, different Bayesian estimators were set up and validated in independent groups of patients. On the basis of limited sampling strategies, these tools allowed accurate estimations of CsA PKs and exposure indices (AUC0-12h). Moreover, the selected LSS are clinically applicable as they only require a 3h-or 4h-stay in hospital. They could be helpful for conducting prospective studies, such as exposure-controlled studies, for optimizing TDM and individual CsA dosage regimens in transplant patients

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Retout, Sylvie. "Optimisation de protocoles en régression non linéaire à effets mixtes : applications en pharmacocinétique de population." Paris 11, 2003. http://www.theses.fr/2003PA11TO16.

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Marouani, Hafedh. "Description de la variabilité en pharmacocinétique de population par l'approche nin paramétrique des noyaux : adaptation de posologie à l'aide des nomogrammes cinétiques." Thesis, Aix-Marseille, 2012. http://www.theses.fr/2012AIXM5502.

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Abstract:

La mise en oeuvre des approches de population en PK devient systématique aussi bien en milieu industriel qu'en milieu clinique. Ces approches visent à décrire et à quantifier la variabilité interindividuelle en termes de statistiques. L'information obtenue est un élément essentiel car, utilisée dans un critère Bayésien permet l'estimation des paramètres pharmacocinétiques d'un nouvel individu, conduisant dans un contexte clinique à une adaptation rigoureuse de la posologie. L'implémentation des approches non-paramétriques des noyaux et le développement d'une nouvelle procédure d'individualisation de posologie sont les deux contributions principales de ce travail. La description de la variabilité a été abordée par la méthode en deux étapes. Dans le contexte multidimensionnel avec erreurs normales et hétéroscédastiques, nous avons mis en oeuvre différents estimateurs à noyaux "naïfs" et de déconvolution. Le lissage optimal des noyaux a été calculé à l'aide de la validation croisée des moindres carrés. Par ailleurs,nous avons développé les nomogrammes cinétiques en tant que nouvel outil d'individualisation posologique. Etant donné une concentration cible à l'état stationnaire, ces nomogrammes sont construits comme une collection de profils pharmacocinétiques "spécifiques" obtenus après administrations répétées d'un "protocole d'identification". Les graphes obtenus divisent l'espace "temps-concentration" en plusieurs domaines dont chacun correspond à une dose ajustée. Les différents calculs et développements ont été réalisés en utilisant le logiciel Matlab®. Le sélecteur de lissage fournit de bonnes performances et l'implémentation des estimateurs à noyaux précités s'est faite avec succès. Par ailleurs, l'évaluation des performances en termes d'ajustement des doses de Sirolimus® par les nomogrammes cinétiques, que ce soit dans l'étude de simulation ou en clinique, a montré la simplicité et la fiabilité de la procédure. Elle semble efficace même chez les patients dont les caractéristiques pharmacocinétiques varient temporellement. Les estimateurs non-paramétriques à noyaux mis en oeuvre permettent de décrire fidèlement des formes atypiques de la distribution des paramètres pharmacocinétiques, objectif difficilement atteignable avec les approches paramétriques en une seule étape. En clinique, les nomogrammes cinétiques proposés en tant qu'outil d'individualisation de posologie directement disponible au chevet du patient représentent une alternative intéressante aux procédures Bayésiennes traditionnelles
Population pharmacokinetic approaches become nowadays systematic in both industry and clinical settings. The purpose of these studies is to describe and quantify statistically the interindividual variability.The reliability of the obtained information is fundamental because when used in a Bayesian criterion allows the estimation of individual pharmacokinetic parameters, which could lead to appropriate individual dosage regimens. The implementation of nonparametric kernel density estimators and the development of a new toolassisting individualization of dosage regimens are the main contributions in this thesis. A two-stage method was used in the multivariate context with normal heteroscedastic erors. To describe the variability of pharmacokinetic parameters, we implemented nonparmetric "naive" and deconvolution kernel density estimators. Least-squares cross valdation was used to calculate the optimal smoothing parameter for kernel estimators. Moreover, to assist individualization of drug regimens, we developed the kinetic nomograms. They involve collection of concentration-time following repeated administrations of a fixed "identification protocol" and targeting a given steady-state concentration. The profiles divide the concentration-time space into several areas, each of them corresponding to a given adjusted drug dose. All calculations were performed by use ofMatlab® software. The selector of least-squares cross validation provides good performances and implementation of the above kernel estimators was sucessful. Otherwise, performance evaluation in terms of dose adjustement of Sirolimus® by kinetic nomograms, in both simulation and clinical study, showed simplicity and reliability of the new procedure. It provides adequate dosage adjustement even for drugs that exhibit large intra-individual variability. Implemented nonparametric kernel estimators accurately described the interindividual pharmacokinetic variability, which is difficult to achieve when classical single-stage parametric approaches are used. In the clinical context, kinetic nomograms rendered the individual adjustement of dosage regimen a simplified bedside application. They are interesting alternatives to the cumbersome Bayesian procedure

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Puisset, Florent. "Variabilité interindividuelle pharmacocinétique et pharmacodynamique en oncologie : application au Docetaxel et à la vinorelbine." Toulouse 3, 2007. http://thesesups.ups-tlse.fr/79/.

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Abstract:

Pour optimiser l'utilisation des cytotoxiques, leurs doses doivent être adaptées en fonction des capacités individuelle d'élimination, et de la sensibilité propre de chaque patient vis à vis des cytotoxiques. Nos travaux avaient pour objectif de prédire l'élimination de deux substrats du cytochrome P4503A (docétaxel et vinorelbine) grâce à la dexaméthasone, et de rechercher les facteurs de sensibilité au docétaxel. Par une approche de pharmacocinétique de population (NONMEM) nous avons pu mettre en évidence une relation entre la clairance (CL) de la dexaméthasone et la CL du docétaxel comme avec la CL de la vinorelbine. Un modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique semi-physiologiue a été utilisé pour décrire la neutropénie induite par le docétaxel, permettant de quantifier la variabilité inter-individuelle pharmacodynamique et d'étudier les facteurs influents cette variabilité
Doses of cytotoxics should be individualized based on individual clearance and on individual sensitivity. Aims of our study were 1) to predict the clearance of two CYP3A substrates (docetaxel and vinorelbine) based on a dexamethasone test, and 2) to identify pharmacodynamic factors in docetaxel sensitivity (hematotoxicity). By a population pharmacokinetic approach (NONMEM) we could show a correlation between dexamethasone clearance and docetaxel clearance and between dexamethasone clearance and vinorelbine clearance. By using a semi-mechanistic pharmacokinetics-pharmacodynamic model describing well the docetaxel induced neutropeniae, we could assess the interindividual variability in sensitivity and study the pharmacodynamic factors that influence this variability

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Thai, Hoai Thu. "Développement de modèles mécanistiques et évaluation de l'incertitude des paramètres par bootstrap : application aux médicaments anti-angiogéniques." Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077025.

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Abstract:

L'angiogenèse, la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants, est médiée notamment par le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF), cible thérapeutique de nouveaux médicaments anti-angiogéniques comme l'aflibercept (Zaltrap R). Du fait de la liaison avec le VEGF, les propriétés pharmacocinétique (PK)/pharmacodynamique (PD) de ce nouveau médicament deviennent plus complexes. Dans cette thèse, nous avons étudié le mécanisme d'action de l'aflibercept en développant des modèles PK/PD de population. Nous avons tout d'abord construit un modèle PK conjoint de l'aflibercept libre et lié chez les volontaires sains. Nous avons par la suite appliqué avec succès ce modèle aux données chez les patients atteints de cancer, étudié également l'influence de facteurs physiopathologiques sur leur PK et évalué le choix de dose thérapeutique par simulation. Un modèle PD caractérisant l'effet de l'aflibercept sur la croissance tumorale a été ensuite construit chez les patients atteints du cancer colorectal métastatique. Nous avons également étudié par simulation l'apport de l'approche bootstrap dans les modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM) sur l'estimation des incertitudes des paramètres. Ainsi, nous avons montré que le bootstrap fournit de meilleures estimations de l'incertitude des paramètres dans les MNLEM avec une forte non linéarité par rapport à l'approche asymptotique. Le bootstrap par paires fonctionne aussi bien que le bootstrap des effets aléatoires et des résidus. Cependant, ils peuvent être confrontés à des problèmes pratiques, par exemple des protocoles déséquilibrés où la stratification pourrait être insuffisante
Angiogenesis, the development of new blood vessels from pre-existing vasculator, is particularly mediated by vascular endothelial growth factor (VEGF), a therapeutic target of new anti-angiogenic drugs such as aflibercept (Zaltrap®). Because of the binding to VEGF, the pharmacokinetic (PK)/pharmacodynamic (PD) properties of this new drug become more complex. In this thesis, we have studied the mechanism of action of aflibercept by building population PK/PD models. We firstly developed the joint PK model of free and bound aflibercept in healthy subjects. We then applied this model to data in cancer patients, assessed the influence of physiopathologie factors on their PK and evaluated the choice of therapeutic dose by simulation. A PD model characterizing the effect of aflibercept on tumor growth was then built for patients with metastatic colorectal cancer. We also studied by simulation the contribution of bootstrap approach in nonlinear mixed-effects models (NLMEM) in estimating uncertainty of parameters. We have shown that the bootstraps only provide better estimates of uncertainty in NLMEM with high nonlinearity compared to the asymptotic method. The case bootstrap performs as well as the nonparametric bootstrap of both random effects and residuals. However, they may face practical problems, e. G skewed distributions in parameter estimates and unbalanced designs where stratification may be insufficient

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Grégoire, Matthieu. "Optimisation de l'utilisation des céphalosporines en curatif et préventif d'infections bactériennes à partir de données PK/PD, de la pharmacocinétique de population, de simulations et d'une analyse du microbiote intestinal." Thesis, Nantes, 2018. http://www.theses.fr/2018NANT4077/document.

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Abstract:

Les céphalosporines, découvertes au milieu du 20ème siècle, appartiennent à la classe des bêta-lactamines et agissent en inhibant la synthèse du peptidoglycane bactérien. De nombreux facteurs peuvent impacter leur efficacité mais aussi leurs effets indésirables. Ce travail de Thèse articulé en 3 parties s'est intéressé à la pharmacocinétique de ces molécules mais également à leur cible pharmacodynamique au sein du microbiote digestif. Le premier volet traitait de l'antibioprophylaxie de la chirurgie bariatrique par céfazoline. Cette étude de population a permis de démontrer la supériorité des recommandations françaises sur les recommandations américaines et de proposer un schéma d'administration innovant en perfusion continue associant praticité d'utilisation et niveau d'efficacité élevé. Le second volet traitait de l'utilisation de la ceftriaxone à posologie élevée dans le traitement des infections neuro-méningées. Cette étude de population a conclu à l'intérêt d'adapter le schéma d'administration à la fonction rénale du patient avec une administration quotidienne pour les insuffisants rénaux contre 2 pour les normo-rénaux. Le dernier volet a permis de démontrer dans un modèle murin que la ceftriaxone sélectionnait plus d'entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre élargi que le céfotaxime et que le profil métagénomique sélectionné par les 2 antibiotiques expliquait cette différence. L'ensemble de ces travaux s'intègre dans la dynamique actuelle de personnalisation des thérapeutiques antibiotiques à chaque patient et permet d'optimiser l'utilisation des céphalosporines
Cephalosporins, discovered in the middle of the 20th century, belong to the beta-lactam class and act by inhibiting the synthesis of bacterial peptidoglycan. Many factors can affect their effectiveness but also their adverse effects. This thesis work articulated in 3 parts was interested in the pharmacokinetics of these molecules but also their pharmacodynamics targets within the digestive microbiota. The first part dealt with the antibiotic prophylaxis of bariatric surgery with cefazolin. This population study has demonstrated the superiority of the French recommendations on American recommendations and to propose an innovative administration plan in continuous infusion combining practicality of use and high level of efficiency. The second part dealt with the use of high dose ceftriaxone in the treatment of meningeal infections. This population study concluded that it is useful to adapt the administration plan to the patient's renal function with once daily administration in case of renal insufficiency compared with twice in case of normorenal function. The last part of these work demonstrated in a mouse model that ceftriaxone selected more extensivespectrum beta-lactamase-producing enterobacteriaceae than cefotaxime and that the metagenomics profile selected by the two antibiotics explained this difference. All of this work fits into the current dynamics of personalization of antibiotic therapies for each patient and optimizes the use of cephalosporins

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Nguyen, Laurent. "La pharmacocinétique de population appliquée au développement des cytotoxiques la vinorelbine, la vinflunine et le busulfan." Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30199.

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Abstract:

Les travaux de cette thèse illustrent le bénéfice apporté par la modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) in silico appliquée au développement de trois molécules cytotoxiques (la vinorelbine, la vinflunine et le busulfan). Les données ont été modélisées à l’aide de la méthodologie non linéaire à effets mixtes en utilisant le logiciel NONMEM. Les modèles ont été élaborés à partir de données pharmacocinétiques animales, collectées chez le patient adulte cancéreux et chez l’enfant. Des observations pharmacodynamiques sur la toxicité hématologique ont été intégrées dans la modélisation. Ces analyses ont contribué à une meilleure connaissance PK et PD des molécules étudiées. Elles ont aussi été utilisées dans une démarche prospective, constituant de ce fait un outil d’aide au développement. L’intérêt ainsi que les limites des approches menées ont été discutés.

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Bardin, Christophe. "Evaluation de différents descripteurs de poids chez le sujet obèse à l’aide d’un modèle de pharmacocinétique de population - application à la metformine, la morphine et l’imatinib." Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05P649/document.

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Abstract:

Les modifications physiopathologiques induites par l’obésité sont susceptibles de modifier la pharmacocinétique d’un grand nombre de médicaments. Toutes les étapes peuvent-être touchées : modification des compartiments de l’organisme, de la fonction rénale et de l’expression des protéines du métabolisme. L’intensité des variations induites reste difficile à anticiper en l’absence d’études spécifiques, ce qui pose également la question du choix du meilleur estimateur de poids dans l’expression du schéma posologique du médicament chez le sujet obèse. Nous avons évalué l’impact de différents descripteurs de poids sur les variabilités inter-individuelles de trois médicaments couramment utilisés en diabétologie, dans la douleur et en cancérologie. Une modélisation a été faite en pharmacocinétique de population (Monolix®) avec une évaluation des descripteurs de poids (poids de masse maigre, poids idéal, poids total, surface corporelle…). Pour la metformine (n=105 patients), molécule fortement hydrophile, CL/F et V/F augmentent avec le poids. Le poids de masse maigre est le meilleur descripteur de poids pour les deux paramètres et permet d’abaisser de manière importante la variabilité inter-individuelle. Dans le cas de la morphine (n=31), aucun descripteur n’est corrélé à CL/F ou V/F dans une population de sujets atteints d’obésité morbide. L’analyse de l’imatinib (n=54), de lipophilie plus importante, et de son métabolite actif montre que le poids idéal est la covariable la plus performante. Son impact n’explique cependant qu’une part minime de la variabilité de CL/F et ne remet pas en cause le principe d’une dose fixe. Les résultats confirment l’intérêt des méthodes de pharmacocinétique de population dans l’évaluation des covariables morphologiques, et indiquent qu’il n’existe pas de descripteur de poids universel. Ces résultats doivent nous encourager à évaluer systématiquement l’impact de l’obésité avec des modèles de population. Dans certains cas, des études de confirmation comparant différents schémas devraient-être mises en place
Pharmacokinetic of drugs may be altered by pathophysiological changes associated with obesity: renal function, body compartments, expression of metabolism proteins. Real impact may be difficult to appreciate due to small number of specific studies. What is the best size-descriptor for optimal dosing in obesity remains a question of importance. Impact of different size descriptors was studied for three drugs currently used in diabetology, pain and oncology. Population pharmacokinetic modeling was done using Monolix® software to evaluate different covariates (LBW, TBW, BSA, …). CL/F and Vd/F of metformin, highly hydrophilic drug, increases positively with body weight (n=105). LBW was the best size-descriptor leading to substancial decrease in the between-subject variability BSV. No size-descriptors showed significant impact for morphine (n=31). Ideal body weight is the best size-descriptor for imatinib and its main metabolite (n=54), lipophilic drug. It explains only a small part of BSV and fixed dosing stays justified. Population PK analysis are the most formal assessment of morphological covariates and no single size descriptor can described all variabilities. Results must lead us to more systematic population PK analysis. Confirmation studies comparing different dosing regimens have to be done

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Oualha, Mehdi. "Modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'adrénaline et de la noradrénaline chez l'enfant." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00955862.

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Abstract:

Les effets des catécholamines en réanimation sont peu prédictibles. La variabilité interindividuelle des observations est d'origine multifactorielle dont des facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, dépendant de caractéristiques constitutionnelles et acquises de chaque individu. Les posologies de l'adrénaline et de la noradrénaline chez l'enfant sont extrapolées des données adultes. Pourtant l'âge est une source de grande variabilité liée au développement. Un modèle pharmaco- statistique de l'adrénaline et de la noradrénaline a été établi chez l'enfant en insuffisance circulatoire aigüe. Il a permis d'identifier des facteurs de variabilité entre les individus ainsi que de proposer des schémas de prescription des deux molécules en fonction de l'effet souhaité et des caractéristiques de l'enfant. La pharmacocinétique de l'adrénaline chez 39 enfants en prévention du syndrome de bas débit cardiaque postopératoire suivait un modèle monocompartimental. La clairance augmentait avec le poids selon le principe de l'allométrie. Les augmentations résultantes de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle moyenne suivaient un modèle d'effet direct Emax. Elles étaient influencées par l'âge et la gravité des patients. Les augmentations de glycémie et lactatémie suivaient un modèle d'effet indirect. Pour la noradrénaline, chez 38 enfants atteints d'hypotension artérielle systémique, la pharmacocinétique était mono-compartimentale. La clairance était influencée par le poids (allométrie). L'augmentation induite de la pression artérielle moyenne suivait un modèle direct Emax. Elle était fonction de l'âge et de la gravité des patients. Les posologies de l'adrénaline et de la noradrénaline chez l'enfant devraient tenir compte du poids, de l'âge et de la gravité du patient : plus jeune est l'enfant et plus grave est son état, plus la posologie doit être élevée pour satisfaire les objectifs hémodynamiques.

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Trout, Hervé. "Pharmacocinétique de population et absorption digestive de médicaments du SIDA : application aux antiviraux et médicaments associés." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05P605.

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Le, Lamer-Deschamps Sophie. "Utilisation de la pharmacocinetique de population dans le développement préclinique d'un nouvel antidiabètique : le tungstate de sodium." Montpellier 1, 2002. http://www.theses.fr/2002MON13503.

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Abstract:

La première partie de notre travail présente les données bibliographiques sur le tungstate de sodium, ses propriétés chimiques, physiologiques et pharmacologiques. Son utilisation dans le diabète sucré et son activité antidiabétique dans les modèle expérimentaux de diabète de types I et II, sont ensuite développés. La deuxième partie concerne la mise au point et la validation de méthodes de dosage du tungstène dans le plasma de chien, de rat et d'homme par le technique de la torche à plasma. La troisième partie a pour objectif i) de déterminer le profil pharmacocinétique du tungstate de sodium chez le chien après administrations de dose unique par voies intraveineuse et orale ( 25, 50 mg/kg), et après administrations orales de doses répétées pendant 11 (7, 14 mg/kg trois fois par jour) et 80 jours (5, 10 et 20 mg/kg trois fois par jour) et ii) d'étudier l'influence de la dose administrée, de la durée du traitement et du sexe sur les paramètres pharmacocinétiques. La dernière partie concerne les études pharmacocinétiques et toxiococinétiques réalisées chez le rat après administrations i) de dose unique par voies intraveineuse ( 9 mg/kg) et orale ( 35. 9 et 107. 7 mg/kg) chez des animaux à jeun, et par voie orale (35. 9 mg/kg) chez des animaux non à jeun et des animaux diabétiques, et ii) de doses répétées par voie orale pendant 7, 8 et 28 jours ( 50,100 et 20 mg/kg/jour). L'influence de la dose administrée, de la durée du traitement, du sexe, de la nourriture et du diabète sur les paramètres pharmacocinétiques a été successivement étudiée. Une approche de population a été utilisée pour modéliser les courbes concentration-temps. Quelle que soit l'espèce considérée, la pharmacocinétique est linéaire, les données sont compatibles avec un modèle à 2 compartiments et une vitesse d'absorption d'ordre 1. Chez le rat, la biodisponibilité est significativement modifiée par la prise de nourriture et le sexe.

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Tessier, Adrien. "Prendre en compte le profil génétique des patients dans la pharmacocinétique : quelles méthodes en analyse de population ?" Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC010.

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Abstract:

La pharmacogénétique (PGt) étudie la part de la variabilité interindividuelle dans la réponse aux traitements expliquée par des variations génétiques. La PGt relie les génotypes de substitutions nucléotidiques à la variabilité pharmacocinétique (PK) d'un médicament. Dans l'objectif d'individualiser le traitement, des données génétiques sont collectées dans de nombreux essais cliniques. Il n'existe pas de consensus sur la méthodologie pour étudier l'effet de la génétique sur la PK, notamment lors du développement clinique de médicaments. Nous évaluons et comparons les méthodes d'analyse PGt dans les études PK en phases précoces du développement, afin de proposer des approches améliorant la détection des effets génétiques. Dans une première série de simulations basée sur un exemple réel, nous comparons différentes méthodes utilisées en PGt afin de détecter l'effet simulé de plusieurs variants génétiques : les méthodes pour estimer le phénotype PK (analyse non compartimentale et modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM)) ; les méthodes d'association (approche itérative et trois régressions pénalisées : régression ridge, Lasso et HyperLasso). Dans une seconde étude de simulation nous proposons des protocoles d'étude pour augmenter la puissance de détection des variants génétiques. Enfin nous évaluons par simulations dans une troisième étude une approche pour corriger la régression vers la moyenne des phénotypes PK estimés par MNLEM qui entraine une diminution de la puissance de détection des variants génétiques. À travers ces différentes études de simulations, nous proposons des recommandations pour les analyses PGt lors d'étude PK dans le développement du médicament
Pharmacogenetics (PGt) studies the proportion of interindividual variability in drug response explained by genetic variations. Pharmacogenetics relates especially the genotypes of single nucleotide polymorphisms to pharmacokinetic (PK) variability of a drug. In the hopes to individualise treatments, genetic data is collected in many clinical trials. There is no consensus on methodology to study the effect of genetics on PK, especially during drug development. We investigate and compare methods for PGt analyses in PK early phase studies, to propose approaches enhancing the detection of genetic effects. In a first simulation based on a motivating example, we compare different methods used in PGt to detect the simulated effect of several genetic variants: methods to estimate the PK phenotype (noncompartmental analysis and nonlinear mixed effects models (NLMEM)); association methods (stepwise procedure and three penalised regressions: ridge regression, Lasso and HyperLasso). In a second simulation study we propose practical study designs to improve detection power of genetic variants during drug development. In a third study we assess through simulations an approach to correct the shrinkage in PK phenotype estimated through NLMEM which results in a reduced power to detect genetic variants. Through these different simulation studies, we propose recommendations for PGt analyses in PK studies during drug development

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Georges, Bernard. "Etude pharmacocinétique/pharmacodynamique des béta-lactamines chez le patient de réanimation." Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30190.

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Rizzo-Padoin, Nathalie. "Modifications pharmacocinétiques des antibiotiques chez le patient neutropénique : application à la téicoplanine." Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05P175.

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Gisbert, Sophie. "Modélisation des cinétiques du sumatriptan et de son métabolite principal (GR49336) par des techniques de pharmacocinétique de population." Paris 5, 2001. http://www.theses.fr/2001PA05P042.

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Valade, Elodie. "Traitement et prévention de la transmission de l’infection à VIH : analyse pharmacocinétique de l’emtricitabine par approche de population." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCB150.

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Abstract:

L’emtricitabine est une molécule centrale dans la stratégie de lutte contre l’infection à VIH. En effet, elle est recommandée en première intention pour le traitement de l’infection chez l’adulte, ainsi que pour la prévention de la transmission de l’infection. Bien que l’emtricitabine soit une molécule clé, elle reste jusqu’à présent peu étudiée. Il est donc primordial d’analyser et de caractériser la pharmacocinétique de l’emtricitabine dans les différentes populations susceptibles d’être exposées à cette molécule. Une approche de population a été utilisée pour réaliser les analyses pharmacocinétiques, nous permettant de décrire la pharmacocinétique avec peu de prélèvements par individu (contraintes éthiques, difficulté de recueil des prélèvements…) et nous permettant d’expliquer la variabilité observée. L’étude rapportant la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez l’adulte a mis en évidence une modification du profil cinétique selon l’état de la fonction rénale. Le modèle développé nous a permis d’évaluer les recommandations posologiques actuelles. Afin d’optimiser l’efficacité, la simulation de schémas thérapeutiques alternatifs chez les patients avec une insuffisance rénale modérée a été réalisée. Dans le cadre de la prévention de la transmission mère-enfant, l’étude décrivant la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez les femmes enceintes a mis en évidence une modification de la pharmacocinétique au cours de la période gestationnelle. Toutefois, il ne semblait pas nécessaire d’adapter la posologie au cours de la grossesse. La dernière étude a permis d’étudier la pharmacocinétique de l’emtricitabine dans le tractus génital masculin. L’étude de la pénétration dans le compartiment génital est d’un intérêt capital pour le traitement mais aussi pour la prévention de la transmission de l’infection à VIH dans le cadre de la prophylaxie pré-exposition. Notre étude a rapporté une distribution importante de l’emtricitabine dans le tractus génital, avec des concentrations séminales supérieures aux concentrations plasmatiques
Emtricitabine is a key antiretroviral drug in the strategy to fight against HIV infection. Indeed, emtricitabine is recommended in first-line treatment for HIV infection in adults, as well as for the prevention of HIV transmission. Although emtricitabine is a key molecule, it remains poorly studied until now. It is therefore essential to analyze and characterize the pharmacokinetics of emtricitabine in the different populations that may be exposed to this drug. A population approach was used to perform pharmacokinetic analyses, allowing us to describe the pharmacokinetics with few samples per individual (ethical constraints, difficulty of samples collection...) and allowing us to explain the observed variability. The study reporting emtricitabine pharmacokinetics in adults highlighted a change in emtricitabine kinetic profile depending on the state of renal function. The developed model allowed us to evaluate the current dosing recommendations. To optimize efficiency, simulations of alternative regimens in patients with moderate renal impairment were performed. As part of the prevention of mother to child transmission, the study describing emtricitabine pharmacokinetics in pregnant women showed a change in pharmacokinetics during the gestational period. However, it did not seem necessary to adjust the dosage during pregnancy. The latest work focused on emtricitabine pharmacokinetics in the male genital tract. Studying the penetration in the genital tract is of major interest for treatment but also for prevention of HIV transmission in the context of pre-exposure prophylaxis. Our study reported a significant distribution of emtricitabine in the genital compartment, with concentrations in seminal plasma higher than concentrations in blood plasma

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Angerard, Anne-Valérie. "Analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique par une approche de population en préclinique : application à une molécules anxiolytique, le S-15535." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05P137.

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Cosson, Valérie. "Etude pharmacocinétique de population de la péfloxacine utilisée en perfusion intraveineuse chez des patients en réanimation : approche bayesienne." Paris 5, 1991. http://www.theses.fr/1991PA05P183.

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Chhun, Stéphanie. "Etude de la variabilité de la pharmacocinétique (PK) de 3 antiépileptiques chez l'enfant par une approche de population." Paris 5, 2010. http://www.theses.fr/2010PA05P624.

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Abstract:

Trois études observationnelles chez des patients épileptiques (6 mois-18 ans) ont été réalisées respectivement pour le levetiracetam (KEPPRAPOP), le stiripentol (STIPOP), et le valproate de sodium sous forme de microgranules (VAPOP). Par une approche de population, utilisant le logiciel NONMEM, les covariables pouvant expliquer une part de la variabilité interindividuelle des paramètres PKs ont été analysés. L’étude de la PK du lévétiracetam a mis en évidence l’absence d’interaction médicamenteuse significative, que le poids corporel était la seule covariable retrouvée comme pouvant expliquer la variabilité interindividuelle de la clairance du médicament ainsi que de son volume de distribution (Vd) et qu’une dose de 10 mg/kg 2 fois par jour chez l’enfant correspond, en terme d’AUC, à 500 mg 2 fois par jour chez l’adulte. L’étude de la PK du stiripentol a été réalisée, en condition réelle d’utilisation, c’est à dire en association au valproate de sodium et au clobazam, dans le syndrome de Dravet. Il est apparu au cours de cette étude que la clairance et le Vd du stiripentol étaient liés au poids. En revanche, le sexe et le génotype CYP2C19 n’avaient aucune influence sur la cinétique du stiripentol. L’étude PK du valproate de sodium (microgranules) a montré que la clairance et le Vd variaient selon le poids et que la clairance dépendait également de la dose journalière. Des recommandations de posologie ont pu être établies pour les AUCs similaires obtenus avec les autres formes galéniques de valproate. Ces études PKs de population a permis de minimiser le nombre de prélèvements soulignant ainsi son intérêt pour évaluer la PK des médicaments dans une population pédiatrique
Three observational pharmacokinetic studies in children with epilepsy (6 months-18 years) were performed for levetiracetam (KEPPRAPOP), stiripentol (STIPOP), and valproate sodium (microspheres) (VAPOP), by using a population approach. The levetiracetam study has highlighted the lack of significant drug-drug interactions. The body weight was found the sole covariate that may explain the interindividual variability of drug clearance and its volume of distribution (Vd). A dose of 10 mg per kg twice a day in children is equivalent to 500 mg twice a day in adults, in terms of AUC. The stiripentol study was carried out under clinical practice, i. E in combination with valproate and clobazam in Dravet children. The stiripentol clearance and Vd were related to bodyweight. In contrast, the covariates sex and CYP2C19 genotype had no influence on the stiripentol PK. The valproate study showed that clearance and Vd varied with bodyweight and clearance was also dependent on the daily dose. Dosage recommendations have been established to reach the same AUC obtained with the other valproate pharmaceutical forms. These population PK studies could minimize the number of samples and confirmed their interest in the evaluation of the drugs PK used in a pediatric population

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Brendel, Karl. "Méthodes d'évaluation de modèles non linéaires à effets mixtes dans le cadre d'analyses de population en pharmacocinétique et pharmacodynamie." Paris 11, 2006. http://www.theses.fr/2006PA114823.

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Abstract:

Cette thèse est consacrée à l’évaluation des modèles non linéaires à effets mixtes pour les modèles de population en pharmacocinétique et/ou pharmacodynamie. Nous avons réalisé une revue systématique de la littérature de des analyses de population publiées entre 2002 et 2004. Nous avons ensuite développé différents critères permettant l’évaluation externe d’un modèle pharmacocinétique. Ces critères sont basés sur les observations, les hyperparamètres et la vraisemblance. Nous avons illustré ces différents critères en utilisant deux jeux de données simulés et un vrai jeu de données. Nous avons évalué par simulation les différents tests possibles sous H0 pour l’un de ces critères basé sur les observations, nommé erreurs de pédiction de distribution normalisées (NPDE). Nous nous sommes finalement intéressés au comportement des NPDE avec des covariables en simulant différents jeux de données de validation sans covariable, avec une covariable discrète ou une covariable continue
This thesis is about non-linear mixed effect models for population pharmacokinetic and/or pharmacodynamic analyses. We performed a survey of the literature on all the population analyses published between 2002 and 2004, in order to obtain an overview on the different evaluation methods. Secondly, we have developed and illustrated different metrics for external model evaluation. We illustared these different metrics by using two simulated datasets and one real dataset. These metrics are based on observations, hyperparameters and on the likelihood. We evaluated by simulation different tests under the null hypothesis, for one of the metric based on observations, called Normalized Prediction Distribution Error (NPDE). Finally, we illustrated the behaviour of the NPDE with covariate models, by simulating different validation datasets without covariate, with a categorical or a continuous covariate

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Dissertations / Theses on the topic 'Pharmacocinétique de population'

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