Academic literature on the topic 'Phosphoantigènes'

Les lymphocytes T Vγ9Vδ2 ont été étudiées depuis les années quatre-vingt pour leurs puissantes propriétés anti-infectieuses, démontrées aussi bien in vitro que dans des modèles animaux et confirmées par de nombreuses observations cliniques.L'implication de ces cellules dans l’immunité anti-infectieuse réside dans leur reconnaissance d’une famille de molécules produites par des pathogènes intracellulaires appelées phosphoantigènes dont l’activateur naturel le plus puissant à ce jour est le HDMAPP : (E)-1-hydroxy-2-méthylbut-2-ényl 4-diphosphate.Après avoir défini et synthétisé un synthon clé, sur lequel nous avons couplé des groupements pyrophosphonate et pyrophosphoramidate, nous avons réalisé des bioisostères de la molécule HDMAPP. Nous avons également synthétisé des isomères géométriques, analogue de position et isomères cis, des dérivés carbonylés, acide et ester. La bioactivité de ces molécules a été testée in vitro et pour les plus actives in vivo. Les résultats obtenus indiquent que l'utilisation de composés bioisostères de HDMAPP peuvent représenter de nouvelles pistes prometteuses pour l'immunothérapie
Vγ9Vδ2 T lymphocytes have been studied since the early eighties for their potent anti-infectious properties, attested both in vitro and in animal models and supported by many clinical observations. The involvement of Vγ9Vδ2 T cells in anti-infectious immunity lies in their recognition of an original family of molecules produced by intracellular pathogens so-called phosphoantigens and whose most potent natural activator to date is the HDMAPP: (E)-1-hydroxy-2-methylbut -2-enyl diphosphate.Having defined and synthesized a key intermediate on which we have linked pyrophosphonate and pyrophosphoramidate moieties, we have made bioisosters of the molecule HDMAPP. We also synthesized geometric isomers, analogue of position and cis isomers, carbonyl derivatives, acid and ester. The bioactivity of these molecules was tested in vitro and for the most active in vivo. The results indicate that the use of bioisosters compounds of HDMAPP may represent promising new leads for immunotherapy

Les lymphocytes T Vγ9Vδ2 ont été étudiées depuis les années quatre-vingt pour leurs puissantes propriétés anti-infectieuses, démontrées aussi bien in vitro que dans des modèles animaux et confirmées par de nombreuses observations cliniques.L'implication de ces cellules dans l’immunité anti-infectieuse réside dans leur reconnaissance d’une famille de molécules produites par des pathogènes intracellulaires appelées phosphoantigènes dont l’activateur naturel le plus puissant à ce jour est le HDMAPP : (E)-1-hydroxy-2-méthylbut-2-ényl 4-diphosphate.Après avoir défini et synthétisé un synthon clé, sur lequel nous avons couplé des groupements pyrophosphonate et pyrophosphoramidate, nous avons réalisé des bioisostères de la molécule HDMAPP. Nous avons également synthétisé des isomères géométriques, analogue de position et isomères cis, des dérivés carbonylés, acide et ester. La bioactivité de ces molécules a été testée in vitro et pour les plus actives in vivo. Les résultats obtenus indiquent que l'utilisation de composés bioisostères de HDMAPP peuvent représenter de nouvelles pistes prometteuses pour l'immunothérapie
Vγ9Vδ2 T lymphocytes have been studied since the early eighties for their potent anti-infectious properties, attested both in vitro and in animal models and supported by many clinical observations. The involvement of Vγ9Vδ2 T cells in anti-infectious immunity lies in their recognition of an original family of molecules produced by intracellular pathogens so-called phosphoantigens and whose most potent natural activator to date is the HDMAPP: (E)-1-hydroxy-2-methylbut -2-enyl diphosphate.Having defined and synthesized a key intermediate on which we have linked pyrophosphonate and pyrophosphoramidate moieties, we have made bioisosters of the molecule HDMAPP. We also synthesized geometric isomers, analogue of position and cis isomers, carbonyl derivatives, acid and ester. The bioactivity of these molecules was tested in vitro and for the most active in vivo. The results indicate that the use of bioisosters compounds of HDMAPP may represent promising new leads for immunotherapy

Chez l'homme, les lymphocytes T-Vgamma9Vdelta2 stimulés par les phosphoantigènes (PAg), exercent une puissante activité cytolytique anti-tumorale. L'activité de ces lymphocytes est actuellement évaluée dans plusieurs essais cliniques d'immunothérapie anti-cancéreuse. Cependant, certaines tumeurs et leur microenvironnement produisent des molécules immunosuppressives susceptibles de contribuer à l'échappement tumoral. Cette thèse décrit notamment la contribution du TGF-beta dans l'échappement tumoral à ce type d'immunothérapie. Cependant, nous montrons que la combinaison des anticorps monoclonaux thérapeutiques aux lymphocytes T-Vgamma9Vdelta2 activés améliore la cytotoxicité anti-tumorale, et peut également contrecarrer l'effet inhibiteur du TGF-beta. Nous illustrons ce concept de combinaison thérapeutique ciblée avec un modèle de xénogreffe de carcinome mammaire Her2/neu. L'ensemble de ces résultats démontre l'intérêt de telles stratégies thérapeutiques en cancérologie
Phosphoantigen-stimulated human TCR-Vgamma9Vdelta2 gamma eltaT lymphocytes exert a potent antitumor cytolysis. Their activity is currently assessed in several clinical trials of cancer immunotherapies. Some cancers and their microenvironment produce suppressive molecules however, which might contribute to tumor escape. This PhD thesis deals with the contribution of TGF-beta to cancer immunoevasion, and means to avoid it. We show that the combination of therapeutic monoclonal antibodies to lymphocytes activated TCR-Vgamma9Vdelta2 gamma delta T cells improves anti-tumoral immunologically-mediated killing and may counter TGF-beta-mediated immunosuppression. We illustrate this concept of targeted therapeutic combination in a murine model of Her2/neu mammary carcinoma xenografts. Together, our results demonstrate the potential of such therapeutic strategies in cancer

Les phosphoantigènes sont de petites molécules phosphorylées développées par l’entreprise Innate Pharma. Leur salification par des bases organiques a permis de mettre en évidence et de caractériser de nombreuses phases cristallines. La méthode DVS a été utilisée pour caractériser deux phases hydratées (stoechiométrique et non stoechiométrique). Des opérations de cristallisations successives ont permis d’isoler des composés de hautes puretés (standard analytique). L’analyse cristallographique d’une de ces phases a mis en évidence un phénomène de solution solide totale entre les deux énantiomères. En complément de ces travaux, la résolution optique par cristallisation préférentielle d’un conglomérat formant des solutions solides partielles entre énantiomères a été étudiée. Une approche structurelle a permis de fournir une explication probable au phénomène de miscibilité partielle rencontré et les équilibres métastables mis en jeu au cours de la séparation ont été décrits et discutés
Phosphoantigens are are small phosphorylated molecules developed by Innate Pharma company. The preparation of organic salts are allowed to isolate and characterize numerous crystalline phases. DVS measurements were used to bring a fine characterization to two hydrated phases (stoichiometric and non-stoichiometric). Successive crystallization stages allowed to obtain compounds with very high purities (analytical standard). The crystallographic analyses of another phosphoantigen salt gave evidences of the existence of a complete solid solution between the two enantiomers. As a complementary work, the optical resolution by preferential crystallization of a conglomerate that exhibits partial solid solutions at the solid state was studied. Molecular modelling allowed to make a structural hypothesis for the existence of partial solid solutions. The impact of metastable equilibria involved in the preferential crystallization were described and discussed

Si tous les vertébrés possèdent des lymphocytes T gamma delta, seuls les primates ont une sous-population sanguine exprimant un récepteur de type TCR Vgamma9Vdelta2. Cette dernière réagit à des phosphoantigènes non-peptidiques d'origine bactérienne et tumorale, déclenchant ainsi son activité anti-infectieuse et anti-cancéreuse. Cette thèse traite de l'optimisation de son potentiel thérapeutique anti-cancéreux. Ces lymphocytes cytotoxiques capturent des fragments membranaires de leurs cellules cibles et sécrètent leurs granules cytolytiques, à travers leur synapse immunologique. L'étude par vidéo-microscopie de l'activité moléculaire à la synapse des lymphocytes T gamma delta révèle la simultanéité de ces deux processus. Ainsi, le renforcement de l'attachement des lymphocytes T gamma delta à leurs cibles par la combinaison de phosphoantigène et d'anticorps thérapeutiques permet d'optimiser leur efficacité anti-tumorale. Cette thèse présente donc les bases moléculaires d'une nouvelle approche thérapeutique anti-cancéreuse
Although all vertebrates possess gamma delta T lymphocytes, only primates have a blood-borne gamma delta T cell subset expressing a TCR Vgamma9Vdelta2 receptor. This population reacts to bacterial and tumoral non-peptidic phosphoantigens, triggering its anti-infectious and anti-cancer activity. This thesis deals with the optimization of the therapeutic anti-cancer activity of TCR Vgamma9Vdelta2 gamma delta T lymphocytes. These cytotoxic effectors capture membrane fragments of target cells and release cytolytic granules through their immunological synapse. The timelapse video-microscopy study of the molecular activity at the gamma delta T lymphocytes synapse shows both processes simultaneously. So, the strengthening of the gamma delta T lymphocytes synapses to their target through a combination of phosphoantigen and therapeutic antibody strongly optimizes their anti-tumor efficacy. This thesis presents the molecular basis for a new anti-cancer therapeutic approach