Journal articles on the topic 'Post-condensation transformation'

A post-Passerini condensation transformation can be employed in the synthesis of three types of amides: a-hydroxy, a-oxy, and a-oxo amides. K2CO3 efficiently promotes the solvolysis of a-acetoxy amides to form a-hydroxy amides in methanol. 2-Acetoxy-2-(2-alkynylquinolin-3-yl)acetamides in basic methanol are cyclized to 1,3-dihydrofuro[3,4-b]quinoline-1-carboxamides via deacetylation and 5-exo-dig cyclization. Treatment of 2-hydroxy-2-[2-(phenylethynyl)quinolin-3yl]acetamides with I2 in basic media produces pyrrolo[2,3-b]quinoline2,3-diones. This cyclization involves intramolecular cyclization, dealkynylative aromatization, and oxidation of the secondary alcohol.

Keto piperazines and aminocoumarins are privileged building blocks for the construction of geometrically constrained peptides and therefore valuable structures in drug discovery. Combining these two heterocycles provides unique rigid polycyclic peptidomimetics with drug-like properties including many points of diversity that could be modulated to interact with different biological receptors. This work describes an efficient multicomponent approach to condensed chromenopiperazines based on the novel enol-Ugi reaction. Importantly, this strategy involves the first reported post-condensation transformation of an enol-Ugi adduct.

This research explores how varying proportions of virgin polyethylene terephthalate (vPET) and recycled polyethylene terephthalate (rPET) in vPET-rPET blends, combined with preform thermal conditions during the stretch blow molding (SBM) process, influence PET bottles’ microscopic characteristics. Key metrics such as viscosity, density, crystallinity, amorphous phase relaxation, and microcavitation were assessed using response surface methodology (RSM). Statistical analysis, including Analysis of variance (ANOVA) and its power, supported the interpretation of results. The first part of the work details the experimental design and statistical methods. Positron annihilation lifetime spectroscopy (PALS) and amorphous phase density analysis revealed reduced free volume size, a substantial increase in free volume quantity, and a transformation toward ellipsoidal geometries, highlighting significant structural changes in the material. At the same time, the intrinsic viscosity (IV) and PALS studies indicate that the solid-state post-condensation effect (SSPC) is linked with microcavitation through post-condensation product diffusion. The conclusions, which resulted from the microstructure analysis, affected the material’s mechanical strength and were validated by pressure resistance tests of the bottles.

A post-Passerini condensation transformation can be employed in the synthesis of three types of amides: α-hydroxy, α-oxy, and α-oxo amides. K2CO3 efficiently promotes the solvolysis of α-acetoxy amides to form α-hydroxy amides in methanol. 2-Acetoxy-2-(2-alkynyl­quinolin-3-yl)acetamides in basic methanol are cyclized to 1,3-dihydrofuro[3,4-b]quinoline-1-carboxamides via deacetylation and 5-exo-dig cyclization. Treatment of 2-hydroxy-2-[2-(phenylethynyl)quinolin-3-yl]acetamides with I2 in basic media produces pyrrolo[2,3-b]quinoline-2,3-diones. This cyclization involves intramolecular cyclization, dealkynylative aromatization, and oxidation of the secondary alcohol.

Several methods for the post-synthetic modification of imidazo[4,5-[Formula: see text]]porphyrins are reported. First, a synthetic approach to the isomeric difunctionalized porphyrins, containing two [Formula: see text]-fused 2-aryl-1[Formula: see text]-imidazole cycles at adjacent or opposite pyrrole rings of the macrocycle is developed. The core chemistry of this synthetic route is the transformation of 2-aryl-1[Formula: see text]-imidazo[4,5-[Formula: see text]]porphyrins into corresponding imidazodioxochlorins followed by Debus–Radziszewski condensation with aromatic aldehyde. Next, 2-(4-bromophenyl)-1[Formula: see text]-imidazo[4,5-[Formula: see text]]-5,10,15,20-tetramesitylporphyrin was transformed into useful carboxy- and phosphonato-substituted precursors for material chemistry according to palladium-catalyzed C–C and C–P bond forming reactions.

Nowadays, among synthetic organic chemists, the Ugi four-component reaction (U-4CR), is known as the most important and useful isocyanide-based multicomponent reactions (IMCRs); since it allows the rapid and straightforward synthesis of the linear peptide backbone. U-4CR, actually is the condensation reaction involving, an isocyanide, an aldehyde, an amine, and a carboxylic acid leading to the formation of the corresponding adduct. Significantly, this adduct can be cyclized through a suitable posttransformation, resulting in the construction of different heterocyclic systems containing nitrogen. In this chapter, we try to underscore the use of post-Ugi transformation in the synthesis of various N-heterocycles with four-, five-, six-, and seven-membered rings as well as fused heterocycles bearing one or two heteroatoms.

Sn-USY materials have been prepared through an optimized post-synthetic catalytic metalation procedure. These zeolites displayed, upon ion exchange with alkaline metals, an outstanding activity in the direct transformation of glucose into methyl lactate, yielding more than 70% of the starting glucose as the target product, and an overall combined retro-aldol condensation product yield above 95% in a short reaction time (<4 h). This outstanding catalytic performance is ascribed to the neutralization of Brønsted acid sites, the consequent depression of side reactions, and a higher population of tin open sites in the ion-exchanged Sn-USY zeolites. Reusability tests evidenced some loss of catalytic activity, partially caused by the closing of tin sites, although the use of small amounts of water in the reaction media demonstrated that this deactivation mechanism can be, at least, partially alleviated.

AbstractWe have initiated an extensive program of molecular analysis of extraterrestrial organic matter isolated from a broad range of meteorites (spanning multiple classes, groups, and petrologic types), including recent molecular spectroscopic analyses of the organic matter in the Comet 81P/Wild 2 samples. The results of these analyses clearly reveal the signature of multiple reaction pathways that transformed extraterrestrial organic matter away from its primitive roots. The most significant molecular transformation occurred in the post-accretionary phase of the parent body. However, each of the various chemical transformation trajectories point unambiguously back to a common primitive origin. Applying a wide range of spectroscopic techniques we find that the primitive organic precursor is striking in its chemical complexity exhibiting a broad array of oxygen- and nitrogen-bearing functional groups. The π-bonded carbon exists as predominately highly substituted single ring aromatics, there exists no evidence for abundant, large, polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs). We find that the molecular structure of primitive extraterrestrial organics is consistent with synthesis from small reactive molecules, e. g. formaldehyde, whose random condensation and subsequent rearrangement chemistry at low temperatures leads to a highly cross-linked macromolecule.

Abstract. The deposition of light-absorbing particles (LAPs) such as mineral dust and black carbon on snow is responsible for a highly effective climate forcing, through darkening of the snow surface and associated feedbacks. The interplay between post-depositional snow transformation (metamorphism) and the dynamics of LAPs in snow remains largely unknown. We obtained time series of X-ray tomography images of dust-contaminated samples undergoing dry snow metamorphism at around −2 ∘C. They provide the first observational evidence that temperature gradient metamorphism induces dust particle motion in snow, while no movement is observed under isothermal conditions. Under temperature gradient metamorphism, dust particles can enter the ice matrix due to sublimation–condensation processes and spread down mainly by falling into the pore space. Overall, such motions might reduce the radiative impact of dust in snow, in particular in arctic regions where temperature gradient metamorphism prevails.

Spermatogenesis is composed of three distinctive phases, which include self-renewal of spermatogonia via mitosis, spermatocytes undergoing meiosis I/II and post-meiotic development of haploid spermatids via spermiogenesis. Spermatogenesis also involves condensation of chromatin in the spermatid head before transformation of spermatids to spermatozoa. Epigenetic regulation refers to changes of heritably cellular and physiological traits not caused by modifications in the DNA sequences of the chromatin such as mutations. Major advances have been made in the epigenetic regulation of spermatogenesis. In this review, we address the roles and mechanisms of epigenetic regulators, with a focus on the role of microRNAs and DNA methylation during mitosis, meiosis and spermiogenesis. We also highlight issues that deserve attention for further investigation on the epigenetic regulation of spermatogenesis. More importantly, a thorough understanding of the epigenetic regulation in spermatogenesis will provide insightful information into the etiology of some unexplained infertility, offering new approaches for the treatment of male infertility.

POM analysis and related approaches are significant tools based on calculating various physico-chemical properties and predicting biological activity, ADME parameters, and toxicity of a molecule. These methods are used to evaluate a molecule’s potential to become a drug candidate. Avenanthramides (AVNs) are promising secondary metabolites specific to Avena spp. (oat). They comprise the amides of anthranilic acid linked to various polyphenolic acids with or without post-condensation molecule transformation. These natural compounds have been reported to exert numerous biological effects, including antioxidant, anti-inflammatory, hepatoprotective, antiatherogenic, and antiproliferative properties. To date, almost 50 various AVNs have been identified. We performed a modified POM analysis of 42 AVNs using MOLINSPIRATION, SWISSADME, and OSIRIS software. The evaluation of primary in silico parameters revealed significant differences among individual AVNs, highlighting the most promising candidates. These preliminary results may help coordinate and initiate other research projects focused on particular AVNs, especially those with predicted bioactivity, low toxicity, optimal ADME parameters, and promising perspectives.

Abstract. This study evaluates the influence of aerosol processes on the particle number (PN) concentrations in three major European cities on the temporal scale of 1 h, i.e., on the neighborhood and city scales. We have used selected measured data of particle size distributions from previous campaigns in the cities of Helsinki, Oslo and Rotterdam. The aerosol transformation processes were evaluated using the aerosol dynamics model MAFOR, combined with a simplified treatment of roadside and urban atmospheric dispersion. We have compared the model predictions of particle number size distributions with the measured data, and conducted sensitivity analyses regarding the influence of various model input variables. We also present a simplified parameterization for aerosol processes, which is based on the more complex aerosol process computations; this simple model can easily be implemented to both Gaussian and Eulerian urban dispersion models. Aerosol processes considered in this study were (i) the coagulation of particles, (ii) the condensation and evaporation of two organic vapors, and (iii) dry deposition. The chemical transformation of gas-phase compounds was not taken into account. By choosing concentrations and particle size distributions at roadside as starting point of the computations, nucleation of gas-phase vapors from the exhaust has been regarded as post tail-pipe emission, avoiding the need to include nucleation in the process analysis. Dry deposition and coagulation of particles were identified to be the most important aerosol dynamic processes that control the evolution and removal of particles. The error of the contribution from dry deposition to PN losses due to the uncertainty of measured deposition velocities ranges from −76 to +64 %. The removal of nanoparticles by coagulation enhanced considerably when considering the fractal nature of soot aggregates and the combined effect of van der Waals and viscous interactions. The effect of condensation and evaporation of organic vapors emitted by vehicles on particle numbers and on particle size distributions was examined. Under inefficient dispersion conditions, the model predicts that condensational growth contributes to the evolution of PN from roadside to the neighborhood scale. The simplified parameterization of aerosol processes predicts the change in particle number concentrations between roadside and urban background within 10 % of that predicted by the fully size-resolved MAFOR model.

For precision cancer radiotherapy, high linear energy transfer (LET) particle irradiation offers a substantial advantage over photon-based irradiation. In contrast to the sparse deposition of low-density energy by χ- or γ-rays, particle irradiation causes focal DNA damage through high-density energy deposition along the particle tracks. This is characterized by the formation of multiple damage sites, comprising localized clustered patterns of DNA single- and double-strand breaks as well as base damage. These clustered DNA lesions are key determinants of the enhanced relative biological effectiveness (RBE) of energetic nuclei. However, the search for a fingerprint of particle exposure remains open, while the mechanisms underlying the induction of chromothripsis-like chromosomal rearrangements by high-LET radiation (resembling chromothripsis in tumors) await to be elucidated. In this work, we investigate the transformation of clustered DNA lesions into chromosome fragmentation, as indicated by the induction and post-irradiation repair of chromosomal damage under the dynamics of premature chromosome condensation in G0 human lymphocytes. Specifically, this study provides, for the first time, experimental evidence that particle irradiation induces localized shattering of targeted chromosome domains. Yields of chromosome fragments and shattered domains are compared with those generated by γ-rays; and the RBE values obtained are up to 28.6 for α-particles (92 keV/μm), 10.5 for C-ions (295 keV/μm), and 4.9 for protons (28.5 keV/μm). Furthermore, we test the hypothesis that particle radiation-induced persistent clustered DNA lesions and chromatin decompaction at damage sites evolve into localized chromosome shattering by subsequent chromatin condensation in a single catastrophic event—posing a critical risk for random rejoining, chromothripsis, and carcinogenesis. Consistent with this hypothesis, our results highlight the potential use of shattered chromosome domains as a fingerprint of high-LET exposure, while conforming to the new model we propose for the mechanistic origin of chromothripsis-like rearrangements.

Communication skills are crucial for pharmacists’ role in counselling and providing information to patients, other healthcare practitioners, and the community. This study explores the implementation of debate as a pedagogical tool into pharmacy education to improve students’ communication skills.This study is part of the design-based research (DBR) project FREMFARM that aims to design, test, and evaluate the expansion of active learning modalities in pharmacy education at the University of Bergen. The project embeds an explicit focus upon the Scholarship of Teaching and Learning. The sample in the current study consisted of 4th year pharmacy students. Qualitative methods were used to explore students’ perception of implementing the debate activity in the Clinical Pharmacy course. Data were collected using a short pre and post questionnaire, observation using an adapted version of the Teaching Dimension Observation Protocol and post activity focus groups. Analysis was inspired by the systematic text condensation methodology. Our main finding was that students showed a high level of enthusiasm and interest in the new learning activity. Most students agreed that the debate helped them structure their thinking and simplify their language when communicating complex concepts. Students also expressed that preparing for the debate helped them organize thoughts, spurred them to gather information from prior taught courses, and draw connections to additional fields to prepare arguments. Some students reported transformation in their learning and change of their position and perspective after the debate. Still, some students found the effort used to prepare for the debate activity too large in relation to the gains. We conclude that the debate as a teaching tool increases students’ engagement and that the students experience that the activity had positive impact on their communication and argumentation skills. Despite students experiencing the debate as an unknown and demanding methodology, they considered it important for their academic and professional development. It generated opportunities for critical thinking, argumentative capacity, use of communication skills and teamworking skills. We consider the first trial successful and will continue to implement and upscale the use of debate as a pedagogical tool for future evaluation.

AbstractIn order to improve understanding of spatial and temporal variations of stable isotopes in atmospheric precipitation, snow cover and glacier meltwater in different regions of China, samples were collected for isotopic analysis in four areas: Yulong mountain, Yunnan Himalaya (temperate-glacier area); Samdain Kangsang mountain, Nyainqêntanglha Shan (subpolar-glacier area); the headwater area of the Ürümqi river, Tien Shan (subpolar-glacier area); and Muztag mountain, Pamirs (polar-glacier area). Sampling was undertaken in both summer and winter between 2000 and 2003. The δ18O values show a ‘temperature–altitude effect’ in new winter snow on Yulong mountain, reflecting the condensation and fractionation processes associated with the winter monsoon, but a different, more complex pattern in residual snow deposited during the summer monsoon; this old snow is influenced by the ‘precipitation amount effect’, solar radiation and evaporation, and the water content of the snowpack. The summer precipitation at Samdain Kangsang mountain is associated with the summer monsoon. There is a marked precipitation amount effect during the long passage of the southwest/India monsoon from the distant moisture source to Samdain Kangsang mountain, and the summer precipitation is strongly depleted of the heavy isotope. Above 6000 m, the high radiation flux causes much evaporation from the snow surface. The associated 1 8O enrichment of the snow is reflected in a ‘reverse altitude effect’. The δ18O values in the summer snowpack of the Tien Shan and Muztag mountain decrease with increasing altitude and decreasing air temperature, indicating a temperature–altitude effect. Post-depositional processes cause isotopic changes during the transformation of snow/firn/ice to meltwater; the effects are much stronger at temperate than at polar glaciers. Moreover, changes in the isotopic signal at both temperate and polar glaciers can result from evaporation, sublimation, ablation and drifting.

Abstract FL is the most common indolent nodal lymphoma and considered incurable for the majority of patients. Virtually all patients eventually develop resistant disease, and up to 45% histologic transformation (tFL) with poor outcome. Alterations associated with progression to tFL include increased copy number variations (e.g. CDKN2A deletions, MYC amplification), acquisition of additional translocations (e.g. MYC or BCL6), and higher mutation load (including TP53). However the underlying molecular mechanisms promoting this genomic instability remain elusive. Interestingly, histologic transformation occurs at a remarkably constant rate of ~3% per year implying a rather stochastic process. We previously described convergent evolution for disruptive ARID1A mutations in FLs of a donor and the recipient patient following an allogeneic bone marrow transplantation (Weigert, Canc Discovery 2012). The independent acquisition of ARID1Aloss in two separate hosts after transplantation of an identical FL ancestor clone suggested (i) a later acquired event in the molecular ontogeny and (ii) functional relevance. ARID1A promotes the formation of SWI/SNF nucleosome remodeling complexes containing BRG1 or BRM, which catalyze disruption of DNA-histone contacts, thereby controlling chromatin condensation and DNA accessibility. Nucleosome-remodelling has been linked to DNA damage response, including nucleotide and base excision repair, homologous recombination and non-homologous end-joining (NHEJ). We thus hypothesized that ARID1Ahaplodeficiency might contribute to genetic and genomic instability in FL. In a cohort of 305 FL specimens, we identified 44 ARID1A mutations in 43 patients (14%). The majority of these mutations were disruptive (66%; 19 nonsense and 10 frame shift mutations), 6 cases harbored splice site mutations. MutSigCV analysis (Lawrence, Nature 2013) indicated that ARID1A was significantly mutated in FL, i.e. more often than expected by chance given background mutation processes. Consistent with our hypothesis, the number of non-synonymous mutations in 104 targeted genes was higher in ARID1A mutated FLs (5.6+0.34, mean+sem) compared to ARID1A wild-type (wt) FLs (4.7+0.12; p=0.0099), and similar compared to 17 FLs with TP53 mutations (5.6+0.12). Of note, ARID1A and TP53 mutations were mutually exclusive. For functional studies, we confirmed deleterious ARID1A alterations in 6 lymphoma cell lines (Namalwa, Karpas422, SUPHD-1, SU-DHL5, WSU-FSCCL, U-OH1). Immunoblotting showed decreased ARID1A protein expression in all 6 lines compared to 5 ARID1A wt lymphomas. Tet-induced re-expression of ARID1A in two tested ARID1A mutant cell lines (Namalwa and SUP-HD1) reduced cell proliferation compared to tet-induced control (LacZ), but had no effect in ARID1A wt OCI-Ly1. As a proof-of-principle experiment we assayed the impact of ARID1A loss on DNA double strand break (DSB) repair efficiency in genetically well defined mouse embryo fibroblasts (MEFs), avoiding uncontrolled bias introduced by the genetic and genomic complexity in lymphoma cell lines. Early passage MEFs from either wt or conditional ARID1A knock-out mice (ARID1Af/f; Gao, PNAS 2008) were transiently transfected or retrovirally transduced with self-excising Cre-recombinase (Silver&Livingston, Mol Cell 2001) or control, and irradiated with 2 Gy after 36 hrs. Cre-induced ARID1A loss was confirmed by Western blot. To assay NHEJ, the predominate DSB-repair pathway used by cells in G1 phase, we stained cells for γH2A.X and 53BP1. In 3 independent and blinded experiments, evaluation of >100 cells per condition demonstrated significantly more double-positive cells (>6 foci/cell) in ARID1A-/- MEFs (43+14%) compared to both ARID1Af/fMEFs (9+1%) and Cre-exposed wt MEFs (15+5%) at 16 hrs post irradiation, whereas there was no significant difference for ARID1Af/for wt MEFs with or without Cre at baseline (all <10%), and 1 hr post irradiation (all >50%). This data indicates that ARID1A loss slows the repair kinetics of NHEJ and delays the clearance of DSB. We conclude that ARID1A is recurrently and significantly mutated in FL. Most mutations are disruptive leading to functionally relevant ARID1A protein haplodeficiency. ARID1A loss impairs NHEJ, which might sensitize tumors to DNA damaging agents and irradiation, but also contribute to genetic and genomic instability promoting histologic transformation. Disclosures No relevant conflicts of interest to declare.

Ugi-azide four-component reaction (UA-4CR) as development on Ugi four-component reaction (U-4CR) is the condensation reaction involving an aldehyde, an amine, an isocyanide, and an azide source. Nowadays, UA-4CR has been employed for the efficient and facile production of 1,5-disubstituted-1H-tetrazoles (1,5-DS-1H-Ts). Interestingly, the combination of 1,5-DS-1H-Ts with suitable post-transformations in a tandem manner results in the construction of various classes of heterocyclic compounds bearing 1,5-DS-1H-T moiety. This review aims to provide the application of diverse post-Ugi-azide reaction in the preparation of different N-heterocyclic compounds bearing 1,5-DS-1H-T such as substituted and fused 1,5-DS-1H-Ts

Post-Graduate Department of Chemistry, Mahatma Jyotiba Phule Educational Campus, Rashtrasant Tukadoji Maharaj Nagpur University, Nagpur-440 033, Maharashtra, India <em>E-mail</em> : i_snehal123@yahoo.com <em>Manuscript received online 03 April 2014, accepted 29 April 2014</em> An efficient synthesis of 2-tetra-<em>O</em>-acetyl-&beta;-D-glucopyranosylimino-1,3-di-<em>H</em>/aryl/alkyl-[1,2-e][1,3]benzodiazepine-4,7-dione by condensation of N,N&acute;-di-<em>H</em>/aryl/alkyl phthalamide and <em>N</em>-tetra-<em>O</em>-acetyl-&beta;-D-glucopyranosyl isocyanodichloride in refluxing chloroform has been worked out. The final compounds were characterized on the basis of certain chemical transformations, their IR, ¹H NMR, ¹³C NMR and mass spectral data. Biological screening of these compounds was carried out against different bacterial strains. They showed moderate activity against pathogenic bacteria. Some of the final compounds were further deacetylated to produce corresponding glucosyl analogues.

Inherited bone marrow failure syndromes (IBMFS) are a rare, heterogenous group of syndromes that are characterized by cytopenias, bone marrow hypocellularity, and in many cases an increased risk of transformation to myeloid malignancy. Presentation with severe pancytopenias at birth is reported but occurs very rarely, and more often neonatal pancytopenia is attributed to congenital and acquired infections or other acquired causes. We present the case of a preterm neonate with pancytopenia from birth and bone marrow failure of no known infectious, other acquired, or genetic etiology. Antenatal findings were notable for non-immune hydrops fetalis at 30 weeks of gestation prompting delivery. The initial laboratory evaluation revealed a normocytic, reticulocytopenic, severe anemia; leukopenia with an absolute neutrophil count of 500; and severe thrombocytopenia. Viral testing, including parvovirus, rubella, herpes simplex virus, cytomegalovirus, adenovirus, and enterovirus, was negative. Additional testing, including a chromosomal microarray, mitochondrial genome sequencing, chromosome stress testing, neonatal alloimmune thrombocytopenia panel, and telomere length analysis, was non-diagnostic. Bone marrow biopsy showed a remarkably hypoplastic marrow without evidence of dysplasia or cytogenetic abnormalities. The proband underwent matched unrelated donor hematopoietic stem cell transplant, and died approximately one month later from post-transplantation complications including hepatic veno-occlusive disease, thrombotic microangiopathy, CNS and pulmonary hemorrhages, pseudomonal sepsis, and multi-organ dysfunction. Autopsy was significant for microscopic pancreatic atrophy with lipomatous hypertrophy and osteopenia. The proband and parents underwent clinical exome testing which was non-diagnostic and then consented to research reanalysis of the exome data. Research reanalysis identified the infant was compound heterozygous for predicted deleterious variants in the Structural Maintenance of Chromosomes 4 gene (SMC4), inherited in trans from each unaffected parent (c.2478_2479ins10 splice site variant predicted to alter splicing and c.T591G; p.Y197X). Germline variants in SMC4 have not been reported as a cause of human disease; however, somatic variants are observed in several cancers including in acute myeloid leukemia (AML). SMC4 is a highly conserved protein that forms a heterodimer with Structural Maintenance of Chromosomes 2 (SMC2) in the condensin II protein complex. This complex is important for chromosome condensation, cell division, and DNA repair. Within hematopoietic tissue, SMC4 expression is higher in hematopoietic stem and progenitor cells when compared with mature lineage cells. Given the predicted loss of function from both SMC4 variants, we performed RNAseq on proband and control fibroblasts. This showed a roughly 10-fold decrease in total SMC4 transcript levels (Figure 1A). A significant proportion of the transcript present was comprised of an aberrantly spliced transcript characterized by exon 15 skipping. We therefore hypothesized that loss of SMC4 expression leads to a cell intrinsic defect in hematopoiesis. To test this hypothesis, we used CRISPR-Cas9 gene editing to generate knockout of SMC4 in human cord blood CD34+ hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs) before culturing cells in an all-colony forming unit (CFU) assay. Using two independent small guide RNAs, we were able to achieve approximately 80% knock-down. After 14 days in culture, we observed a striking decrease in CFUs when compared with controls, though the composition of colony types was relatively unchanged (Figure 1B). Using next-generation sequencing, we observed a significant decrease in remaining SMC4 genome edits at the end of the culture period, suggesting a relative disadvantage of SMC4-edited cells for survival and/or proliferation. In summary, we describe a preterm infant with congenital bone marrow failure without an identifiable cause and link this phenotype to biallelic loss-of-function variants in SMC4. This is the first study identifying SMC4 as a novel gene that causes inherited bone marrow failure, and further experiments are underway to validate this finding.

Polyoxometalates (POMs) represent crucial intermediates in the formation of insoluble metal oxides from soluble metal ions, however, the rapid hydrolysis‐condensation kinetics of MoVI or WVI makes the direct characterization of coexisted molecular species in a given medium extremely difficult. Silver nanoclusters have shown versatile capacity to encapsulate diverse POMs, which provides an alternative scene to appreciate landscape of POMs in atomic precision. Here, we report a thiacalix[4]arene protected silver nanocluster (Ag72b) that simultaneously encapsulates three kinds of molybdates (MoO42‐, Mo6O228‐ and Mo7O258‐) in situ transformed from classic Lindqvist Mo6O192‐, providing more deep understanding on the structural diversity and condensation growth route of POMs in solution. Ag72b is the first silver nanocluster trapping so many kinds of molybdates, which in turn exert collective template effect to aggregate silver atoms into a nanocluster. The post‐reaction of Ag72b with AgOAc or PhCOOAg produces a discrete Ag24 nanocluster (Ag24a) or an Ag28 nanocluster based 1D chain structure (Ag28a), respectively. Moreover, the post‐synthesized Ag28a can be utilized as potential ignition material for further application. This work not only provides an important model for unlocking dynamic features of POMs at atom‐precise level but also pioneers a promising approach to synthesize silver nanoclusters from known to unknown.

Polyoxometalates (POMs) represent crucial intermediates in the formation of insoluble metal oxides from soluble metal ions, however, the rapid hydrolysis‐condensation kinetics of MoVI or WVI makes the direct characterization of coexisted molecular species in a given medium extremely difficult. Silver nanoclusters have shown versatile capacity to encapsulate diverse POMs, which provides an alternative scene to appreciate landscape of POMs in atomic precision. Here, we report a thiacalix[4]arene protected silver nanocluster (Ag72b) that simultaneously encapsulates three kinds of molybdates (MoO42‐, Mo6O228‐ and Mo7O258‐) in situ transformed from classic Lindqvist Mo6O192‐, providing more deep understanding on the structural diversity and condensation growth route of POMs in solution. Ag72b is the first silver nanocluster trapping so many kinds of molybdates, which in turn exert collective template effect to aggregate silver atoms into a nanocluster. The post‐reaction of Ag72b with AgOAc or PhCOOAg produces a discrete Ag24 nanocluster (Ag24a) or an Ag28 nanocluster based 1D chain structure (Ag28a), respectively. Moreover, the post‐synthesized Ag28a can be utilized as potential ignition material for further application. This work not only provides an important model for unlocking dynamic features of POMs at atom‐precise level but also pioneers a promising approach to synthesize silver nanoclusters from known to unknown.

Abstract The aim of this article is to give an example of how an exercise in post-critical educational research might be conceptualised. The example refers to an inquiry into building a public sphere around education in Poland. First, a post-critical approach in educational research is defined with reference to the two dominant perspectives of social research, namely the (neo)positivistic and the critical paradigm. Next, and following insights of Hannah Arendt and Jacques Rancière, the idea of building is presented in terms of the persistent introduction of a new beginning into a social reality through acting in line with an assumption (an axiom) that, from the point of view of critical knowledge about the current status quo, seems fictional (or impossible). Such a persistent verification of an impossible axiom aims at establishing a sphere of exception from the dominant social order, offering—through the ideas of Alain Badiou and Giorgio Agamben—a non-dialectical logic of social transformation. Finally, in conclusion the article focuses on the phenomenon of condensation as one of the key results of the exemplary research project analysed throughout the text. This points to the kind of knowledge that post-critical research projects are able to bring about.

The COVID-19 pandemic has brought significant innovations in the education sector, including the transformation of school principals' leadership from conventional to virtual forms. This study aims to examine the level of virtual leadership competence among elementary school principals in Makassar City. A mixed-method approach with a sequential explanatory design was employed, in which quantitative data analysis informed the qualitative phase. Quantitative data were analyzed using descriptive statistical techniques. In contrast, qualitative data were analyzed using the interactive model developed by Miles, Huberman, and Saldana (2014), which consists of data collection, data condensation, data display, and conclusion drawing or verification. The results show that the principals' virtual leadership competence is at a very high level, with an average score of 72.78 (53%), which falls within the score range of 72 &lt; X &lt; 90. This competence is demonstrated through six key indicators: e-communication, e-social, e-team, e-change, e-tech, and e-trust. The high level of competence is attributed to principals' proactive roles in maintaining teacher performance and ensuring the quality of educational services during online learning. The study highlights the shift in leadership dynamics and contributes new insights into the digital competencies required of school principals in a post-pandemic educational landscape.

Abstract Background With the discovery that more than half of human cancers harbor mutations in chromatin proteins, deregulation of epigenetic mechanisms has been recognized a hallmark of malignant transformation. Post-translational modifications (PTMs) of histone proteins, as main components of epigenetic regulatory machinery, are also broadly accepted as therapeutic target. Current “epigenetic” therapies target predominantly writers, erasers and readers of histone acetylation and (to a lesser extent) methylation, leaving other types of PTMs largely unexplored. One of them is the phosphorylation of serine 10 on histone H3 (H3S10ph). Main body H3S10ph is emerging as an important player in the initiation and propagation of cancer, as it facilitates cellular malignant transformation and participates in fundamental cellular functions. In normal cells this histone mark dictates the hierarchy of additional histone modifications involved in the formation of protein binding scaffolds, transcriptional regulation, blocking repressive epigenetic information and shielding gene regions from heterochromatin spreading. During cell division, this mark is essential for chromosome condensation and segregation. It is also involved in the function of specific DNA–RNA hybrids, called R-loops, which modulate transcription and facilitate chromosomal instability. Increase in H3S10ph is observed in numerous cancer types and its abundance has been associated with inferior prognosis. Many H3S10-kinases, including MSK1/2, PIM1, CDK8 and AURORA kinases, have been long considered targets in cancer therapy. However, since these proteins also participate in other critical processes, including signal transduction, apoptotic signaling, metabolic fitness and transcription, their chromatin functions are often neglected. Conclusions H3S10ph and enzymes responsible for deposition of this histone modification are important for chromatin activity and oncogenesis. Epigenetic-drugs targeting this axis of modifications, potentially in combination with conventional or targeted therapy, provide a promising angle in search for knowledge-driven therapeutic strategies in oncology.

New regulations aim to achieve a drastic sulfur emission reduction in fuels and impose very low sulfur concentration caps (30 ppm in gasoline and 15 ppm in diesel) that will be in full force in 2009. FCC gasoline represents almost 40% of the total gasoline pool and it is the major sulfur contributor, with up to 85–95%. To deal with this situation, most refiners have adopted post-treating FCC gasoline processes given they are more viable and less costly for meeting sulfur environmental regulation limits. In this respect, one should notice that conventional hydro-treating of FCC gasoline removes sulfur decreasing gasoline quality with octane number losses. The use of hydrogen also adds important costs to the desulfurization. As a result, new promising catalytic desulfurization processes are being proposed using zeolites as adsorbents/catalysts. These new approaches may lead to novel technologies, for example, with the case of gasoline de-hydrosulfidation with no hydrogen addition and alternatively to adsorption processes with co-feeding of an H-donor being pioneered at CREC University of Western Ontario. In both approaches sulfur is efficiently removed leaving the gasoline octane number index intact. The zeolite structure, the framework composition and the properties of the charge compensating cations are all parameters with major impact on catalytic desulfurization. In particular, shape selectivity is expected to play an important role in determining product selectivity when condensation reactions are significant. In this respect, the H-ZSM5 zeolite appears to have the adequate balance of Brönsted acidity and Lewis basicity to efficiently convert thiophene to H2S, with minimal transformation of benzothiophene and oligomers into coke. From a chemical reactor engineering point of view, novel gasoline desulfurization can be implemented using both fixed and fluidized bed reactors. Fluidized circulating bed reactors display high sulfur removal ability allowing frequent catalyst removal from the catalytic bed and coke combustion in a twin fluidized regeneration unit. Fixed bed units with adsorption/desorption cycles, used in conjunction with and without H donor co-reactants, lead to selective adsorption and efficient removal of sulfur species.

An easily scalable and highly diastereoselective synthesis of challenging 1,2,5,6,11,11b‐hexahydro‐3H‐imidazo[1',2':1,2]pyrido[3,4‐b]indol‐3‐ones is accomplished through divergent transformation of Ugi 4‐CR products. The trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TMSOTf) mediated intramolecular condensation of a series of Ugi 4‐CR adducts generates a N‐acylimidinium intermediate which undergoes ring closure to selectively afford the target title compounds in good to high yields.

Peptidomimetics have been extensively explored in many area due to their ability to improve pharmacological qualities and interesting biological activities. Cycles could be incorporated in peptides to reduce their flexibility, often enhancing the affinity for a certain receptor. Many efforts have been made to synthesize various peptidomimetics. Among them, the Ugi reaction is a popular way for the synthesis of peptidomimetics because it provides peptide‐like products. The Ugi reaction consists of the condensation of an aldehyde or ketone, a carboxylic acid, an amine, and an isocyanide usually giving a linear peptidomimetic. In order to obtain other linear, cyclic or polycyclic peptidomimetics, the acyclic products have to undergo additional transformations or cyclizations. This review covers the years from 2018‐2023, regarding the synthesis of linear, cyclic and polycyclic peptidomimetics, employing Ugi reactions eventually followed by post‐Ugi transformations. Organo‐catalyzed reactions, base‐promoted reactions, and metal‐free reactions toward peptidomimetics are highlighted.

In the 1960s, especially in the West, art that was revelatory and art that was revealing operated at opposite ends of the aesthetic spectrum. On the side of the revelatory we can think of encounters synonymous with modernism, in which an expressionist painting was revelatory of the Freudian unconscious, or a Barnett Newman the revelatory intensity of the sublime. By contrast, the impulse to reveal in 1960s art was rooted in post-Duchampian practice, implicating artists as different as Lynda Benglis and Richard Hamilton, who mined the potential of an art that was without essence. If revelatory art underscored modernism’s transcendental conviction, critically revealing work tested its discursive rules and institutional conventions. Of course, nothing in history happens as neatly as this suggests, but what is clear is how polarized the language of artistic revelation was throughout the 1960s. With the international spread of minimalism, pop art, and fluxus, provisional reveals eventually dominated art-historical discourse. Aesthetic conviction, with its spiritual undertones, was haunted by its demystification. In the words of Donald Judd: “a work needs only to be interesting” (184).That art galleries could be sites of timely socio-political issues, rather than timeless intuitions undersigned by medium specificity, is one of the more familiar origin stories of postmodernism. Few artists symbolize this shift more than Hans Haacke, whose 2019 exhibition All Connected, at the New Museum, New York, examined the legacy of his outward-looking work. Born in Germany in 1936, and a New Yorker since 1965, Haacke has been linked to the term “institutional critique” since the mid 1980s, after Mel Ramsden’s coining in 1975, and the increased recognition of kindred spirits such as Mierle Laderman Ukeles, Michael Asher, Martha Rosler, Robert Smithson, Daniel Buren, and Marcel Broodthaers. These artists have featured in books and essays by the likes of Benjamin Buchloh, Hal Foster, and Yve-Alain Bois, but they are also known for their own contributions to art discourse, producing hybrid conceptions of the intellectual postmodern artist as historian, critic and curator.Haacke was initially fascinated by kinetic sculpture in the early 1960s, taking inspiration from op art, systems art, and machine-oriented research collectives such as Zero (Germany), Gruppo N (Italy) and GRAV (France, an acronym of Groupe de Recherche d’Art Visuel). Towards the end of the decade he started to produce more overtly socio-political work, creating what would become a classic piece from this period, Gallery-Goers’ Birthplace and Residence Profile, Part 1 (1969). Here, in a solo exhibition at New York’s Howard Wise Gallery, the artist invited viewers to mark their birthplaces and places of residence on a map. Questioning the statistical demography of the Gallery’s avant-garde attendees, the exhibition anticipated the meticulous sociological character of much of his practice to come, grounding New York art – the centre of the art world – in local, social, and economic fabrics.In the forward to the catalogue of All Connected, New Museum Director Lisa Philips claims that Haacke’s survey exhibition provided a chance to reflect on the artist’s prescience, especially given the flourishing of art activism over the last five or so years. Philips pressed the issue of why no other American art institution had mounted a retrospective of his work in three decades, since his previous survey, Unfinished Business, at the New Museum in 1986, at its former, and much smaller, Soho digs (8). It suggests that other institutions have deemed Haacke’s work too risky, generating too much political heat for them to handle. It’s a reputation the artist has cultivated since the Guggenheim Museum famously cancelled his 1971 exhibition after learning his intended work, Shapolsky et al. Manhattan Real Estate Holdings, A Real Time Social System as of May 1, 1971 (1971) involved research into dubious New York real estate dealings. Guggenheim director Thomas Messer defended the censorship at the time, going so far as to describe it as an “alien substance that had entered the art museum organism” (Haacke, Framing 138). Exposé was this substance Messer dare not name: art that was too revealing, too journalistic, too partisan, and too politically viscid. (Three years later, Haacke got his own back with Solomon R. Guggenheim Museum Board of Trustees, 1974, exposing then Guggenheim board members’ connections to the copper industry in Chile, where socialist president Salvador Allende had just been overthrown with US backing.) All Connected foregrounded these institutional reveals from time past, at a moment in 2019 when the moral accountability of the art institution was on the art world’s collective mind. The exhibition followed high-profile protests at New York’s Whitney Museum and Metropolitan Museum of Art, as well as at Sydney’s Museum of Contemporary Art, the Louvre, and the British Museum. These and other arts organisations have increasingly faced pressures, fostered by social media, to end ties with unethical donors, sponsors, and board members, with activist groups protesting institutional affiliations ranging from immigration detention centre management to opioid and teargas manufacturing. An awareness of the limits of individual agency and autonomy undoubtedly defines this era, with social media platforms intensifying the encumbrances of individual, group, and organisational identities. Hans Haacke, Gallery-Goers’ Birthplace and Residence Profile, Part 1, 1969 Hans Haacke, Gallery-Goers’ Birthplace and Residence Profile, Part 2, 1969-71Unfinished BusinessUnderscoring Haacke’s activist credentials, Philips describes him as “a model of how to live ethically and empathetically in the world today”, and as a beacon of light amidst the “extreme political and economic uncertainty” of the present, Trump-presidency-calamity moment (7). This was markedly different to how Haacke’s previous New York retrospective, Unfinished Business, was received, which bore the weight of being the artist’s first museum exhibition in New York following the Guggenheim controversy. In the catalogue to Haacke’s 1986 exhibition, then New Museum director Marcia Tucker introduced his work as a challenge, cautiously claiming that he poses “trenchant questions” and that the institution accepts “the difficulties and contradictions” inherent to any museum staging of his work (6).Philips’s and Tucker’s distinct perspectives on Haacke’s practice – one as heroically ethical, the other as a sobering critical challenge – exemplify broader shifts in the perception of institutional critique (the art of the socio-political reveal) over this thirty-year period. In the words of Pamela M. Lee, between 1986 and 2019 the art world has undergone a “seismic transformation”, becoming “a sphere of influence at once more rapacious, acquisitive, and overweening but arguably more democratizing and ecumenical with respect to new audiences and artists involved” (87). Haacke’s reputation over this period has taken a similar shift, from him being a controversial opponent of art’s autonomy (an erudite postmodern conceptualist) to a figurehead for moral integrity and cohesive artistic experimentation.As Rosalyn Deutsche pointed out in the catalogue to Haacke’s 1986 exhibition, a potential trap of such a retrospective is that, through biographical positioning, Haacke might be seen as an “exemplary political artist” (210). With this, the specific political issues motivating his work would be overshadowed by the perception of the “great artist” – someone who brings single-issue politics into the narrative of postmodern art, but at the expense of the issues themselves. This is exactly what Douglas Crimp discovered in Unfinished Business. In a 1987 reflection on the show, Crimp argued that, when compared with an AIDS-themed display, Homo Video, staged at the New Museum at the same time, reviewers of Haacke’s exhibition tended to analyse his politics “within the context of the individual artist’s body of work … . Political issues became secondary to the aesthetic strategies of the producer” (34). Crimp, whose activism would be at the forefront of his career in subsequent years, was surprised at how Homo Video and Unfinished Business spawned different readings. Whereas works in the former exhibition tended to be addressed in terms of the artists personal and partisan politics, Haacke’s prompted reflection on the aesthetics-politics juxtaposition itself. For Crimp, the fact that “there was no mediation between these two shows”, spoke volumes about the divisions between political and activist art at the time.New York Times critic Michael Brenson, reiterating a comment made by Fredric Jameson in the catalogue for Unfinished Business, describes the timeless appearance of Haacke’s work in 1986, which is “surprising for an artist whose work is in some way about ideology and history” (Brenson). The implication is that the artist gives a surprisingly long aesthetic afterlife to the politically specific – to ordinarily short shelf-life issues. In this mode of critical postmodernism in which we are unable to distinguish clearly between intervening in and merely reproducing the logic of the system, Haacke is seen as an astute director of an albeit ambiguous push and pull between political specificity and aesthetic irreducibility, political externality and the internalist mode of art about art. Jameson, while granting that Haacke’s work highlights the need to reinvent the role of the “ruling class” in the complex, globalised socio-economic situation of postmodernism, claims that it does so as representative of the “new intellectual problematic” of postmodernism. Haacke, according Jameson, stages postmodernism’s “crisis of ‘mapping’” whereby capitalism’s totalizing, systemic forms are “handled” (note that he avoids “critiqued” or “challenged”) by focusing on their manifestation through particular (“micro-public”) institutional means (49, 50).We can think of the above examples as constituting the postmodern version of Haacke, who frames very specific political issues on the one hand, and the limitless incorporative power of appropriative practice on the other. To say this another way, Haacke, circa 1986, points to specific sites of power struggle at the same time as revealing their generic absorption by an art-world system grown accustomed to its “duplicate anything” parameters. For all of his political intent, the artistic realm, totalised in accordance with the postmodern image, is ultimately where many thought his gestures remained. The philosopher turned art critic Arthur Danto, in a negative review of Haacke’s exhibition, portrayed institutional critique as part of an age-old business of purifying art, maintaining that Haacke’s “crude” and “heavy-handed” practice is blind to how art institutions have always relied on some form of critique in order for them to continue being respected “brokers of spirit”. This perception – of Haacke’s “external” critiques merely serving to “internally” strengthen existing art structures – was reiterated by Leo Steinberg. Supportively misconstruing the artist in the exhibition catalogue, Steinberg writes that Haacke’s “political message, by dint of dissonance, becomes grating and shrill – but shrill within the art context. And while its political effectiveness is probably minimal, its effect on Minimal art may well be profound” (15). Hans Haacke, MOMA Poll, 1970 All ConnectedSo, what do we make of the transformed reception of Haacke’s work since the late 1980s: from a postmodern ouroboros of “politicizing aesthetics and aestheticizing politics” to a revelatory exemplar of art’s moral power? At a period in the late 1980s when the culture wars were in full swing and yet activist groups remained on the margins of what would become a “mainstream” art world, Unfinished Business was, perhaps, blindingly relevant to its times. Unusually for a retrospective, it provided little historical distance for its subject, with Haacke becoming a victim of the era’s propensity to “compartmentalize the interpretive registers of inside and outside and the terms corresponding to such spatial­izing coordinates” (Lee 83).If commentary surrounding this 2019 retrospective is anything to go by, politics no longer performs such a parasitic, oppositional or even dialectical relation to art; no longer is the political regarded as a real-world intrusion into the formal, discerning, longue-durée field of aesthetics. The fact that protests inside the museum have become more visible and vociferous in recent years testifies to this shift. For Jason Farrago, in his review of All Connected for the New York Times, “the fact that no person and no artwork stands alone, that all of us are enmeshed in systems of economic and social power, is for anyone under 40 a statement of the obvious”. For Alyssa Battistoni, in Frieze magazine, “if institutional critique is a practice, it is hard to see where it is better embodied than in organizing a union, strike or boycott”.Some responders to All Connected, such as Ben Lewis, acknowledge how difficult it is to extract a single critical or political strategy from Haacke’s body of work; however, we can say that, in general, earlier postmodern questions concerning the aestheticisation of the socio-political reveal no longer dominates the reception of his practice. Today, rather than treating art and politics are two separate but related entities, like form is to content, better ideas circulate, such as those espoused by Bruno Latour and Jacques Rancière, for whom what counts as political is not determined by a specific program, medium or forum, but by the capacity of any actor-network to disrupt and change a normative social fabric. Compare Jameson’s claim that Haacke’s corporate and museological tropes are “dead forms” – through which “no subject-position speaks, not even in protest” (38) – with Battistoni’s, who, seeing Haacke’s activism as implicit, asks the reader: “how can we take the relationship between art and politics as seriously as Haacke has insisted we must?”Crimp’s concern that Unfinished Business perpetuated an image of the artist as distant from the “political stakes” of his work did not carry through to All Connected, whose respondents were less vexed about the relation between art and politics, with many noting its timeliness. The New Museum was, ironically, undergoing its own equity crisis in the months leading up to the exhibition, with newly unionised staff fighting with the Museum over workers’ salaries and healthcare even as it organised to build a new $89-million Rem Koolhaas-designed extension. Battistoni addressed these disputes at-length, claiming the protests “crystallize perfectly the changes that have shaped the world over the half-century of Haacke’s career, and especially over the 33 years since his last New Museum exhibition”. Of note is how little attention Battistoni pays to Haacke’s artistic methods when recounting his assumed solidarity with these disputes, suggesting that works such as Creating Consent (1981), Helmosboro Country (1990), and Standortkultur (Corporate Culture) (1997) – which pivot on art’s public image versus its corporate umbilical cord – do not convey some special aesthetico-political insight into a totalizing capitalist system. Instead, “he has simply been an astute and honest observer long enough to remind us that our current state of affairs has been in formation for decades”.Hans Haacke, News, 1969/2008 Hans Haacke, Wide White Flow, 1967/2008 Showing Systems Early on in the 1960s, Haacke was influenced by the American critic, artist, and curator Jack Burnham, who in a 1968 essay, “Systems Esthetics” for Artforum, inaugurated the loose conceptualist paradigm that would become known as “systems art”. Here, against Greenbergian formalism and what he saw as the “craft fetishism” of modernism, Burnham argues that “change emanates, not from things, but from the way things are done” (30). Burnham thought that emergent contemporary artists were intuitively aware of the importance of the systems approach: the significant artist in 1968 “strives to reduce the technical and psychical distance between his artistic output and the productive means of society”, and pays particular attention to relationships between organic and non-organic systems (31).As Michael Fried observed of minimalism in his now legendary 1967 essay Art and Objecthood, this shift in sixties art – signalled by the widespread interest in the systematic – entailed a turn towards the spatial, institutional, and societal contexts of receivership. For Burnham, art is not about “material entities” that beautify or modify the environment; rather, art exists “in relations between people and between people and the components of their environment” (31). At the forefront of his mind was land art, computer art, and research-driven conceptualist practice, which, against Fried, has “no contrived confines such as the theatre proscenium or picture frame” (32). In a 1969 lecture at the Guggenheim, Burnham confessed that his research concerned not just art as a distinct entity, but aesthetics in its broadest possible sense, declaring “as far as art is concerned, I’m not particularly interested in it. I believe that aesthetics exists in revelation” (Ragain).Working under the aegis of Burnham’s systems art, Haacke was shaken by the tumultuous and televised politics of late-1960s America – a time when, according to Joan Didion, a “demented and seductive vortical tension was building in the community” (41). Haacke cites Martin Luther King’s assassination as an “incident that made me understand that, in addition to what I had called physical and biological systems, there are also social systems and that art is an integral part of the universe of social systems” (Haacke, Conversation 222). Haacke created News (1969) in response to this awareness, comprising a (pre-Twitter) telex machine that endlessly spits out live news updates from wire services, piling up rolls and rolls of paper on the floor of the exhibition space over the course of its display. Echoing Burnham’s idea of the artist as a programmer whose job is to “prepare new codes and analyze data”, News nonetheless presents the museum as anything but immune from politics, and technological systems as anything but impersonal (32).This intensification of social responsibility in Haacke’s work sets him apart from other, arguably more reductive techno-scientific systems artists such as Sonia Sheridan and Les Levine. The gradual transformation of his ecological and quasi-scientific sculptural experiments from 1968 onwards could almost be seen as making a mockery of the anthropocentrism described in Fried’s 1967 critique. Here, Fried claims not only that the literalness of minimalist work amounts to an emphasis on shape and spatial presence over pictorial composition, but also, in this “theatricality of objecthood” literalness paradoxically mirrors (153). At times in Fried’s essay the minimalist art object reads as a mute form of sociality, the spatial presence filled by the conscious experience of looking – the theatrical relationship itself put on view. Fried thought that viewers of minimalism were presented with themselves in relation to the entire world as object, to which they were asked not to respond in an engaged formalist sense but (generically) to react. Pre-empting the rise of conceptual art and the sociological experiments of post-conceptualist practice, Fried, unapprovingly, argues that minimalist artists unleash an anthropomorphism that “must somehow confront the beholder” (154).Haacke, who admits he has “always been sympathetic to so-called Minimal art” (Haacke, A Conversation 26) embraced the human subject around the same time that Fried’s essay was published. While Fried would have viewed this move as further illustrating the minimalist tendency towards anthropomorphic confrontation, it would be more accurate to describe Haacke’s subsequent works as social-environmental barometers. Haacke began staging interactions which, however dry or administrative, framed the interplays of culture and nature, inside and outside, private and public spheres, expanding art’s definition by looking to the social circulation and economy that supported it.Haacke’s approach – which seems largely driven to show, to reveal – anticipates the viewer in a way that Fried would disapprove, for whom absorbed viewers, and the irreduction of gestalt to shape, are the by-products of assessments of aesthetic quality. For Donald Judd, the promotion of interest over conviction signalled scepticism about Clement Greenberg’s quality standards; it was a way of acknowledging the limitations of qualitative judgement, and, perhaps, of knowledge more generally. In this way, minimalism’s aesthetic relations are not framed so much as allowed to “go on and on” – the artists’ doubt about aesthetic value producing this ongoing temporal quality, which conviction supposedly lacks.In contrast to Unfinished Business, the placing of Haacke’s early sixties works adjacent to his later, more political works in All Connected revealed something other than the tensions between postmodern socio-political reveal and modernist-formalist revelation. The question of whether to intervene in an operating system – whether to let such a system go on and on – was raised throughout the exhibition, literally and metaphorically. To be faced with the interactions of physical, biological, and social systems (in Condensation Cube, 1963-67, and Wide White Flow, 1967/2008, but also in later works like MetroMobiltan, 1985) is to be faced with the question of change and one’s place in it. Framing systems in full swing, at their best, Haacke’s kinetic and environmental works suggest two things: 1. That the systems on display will be ongoing if their component parts aren’t altered; and 2. Any alteration will alter the system as a whole, in minor or significant ways. Applied to his practice more generally, what Haacke’s work hinges on is whether or not one perceives oneself as part of its systemic relations. To see oneself implicated is to see beyond the work’s literal forms and representations. Here, systemic imbrication equates to moral realisation: one’s capacity to alter the system as the question of what to do. Unlike the phenomenology-oriented minimalists, the viewer’s participation is not always assumed in Haacke’s work, who follows a more hermeneutic model. In fact, Haacke’s systems are often circular, highlighting participation as a conscious disruption of flow rather than an obligation that emanates from a particular work (148).This is a theatrical scenario as Fried describes it, but it is far from an abandonment of the issue of profound value. In fact, if we accept that Haacke’s work foregrounds intervention as a moral choice, it is closer to Fried’s own rallying cry for conviction in aesthetic judgement. As Rex Butler has argued, Fried’s advocacy of conviction over sceptical interest can be understood as dialectical in the Hegelian sense: conviction is the overcoming of scepticism, in a similar way that Geist, or spirit, for Hegel, is “the very split between subject and object, in which each makes the other possible” (Butler). What is advanced for Fried is the idea of “a scepticism that can be remarked only from the position of conviction and a conviction that can speak of itself only as this scepticism” (for instance, in his attempt to overcome his scepticism of literalist art on the basis of its scepticism). Strong and unequivocal feelings in Fried’s writing are informed by weak and indeterminate feeling, just as moral conviction in Haacke – the feeling that I, the viewer, should do something – emerges from an awareness that the system will continue to function fine without me. In other words, before being read as “a barometer of the changing and charged atmosphere of the public sphere” (Sutton 16), the impact of Haacke’s work depends upon an initial revelation. It is the realisation not just that one is embroiled in a series of “invisible but fundamental” relations greater than oneself, but that, in responding to seemingly sovereign social systems, the question of our involvement is a moral one, a claim for determination founded through an overcoming of the systemic (Fry 31).Haacke’s at once open and closed works suit the logic of our algorithmic age, where viewers have to shift constantly from a position of being targeted to one of finding for oneself. Peculiarly, when Haacke’s online digital polls in All Connected were hacked by activists (who randomized statistical responses in order to compel the Museum “to redress their continuing complacency in capitalism”) the culprits claimed they did it in sympathy with his work, not in spite of it: “we see our work as extending and conversing with Haacke’s, an artist and thinker who has been a source of inspiration to us both” (Hakim). This response – undermining done with veneration – is indicative of the complicated legacy of his work today. Haacke’s influence on artists such as Tania Bruguera, Sam Durant, Forensic Architecture, Laura Poitras, Carsten Höller, and Andrea Fraser has less to do with a particular political ideal than with his unique promotion of journalistic suspicion and moral revelation in forms of systems mapping. It suggests a coda be added to the sentiment of All Connected: all might not be revealed, but how we respond matters. Hans Haacke, Large Condensation Cube, 1963–67ReferencesBattistoni, Alyssa. “After a Contract Fight with Its Workers, the New Museum Opens Hans Haacke’s ‘All Connected’.” Frieze 208 (2019).Bishara, Hakim. “Hans Haacke Gets Hacked by Activists at the New Museum.” Hyperallergic 21 Jan. 2010. &lt;https://hyperallergic.com/538413/hans-haacke-gets-hacked-by-activists-at-the-new-museum/&gt;.Brenson, Michael. “Art: In Political Tone, Works by Hans Haacke.” New York Times 19 Dec. 1988. &lt;https://www.nytimes.com/1986/12/19/arts/artin-political-tone-worksby-hans-haacke.html&gt;.Buchloh, Benjamin. “Hans Haacke: Memory and Instrumental Reason.” Neo-Avantgarde and Culture Industry. Cambridge: MIT P, 2000.Burnham, Jack. “Systems Esthetics.” Artforum 7.1 (1968).Butler, Rex. “Art and Objecthood: Fried against Fried.” Nonsite 22 (2017). &lt;https://nonsite.org/feature/art-and-objecthood&gt;.Carrion-Murayari, Gary, and Massimiliano Gioni (eds.). Hans Haacke: All Connected. New York: Phaidon and New Museum, 2019.Crimp, Douglas. “Strategies of Public Address: Which Media, Which Publics?” In Hal Foster (ed.), Discussions in Contemporary Culture, no. 1. Washington: Bay P, 1987.Danto, Arthur C. “Hans Haacke and the Industry of Art.” In Gregg Horowitz and Tom Huhn (eds.), The Wake of Art: Criticism, Philosophy, and the Ends of Taste. London: Routledge, 1987/1998.Didion, Joan. The White Album. London: 4th Estate, 2019.Farago, Jason. “Hans Haacke, at the New Museum, Takes No Prisoners.” New York Times 31 Oct. 2019. &lt;https://www.nytimes.com/2019/10/31/arts/design/hans-haacke-review-new-museum.html&gt;.Fried, Michael. “Art and Objecthood.” Artforum 5 (June 1967).Fry, Edward. “Introduction to the Work of Hans Haacke.” In Hans Haacke 1967. Cambridge: MIT List Visual Arts Center, 2011.Glueck, Grace. “The Guggenheim Cancels Haacke’s Show.” New York Times 7 Apr. 1971.Gudel, Paul. “Michael Fried, Theatricality and the Threat of Skepticism.” Michael Fried and Philosophy. New York: Routledge, 2018.Haacke, Hans. Hans Haacke: Framing and Being Framed: 7 Works 1970-5. Halifax: P of the Nova Scotia College of Design and New York: New York UP, 1976.———. “Hans Haacke in Conversation with Gary Carrion-Murayari and Massimiliano Gioni.” Hans Haacke: All Connected. New York: Phaidon and New Museum, 2019.Haacke, Hans, et al. “A Conversation with Hans Haacke.” October 30 (1984).Haacke, Hans, and Brian Wallis (eds.). Hans Haacke: Unfinished Business. New York: New Museum of Contemporary Art; Cambridge, Mass: MIT P, 1986.“Haacke’s ‘All Connected.’” Frieze 25 Oct. 2019. &lt;https://frieze.com/article/after-contract-fight-its-workers-new-museum-opens-hans-haackes-all-connected&gt;.Judd, Donald. “Specific Objects.” Complete Writings 1959–1975. Halifax: P of the Nova Scotia College of Design and New York: New York UP, 1965/1975.Lee, Pamela M. “Unfinished ‘Unfinished Business.’” Hans Haacke: All Connected. New York: Phaidon P Limited and New Museum, 2019.Ragain, Melissa. “Jack Burnham (1931–2019).” Artforum 19 Mar. 2019. &lt;https://www.artforum.com/passages/melissa-ragain-on-jack-burnham-78935&gt;.Sutton, Gloria. “Hans Haacke: Works of Art, 1963–72.” Hans Haacke: All Connected. New York: Phaidon P Limited and New Museum, 2019.Tucker, Marcia. “Director’s Forward.” Hans Haacke: Unfinished Business. New York: New Museum of Contemporary Art; Cambridge, Mass: MIT P, 1986.

One of the commonplace and myopic reactions to the rise of televisual time-shifting via video-on-demand, DVD rental services, illegal downloads, and streaming media was to decree “the death of the communal television experience”. For many, new forms of watching television unconstrained by time-bound, regularly scheduled programming meant the demise of the predominant form of media liveness that existed commercially since the 1950s. Nevertheless, as time-shifting practices evolved, so have attendant notions of televisual temporality—including changing forms of liveness, shared experience, and the plastic and flexible nature of new viewing patterns (Bury &amp; Li; Irani, Jefferies, &amp; Knight; Turner; Couldry). Although these temporal conceptualisations are relevant to streaming media, in the few years since the launch of platforms such as Netflix, Hulu, and Amazon, what it means “to stream” has rapidly expanded. Social media platforms like Twitter, Facebook, Snapchat, YouTube, and TikTok allow users to record, share, and livestream their own content. Not only does social media add to the growing definition of streaming, but these streaming interactions are also predominately mobile (Munson; Droesch). Taken together, a live and social experience of time via audio-visual media is not lost but is instead reactivated through the increasingly mobile nature of streaming. In the following article, I examine how mobile streaming media practices are part of a construction of shared temporality that both draws upon and departs from conceptualisations of televisual and fixed streaming liveness. Accordingly, HQ Trivia—a mobile-specific streaming gameshow app launched in August 2017—demonstrates novel attempts at reimagining the temporally-bound live televisual experience while simultaneously offering new monetisation strategies via mobile streaming technologies. Through this example, I argue that pervasive Web-connectivity, streaming platforms, data collection, mobile devices, and mobile streaming practices form arrangements of valorisation that are temporally bound yet concomitantly mobile, allowing new forms of social cohesion and temporal control.A Brief History of Televisual TemporalityTime is at once something infinitely mysterious and inherently understood. As John Durham Peters concisely explains, “time lies at the heart of the meaning of our lives” (175). It is precisely due to the myriad ontological, phenomenological, and epistemological dimensions of time that the subject has long been the focus of critical inquiry. As part of the so-called spatial turn, Michel Foucault argues that theory formerly treated space as “the dead, the fixed, the undialectical, the immobile. Time, on the contrary, was richness, fecundity, life, dialectic” (70). While scholarly turns toward space and later mobility have shifted the emphasis of critical inquiry, time is not rendered irrelevant. For example, Doreen Massey defines spaces as the product of interrelations, as sphere of possibility and heterogeneous multiplicity, and as always under construction (9). Critical to these conceptualisations of space, then, is the element of time. Considering space not as a static container in which individual actors enter and leave but instead as a production of ongoing becoming demonstrates how space, mobility, and time are inexorably intertwined. Time, space, and mobility are also interrelated when it comes to conversations of power. Judy Wajcman and Nigel Dodd contend that temporal control is related to dynamics of power, in that the powerful are fast and the powerless slow (3). Questions of speed, mobility, and the control of time itself, however, require attention to the media that help construct time. Aspects of time may always escape human comprehension, yet, “Whatever time is, calendars and clocks measure, control, and constitute it” (Peters 176). Time is a sociotechnical construction, but temporal experience is bound up in more than just time-keeping apparatuses. Elucidated by Sarah Sharma, temporalities are not experienced as uniform time, but instead produced within larger economies of labor and temporal worth (8). To reach a more productive understanding of temporalities, Sharma offers power-chronography, which conceptualises time as experiential, political, and produced by social differences and institutions (15). Put another way, time is an experience structured by the social, economic, political, and technical toward forms of social cohesion and control.Time has always been central to the televisual. Though it is often placed in a genealogy with film, William Uricchio contends that early discursive imaginings and material experiments in television are more indebted to technologies such as the telegraph and telephone in promising live and simultaneous communication across distances (289-291). In essence, film is a technology of storage, related to 18th- and 19th-century traditions of conceptualising time as fragmented; the televisual is instead associated with the “contrasting notion of time conceived as a continuous present, as flow, as seamless” (Uricchio 295). Responding to Uricchio, Doron Galili asserts that the relationship between film and television is dialectical and not hierarchical. For Galili, the desire for simultaneity and storage oscillates—both are present, both remain separate from one another. It is the synthesis of simultaneity and storage that allows both to operate together as a technological and mediated vision of mastering time. Despite disagreements regarding how best to conceptualise early film and television, it is clear that the televisual furthered a desire for spatial and temporal coordination, liveness, and simultaneity.In recent years, forms of televisual “time-shifting” allow viewers to escape temporally-bound scheduling. In what is commonly periodised as TVIII, the proliferation of digital platforms, video-on-demand, legal and illegal downloads, and DVD players, and streaming media displaced more traditional forms of watching live television (Jenner 259). It is important to note that while streaming is often related to the televisual, the televisual-to-streaming shift is not a clean linear evolution. Televisual-style content persists in streaming, but streaming might be better defined as matrix media, where content is made available away from the television set (Jenner 260). Regardless, the rise of streaming media platforms such as Netflix, Hulu, and Amazon Prime is commonly framed as part of televisual temporal disruption, as scholars note the growing plurality of televisual-type viewing options (Bury and Li 594). Further still, streaming platforms are often defined as television, a recent example occurring when Netflix CEO Reed Hastings called the service a “global Internet TV network” in 2016.The changing landscape of streaming and time-shifting notwithstanding, individuals remain aware of the viewing patterns of others, and this anticipation impacts the coordination and production of the collective television experience (Irani, Jeffries, and Knight 621). Related to this goal is how liveness connects viewers to shared social realities as they are occurring and helps to create a collective sense of time (Couldry 355-356). This shared experience of the social is still readily available in a time-shifted landscape, in that even shows released via an all-at-once format (for example, Netflix’s Stranger Things) can rapidly become a cultural phenomenon. Moreover, livestreaming has become commonplace as alternative to cable television for live events and sports, along with new uses for gaming and social media. As Graeme Turner notes, “if liveness includes a sense of the shrinking temporal gap between oneself and the rest of the world, as well as a palpable sense of immediacy, then this is something we can find as readily online as in television”. To this end, the claim that streaming media is harbinger of the “death of liveness” is far too simplistic. Liveness vis-à-vis streaming is not something that ceases to exist—shared temporal experiences simply occur in new forms.HQ TriviaOne such strategy to reactive a more traditional form of televisual liveness through streaming is to make streaming more social and mobile. Launched in August 2017, HQ Trivia (later retitled HQ Trivia and Words) requires users, known as HQties, to download the app and log in at 3.00 pm and 9.00 pm Eastern Standard Time to join a live gameshow. In each session, gameshow hosts ask a series of 12 single-elimination questions with three answer choices. Any users who successfully answer all 12 questions correctly split the prize pool for the show, which ranges from $250 to $250,000. Though these monetary prizes appear substantial, the per-person winnings paid out are often quite low based on the number winners splitting the pool. In the short time since its inception, HQ has had high and low audience participation numbers and has also spawned a myriad of imitators, including Facebook’s “Confetti” gameshow.Mobile streaming via trivia gameshows are a return to forms of televisual liveness and participation often disrupted by the flexible nature of streaming. HQ’s twice-a-day events require users to re-adapt to temporal constraints to play and participate. Just as intriguing is that “HQ sees its biggest user participation—and largest prizes—on Sundays, especially if games coincide with national events, such as holidays, sports games or award shows” (Alcantara). Though it is difficult to draw conclusions from this correlation, the fact that HQ garners more players and attention during events and holidays complicates notions of mobile trivia as a primary form of entertainment. It is possible, perhaps, that HQ is an evolution to the so-called second screen experience, in which a mobile device is used simultaneously with a television. As noted by Hye-Jin Lee and Mark Andrejevic, the rise of the second screen often enables real-time monitoring, customisation, and targeting that is envisioned by the promoters of the interactive commercial economy (41). Second screens are a way to reestablish live-viewing and, by extension, advertising through the importance of affective economies (46). Affect, or a preconscious structure of feeling, is critical to platform monetisation, in that the capture of big data requires an infrastructuralisation of desire—in streaming media often a desire for entertainment (Cockayne 6). Through affective capture, users become willing to repeat certain actions via love for and connection to a platform. Put another way, big data collection and processing is often the central monetisation strategy of platforms, but capturing this data requires first cultivating user attachment and repeat actions.To this end, many platforms operate by encouraging as much user engagement as possible. HQ certainly endeavors for strong affective investment by users (a video search for “HQ Trivia winner reactions” demonstrates the often-zealous nature of HQties, even when winning relatively low amounts of prize money). However, HQ departs from the typical platform streaming model in that engagement with the app is limited to two games per day. These comparatively diminutive temporal appointments have substantial implications for HQ’s strategies of valorisation, or the process of apprehending and making productive the user as laborer in new times and spaces (Franklin 13). Media theorists have long acknowledged the “work of watching” television, in which the televisual is “a real economic process, a value-creating process, and a metaphor, a reflection of value creation in the economy as a whole” (Jhally and Livant 125). Televisual monetisation is predominately based on the advertising model, which functions to accelerate the selling of commodities. This configuration of capital accumulation is enabled by a lineage of privatisation of broadcasting; television is heralded as a triumph of deregulation, but in practice is an oligopolistic, advertising-supported system of electronic media aided by government policies (Streeter 175). By contrast, streaming media accomplishes capitalistic accumulation through the collection, storage, and processing of big data via cloud infrastructure. Cloud infrastructure enables unprecedented storage and analytic capacity, and is heavily utilised in streaming media to compress and transmit data packets.Although the metaphor of the cloud situates user data as ephemeral and free, these infrastructures are better conceptualised as a “digital enclosure”, which invokes the importance of privatisation and commodification, as well as the materiality and spatiality of data collection (Andrejevic 297). As such, streaming monetisation is often achieved through the multitude of monetisation possibilities that occur through the collection of vast amounts of user data. Streaming and mobile streaming, then, are similar to the televisual in that these processes monetise the work of watching; yet, the ubiquitous data collection of streaming permits more efficient forms of computational commodification.Mobile streaming media continues the lineage of ubiquitous immaterial labor—a labor form that can, and commonly is, accomplished by “filling the cracks” of non-work time with content engagement and accompanying data collection. HQ Trivia, nevertheless, functions as a notable departure from this model in that company has made public claims that the platform will not utilise the myriad user identification and location data collected by the app. Instead, HQ has engaged in brand promotions that include Warner Brothers movies Ready Player One and Rampage, along with a brief Nike partnership (Feldman; Perry). Here, mobile and temporal valorisation occurs through monetisation strategies more akin to traditional televisual advertising than the techniques of big data collection often utilised by platforms. Whether or not eschewing the proclivity toward monetising user data for a more traditional form of brand promotion will yield rewards for HQ remains to be seen. Nonetheless, this return to more conventional televisual monetisation strategies sets HQ apart from many other applications that rely on data collection and subsequent sale of user data for targeted advertisements.Affective attachment and the transformation of leisure times through mobile devices is critical not just to value generation, but also to the relationship between mobile streaming and temporal and mobile control. As previously noted, Sharma elucidates that time is part of biopolitical forms of control, produced and experienced differently. Nick Couldry echoes these sentiments, in that there are rival forms of liveness stemming from a desire for connectivity, and that these “types of liveness are now pulling in different directions” (360). Despite common positionings, the relationship between television and streaming media is not a neat linear evolution—television, streaming, and mobile streaming continue to operate both side-by-side and in conjunction with one another. The experience of time, nevertheless, operates differently in these media forms. Explained by Wendy Chun, television structures temporality through steady streams of information, the condensation of time that demands response in crisis, and the most powerful moments of “touching the real” via catastrophe (74). New media differs by instead fostering crisis as the norm, in that “crises promise to move users from banal to the crucial by offering the experience of something like responsibility; something like the consequences and joys of ‘being in touch’” (Chun 75). New media crisis is often felt via reminders and other increasingly pervasive prompts that require an immediate user response. HQ differs from other forms of streaming and mobile streaming in that the plastic and flexible nature of viewing is replaced by mobile notifications and reminders that one must be ready for twice-daily games or risk losing a chance to win.In contributing to a sense of new media crisis, HQ fosters novel expectations for the mobile streaming subject. Through temporally-bound mobile livestreaming, “networked smart screens are the mechanism by which time and space will be both overcome and reanimated” as the “real world” is transformed into a magical landscape of mobile desire (Oswald and Packer 286). There is a double-edged element to this transformation, however, in that power of HQ Trivia is the ability to reanimate space through a promise that users are able to win substantial prize money only if one remembers to tune in at certain times. Within HQ Trivia, the much-emphasised temporal freedom of streaming time-shifting is eschewed for more traditional forms of televisual liveness; at the same time, smartphone technologies permit mobile on-the-go forms of engagement. Accordingly, a more traditional televisual simultaneity reemerges even as the spaces of streaming are untethered from the living room. It is in this reemphasis of liveness and sharedness that the user is simultaneously empowered vis-à-vis mobile devices and made mobile streaming subject through new temporal expectations and forms of monetisation.As mobile streaming becomes increasingly pervasive, new experimental applications jockey for user attention and time. HQ Trivia’s model of eschewing data collection for more traditional televisual monetisation represents attempts to recreate mobile media engagement not through individual isolated audio-visual practices, but instead through a live and mobile experience. Consequently, HQ Trivia and other temporally-bound gameshow apps demonstrate a reimagined live televisual experience, and, in turn, a monetisation of mobile engagement through affective investment.ReferencesAlcantara, Chris. “Diving into HQ Trivia: The Toughest Rounds, the Best Time to Play and How Some Users Beat the Odds.” The Washington Post 5 Mar. 2018. &lt;http://www.washingtonpost.com/graphics/2018/business/hq-trivia/?utm_term=.02dc389ae3a9&gt;.Andrejevic, Mark. “Surveillance in the Digital Enclosure.” The Communication Review 10.4 (2007): 295-317.Bury, Rhiannon, and Johnson Li. “Is It Live or Is It Timeshifted, Streamed or Downloaded? Watching Television in the Era of Multiple Screens.” New Media &amp; Society 17.4 (2013): 592-610.Chun, Wendy Hui Kyong. Updating to Remain the Same: Habitual New Media. Cambridge: MIT Press, 2017.Cockayne, Daniel G. “Affect and Value in Critical Examinations of the Production and ‘Prosumption’ of Big Data.” Big Data &amp; Society 3.2 (2016): 1-11.Couldry, Nick. “Liveness, ‘Reality,’ and the Mediated Habitus from Television to the Mobile Phone.” Communication Review 7.4 (2004): 353-361.Droesch, Blake. “More than Half of US Social Network Users Will Be Mobile-Only in 2019.” EMarketer 26 Apr. 2019. &lt;http://www.emarketer.com/content/more-than-half-of-social-network-users-will-be-mobile-only-in-2019&gt;.Franklin, Seb. Control: Digitality as Cultural Logic. Cambridge: MIT Press, 2015.Galili, Doron. “Seeing by Electricity: The Emergence of Television and the Modern Mediascape, 1878—1939.” PhD dissertation. Chicago: U of Chicago, 2011.Irani, Lilly, Robin Jeffries, and Andrea Knight. “Rhythms and Plasticity: Television Temporality at Home.” Personal and Ubiquitous Computing 14.7 (2010): 621-632.Jenner, Mareike. “Is This TVIV? On Netflix, TVIII and Binge-Watching.” New Media &amp; Society 18.2 (2014): 257-273.Jhally, Sut, and Bill Livant. “Watching as Working: The Valorization of Audience Consciousness.” Journal of Communication 36.3 (1986): 124-143.Lee, Hye-Jin, and Mark Andrejevic. “Second-Screen Theory: From Democratic Surround to the Digital Enclosure.” Connected Viewing: Selling, Streaming &amp; Sharing Media in the Digital Age. Eds. Jennifer Holt and Kevin Sanson. New York: Routledge, 2014. 40-62.Massey, Doreen. For Space. London: Sage, 2005.Munson, Ben. “More than Half of Global Video Views Start on Mobile.” Fierce Video 24 Sep. 2019. &lt;https://www.fiercevideo.com/video/more-than-half-global-video-views-start-mobile-report-says&gt;.Oswald, Kathleen, and Jeremy Packer. “Flow and Mobile Media.” Communication Matters: Materialist Approaches to Media, Mobility and Networks. Eds. Jeremy Packer and Stephen B. Crofts Wiley. New York: Routledge, 2012. 276-287.Perry, Erica. “Here's How HQ Trivia Is Finally Monetizing Its Massive Audience.” Social Media Week 29 Mar. 2018. &lt;http://socialmediaweek.org/blog/2018/03/heres-how-hq-trivia-is-finally-monetizing-its-massive-audience/&gt;.Peters, John Durham. The Marvelous Clouds: Toward a Philosophy of Elemental Media. Chicago: U of Chicago P, 2016.Sharma, Sarah. In the Meantime: Temporality and Cultural Politics. Durham: Duke UP, 2014.Sterling, Greg. “Nearly 80 Percent of Social Media Time Now Spent on Mobile Devices.” Marketing Land 4 Apr. 2016. &lt;http://marketingland.com/facebook-usage-accounts-1-5-minutes-spent-mobile-171561&gt;.Streeter, Thomas. Selling the Air. Chicago: U of Chicago P, 1996.Turner, Graeme. “'Liveness' and 'Sharedness' Outside the Box” Flow Journal 8 (2011). &lt;https://www.flowjournal.org/2011/04/liveness-and-sharedness-outside-the-box/&gt;.Uricchio, William. “Television's First Seventy-Five Years: The Interpretive Flexibility of a Medium in Transition.” The Oxford Handbook of Film and Media Studies. Ed. Robert Kolker. Oxford: Oxford UP, 2008. 286-305.Wajcman, Judy, and Nigel Dodd. “Introduction: The Powerful Are Fast, The Powerless Are Slow.” The Sociology of Speed: Digital, Organizational, and Social Temporalities. Eds. Judy Wajcman and Nigel Dodd. Oxford: Oxford UP, 2017. 1-12.

If you cannot understand my argument, and declare “It’s Greek to me,” you are quoting Shakespeare.Bernard LevinPsoriatic arthritis, in its acute or “generalised” stage, is unbearably painful. Exacerbating the crippling of the joints, the entire surface of the skin is covered with lesions only moderately salved by anti-inflammatory ointment, the application of which is as painful as the ailment it seeks to relieve: NURSE MILLS: I’ll be as gentle as I can.Marlow’s face again fills the screen, intense concentration, comical strain, and a whispered urgency in the voice over—MARLOW: (Voice over) Think of something boring—For Christ’s sake think of something very very boring—Speech a speech by Ted Heath a sentence long sentence from Bernard Levin a quiz by Christopher Booker a—oh think think—! Really boring! A Welsh male-voice choir—Everything in Punch—Oh! Oh! — (Potter 17-18)Marlow’s collation of boring things as a frantic liturgy is an attempt to distract himself from a tumescence that is both unwanted and out of place. Although bed-ridden and in constant pain, he is still sensitive to erogenous stimulation, even when it is incidental. The act of recollection, of garnering lists of things that bore him, distracts him from his immediate situation as he struggles with the mental anguish of the prospect of a humiliating orgasm. Literary lists do many things. They provide richness of detail, assemble and corroborate the materiality of the world of which they are a part and provide insight into the psyche and motivation of the collator. The sheer desperation of Dennis Potter’s Marlow attests to the arbitrariness of the list, the simple requirement that discrete and unrelated items can be assembled in linear order, without any obligation for topical concatenation. In its interrogative form, the list can serve a more urgent and distressing purpose than distraction:GOLDBERG: What do you use for pyjamas?STANLEY: Nothing.GOLDBERG: You verminate the sheet of your birth.MCCANN: What about the Albigensenist heresy?GOLDBERG: Who watered the wicket in Melbourne?MCCANN: What about the blessed Oliver Plunkett?(Pinter 51)The interrogative non sequitur is an established feature of the art of intimidation. It is designed to exert maximum stress in the subject through the use of obscure asides and the endowing of trivial detail with profundity. Harold Pinter’s use of it in The Birthday Party reveals how central it was to his “theatre of menace.” The other tactic, which also draws on the logic of the inventory to be both sequential and discontinuous, is to break the subject’s will through a machine-like barrage of rhetorical questions that leave no time for answers.Pinter learned from Samuel Beckett the pitiless, unforgiving logic of trivial detail pushed to extremes. Think of Molloy’s dilemma of the sucking stones. In order for all sixteen stones that he carries with him to be sucked at least once to assuage his hunger, a reliable system has to be hit upon:Taking a stone from the right pocket of my greatcoat, and putting it in my mouth, I replaced it in the right pocket of my greatcoat by a stone from the right pocket of my trousers, which I replaced with a stone from the left pocket of my trousers, which I replaced by a stone from the left pocket of my greatcoat, which I replaced with the stone that was in my mouth, as soon as I had finished sucking it. Thus there were still four stones in each of my four pockets, but not quite the same stones. And when the desire to suck took hold of me again, I drew again on the right pocket of my greatcoat, certain of not taking the same stone as the last time. And while I sucked it I rearranged the other stones in the way I have just described. And so on. (Beckett, Molloy 69)And so on for six pages. Exhaustive permutation within a finite lexical set is common in Beckett. In the novel Watt the eponymous central character is charged with serving his unseen master’s dinner as well as tidying up afterwards. A simple and bucolic enough task it would seem. But Beckett’s characters are not satisfied with conjecture, the simple assumption that someone must be responsible for Mr. Knott’s dining arrangements. Like Molloy’s solution to the sucking stone problem, all possible scenarios must be considered to explain the conundrum of how and why Watt never saw Knott at mealtime. Twelve possibilities are offered, among them that1. Mr. Knott was responsible for the arrangement, and knew that he was responsible for the arrangement, and knew that such an arrangement existed, and was content.2. Mr. Knott was not responsible for the arrangement, but knew who was responsible for the arrangement, and knew that such an arrangement existed, and was content.(Beckett, Watt 86)This stringent adherence to detail, absurd and exasperating as it is, is the work of fiction, the persistence of a viable, believable thing called Watt who exists as long as his thought is made manifest on a page. All writers face this pernicious prospect of having to confront and satisfy “fiction’s gargantuan appetite for fact, for detail, for documentation” (Kenner 70). A writer’s writer (Philip Marlow) Dennis Potter’s singing detective struggles with the acute consciousness that words eventually will fail him. His struggle to overcome verbal entropy is a spectre that haunts the entire literary imagination, for when the words stop the world stops.Beckett made this struggle the very stuff of his work, declaring famously that all he wanted to do as a writer was to leave “a stain upon the silence” (quoted in Bair 681). His characters deteriorate from recognisable people (Hamm in Endgame, Winnie in Happy Days) to mere ciphers of speech acts (the bodiless head Listener in That Time, Mouth in Not I). During this process they provide us with the vocabulary of entropy, a horror most eloquently expressed at the end of The Unnamable: I can’t go on, you must go on, I’ll go on, you must say words, as long as there are any, until they find me, until they say me, strange pain, strange sin, you must go on, perhaps it’s done already, perhaps they have said me already, perhaps they have carried me to the threshold of my story, before the door that opens on my story, that would surprise me, if it opens, it will be I, it will be the silence, where I am, I don’t know, I’ll never know, in the silence you don’t know, you must go on, I can’t go on, I’ll go on. (Beckett, Molloy 418)The importance Beckett accorded to pauses in his writing, from breaks in dialogue to punctuation, stresses the pacing of utterance that is in sync with the rhythm of human breath. This is acutely underlined in Jack MacGowran’s extraordinary gramophone recording of the above passage from The Unnamable. There is exhaustion in his voice, but it is inflected by an urgent push for the next words to forestall the last gasp. And what might appear to be parsimony is in fact the very commerce of writing itself. It is an economy of necessity, when any words will suffice to sustain presence in the face of imminent silence.Hugh Kenner has written eloquently on the relationship between writing and entropy, drawing on field and number theory to demonstrate how the business of fiction is forever in the process of generating variation within a finite set. The “stoic comedian,” as he figures the writer facing the blank page, self-consciously practices their art in the full cognisance that they select “elements from a closed set, and then (arrange) them inside a closed field” (Kenner 94). The nouveau roman (a genre conceived and practiced in Beckett’s lean shadow) is remembered in literary history as a rather austere, po-faced formalism that foregrounded things at the expense of human psychology or social interaction. But it is emblematic of Kenner’s portrait of stoicism as an attitude to writing that confronts the nature of fiction itself, on its own terms, as a practice “which is endlessly arranging things” (13):The bulge of the bank also begins to take effect starting from the fifth row: this row, as a matter of fact, also possesses only twenty-one trees, whereas it should have twenty-two for a true trapezoid and twenty-three for a rectangle (uneven row). (Robbe-Grillet 21)As a matter of fact. The nouveau roman made a fine if myopic art of isolating detail for detail’s sake. However, it shares with both Beckett’s minimalism and Joyce’s maximalism the obligation of fiction to fill its world with stuff (“maximalism” is a term coined by Michel Delville and Andrew Norris in relation to the musical scores of Frank Zappa that opposes the minimalism of John Cage’s work). Kenner asks, in The Stoic Comedians, where do the “thousands on thousands of things come from, that clutter Ulysses?” His answer is simple, from “a convention” and this prosaic response takes us to the heart of the matter with respect to the impact on writing of Isaac Newton’s unforgiving Second Law of Thermodynamics. In the law’s strictest physical sense of the dissipation of heat, of the loss of energy within any closed system that moves, the stipulation of the Second Law predicts that words will, of necessity, stop in any form governed by convention (be it of horror, comedy, tragedy, the Bildungsroman, etc.). Building upon and at the same time refining the early work on motion and mass theorised by Aristotle, Kepler, and Galileo, inter alia, Newton refined both the laws and language of classical mechanics. It was from Wiener’s literary reading of Newton that Kenner segued from the loss of energy within any closed system (entropy) to the running silent out of words within fiction.In the wake of Norbert Wiener’s cybernetic turn in thinking in the 1940s, which was highly influenced by Newton’s Second Law, fiction would never again be considered in the same way (metafiction was a term coined in part to recognise this shift; the nouveau roman another). Far from delivering a reassured and reassuring present-ness, an integrated and ongoing cosmos, fiction is an isometric exercise in the struggle against entropy, of a world in imminent danger of running out of energy, of not-being:“His hand took his hat from the peg over his initialled heavy overcoat…” Four nouns, and the book’s world is heavier by four things. One, the hat, “Plasto’s high grade,” will remain in play to the end. The hand we shall continue to take for granted: it is Bloom’s; it goes with his body, which we are not to stop imagining. The peg and the overcoat will fade. “On the doorstep he felt in his hip pocket for the latchkey. Not there. In the trousers I left off.” Four more things. (Kenner 87)This passage from The Stoic Comedians is a tour de force of the conjuror’s art, slowing down the subliminal process of the illusion for us to see the fragility of fiction’s precarious grip on the verge of silence, heroically “filling four hundred empty pages with combinations of twenty-six different letters” (xiii). Kenner situates Joyce in a comic tradition, preceded by Gustave Flaubert and followed by Beckett, of exhaustive fictive possibility. The stoic, he tells us, “is one who considers, with neither panic nor indifference, that the field of possibilities available to him is large perhaps, or small perhaps, but closed” (he is prompt in reminding us that among novelists, gamblers and ethical theorists, the stoic is also a proponent of the Second Law of Thermodynamics) (xiii). If Joyce is the comedian of the inventory, then it is Flaubert, comedian of the Enlightenment, who is his immediate ancestor. Bouvard and Pécuchet (1881) is an unfinished novel written in the shadow of the Encyclopaedia, an apparatus of the literate mind that sought complete knowledge. But like the Encyclopaedia particularly and the Enlightenment more generally, it is fragmentation that determines its approach to and categorisation of detail as information about the world. Bouvard and Pécuchet ends, appropriately, in a frayed list of details, pronouncements and ephemera.In the face of an unassailable impasse, all that is left Flaubert is the list. For more than thirty years he constructed the Dictionary of Received Ideas in the shadow of the truncated Bouvard and Pécuchet. And in doing so he created for the nineteenth century mind “a handbook for novelists” (Kenner 19), a breakdown of all we know “into little pieces so arranged that they can be found one at a time” (3): ACADEMY, FRENCH: Run it down but try to belong to it if you can.GREEK: Whatever one cannot understand is Greek.KORAN: Book about Mohammed, which is all about women.MACHIAVELLIAN: Word only to be spoken with a shudder.PHILOSOPHY: Always snigger at it.WAGNER: Snigger when you hear his name and joke about the music of the future. (Flaubert, Dictionary 293-330)This is a sample of the exhaustion that issues from the tireless pursuit of categorisation, classification, and the mania for ordered information. The Dictionary manifests the Enlightenment’s insatiable hunger for received ideas, an unwieldy background noise of popular opinion, general knowledge, expertise, and hearsay. In both Bouvard and Pécuchet and the Dictionary, exhaustion was the foundation of a comic art as it was for both Joyce and Beckett after him, for the simple reason that it includes everything and neglects nothing. It is comedy born of overwhelming competence, a sublime impertinence, though not of manners or social etiquette, but rather, with a nod to Oscar Wilde, the impertinence of being definitive (a droll epithet that, not surprisingly, was the title of Kenner’s 1982 Times Literary Supplement review of Richard Ellmann’s revised and augmented biography of Joyce).The inventory, then, is the underlining physio-semiotics of fictional mechanics, an elegiac resistance to the thread of fiction fraying into nothingness. The motif of thermodynamics is no mere literary conceit here. Consider the opening sentence in Borges:Of the many problems which exercised the reckless discernment of Lönnrot, none was so strange—so rigorously strange, shall we say—as the periodic series of bloody events which culminated at the villa of Triste-le-Roy, amid the ceaseless aroma of the eucalypti. (Borges 76)The subordinate clause, as a means of adjectival and adverbial augmentation, implies a potentially infinite sentence through the sheer force of grammatical convention, a machine-like resistance to running out of puff:Under the notable influence of Chesterton (contriver and embellisher of elegant mysteries) and the palace counsellor Leibniz (inventor of the pre-established harmony), in my idle afternoons I have imagined this story plot which I shall perhaps write someday and which already justifies me somehow. (72)In “Pierre Menard, Author of the Quixote,” a single adjective charmed with emphasis will do to imply an unseen network:The visible work left by this novelist is easily and briefly enumerated. (Borges 36)The annotation of this network is the inexorable issue of the inflection: “I have said that Menard’s work can be easily enumerated. Having examined with care his personal files, I find that they contain the following items.” (37) This is a sample selection from nineteen entries:a) A Symbolist sonnet which appeared twice (with variants) in the review La conque (issues of March and October 1899).o) A transposition into alexandrines of Paul Valéry’s Le cimitière marin (N.R.F., January 1928).p) An invective against Paul Valéry, in the Papers for the Suppression of Reality of Jacques Reboul. (37-38)Lists, when we encounter them in Jorge Luis Borges, are always contextual, supplying necessary detail to expand upon character and situation. And they are always intertextual, anchoring this specific fictional world to others (imaginary, real, fabulatory or yet to come). The collation and annotation of the literary works of an imagined author (Pierre Menard) of an invented author (Edmond Teste) of an actual author (Paul Valéry) creates a recursive, yet generative, feedback loop of reference and literary progeny. As long as one of these authors continues to write, or write of the work of at least one of the others, a persistent fictional present tense is ensured.Consider Hillel Schwartz’s use of the list in his Making Noise (2011). It not only lists what can and is inevitably heard, in this instance the European 1700s, but what it, or local aural colour, is heard over:Earthy: criers of artichokes, asparagus, baskets, beans, beer, bells, biscuits, brooms, buttermilk, candles, six-pence-a-pound fair cherries, chickens, clothesline, cockles, combs, coal, crabs, cucumbers, death lists, door mats, eels, fresh eggs, firewood, flowers, garlic, hake, herring, ink, ivy, jokebooks, lace, lanterns, lemons, lettuce, mackeral, matches […]. (Schwartz 143)The extended list and the catalogue, when encountered as formalist set pieces in fiction or, as in Schwartz’s case, non-fiction, are the expansive equivalent of le mot juste, the self-conscious, painstaking selection of the right word, the specific detail. Of Ulysses, Kenner observes that it was perfectly natural that it “should have attracted the attention of a group of scholars who wanted practice in compiling a word-index to some extensive piece of prose (Miles Hanley, Word Index to Ulysses, 1937). More than any other work of fiction, it suggests by its texture, often by the very look of its pages, that it has been painstakingly assembled out of single words…” (31-32). In a book already crammed with detail, with persistent reference to itself, to other texts, other media, such formalist set pieces as the following from the oneiric “Circe” episode self-consciously perform for our scrutiny fiction’s insatiable hunger for more words, for invention, the Latin root of which also gives us the word inventory:The van of the procession appears headed by John Howard Parnell, city marshal, in a chessboard tabard, the Athlone Poursuivant and Ulster King of Arms. They are followed by the Right Honourable Joseph Hutchinson, lord mayor Dublin, the lord mayor of Cork, their worships the mayors of Limerick, Galway, Sligo and Waterford, twentyeight Irish representative peers, sirdars, grandees and maharajahs bearing the cloth of estate, the Dublin Metropolitan Fire Brigade, the chapter of the saints of finance in their plutocratic order of precedence, the bishop of Down and Connor, His Eminence Michael cardinal Logue archbishop of Armagh, primate of all Ireland, His Grace, the most reverend Dr William Alexander, archbishop of Armagh, primate of all Ireland, the chief rabbi, the Presbyterian moderator, the heads of the Baptist, Anabaptist, Methodist and Moravian chapels and the honorary secretary of the society of friends. (Joyce, Ulysses 602-604)Such examples demonstrate how Joycean inventories break from narrative as architectonic, stand-alone assemblages of information. They are Rabelaisian irruptions, like Philip Marlow’s lesions, that erupt in swollen bas-relief. The exaggerated, at times hysterical, quality of such lists, perform the hallucinatory work of displacement and condensation (the Homeric parallel here is the transformation of Odysseus’s men into swine by the witch Circe). Freudian, not to mention Stindberg-ian dream-work brings together and juxtaposes images and details that only make sense as non-sense (realistic but not real), such as the extraordinary explosive gathering of civic, commercial, political, chivalric representatives of Dublin in this foreshortened excerpt of Bloom’s regal campaign for his “new Bloomusalem” (606).The text’s formidable echolalia, whereby motifs recur and recapitulate into leitmotifs, ensures that the act of reading Ulysses is always cross-referential, suggesting the persistence of a conjured world that is always already still coming into being through reading. And it is of course this forestalling of Newton’s Second Law that Joyce brazenly conducts, in both the textual and physical sense, in Finnegans Wake. The Wake is an impossible book in that it infinitely sustains the circulation of words within a closed system, creating a weird feedback loop of cyclical return. It is a text that can run indefinitely through the force of its own momentum without coming to a conclusion. In a text in which the author’s alter ego is described in terms of the technology of inscription (Shem the Penman) and his craft as being a “punsil shapner,” (Joyce, Finnegans 98) Norbert Wiener’s descriptive example of feedback as the forestalling of entropy in the conscious act of picking up a pencil is apt: One we have determined this, our motion proceeds in such a way that we may say roughly that the amount by which the pencil is not yet picked up is decreased at each stage. (Wiener 7) The Wake overcomes the book’s, and indeed writing’s, struggle with entropy through the constant return of energy into its closed system as a cycle of endless return. Its generative algorithm can be represented thus: “… a long the riverrun …” (628-3). The Wake’s sense of unending confounds and contradicts, in advance, Frank Kermode’s averring to Newton’s Second Law in his insistence that the progression of all narrative fiction is defined in terms of the “sense of an ending,” the expectation of a conclusion, whereby the termination of words makes “possible a satisfying consonance with the origins and with the middle” (Kermode 17). It is the realisation of the novel imagined by Silas Flannery, the fictitious author in Italo Calvino’s If on a winter’s night a traveller, an incipit that “maintains for its whole duration the potentiality of the beginning” (Calvino 140). Finnegans Wake is unique in terms of the history of the novel (if that is indeed what it is) in that it is never read, but (as Joseph Frank observed of Joyce generally) “can only be re-read” (Frank 19). With Wiener’s allegory of feedback no doubt in mind, Jacques Derrida’s cybernetic account of the act of reading Joyce comes, like a form of echolalia, on the heels of Calvino’s incipit, his perpetual sustaining of the beginning: you stay on the edge of reading Joyce—for me this has been going on for twenty-five or thirty years—and the endless plunge throws you back onto the river-bank, on the brink of another possible immersion, ad infinitum … In any case, I have the feeling that I haven’t yet begun to read Joyce, and this “not having begun to read” is sometimes the most singular and active relationship I have with his work. (Derrida 148) Derrida wonders if this process of ongoing immersion in the text is typical of all works of literature and not just the Wake. The question is rhetorical and resonates into silence. And it is silence, ultimately, that hovers as a mute herald of the end when words will simply run out.Post(script)It is in the nature of all writing that it is read in the absence of its author. Perhaps the most typical form of writing, then, is the suicide note. In an extraordinary essay, “Goodbye, Cruel Words,” Mark Dery wonders why it has been “so neglected as a literary genre” and promptly sets about reviewing its decisive characteristics. Curiously, the list features amongst its many forms: I’m done with lifeI’m no goodI’m dead. (Dery 262)And references to lists of types of suicide notes are among Dery’s own notes to the essay. With its implicit generic capacity to intransitively add more detail, the list becomes in the light of the terminal letter a condition of writing itself. The irony of this is not lost on Dery as he ponders the impotent stoicism of the scribbler setting about the mordant task of writing for the last time. Writing at the last gasp, as Dery portrays it, is a form of dogged, radical will. But his concluding remarks are reflective of his melancholy attitude to this most desperate act of writing at degree zero: “The awful truth (unthinkable to a writer) is that eloquent suicide notes are rarer than rare because suicide is the moment when language fails—fails to hoist us out of the pit, fails even to express the unbearable weight” (264) of someone on the precipice of the very last word they will ever think, let alone write. Ihab Hassan (1967) and George Steiner (1967), it would seem, were latecomers as proselytisers of the language of silence. But there is a queer, uncanny optimism at work at the terminal moment of writing when, contra Dery, words prevail on the verge of “endless, silent night.” (264) Perhaps when Newton’s Second Law no longer has carriage over mortal life, words take on a weird half-life of their own. Writing, after Socrates, does indeed circulate indiscriminately among its readers. There is a dark irony associated with last words. When life ceases, words continue to have the final say as long as they are read, and in so doing they sustain an unlikely, and in their own way, stoical sense of unending.ReferencesBair, Deirdre. Samuel Beckett: A Biography. London: Jonathan Cape, 1978.Beckett, Samuel. Molloy Malone Dies. The Unnamable. London: John Calder, 1973.---. Watt. London: John Calder, 1976.Borges, Jorge Luis. Labyrinths. Selected Stories &amp; Other Writings. Ed. Donald A. Yates &amp; James E. Irby. New York: New Directions, 1964.Calvino, Italo. If On A Winter’s Night A Traveller. Trans. William Weaver, London: Picador, 1981.Delville, Michael, and Andrew Norris. “Frank Zappa, Captain Beefheart, and the Secret History of Maximalism.” Ed. Louis Armand. Contemporary Poetics: Redefining the Boundaries of Contemporary Poetics, in Theory &amp; Practice, for the Twenty-First Century. Evanston: Northwestern UP, 2007. 126-49.Derrida, Jacques. “Two Words for Joyce.” Post-Structuralist Joyce. Essays from the French. Ed. Derek Attridge and Daniel Ferrer. Cambridge: Cambridge UP, 1984. 145-59.Dery, Mark. I Must Not think Bad Thoughts: Drive-by Essays on American Dread, American Dreams. Minneapolis: U of Minnesota P, 2012.Frank, Joseph, “Spatial Form in Modern Literature.” Sewanee Review, 53, 1945: 221-40, 433-56, 643-53.Flaubert, Gustave. Bouvard and Pécuchet. Trans. A. J. KrailSheimer. Harmondsworth: Penguin, 1976.Flaubert, Gustave. Dictionary of Received Ideas. Trans. A. J. KrailSheimer. Harmondsworth: Penguin, 1976.Hassan, Ihab. The Literature of Silence: Henry Miller and Samuel Beckett. New York: Knopf, 1967.Joyce, James. Finnegans Wake. London: Faber and Faber, 1975.---. Ulysses. Harmondsworth: Penguin, 1992.Kenner, Hugh. The Stoic Comedians. Berkeley: U of California P, 1974.Kermode, Frank. The Sense of an Ending: Studies in the Theory of Narrative Fiction. New York: Oxford U P, 1966.‪Levin, Bernard. Enthusiasms. London: Jonathan Cape, 1983.MacGowran, Jack. MacGowran Speaking Beckett. Claddagh Records, 1966.Pinter, Harold. The Birthday Party. London: Methuen, 1968.Potter, Dennis. The Singing Detective. London, Faber and Faber, 1987.Robbe-Grillet, Alain. Jealousy. Trans. Richard Howard. London: John Calder, 1965.Schwartz, Hillel. Making Noise. From Babel to the Big Bang and Beyond. New York: Zone Books, 2011.Steiner, George. Language and Silence: New York: Atheneum, 1967.Wiener, Norbert. Cybernetics, Or Control and Communication in the Animal and the Machine. Cambridge, Mass.: MIT Press, 1965.

<strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidney</strong><strong>s</strong><strong> epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Radom, Poland</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>С.И. Доломатов, В.А. Жуков </strong> <strong>S.I. </strong><strong>Dolomatov, </strong><strong>W. </strong><strong>Zukow</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Эпигенетика почек</strong> <strong>Kidneys epigenetics</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radom, 2019</strong> <strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidneys epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Radom, Poland</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>С.И. Доломатов, В.А. Жуков </strong> <strong>S.I. </strong><strong>Dolomatov, </strong><strong>W. </strong><strong>Zukow</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Эпигенетика почек</strong> <strong>Kidneys epigenetics</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radom, 2019</strong> <strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidneys epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; <strong>Reviewers:</strong> <strong>dr hab. </strong><strong>R</strong><strong>. </strong><strong>Muszkieta, prof. nadzw.</strong><strong> (</strong><strong>Poland</strong><strong>)</strong> <strong>dr hab. M</strong><strong>. </strong><strong>Napierała, prof. nadzw</strong><strong> (</strong><strong>Poland</strong><strong>)</strong> &nbsp; <strong>АННОТАЦИЯ</strong> В книге представлены сведения о роли эпигенетических механизмов в системе контроля функции почек в норме и при патологии. Результаты анализа роли эпигенетического контроля экспрессии генов транспортных и регуляторных белков почки в норме указывают, во-первых, на высокую пластичность процессов изменения экспрессии генов. Во-вторых, иллюстрируют их способность адекватно реагировать на изменения параметров гомеостатических функций почек, что, в свою очередь, позволяет рассматривать данные процессы в качестве еще одного звена управления деятельностью органа наряду с нейро-эндокринными и внутриорганными уровнями гуморального контроля водно-солевого баланса организма. Приведены факты, подчеркивающие вовлеченность гуморальных факторов системного действия и внутрипочечных систем гуморального контроля в процессы эпигенетической перестройки экспрессии генов ренальной паренхимы в норме и при патологии. Также анализируется роль факторов среды в регуляции экспрессии генов. &nbsp; <strong>ANNOTATION</strong> The book provides information about the role of epigenetic mechanisms in the system of monitoring renal function in normal and pathological conditions. The results of the analysis of the role of epigenetic control of gene expression of kidney transport and regulatory proteins normally indicate, firstly, the high plasticity of gene expression change processes. Secondly, they illustrate their ability to adequately respond to changes in the parameters of homeostatic functions of the kidneys, which, in turn, makes it possible to consider these processes as another element in the management of organ activity along with neuro-endocrine and intraorgan levels of the humoral control of the body&rsquo;s water-salt balance. The facts that emphasize the involvement of humoral factors of systemic action and intrarenal systems of humoral control in the processes of epigenetic rearrangement of the expression of renal parenchyma genes in normal and pathological conditions are presented. The role of environmental factors in the regulation of gene expression is also analyzed. &nbsp; <strong>Ключевые слова: почки, эпигенетика.</strong> <strong>Key words: kidneys, epigenetics.</strong> &nbsp; &copy; The Author(s) 2019. This monograph is published with Open Access. Open Access This monograph is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Noncommercial License which permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author(s) and source are credited. &nbsp; &nbsp; Attribution &mdash; You must attribute the work in the manner specified by the author or licensor (but not in any way that suggests that they endorse you or your use of the work). Noncommercial &mdash; You may not use this work for commercial purposes. Share Alike &mdash; If you alter, transform, or build upon this work, you may distribute the resulting work only under the same or similar license to this one. &nbsp; Zawartość jest objęta licencją Creative Commons Uznanie autorstwa-Użycie niekomercyjne-Na tych samych warunkach 4.0 &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; <strong>DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.</strong><strong>3270699</strong> &nbsp; <strong>PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Polska ul. 1905 roku 26/28 26-600 Radom Tel: 048 383 66 05 mail: med@rsw.edu.pl &nbsp; <strong>144</strong><strong> p. Number of characters: 2</strong><strong>50</strong><strong> 000 (with abstracts). Number of images:</strong><strong> 4 </strong><strong>x 1000 characters (lump sum) =</strong><strong> 4 </strong><strong>000 characters.</strong> <strong>Total: Number of characters: 2</strong><strong>54</strong><strong> 000 (with abstracts, summaries and graphics) = 6,</strong><strong>35</strong><strong> sheet publications.</strong> <strong>СОДЕРЖАНИЕ</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>ВВЕДЕНИЕ</strong> <strong>7</strong> <strong>ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ</strong> <strong>8</strong> <strong>INTRODUCTION</strong> <strong>11</strong> <strong>GENERAL INFORMATION ON EPIGENETIC MECHANISMS</strong> <strong>13</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ВВЕДЕНИЕ И ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ&raquo;</strong> <strong>16</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ГЛАВА 1. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ</strong><strong> </strong><strong>ФУНКЦИИ</strong><strong> </strong><strong>ПОЧЕК</strong><strong> </strong><strong>В</strong><strong> </strong><strong>НОРМЕ</strong> <strong>2</strong><strong>1</strong> <strong>1.1. ПЛАСТИЧНОСТЬ СИСТЕМ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ МОДУЛЯЦИИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ</strong> <strong>23</strong> <strong>1.2. ЭНДОКРИННЫЕ ФАКТОРЫ РЕГУЛЯЦИИ ВОДНО-СОЛЕВОГО БАЛАНСА ОРГАНИЗМА В СИСТЕМЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ КОНТРОЛЯ ГОМЕОСТАЗА</strong> <strong>27</strong> <strong>1.2.1. АРГИНИН-ВАЗОПРЕССИН (АВП)</strong> <strong>27</strong> <strong>1.2.2. НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ</strong> <strong>30</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ </strong><strong>В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК В НОРМЕ&raquo;</strong> <strong>33</strong> <strong>ГЛАВА 2. НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> <strong>47</strong> <strong>2.1. ИЗМЕНЕНИЕ ТЕМПЕРАТУРНОГО РЕЖИМА, КАК ФАКТОР ИНДУКЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> <strong>49</strong> <strong>2.2. ГИПОКСИЯ</strong> <strong>50</strong> <strong>2.3. ГИПЕРГЛИКЕМИЯ</strong> <strong>52</strong> <strong>2.4. ТЯЖЕЛЫЕ МЕТАЛЛЫ</strong> <strong>54</strong> <strong>2.5. ЭНДОКРИНОПАТИИ</strong> <strong>57</strong> <strong>2.6. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ, ИНДУЦИРОВАННЫЕ ПАТОГЕННЫМИ МИКРООРГАНИЗМАМИ</strong> <strong>59</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ&raquo;</strong> <strong>61</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ</strong> <strong>69</strong> <strong>3.1. РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА (РАС)</strong> <strong>70</strong> <strong>3.2. МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ.</strong> <strong>76</strong> <strong>3.3. ТРАНСФОРМИРУЮЩИЙ ФАКТОР РОСТА-бета1 </strong> <strong>79</strong> <strong>3.4. МОЛЕКУЛА ОКСИДА АЗОТА (</strong><strong>NO</strong><strong>)</strong> <strong>83</strong> <strong>3.5. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ СИСТЕМЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК</strong> <strong>87</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ&raquo;</strong> <strong>89</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ГЛАВА 4. БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ </strong> <strong>105</strong> <strong>4.1. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ АНАЛИЗА ЭКСПРЕССИИ БЕЛКОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС В ОНКОЛОГИИ</strong> <strong>107</strong> <strong>4.1.1. Рецепторы к А-</strong><strong>II</strong> <strong>107</strong> <strong>4.1.2. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент (АСЕ-1)</strong> <strong>108</strong> <strong>4.1.3. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент-2 (АСЕ-2) и ось ACE2/Ang-(1&ndash;7)/M</strong><strong>AS</strong><strong>1</strong> <strong>110</strong> <strong>4.1.4. Ангиотензиноген</strong> <strong>111</strong> <strong>4.1.5. (Про)Ренин</strong> <strong>112</strong> <strong>4.2. ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, КАК ВОЗМОЖНЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ ЭКСПРЕССИИ ПРОТЕИНОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ</strong> <strong>114</strong> <strong>4.3. ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭКСПРЕССИИ КОМПОНЕНТОВ РАС И ЛОКАЛЬНАЯ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА</strong> <strong>116</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ&raquo;</strong> <strong>120</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ВВЕДЕНИЕ</strong> &nbsp; Заболевание почек является одной из наиболее актуальных глобальных проблем современной медицины. Данные медицинской статистики показывают неуклонный рост числа нефрологических пациентов, нуждающихся в диализе и трансплантации органа (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Zununi Vahed S. et al., 2016). Дополняет драматичность картины тот факт, что данная тенденция демонстрирует актуальность и в отношении детей, включая новорожденных (Woroniecki R. et al., 2011; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016). Проблема носит серьезный характер, но даже привлечение к ее преодолению подходов генетики, основанных на законах моногенного наследования Г. Менделя, не в полной мере решает поставленную задачу. Выводы специалистов по медицинской генетике, изучающих наследование патологических признаков, способствующих повышению рисков возникновения почечной недостаточности, сопровождаются констатацией практической значимости выяснения эпигенетических механизмов поражения ткани почек (K&ouml;ttgen A. et al., 2010; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016; Ma R.C.W., 2016). Действительно, обзоры результатов экспериментальных и клинических исследований, указывают на необходимость более глубокого развития научного направления, связанного с эпигенетическими механизмами патогенеза почечной недостаточности (Thomas M.C., 2016; Witasp A. et al., 2017). Вместе с тем, особенность деятельности почки заключается в том, что различные сегменты ее структурно-функциональной единицы &ndash; нефрона, обладают существенными отличиями между собой, связанными с их транспортными возможностями, набором гуморальных факторов регуляции их активности и физико-химическими параметрами среды микроокружения. Действительно, гомеостатические функции разных отделов нефрона, координируются достаточно сложной системой гуморальных факторов, определяющих физиологические и патофизиологические механизмы реакции почек на изменения параметров водных бассейнов организма и внешних неблагоприятных воздействий. К числу таких гуморальных факторов следует отнести ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) (Lee-Son K., Jetton J.G, 2016), оксид азота (Shirodkar A.V., Marsden P.A., 2011), трансформирующий фактор роста-бета (Shi M. et al., 2011) и т.д. Перечисленные гуморальные факторы контроля органогенеза и гомеостатических функций почек требуют более глубокого изучения, поскольку могут также являться медиаторами структурно-функциональных нарушений ренальной паренхимы, связанных, в том числе и с эпигенетическими преобразованиями процессов транскрипции и трансляции в условиях острой и хронической почечной недостаточности. С этих позиций, актуальность эпигенетического подхода обусловлена тем, что, во-первых, сведения об изменениях экспрессии генов, осуществляющих контроль над биосинтезом и экспрессией протеинов ренальной паренхимы, а также системных и внутрипочечных гуморальных факторов регуляции гомеостатической функции почек могут быть использованы в совершенствовании методов современной лабораторной диагностики заболеваний почек (Kobori H. et al., 2008). Во-вторых, выяснение эпигенетических механизмов патогенеза почечной недостаточности открывает перспективу в разработке принципиально новых фармакологических препаратов, в том числе, контролирующих синтез ренальной паренхимой различных физиологически активных молекул (Marumo T. et al., 2008; Reddy M.A, Natarajan R., 2015). В-третьих, выяснение эпигенетических механизмов прогрессирования почечной недостаточности позволяет по-новому оценить спектр применения и нефропротекторных свойств уже известных и широко применяемых препаратов, действие которых основано на коррекции активности гуморальных систем контроля гомеостатических функций органа (Reddy M.A. et al., 2014; Hayashi K. et al., 2015). Таким образом, мы видим свою задачу в том, чтобы попытаться интегрировать современные достижения молекулярной биологии и биохимии в уже существующую систему научных представлений о физиологических механизмах регуляции деятельности почек и патофизиологических процессах патогенеза становления и прогрессирования почечной недостаточности. Следовательно, цель нашей работы сводится к выяснению нескольких вопросов. Во-первых, какова роль эпигенетической трансформации хроматина и микро РНК в физиологических механизмах регуляции деятельности почек? Во-вторых, какова роль эпигенетических процессов нарушения баланса системного и внутрипочечного метаболизма гуморальных факторов регуляции функции почек в становлении и прогрессировании почечной недостаточности? <strong>ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ</strong> &nbsp; Эпигенетика &mdash; современное научное направление, изучающее механизмы регуляции экспрессии генов. Эпигенетические механизмы не оказывают влияния на первичную структуру нуклеиновых кислот (Beckerman P. et al., 2014) и реализуются процессами метилирования и деметилирования ДНК (van der Wijst M.G.P. et al., 2015), РНК (Saletore Y. et al., 2013) и посттрансляционным процессингом гистоновых белков (Voon H.P.J., Wong L.H., 2016; Jamal A. et al., 2012). По нашему мнению, важно отметить, что процессы синтеза и постранскрипционного процессинга микро РНК находятся под жестким контролем энзимов (Treiber T. et al., 2019; Michlewski G., C&aacute;ceres J.F., 201(). Помимо этого, микро РНК могут выполнять важную функцию в регуляции биосинтеза белка на уровне транскрипции или трансляции (Petrillo F. et al., 2017; Thomas M.J. et al., 2018). По данным авторов цитируемых обзоров, изучение метаболизма микро РНК в различных биологических средах организма способствует разработке принципиально новых методов диагностики и лечения заболеваний почек. Помимо этого, эпигенетические механизмы принимают участие в адаптивных реакциях организма и популяции в ответ на изменения факторов среды через модуляцию экспрессии генов (Zama A.M., Uzumcu M., 2010). Одним из наиболее изученных эпигенетических механизмов регуляции экспрессии генов является процесс метилирования ДНК. Данный процесс заключается в присоединении метиловых групп (CH₃) к одному из четырех видов нуклеотидов ДНК путем образования между ними ковалентной связи, однако, порядок последовательности нуклеотидов в цепи ДНК при этом не меняется (Lister R. et al., 2009;Woroniecki R. et al., 2011). За присоединение метиловых групп к нуклеотидам отвечает один из четырех изоферментов ядерных ДНК-метилтрансфераз (DNMT) &ndash; а именно DNMT1, DNMT2, DNMT3a или DNMT3b (Reddy M.A., Natarajan R., 2015; Efimova O.A. et al., 2012). DNMT1 распознает полуметилированную ДНК (каждую из её цепей) во время репликации (Bechtel W. et al., 2010). DNMT3a и DNMT3b обеспечивают метилирование ДНК de novo, т. е. повторно, в новых сайтах. Функция DNMT2 до сих пор является предметом дискуссии (Jamal A. et al., 2012). ДНК-метилтрансферазы обладают способностью встраивать особые &laquo;метки&raquo; в нуклеиновые кислоты, что приводит к изменению экспрессии данных генов (van der Wijst M.G.P. et al., 2015). Высказывается предположение о том, что эпигенетические &laquo;метки&raquo; в цепи ДНК блокируют процесс транскрипции более двух третей объема ДНК (Ponnaluri V.K.C. et al., 2016). Таким образом, клетки организма применяют ковалентную модификацию ДНК с целью регуляции экспрессии генов по так называемому принципу &ldquo;on/off&rdquo; (Quarta C. et al., 2016). Метилирование ДНК в большинстве случаев происходит на цитозиновом азотистом основании (С), располагающимся в паре с гуанином (G), на так называемых CpG-участках, или CpG-кластерах (Dwivedi R.S. et al., 2011). В человеческом организме около 70-80% CpG-динуклеотидов находятся в метилированном состоянии (Ziller M.J. et al., 2013). Участки цепи ДНК, где плотность CpG-кластеров особенно высока, называют CpG-островками (Zhang D. et al., 2009). Однако процесс метилирования ДНК осуществляется на участках с пониженной плотностью CpG-динуклеотидов (Ziller M.J. et al., 2013). Наряду с процессом метилирования ДНК большое значение в эпигенетической регуляции экспрессии генов имеет процесс деметилирования (van der Wijst M.G.P. et al., 2015; Yefimova O.A. et al., 2012). Деметилирование ДНК &ndash; процесс высвобождения ДНК от метильных групп, который осуществляется при помощи специальных ферментов демиталаз (Auclair G., Weber M., 2012). Кроме того, к эпигенетическим механизмам относят также модификации белков-гистонов в результате процессов ацетилирования, деацетилирования, фосфорилирования, убиквитинирования и др. (Ganai S.A. et al., 2016; Araki Y., Mimura T., 2017;). Процессы ацетилирования и деацетилирования возможны благодаря ряду специфических ферментов &mdash; гистонацетилазам (ацетилтрансферазам, HAT) и гистондеацетилазам (HDAC) (Gong F. et al., 2016). Фосфорилирование же происходит за счет ферментов киназ (фосфотрансфераз) (Araki Y., Mimura T., 2017; Nathan D. et al., 2012). Ковалентная модификация гистонов, как правило, ослабляет связь гистонового кора нуклеосомы и ДНК, что способствует доступности молекулы ДНК для процесса транскрипции (Rossetto D. et al., 2012). Однако, это правило не носит универсальный характер. Например, ацетилирование лизина в положении 27 гистона H3 (H3K27ac) ведёт к усилению экспрессии генов. Сочетание ацетилированного лизина 14 (H3K14ac) и фосфорилированного серина 10 гистона H3 (H3S10ph) так же говорит о повышенной экспрессии генов (Chen K.W., Chen L., 2017). Наряду с этим другие модификации, а именно ацетилирование лизина H2AK5, H2BK20, H3K14, H4K5 и др. и фосфорилирование треонина H3T3 и серина H3S28 и H4S1 аналогично приводят к активированию гена (Araki Y., Mimura T., 2017; Wang Z. et al., 2008; Rossetto D. et al., 2012). Деацетилирование гистонов, напротив, сопровождается инактивацией гена, поскольку влечет за собой конденсацию ДНК и невозможность протекания транскрипции (Ganai S.A. et al., 2016). Посттранскрипционная экспрессия генов регулируется таким эпигенетическим механизмом как интерференция РНК. Интерференция РНК &mdash; это процесс подавления процесса биосинтеза белка (транскрипция, трансляция) при помощи микро РНК (Nabzdyk C.S. et al., 2017). При этом микро РНК может оказывать непосредственное влияние на состояние трансляции (Dwivedi R.S. et al., 2011; Cui J. et al., 2017). Собственно процесс подавления экспрессии генов именуется сайленсингом (Cui J. et al., 2017). МикроРНК &mdash; это класс коротких одноцепочечных некодирующих РНК длиной в 21-24 нуклеотида (Dwivedi R.S. et al., 2011; Zhang D. et al., 2009). За производство микро РНК ответственны эндогенные некодирующие участки ДНК. Помимо трансляции микро РНК обладает способностью подавлять экспрессию генов на стадии транскрипции (Dwivedi R.S. et al., 2011). Все регуляторные эффекты микро РНК встроены в определенную систему эпигенетического контроля функций данной популяции клеток (Dwivedi R.S. et al., 2011). Анализируя современные данные литературы, можно предположить, что эпигенетические механизмы являются важным элементом адаптации на популяционном и организменном уровне, осуществляющим координацию экспрессии генов адекватно изменениям факторов внешней среды. В нашем сознании понятие &laquo;эпигенетические механизмы&raquo; чаще ассоциируются с феноменом фетального программирования. Между тем, их деятельность активно протекает и в постнатальный период онтогенеза. Сложно сказать в чем именно может иметь место несовершенство этой формы адаптивного ответа, однако, ее реализация зачастую сопряжена с активацией патогенетических механизмов различных систем органов. <strong>INTRODUCTION</strong> &nbsp; Kidney disease is one of the most pressing global problems of modern medicine. Medical statistics show a steady increase in the number of nephrological patients in need of dialysis and organ transplantation (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Zununi Vahed S. et al., 2016). The drama of the picture complements the fact that this trend also shows relevance for children, including newborns (Woroniecki R. et al., 2011; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016). The problem is serious, but even the attraction of genetics approaches based on the monogenic inheritance laws of G. Mendel to its overcoming does not fully solve the problem posed. The findings of specialists in medical genetics who study the inheritance of pathological signs that increase the risk of renal failure are accompanied by a statement of the practical importance of finding out the epigenetic mechanisms of kidney tissue damage (K&ouml;ttgen A. et al., 2010; Lee-Son K., Jetton JG, 2016; Ma RCW, 2016). Indeed, reviews of the results of experimental and clinical studies indicate the need for a deeper development of the scientific direction related to the epigenetic mechanisms of the pathogenesis of renal failure (Thomas M.C., 2016; Witasp A. et al., 2017). At the same time, the peculiarity of the kidney activity is that the various segments of its structural and functional unit, the nephron, have significant differences among themselves related to their transport capabilities, a set of humoral factors regulating their activity and the physicochemical parameters of the microenvironment. Indeed, the homeostatic functions of different parts of the nephron are coordinated by a rather complex system of humoral factors that determine the physiological and pathophysiological mechanisms of the reaction of the kidneys to changes in the parameters of the body&rsquo;s water basins and external adverse effects. These humoral factors include the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) (Lee-Son K., Jetton JG, 2016), nitric oxide (Shirodkar AV, Marsden PA, 2011), transforming growth factor-beta (Shi M. et al., 2011), etc. The listed humoral factors controlling organogenesis and homeostatic functions of the kidneys require further study, since they can also mediate structural and functional disorders of the renal parenchyma, including epigenetic transformations of transcription and translation in conditions of acute and chronic renal failure. From this point of view, the relevance of the epigenetic approach is due to the fact that, firstly, information on changes in the expression of genes that control biosynthesis and expression of renal parenchyma proteins, as well as systemic and intrarenal humoral factors regulating the homeostatic function of the kidneys can be used to improve modern methods. laboratory diagnosis of kidney disease (Kobori H. et al., 2008). Secondly, the clarification of the epigenetic mechanisms of renal failure pathogenesis opens up the prospect of developing fundamentally new pharmacological drugs, including those controlling the synthesis of renal parenchyma of various physiologically active molecules (Marumo T. et al., 2008; Reddy MA, Natarajan R., 2015) . Third, clarifying the epigenetic mechanisms of progression of renal failure allows us to re-evaluate the range of applications and the nephroprotective properties of already known and widely used drugs, which are based on correcting the activity of the humoral control systems of homeostatic organ functions (Reddy MA et al., 2014; Hayashi K . et al., 2015). Thus, we see our task in trying to integrate modern advances in molecular biology and biochemistry into the already existing system of scientific ideas about the physiological mechanisms of regulating kidney activity and the pathophysiological processes of the pathogenesis of renal failure and progression. Consequently, the goal of our work comes down to clarifying a few questions. First, what is the role of epigenetic transformation of chromatin and micro RNA in the physiological mechanisms of regulation of kidney activity? Secondly, what is the role of the epigenetic processes of imbalance of the systemic and intrarenal metabolism of humoral factors regulating the function of the kidneys in the formation and progression of renal failure? <strong>GENERAL INFORMATION ON EPIGENETIC MECHANISMS</strong> &nbsp; Epigenetics is a modern scientific direction that studies the mechanisms of regulation of gene expression. Epigenetic mechanisms do not affect the primary structure of nucleic acids (Beckerman P. et al., 2014) and are implemented by DNA methylation and demethylation processes (van der Wijst MGP et al., 2015), RNA (Saletore Y. et al., 2013) and post-translational processing of histone proteins (Voon HPJ, Wong LH, 2016; Jamal A. et al., 2012). In our opinion, it is important to note that the processes of synthesis and post-transcriptional processing of micro RNA are tightly controlled by enzymes (Treiber T. et al., 2019; Michlewski G., C&aacute;ceres JF, 201 (). In addition, micro RNA can perform an important function in the regulation of protein biosynthesis at the level of transcription or translation (Petrillo F. et al., 2017; Thomas MJ et al., 2018). According to the authors of the cited reviews, the study of the metabolism of micro RNA in various biological media of the body contributes to the development of fundamentally new diagnostic methods and kidney disease treatment. of this, epigenetic mechanisms are involved in adaptive responses of the organism and population in response to changes in environmental factors through modulation of gene expression (Zama A.M., Uzumcu M., 2010). One of the most studied epigenetic mechanisms of regulation of gene expression is the process of DNA methylation. This process involves the addition of methyl groups (CH3) to one of four types of DNA nucleotides by forming a covalent bond between them, however, the order of the sequence of nucleotides in the DNA chain does not change (Lister R. et al., 2009; Woroniecki R. et al., 2011). One of the four nuclear DNA methyltransferase isoenzymes (DNMT), namely DNMT1, DNMT2, DNMT3a or DNMT3b, is responsible for the addition of methyl groups to nucleotides (Reddy M.A., Natarajan R., 2015; Efimova O.A. et al., 2012). DNMT1 recognizes semi-methylated DNA (each of its chains) during replication (Bechtel W. et al., 2010). DNMT3a and DNMT3b provide de novo methylation of DNA, i.e., repeatedly, in new sites. The DNMT2 function is still under discussion (Jamal A. et al., 2012). DNA methyltransferases have the ability to embed specific &ldquo;tags&rdquo; in nucleic acids, which leads to changes in the expression of these genes (van der Wijst M.G.P. et al., 2015). It is suggested that epigenetic &ldquo;tags&rdquo; in the DNA chain block the transcription process for more than two thirds of the DNA volume (Ponnaluri V.K.C. et al., 2016). Thus, the cells of an organism use covalent modification of DNA in order to regulate gene expression according to the so-called &ldquo;on / off&rdquo; principle (Quarta C. et al., 2016). DNA methylation in most cases occurs on the cytosine nitrogen base (C), which is paired with guanine (G), on the so-called CpG sites, or CpG clusters (Dwivedi R.S. et al., 2011). In the human body, about 70-80% of CpG dinucleotides are in the methylated state (Ziller M.J. et al., 2013). The portions of the DNA chain where the density of CpG clusters is particularly high are called CpG islands (Zhang D. et al., 2009). However, the process of DNA methylation is carried out in areas with low density of CpG dinucleotides (Ziller M.J. et al., 2013). Along with the process of DNA methylation, the process of demethylation is of great importance in the epigenetic regulation of gene expression (van der Wijst M.G.P. et al., 2015; Yefimova O.A. et al., 2012). DNA demethylation is the process of DNA release from methyl groups, which is carried out with the help of special enzymes of demetallas (Auclair G., Weber M., 2012). In addition, modifications of histone proteins as a result of acetylation, deacetylation, phosphorylation, ubiquitination, etc. are also considered epigenetic mechanisms (Ganai S.A. et al., 2016; Araki Y., Mimura T., 2017;). Acetylation and deacetylation processes are possible due to a number of specific enzymes - histone acetylases (acetyltransferases, HAT) and histone deacetylases (HDAC) (Gong F. et al., 2016). Phosphorylation occurs at the expense of enzymes of kinases (phosphotransferases) (Araki Y., Mimura T., 2017; Nathan D. et al., 2012). Covalent modification of histones, as a rule, weakens the connection between the histone core of the nucleosome and DNA, which contributes to the availability of the DNA molecule for the transcription process (Rossetto D. et al., 2012). However, this rule is not universal. For example, acetylation of lysine at position 27 of histone H3 (H3K27ac) leads to increased gene expression. The combination of acetylated lysine 14 (H3K14ac) and phosphorylated serine 10 histone H3 (H3S10ph) also indicates increased gene expression (Chen K.W., Chen L., 2017). Along with this, other modifications, namely acetylation of lysine H2AK5, H2BK20, H3K14, H4K5, etc., and threonine H3T3 and serine H3S28 and H4S1 phosphorylation similarly lead to gene activation (Araki Y., Mimura T., 2017; Wang Z. et al ., 2008; Rossetto D. et al., 2012). On the contrary, histone deacetylation is accompanied by gene inactivation, as it entails DNA condensation and the impossibility of transcription (Ganai S.A. et al., 2016). Post-transcriptional gene expression is regulated by such an epigenetic mechanism as RNA interference. RNA interference is the process of suppressing the process of protein biosynthesis (transcription, translation) using micro RNA (Nabzdyk C.S. et al., 2017). At the same time, micro RNA can have a direct impact on the state of translation (Dwivedi R.S. et al., 2011; Cui J. et al., 2017). The actual process of suppressing gene expression is called silencing (Cui J. et al., 2017). MicroRNA is a class of short single-stranded non-coding RNAs of 21-24 nucleotides in length (Dwivedi R.S. et al., 2011; Zhang D. et al., 2009). Endogenous noncoding regions of DNA are responsible for the production of micro RNA. In addition to translation, micro RNA has the ability to suppress gene expression at the transcription stage (Dwivedi R.S. et al., 2011). All regulatory effects of micro RNA are embedded in a specific system of epigenetic control of the functions of a given cell population (Dwivedi R.S. et al., 2011). Analyzing modern literature data, it can be assumed that epigenetic mechanisms are an important element of adaptation at the population and organism level, coordinating the expression of genes adequately to changes in environmental factors. In our consciousness, the concept of &ldquo;epigenetic mechanisms&rdquo; is more often associated with the phenomenon of fetal programming. Meanwhile, their activity is actively proceeding in the postnatal period of ontogenesis. It is difficult to say exactly what the imperfection of this form of adaptive response can take place, however, its implementation often involves activation of the pathogenetic mechanisms of various organ systems. <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ВВЕДЕНИЕ&raquo;</strong> &nbsp; 1.Reddy M.A, Natarajan R. Recent Developments in Epigenetics of Acute and Chronic Kidney Diseases Kidney Int. 2015 88(2): 250&ndash;261 doi:10.1038/ki.2015.148 &nbsp; 2.Uwaezuoke S.N., Okafor H.U., Muoneke V.N. et al. Chronic kidney disease in children and the role of epigenetics: Future therapeutic trajectories. Biomed Rep. 2016; 5(6): 660&ndash;664 doi: 10.3892/br.2016.781 &nbsp; 3.Zununi Vahed S., Samadi N., Mostafidi E. et al. Genetics and Epigenetics of Chronic Allograft Dysfunction in Kidney Transplants. Iran J Kidney Dis. 2016;10(1):1-9 &nbsp; 4.Lee-Son K., Jetton J.G. AKI and Genetics: Evolving Concepts in the Genetics of Acute Kidney Injury: Implications for Pediatric AKI. J Pediatr Genet. 2016; 5(1): 61&ndash;68 doi:10.1055/s-0035-1557112 &nbsp; 5.Woroniecki R., Gaikwad A., Susztak K. Fetal environment, epigenetics, and pediatric renal disease. Pediatr Nephrol. 2011; 26(5): 705&ndash;711 doi: 10.1007/s00467-010-1714-8 &nbsp; 6.K&ouml;ttgen A., Pattaro C., B&ouml;ger C.A. et al. Multiple New Loci Associated with Kidney Function and Chronic Kidney Disease: The CKDGen consortium. Nat Genet. 2010; 42(5): 376&ndash;384 doi: 10.1038/ng.568 &nbsp; 7.Ma R.C.W. Genetics of cardiovascular and renal complications in diabetes. J Diabetes Investig. 2016; 7(2): 139&ndash;154 doi: 10.1111/jdi.12391 &nbsp; 8.Thomas M.C. Epigenetic Mechanisms in Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep. 2016;16:31 doi 10.1007/s11892-016-0723-9 &nbsp; 9.Witasp A., Van Craenenbroeck A.H., Shiels P.G. et al. Current epigenetic aspects the clinical kidney researcher should embrace. Clinical Science. 2017; 131:1649&ndash;1667 doi:10.1042/CS20160596 &nbsp; 10.Shirodkar A.V., Marsden P.A. Epigenetics in cardiovascular disease. Curr Opin Cardiol. 2011; 26(3): 209&ndash;215 doi:10.1097/HCO.0b013e328345986e &nbsp; 11.Shi M., Zhu J., Wang R. et al. Latent TGF-&beta; structure and activation. Nature. 2011; 474(7351): 343&ndash;349 doi: 10.1038/nature10152 &nbsp; 12.Kobori H., Katsurada A., Miyata K. et al. Determination of plasma and urinary angiotensinogen levels in rodents by newly developed ELISA. Am J Physiol Renal Physiol. 2008; 294(5): F1257&ndash;F1263 doi: 10.1152/ajprenal.00588.2007 &nbsp; 13.Marumo T., Hishikawa K., Yoshikawa M., Fujita T. Epigenetic Regulation of BMP7 in the Regenerative Response to Ischemia. J Am Soc Nephrol. 2008; 19(7): 1311&ndash;1320 doi: 10.1681/ASN.2007091040 &nbsp; 14.Hayashi K., Sasamura H., Nakamura M. et al. Renin-angiotensin blockade resets podocyte epigenome through Kruppel-like Factor 4 and attenuates proteinuria. Kidney Int. 2015;88(4):745-753 doi: 10.1038/ki.2015.178 &nbsp; 15.Reddy M.A., Sumanth P., Lanting L. et al. Losartan reverses permissive epigenetic changes in renal glomeruli of diabetic db/db mice. Kidney Int. 2014; 85(2): 362&ndash;373 doi: 10.1038/ki.2013.387 &nbsp; 16.Kobori H., Kamiyama M., Harrison-Bernard L.M., Navar L.G. Cardinal Role of the Intrarenal Renin-Angiotensin System in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy. J Investig Med. 2013; 61(2): 256&ndash;264 doi:10.231/JIM.0b013e31827c28bb &nbsp; 17.Beckerman P., Ko Y.-A., Susztak K. Epigenetics: a new way to look at kidney diseases. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29(10): 1821&ndash;1827 doi: 10.1093/ndt/gfu026 &nbsp; 18.van der Wijst M.G.P., Venkiteswaran M., Chen H. et al. Local chromatin microenvironment determines DNMT activity: from DNA DNMT activity: from DNA methyltransferase to DNA demethylase or DNA dehydroxymethylase. Epigenetics. 2015; 10(8): 671&ndash;676 doi:10.1080/15592294.2015.1062204 &nbsp; 19.Saletore Y.,Chen-Kiang S., Mason C.E. Novel RNA regulatory mechanisms revealed in the epitranscriptome. RNA Biol. 2013; 10(3): 342&ndash;346 doi: 10.4161/rna.23812 &nbsp; 20.Voon H.P.J., Wong L.H. New players in heterochromatin silencing: histone variant H3.3 and the ATRX/DAXX chaperone. Nucleic Acids Res. 2016; 44(4): 1496&ndash;1501 doi: 10.1093/nar/gkw012 &nbsp; 21.Jamal A., Man H.S.J., Marsden P.A. Gene Regulation in the Vascular Endothelium: Why Epigenetics Is Important for the Kidney. Semin Nephrol. 2012; 32(2): 176&ndash;184 doi: 10.1016/j.semnephrol.2012.02.009 &nbsp; 22.Treiber T., Treiber N., Meister G. Publisher Correction: Regulation of microRNA biogenesis and its crosstalk with other cellular pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(5):321 doi: 10.1038/s41580-019-0106-6 23.Michlewski G., C&aacute;ceres J.F. Post-transcriptional control of miRNA biogenesis. RNA. 2019;25(1):1-16 doi: 10.1261/rna.068692.118 &nbsp; 24.Petrillo F., Iervolino A., Zacchia M., Simeoni A., Masella C., Capolongo G., Perna A., Capasso G., Trepiccione F. MicroRNAs in Renal Diseases: A Potential Novel Therapeutic Target. Kidney Dis (Basel). 2017;3(3):111-119 doi: 10.1159/000481730 25.Thomas M.J., Fraser D.J., Bowen T. Biogenesis, Stabilization, and Transport of microRNAs in Kidney Health and Disease. Noncoding RNA. 2018;4(4). pii: E30 doi: 10.3390/ncrna4040030 &nbsp; 26.Zama A.M., Uzumcu M. Epigenetic effects of endocrine-disrupting chemicals on female reproduction: An ovarian perspective. Front Neuroendocrinol. 2010; 31(4): 420&ndash;439 doi:10.1016/j.yfrne.2010.06.003 &nbsp; 27.Lister R., Pelizzola M., Dowen R.H. et al. Human DNA methylomes at base resolution show widespread epigenomic differences. Nature. 2009; 462: 315-322 doi: 10.1038/nature08514 &nbsp; 28.Efimova O.A., Pendina A.A., Tikhonov A.V. et al. DNA methylation - a major mechanism of human genome reprogramming and regulation. Medical Genetics. 2012; 4(118): 10-18 &nbsp; 29.Bechtel W., McGoohan S., Zeisberg E.M. et al. Methylation determines fibroblast activation and fibrogenesis in the kidney. Nat Med. 2010; 16(5): 544&ndash;550 doi: 10.1038/nm.2135 &nbsp; 30.Ponnaluri V.K.C., Ehrlich K.C., Zhang G., Lacey M., Johnston D., Pradhan S., Ehrlich M. Association of 5-hydroxymethylation and 5-methylation of DNA cytosine with tissue-specific gene expression. Epigenetics. 2016; 12(2): 123-138 doi: 10.1080/15592294.2016.1265713 &nbsp; 31.Quarta C., Shneider R., Tschӧp M.H. Epigenetic ON/OFF Switches for Obesity. Cell. 2016; 164(3): 341-342 doi: 10.1016/j.cell.2016.01.006 &nbsp; 32.Dwivedi R.S., Herman J.G., McCaffrey T. et al. Beyond genetics: epigenetic code in chronic kidney disease. Kidney Int. 2011; 79(1): 23-32 doi: 10.1038/ki.2010.335 &nbsp; 33.Ziller M.J., Gu H., M&uuml;ller F., Donaghey J. et al. Charting a dynamic DNA methylation landscape of the human genome. Nature. 2013; 500(7463): 477-481. doi: 10.1038/nature12433 <strong>ГЛАВА 1. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ </strong> <strong>В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ</strong><strong> </strong><strong>ФУНКЦИИ</strong><strong> </strong><strong>ПОЧЕК</strong><strong> </strong><strong>В</strong><strong> </strong><strong>НОРМЕ</strong><strong> </strong> &nbsp; &nbsp; Эпигенетические системы управления экспрессии генов выполняют принципиально важную функцию на разных этапах онтогенеза. Например, у плода они координируют нормальное течение нефрогенеза. В зрелом возрасте эпигенетические механизмы тесно вовлечены в систему контроля гомеомтатических функций органа. Процессы снижения функции почек у пожилых людей также тесно связаны с эпигенетическими механизмами. Оценивая роль эпигенетических механизмов в процессах органогенеза почки, необходимо отметить роль метилирования гистонов в цитодифференцировке эмбриональных клеток (Adli M. et al., 2015). Наряду с этим, подчеркивается роль баланса активности гистоновых ацетилтрансфераз и деацетилаз в регуляции экспрессии генов на ранних стадиях органогенеза почки (Hilliard S.A, El-Dahr S.S., 2016). Высказывается мнение о том, что некоторые деацетилазы гистоновых белков (HDAC1 and HDAC2) могут быть критически важны для процессов развития канальцевого и сосудистого компонентов нефрона на ранних стадиях онтогенеза почки (Liu H. et al., 2018). Наряду с этим, в литературе имеются даные о том, что синтез некодидурющих РНК и реакции ацетилирования гистонов выполняют важную роль в формировании юкста-гломерулярного аппарата (ЮГА) в процессе нефрогенеза (Martini A.G., Danser A.H.J., 2017). С другой стороны, внутриорганная продукция компонентов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) на ранних этапах онтогенеза также критически важна для координации гисто- и органогенеза. Установлено, что избыточное потребление хлорида натрия во время беременности может нарушать эти процессы через изменения активности внутриорганной экспрессии компонентов РАС и продукции оксида азота в тканях плода (Stocher D.P. et al., 2018). Анализ роли метилтрансфераз и деметилаз, а также гистон-ацетилтрансфераз и гистон-деацетилаз в процессах нефрогенеза позволил выявить определенные закономерности динамики активности данных групп ферментов по мере формирования нефрона (Hilliard S.A., El-Dah S.S., 2016). Авторы цитируемого обзора сопоставляют процессы нефрогенеза с топологией и динамикой во времени активности систем ковалентной модификации хроматина: остатков лизина в составе гистонов (H3K), остатков аргинина в составе гистонов (H3R) и молекулы ДНК. Наряду с процессами ковалентной модификации хроматина, механизмы транскрипции и метаболизма некодирующих РНК также могут иметь принципиально важное значение для нормального течения морфогенеза почки млекопитающих (Ho J., Kreidberg J.A., 2012). В настоящее время роль микро РНК в процессах органогенеза почки изучено достаточно подробно. В литературе имеются сведения о том, что некоторые семейства микро РНК критически важны для морфогенеза сосудисто-клубочкового и канальцевого отделов почки (Trionfini P., Benigni A., 2017). Возможно, эпигенетические механизмы органогенеза почки находятся под контролем гормонов системного действия материнского организма. В частности, показано, что такой способностью может обладать мелатонин (Tain Y.-L. et al., 2017). По мнению авторов, мелатонин обладает способностью контролировать не только формирование архитектуры нефрона, но и регулировать уровень активности внутрипочечной системы NO-синтаз и ренин-ангиотензиновой системы плода через интенсивность метилирования ДНК и ацетилирования белков гистонов. Кроме того, показано, что инсулин также обладает выраженным влиянием на состояние эпигенетических механизмов в тканях почки человека (Lay A.C., Coward R.J.M., 2018). В литературе приводятся данные о том, что гипометилирование хроматина на уровне нейро-эндокринного звена контроля деятельности почки &mdash; одна из причин увядания гомеостатической функции органа в преклонном возрасте (Murgatroyd C. et al., 2010). Дальнейшие исследования позволили установить важное значение роли метилирования хроматина в возрастных изменениях системы контроля водно-солевого баланса у млекопитающих (Greenwood M.P. et al., 2018). В литературе уделяется внимание роли микро РНК и ковалентной модификации хроматина в процессах возрастных нарушений функции почек человека (Shiels P.G. et al., 2017). На основе анализа роли деацетилаз гистонов SIRT1 и SIRT3 в регуляции обменных процессов почки, делается вывод о том, что данная группа ферментов обладает выраженным нефропротекторным свойством, обеспечивая сдерживание процессов старения тканей органа (Morigi M. et al., 2018). <strong>1.1. ПЛАСТИЧНОСТЬ СИСТЕМ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ МОДУЛЯЦИИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ </strong> &nbsp; Как уже отмечалось выше, в зрелом возрасте эпигенетические механизмы сохраняют за собой важное место в регуляции функции почек, в частности, адаптивных реакций ренальной паренхимы. Необходимо подчеркнуть, что эпигенетические механизмы контроля биосинтеза белка сохраняют высокий уровень пластичности в зрелом возрасте. Иллюстрируя высокие показатели пластичности обсуждаемых процессов, можно упомянуть роль метилирования ДНК в формировании суточного ритма поведенческой активности млекопитающих (Azzi A. et al., 2014). Следовательно, есть основания полагать, что молекулярные механизмы регуляции экспрессии генов могут непосредственно координировать адаптивные реакции ренальной паренхимы. Возможно, эпигенетические механизмы, наряду с нейро-гуморальными системами контроля водно-солевого обмена, принимают участие в регуляции гомеостатических функций почек. В ряде публикаций указывается, что стимулом для молекулярных механизмов управления экспрессии генов, как правило, является динамика параметров констант водно-солевого баланса организма. Результаты более ранних исследований показали, что метилтрансфераза гистонов Dot1a непосредственно определяет альдостерон-зависимую транскрипцию гена EnaC-альфа в дистальных отделах нефрона (Zhang D. et al., 2009). Согласно данным литературы, состояние посттранскрипционного процессинга предшественника микроРНК в проксимальных нефроцитах может выполнять ключевую роль в адаптации канальцевого эпителия к ишемии, возможно, участвуя в патогенезе реперфузионного поражения S3-сегмента (Wei Q. et al., 2010). Подчеркивается, что интенсивность репаративных реакций ренальной паренхимы может контролироваться некодирующими РНК и состоянием метилирования Н2А и Н3 гистонов (Chou Y.-H. et al., 2017). В литературе имеются сведения о том, что у некоторых видов млекопитающих в адаптивных реакциях почки на острые изменения системных параметров водно-солевого обмена могут принимать участие механизмы регуляции экспрессии генов (MacManes M.D., 2017). Наряду с этим, в проксимальном сегменте нефрона объектом регуляторного влияния эпигенетических механизмов являются гены субъединиц натрий\калиевой АТФазы базолатеральной мембраны эпителия (Taub M., 2018). По мнению автора цитируемого обзора, сигналом для активации/инктивации транскрипции указанных генов может служить концентрация натрия в люминальной жидкости, а непосредственная реализация поступающих сигналов определяется интенсивностью ацетилирования гистонов. Наряду с этим, изменения внутриклеточной концентрации натрия в эпителии проксимального сегмента нефрона и тонкой восходящей петли Генле также может оказывать прямое влияние на состояние транскрипции генов транспортных белков, экспрессируемых данной популяцией нефроцитов (Gildea J.J. et al., 2018). Приводятся данные о том, что содержание натрия в рационе питания оказывает влияние на экспрессию генов белков-транспортеров натрия (ENaC и Na-Cl-котранспортер) в дистальном отделе нефрона (Ivy J.R. et al., 2018). С другой стороны, показано, что гипонатриевая диета стимулирует гипометилирование гена альдостерон-синтазы через активацию РАС (Takeda Y. et al., 2018). Привлекает внимание тот факт, что ядерные деацетилазы ренальной паренхимы (SIRT1,3,6,7) обладают способностью регулировать экспрессию ряда белков в тканях почки, имеющих фундаментальное значение для гомеостатических функций органа (Morigi M. et al., 2018). В частности, авторы обзора сообщают, что SIRT1 непосредственно регулирует экспрессию альфа-субъединицы эпителиального натриевого канала, эндотелиальной NO-синтазы и рецептора к ангиотензину-2 (AT1R) в подоцитах и гладкомышечных волокнах кровеносных сосудов почки. По данным авторов SIRT3 участвует в регуляции обменных процессов в митохондриях, обладает противовоспалительным и противосклерозирующим действием. Белок SIRT6 также необходим для сдерживания просклерозирующих факторов. Следует отметить, что, наряду с ковалентной модификацией хроматина, важная роль в эпигенетическом контроле ренального транспорта веществ отводится некодирующим РНК (Hua J.X. et al., 2012). Показана важная роль микро РНК в регуляции транспорта натрия в эпителии нефрона (Mladinov D. et al., 2013). Наряду с ионорегулирующей функцией почек, установлено, что некодирующие РНК могут принимать участие в управлении осморегулирующей функцией почек млекопитающих (Huang W. et al., 2011; Luo Y. et al., 2014). Авторы цитируемых публикаций указывают на роль микро РНК в регуляции экспрессии транспортных белков медуллярных сегментов нефрона в ответ на острый гиперосмотический стимул. Следует отметить, что в норме экспрессия некоторых типов микро РНК в корковом и мозговом слое почки имеет четкие отличия (Chandrasekaran K. et al., 2012; Ichii O., Horino T., 2018). Приводится информация о непосредственном влиянии гиперосмотического стимула на экспрессию строго определенных типов микро РНК во внутренней медулле почки (Chandrasekaran K. et al., 2012). Вместе с тем, авторы обращают внимание на тот факт, что состояние метаболизма микро РНК в ренальной паренхиме может регулироваться гуморальными факторами нейро-эндокринного звена контроля гомеостатических функций почек. При этом микро РНК осуществляют контроль транспорта ионов не только в почке, но и системные параметры ионного гомеостаза (Hua J.X. et al., 2012). В ряде публикаций подчеркивается тезис о том, что микро РНК могут осуществлять постоянную тонкую регуляцию обменных процессов в ренальной паренхиме. Например, имеются сообщения о роли микро РНК в регуляции обменных процессов в подоцитах, в зависимости от возможных изменений величины гидростатического давления в клубочке и химического состава ультрафильтрата (Trionfini P., Benigni A., 2017). Одним из наиболее перспективных направлений исследований роли микро РНК в регуляции деятельности почки является анализ взаимосвязи внутриорганного метаболизма микро РНК и их содержания в биологических средах организма (Thomas M.J. et al., 2018). С точки зрения практической медицины, ценность таких исследований обусловлена необходимостью внедрения новых методов диагностики и терапии заболеваний почек (Trionfini P., Benigni A., 2017; Thomas M.J. et al., 2018). Вместе с тем, значительное внимание уделяется роли гуморальных систем контроля гомеостатических функций почек в регуляции эспрессии генов в ренальной паренхиме (Hirohama D. et al., 2018; Lu C.C. et al., 2018). Приводятся данные о молекулярных механизмах регуляции локальной экспрессии белков-компонентов РАС (Martini A.G. et al., 2017; Lu C.C. et al., 2018). Ранее была показана роль микро РНК в регуляции экспрессии генов ренина (Sequeira-Lopez M.L.S. et al., 2010). В настоящее время установлена роль метилирования ДНК, ацетилирования и метилирования гистонов канальцевого эпителия в управлении экспрессией гена ангиотензиногена (Marumo T. et al., 2015). Показано участие метилирования ДНК, ковалентной модификации гистонов и метаболизма микро РНК в экспрессии генов ренина в почке (Martini A.G., Danser A.H.J., 2017). С другой стороны, выявлено значение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в регуляции экспрессии генов транспортных белков канальцевого отдела нефрона в ответ на изменение физиологических констант водно-солевого баланса (Hirohama D. et al., 2018). Установлено, что ковалентная модификация гистонов (метилирование и ацетилирование) может принимать участие в контроле экспрессии гена атриального натрийуретического пептида (Hohl M. et al., 2013). Сообщается, что эпигенетический контроль экспрессии гена атриального натрийуретического пептида способствует адаптивным изменениям продукции гормона (Sergeeva I.A. et al., 2016). При этом, атриальный натрийуретический пептид также рассматривается в качестве индуктора эпигенетических механизмов, реализуемых через специфические микро РНК (Li Y. et al., 2016). Не меньший интерес привлекают сведения о влиянии острого осмотического стимула на эпигенетические системы контроля синтеза аргинин-вазопрессина - АВП (Hayashi M. et al., 2006; Greenwood M.P. et al., 2016). Необходимо отметить, что половые стероидные гормоны также могут оказывать влияние на экспрессию гена АВП при участии эпигенетических механизмов (Augera C.J. et al., 2011). Поскольку канальцевые эффекты АВП реализуются при участии специфических поробразующих белков &mdash; аквапоринов, в частности, при участии аквапорина-2 (AQP2), привлекают интерес сведения о значении эпигенетического контроля данного белка (Park E.-J., Kwon T.H.; 2015; Jung H.J., Kwon T.-H.; 2016). <strong>1.2. ЭНДОКРИННЫЕ ФАКТОРЫ РЕГУЛЯЦИИ ВОДНО-СОЛЕВОГО БАЛАНСА ОРГАНИЗМА В СИСТЕМЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ КОНТРОЛЯ ГОМЕОСТАЗА </strong> &nbsp; Предполагая определенную роль эпигенетических механизмов в регуляции гомеостатических функций почек и адаптивных изменениях органа, по нашему мнению, необходимо проанализировать, во-первых, информацию о роли эпигенетических механизмов в модуляции экспрессии генов белковых гормонов-регуляторов водно-солевого обмена. Во-вторых, свойства гуморальных факторов системного действия, как возможных индукторов эпигенетической трансформации ренальной паренхимы. Общеизвестна роль аргинин-вазопрессина, как системного регулятора осмотического гомеостаза, определяющего острую и точную реакцию организма на изменение пищевого и внутривенного поступления жидкости осмотически активных веществ (Bourque C.W., 2008; Thornton S.N.; 2010; Greenwood M.P. et al., 2015; Park E.-J., Kwon T.-H., 2015). Физиологическая роль ренин-ангиотензиновой системы определяется, как контролем реабсорбции весьма значительного объема ультрафильтрата, растворенных в нем натрия и калия, а также других жизненно важных компонентов ультрафильтрата (Zhuo J.L., Li X.C., 2001; Kurtz A., 2012; Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2018). Таким образом, Ангиотензин-II принимает участие в регуляции показателей ионного, осмотического, волемического, кислотно-основного гомеостаза, а также регулирует тонус кровеносных сосудов. Атриальный (мозговой) натрий уретический пептид &mdash; важнейший гуморальный регулятор волемического гомеостаза, определяющий выведение натрия и жидкости на уровне дистального отдела нефрона (Kuwahara К., Nakao К., 2010; Nakagawa Y. et al., 2019). &nbsp; 1.2.1. АРГИНИН-ВАЗОПРЕССИН (АВП) &nbsp; Результаты более ранних исследований позволили установить, что изменения физиологических констант осмотического и волемического гомеостаза оказывают влияние на уровни транскрипции гена аргинин вазопрессина (АВП) (Kondo N. et al., 2004). Кроме того, авторами цитируемой публикации была выявлена корреляция между концентрацией катионов натрия во внеклеточной жидкости и уровнем экспрессии гена аргинин вазопрессина. Было продемонстрировано также резкое усиление транскрипции гена АВП под влиянием осмотического стимула (Hindmarch C.C.T., Murphy D., 2010). Наряду с этим, было показано, что гиперосмотический стимул усиливает транскрипцию ряда генов, белки которых аккумулируются в задней доли гипофиза (Hindmarch C. et al., 2006). Выявлено, что активация транскрипции гена аргинин вазопрессина, под влиянием осмотического воздействия, демонстрирует более выраженную чувствительность к стимулу, в сравнении с другими нейропептидами задней доли гипофиза (Yue C. et al., 2008). Сложность вопроса в том, что к осмотическому стимулу чувствительны также гены гипоталамо-гипофизарной оси, принимающие участие в регуляции репродуктивной сферы (Qiu J. et al., 2007). В то же время, было установлено, что осмотические нагрузки оказывают специфическое влияние на экспрессию вполне определенной группы генов в супраоптическом ядре крысы (Johnson K.R. et al., 2015). При этом, необходимо отметить, что, вероятно, ген аргинин вазопрессина содержит нуклеотидную последовательность в области промотора, обладающей чувствительностью к изменениям показателей осмотического гомеостаза (Ponzio T.A. et al., 2012). Авторами установлено отличие в первичной последовательности нуклеотидов данного участка генов аргинин вазопрессина и окситоцина. Далее, сопоставляя классическую схему физиологического контроля осмотического гомеостаза и факты, подтверждающие участие эпигенетических механизмов, опираясь на выше изложенные результаты исследований, мы констатируем, что показатель экспрессии гена аргинин вазопрессина обладает чувствительностью к сдвигам осмоляльности внеклеточной жидкости организма. Вероятный механизм влияния физико-химических условий внеклеточной жидкости (концентрации хлорида натрия во внеклеточной жидкости) на состояние транскрипции гена аргинин вазопрессина, в основном, подтвердили ранее выполненные наблюдения (Kondo N. et al., 2004; Hindmarch C.C., Murphy D., 2010). При этом отмечается, что АВП, помимо регуляции осмотического гомеостаза, может отвечать за поведенческие реакции, поэтому, с точки зрения авторов, нарушения осмотического гомеостаза могут негативно отражаться на адаптивных поведенческих реакциях (Mitchell N.C. et al., 2018). Показано, что экспрессия гена аргинин вазопрессина демонстрирует высокий уровень пластичности, и что интенсивность метилирования ДНК в области помотора гена гормона может существенно изменяться в зависимости от состояния показателей осмотического гомеостаза организма (Greenwood M.P. et al., 2016). Сообщается о видоспецифических молекулярных механизмах, вовлеченных в индукцию транскрипции аргинин вазопрессина, на фоне дегидратации организма (Stewart L. et al., 2011). Высокий уровень пластичности эпигенетических систем контроля биосинтеза аргинин вазопрессина подтверждается тем фактом, что усиление транскрипции гена гормона регистрируется в условиях острого гиперосмотического стимула раствором хлорида натрия (Kawasaki M. et al., 2009). В настоящее время имеются данные и о том, какие энзиматические системы, отвечающие за ковалентную трансформацию хроматина принимают участие в изменении транскрипции гена аргинин вазопрессина (Archer T., 2015). Дальнейшие исследования, проведенные научными сотрудниками групппы Murphy D. показали, что к чувствительностью к осмотическому стимулу обладают целый ряд генов (Caprin2), белки которых могут быть важны в формировании адаптивного ответа супраоптических ядер гипоталамуса на изменения осмотического гомеостаза организма (Loh S.-Y. et al., 2017). При том, что показана роль гена Caprin2 в механизмах стабилизации матричной РНК аргинин вазопрессина (Konopacka A. et al., 2015). Высказанный тезис можно дополнить сведениями о том, что микро РНК также принимают участие в эпигенетической модуляции активности нейро-эндокринного контроля осмотического гомеостаза (Luo Y. et al., 2014). В этом блоке анализа данных литературы необходимо выделить тот факт, что аргинин вазопрессин может непосредственно контролировать экспрессию транспортного белка Na+,K+,2Cl- котранспортера в восходящей петле Генле нефрона (Konopacka A. et al., 2015). Однако, непосредственно усиление экспрессии гена Na+,K+,2Cl-котранспортера по влиянием аргинин вазопрессина, рассматривается в качестве долговременной АВП- зависимой стимуляции белка (Knepper M.A. et al., 2015). Вместе с тем, авторы обзора подчеркивают, что аргинин вазопрессин может контролировать в дистальных сегментах нефрона экспрессию таких транспортных белков, как: натрий-хлор котранспортирующий протеин, переносчик мочевины, некоторые субъединицы эпителиального натриевого канала порообразующих белков аквапоринов. Подчеркивается актуальность данных механизмов в изучении патогенеза заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы (Qian Q., 2018). Также анализируется АВП-зависимые системы внутриклеточной передачи сигнала (через протеин киназы) в эпителии собирательных трубочек канальцевого отдела нефрона, как звено индукции эпигенетического контроля экспрессии генов транспортных белков (Sanghi A. et al., 2014). С другой стороны, анализируется взаимосвязь различных изоформ аденилатциклаз и протеинкиназ в системе регуляции генов транспортных белков в эпителии собирательных трубочек (Roos K.P. et al., 2013). Завершая рассмотрение роли эпигенетических механизмов в поддержании осмотического гомеостаза, необходимо отметить участие АВП в долговременной стимуляции биосинтеза и экспрессии аквапорина-2 в эпителии собирательных трубочек канальцевого отдела нефрона (Wilson J.L.L. et al., 2013). Были установлены механизмы активации транскрипции гена аквапорина-2, включающие в себя механизмы внутриклеточной передачи сигнала, а также идентифицированы участки ДНК предполагаемого связывания регулятора транскрипции (Yua M.-J. et al., 2009). Проведен анализ метаболизма белка аквапорина-2 в эпителии собирательных трубочек канальцевого отдела нефрона и роль АВП в управлении транскрипции гена AQP2 (Jung H.J., Kwon T.H., 2016). Наряду с этим, авторы цитируемого обзор указывают на роль микро РНК (miR-32 и miR-137) в процессах внутриклеточного метаболизма протеина аквапорина-2. Оценивая роль эпигенетического контроля физиологических функций собирательных трубочек (Xiao Z. et al., 2016), авторы приходят к выводу, что баланс активности ядерных метилтрансфераз (Dot1lAC и Dot1lf/f) в эпителии данного сегмента нефрона, может оказывать существенное влияние на экспрессию белка аквапорин-2. Поскольку изменения в продукции и биологических эффектах аргинин вазопрессина имеют отношение не только к регуляции водно-солевого гомеостаза, но и к поведенческим реакциям человека, изучение эпигенетических процессов контроля, например, рецепторов АВП также является объектом междисциплинарных исследований (Bodden C. et al., 2017). &nbsp; 1.2.2. НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ &nbsp; Интерес к эпигенетическим системам контроля АНП также в некоторой степени обусловлен нейротропными эффектами гормона (Frieling H. et al., 2008). Были достаточно подробно изучены физиологически активные вещества, способные индуцировать транскрипцию генов атриального (АНП), мозгового (БНП) и С-типа натрийуретических пептидов, структура генов и самих натрийуретических гормонов (Gardner D.G. et al., 2007; Kuwahara К., Nakao К., 2010; Ichiki T., Burnett J.C., 2017; Nakagawa Y. et al., 2019). Вместе с тем, имеются данные о том, что АНП может синтезироваться эпителием канальцевого отдела нефрона (Dong L. et al., 2016; Pandey K.N., 2018). При этом, в некоторых обзорных публикациях высказывается тезис о важной практической значимости исследований эпигенетического контроля экспрессии генов натрийуретических пептидов (DiSalvo T.G., 2015; Man J. et al., 2018). Поскольку представляет интерес несколько аспектов данной проблемы: эффективность использования параметров синтеза и секреции натрийуретических пептидов в качестве диагностических маркеров ряда актуальных нозологий, исследования собственно механизмов контроля экспрессии генов этих гормонов и вовлеченность в этот процесс некоторых гормонов и цитокинов, участвующих в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек: ангиотензин-2, трансформирующий фактор роста-бета1, гормоны щитовидной железы (Sergeeva I.A., Christoffels V.M., 2013). Вместе с тем, данные литературы подчеркивают значение уровня экспрессии рецепторов натрийуретических пептидов в сердечно-сосудистой системе и ренальной паренхиме для понимания физиологических и патофизиологических эффектов гормонов (Pandey K.N., 2011; Kumar P. et al., 2014). Результаты экспериментальных исследований показали, что гипертрофия кардиомиоцитов токсического генеза сопровождается снижением продукции miR-133a на фоне усиления метилирования ДНК метилтрансферазами ДНК DNMT1 и DNMT3b, а также дозозависимым увеличением уровня м-РНК АНП и БНП (Huang L. et al., 2016). Снижение уровня miR-133a в миокарде было обнаружено у лабораторных крыс, подвергавшихся продолжительной инфузии ангиотензина-2 (Li Y. et al., 2016). Вместе с тем, авторы сообщают, что предварительное введение животным рекомбинантного АНП благоприятно сказывалось на динамике miR-133a. Показано, что в условиях неишемической кардиомиопатии наблюдается снижение экспрессии генов АНП и БНП в кардиомиоцитах на фоне усиления метилирования остатка лизина H3 гистона нуклеосомы (Ito E. et al., 2017). Наряду с этим, авторами публикации выявлена взаимосвязь биосинтеза АНП в кардиомиоцитах и продукции (miR-133a) микро РНК. Результаты дальнейших наблюдений показали, что микро РНК-30 может принимать участие в регуляции синтеза БНП (Nakagawa Y. et al., 2019). Важная роль в регуляторном эффекте гормона отводится его рецепторам. В этом смысле, привлекают внимание сведения о том, что уровень экспрессии рецептора популяции А к натрийуретическому пептиду, наиболее физиологически активных рецепторов к АНП (БНП), негативно коррелирует с параметрами энзиматической активности изоформы ДНК-метилтрансферазы DNMT3B (Shen K. et al., 2017). Наряду с этим, высказывается мнение о ключевой роли деацетилаз гистоновых белков (HDAC4) в регуляции экспрессии генов АНП И БНП в норме и при патологии (Hohl M. et al., 2013). В результате экспериментальных исследований установлено, что нарушения функционального состояния миокарда сопровождаются изменениями продукции АНП и БНП на фоне деметилирования H3K9 в промоторных областях генов данных белков и умеренного повышения ацетилирования Н3 гистона (H3K27ac) (Sergeeva I.A. et al., 2016). Тогда показатели ацетилирования H3K9 существенно не были изменены. Ранее полученные сведения также подчеркивают роль ацетилирования белков гистонов в регуляции экспрессии рецептора популяции А к натрийуретическому пептиду в ренальной паренхиеме, (Kumar P., Pandey K.N., 2009). По мнению авторы цитируемой публикации, ацетилтрансфераза белков гистонов (Р300), при участии специализированной микро РНК, может регулировать экспрессию гена гуанилил циклазы-А/рецептора-А натрийуретического пептида. В дальнейших исследованиях авторами было показано, что эпигенетический механизм регуляции экспрессии гуанилил циклазы-А/рецептора-А натрийуретического пептида (<em>Npr1</em>) на основе баланса ацетилирования гистонов (ацетилтрансфераза Р300 и деацетилазы гистонов HDAC1/2), может выполнять важную роль в поддержании физиологических констант волемического гомеостаза организма (Kumar P. et al., 2014). Вместе с тем, авторами высказывается мысль о том, что величина осмотического давления во неклеточной жидкости, уровень продукции ангиотензина-II и витамин Д могут оказывать влияние на показатели экспрессии гена <em>Npr1</em>. Подчеркивается, что амплификация генов (Nppa и Nppb), а также рецепторов натрийуретических пептидов, препятствует повышению кровяного давления, способствует усилению почечного кровотока, увеличению скорости клубочковой фильтрации, ограничивает процессы воспаления и фиброза в ренальной паренхме (Pandey K.N., 2018). Авторы цитируемого обзора также указывают, что натрийуретические пептиды обладают способностью сдерживать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Обращает на себя внимание тот факт, что значительное количество публикаций по данной тематике отмечают антагонизм физиологических эффектов натрийуретических пептидов и трансформирующего фактора роста бета1 (ТФР бета1). Причина такого внимания, по нашему мнению, объясняется фундаментальной ролью ТФР бета1 в ряде патогенетических механизмов нарушения функций органов сердечно-сосудистой системы и почек (Chen L. et al., 2018). В этом смысле, уместно привести данные о том, что ТФР бета1 может оказывать влияние на систему натрийуретических пептидов, подавляя транскрипцию гена <em>Npr1 -</em> основного рецептора гормонов<em> </em>в мышечном слое стенки аорты лабораторных мышей (Sen A. et al., 2016). <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ</strong> <strong>&laquo;ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ </strong><strong>В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК В НОРМЕ&raquo; </strong> &nbsp; 1.Adli M., Parlak M., Li Y., El-Dahr S. Epigenetic States of Nephron Progenitors and Epithelial Differentiation. J Cell Biochem. 2015;116(6): 893&ndash;902 doi:10.1002/jcb.25048 &nbsp; 2.Hilliard S.A, El-Dahr S.S. Epigenetics mechanisms in renal development. Pediatr Nephrol. 2016;31(7):1055&ndash;1060 doi:10.1007/s00467-015-3228-x &nbsp; 3.Liu H., Chen S., Yao X., Li Y., Chen C.-H., Liu J., Saifudeen Z., El-Dahr S.S. Histone deacetylases 1 and 2 regulate the transcriptional programs of nephron progenitors and renal vesicles.Development. 2018;145,dev153619 doi:10.1242/dev.153619 &nbsp; 4.Martini A.G., Danser A.H.J. Juxtaglomerular Cell Phenotypic Plasticity. High Blood Press Cardiovasc Prev, 2017;24:231&ndash;242 doi 10.1007/s40292-017-0212-5 &nbsp; 5.Stocher D.P., Klein C.P., Saccomori A.B., August P.M., Martins N.C., Couto P.R.G, Hagen M.E.K., Mattй C. Maternal high-salt diet alters redox state and mitochondrial function in newborn rat offspring&rsquo;s brain. British Journal of Nutrition, 2018;119: 1003&ndash;1011 doi:10.1017/S0007114518000235 &nbsp; 6.Hilliard S.A., El-Dah S.S. Epigenetics of Renal Development and Disease. Yale Journal of Biology and Medicine,2016;89(4):565-573 PMC5168832 &nbsp; 7.Mugatroyd C., Wu Y., Bockmuhl Y., Spengler D. The Janus face of DNA methylation in aging. Aging,2010;2(2):107-110 doi:10.18632/aging.100124 &nbsp; 8.Greenwood M.P., Greenwood M., Romanova E.V., Mecawi A.S., Paterson A., Sarenac O., Japundzic-Zigon N., Antunes-Rodrigues J., Paton J.F.R., Sweedler J.V., Murphy D. The effects of aging on biosynthetic processes in the rat hypothalamic osmoregulatory neuroendocrine system. Neurobiology of Aging, 2018; 65:178-191 doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2018.01.008 &nbsp; 9.Ho J., Kreidberg J.A. The Long and Short of MicroRNAs in the Kidney. J Am Soc Nephrol,2012;23: 400&ndash;404 doi: 10.1681/ASN.2011080797 &nbsp; 10.Trionfini P., Benigni A. MicroRNAs as Master Regulators of Glomerular Function in Health and Disease. J Am Soc Nephrol,2017;28:1686&ndash;1696 doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2016101117 &nbsp; 11.Tain Y.-L., Huang L.-T., Hsu C.-N. Developmental Programming of Adult Disease: Reprogramming by Melatonin? Int. J. Mol. Sci., 2017; 18: 426 doi:10.3390/ijms18020426 &nbsp; 12.Lay A.C., Coward R.J.M. The Evolving Importance of Insulin Signaling in Podocyte Health and Disease. Front. Endocrinol,2018;9:693 doi: 10.3389/fendo.2018.00693 &nbsp; 13.Shiels P.G., McGuinness D., Eriksson M., Kooman J.P., Stenvinkel P. The role of epigenetics in renal ageing. Nature Reviews Nephrology, 2017;13:471-482 doi:10.1038/nrneph.2017.78 &nbsp; 14.Morigi M., Perico L., Benigni A. Sirtuins in Renal Health and Disease. Journal of the American Society of Nephrology, 2018;29(7):1799-1809 doi: 10.1681/ASN.2017111218 &nbsp; 15.Azzi A., Dallmann R., Casserly A., Rehrauer H., Patrignani A., Maier B., Kramer A., Brown S.A. Circadian behavior is light-reprogrammed by plastic DNA methylation, Nature Neuroscience,2014;17:377&ndash;382 doi:10.1038/nn.3651 &nbsp; 16.Zhang D., Yu Z., Cruz P., Kong Q., Li S., Kone B.C Epigenetics and the control of epithelial sodium channel expression in collecting duct. Kidney International, 2009; 75:260&ndash;267 doi:10.1038/ki.2008.475 &nbsp; 17.Wei Q., Bhatt K., He H.-Z., Mi Q.-S., Haase V.H., Dong Z. Targeted Deletion of Dicer from Proximal Tubules Protects against Renal Ischemia-Reperfusion Injury. J Am Soc Nephrol, 2010;21:756&ndash;761 doi: 10.1681/ASN.2009070718 &nbsp; 18.Chou Y.-H., Huang T.-M., Chu T.-S. Novel insights into acute kidney injury&ndash;chronic kidney disease continuum and the role of renin&ndash;angiotensin system. Journal of the Formosan Medical Association,2017;116:652e659 http://dx.doi.org/10.1016/j.jfma.2017.04.026 19.MacManes M.D. Severe acute dehydration in a desert rodent elicits a transcriptional response that effectively prevents kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol, 2017; 313:F262&ndash;F272 doi:10.1152/ajprenal.00067.2017 &nbsp; 20.Taub M. Gene Level Regulation of Na,K-ATPase in the Renal Proximal Tubule Is Controlled by Two Independent but Interacting Regulatory Mechanisms Involving Salt Inducible Kinase 1 and CREB-Regulated Transcriptional Coactivators. Int. J. Mol. Sci, 2018;19:2086 doi:10.3390/ijms19072086 &nbsp; 21.Gildea J.J., Xu P., Kemp B.A., Carlson J,M., Tran HT, Bigler Wang D, et al. Sodium bicarbonate cotransporter NBCe2 gene variants increase sodium and bicarbonate transport in human renal proximal tubule cells. PLoS ONE, 2018;13(4): e0189464 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189464 &nbsp; 22.Ivy J.R., Evans L.C., Moorhouse R., Richardson RV, Al-Dujaili E.A.S., Flatman P.W., Kenyon C.J., Chapman K.E., Bailey M.A. Renal and Blood Pressure Response to a High-Salt Diet in Mice With Reduced Global Expression of the Glucocorticoid Receptor. Front. Physiol, 2018;9:848 doi: 10.3389/fphys.2018.00848 &nbsp; 23.Takeda Y., Demura M., Wang F., Karashima S., Yoneda T., Kometani M., Hashimoto A., Aono D., Horike S., Meguro-Horike M., Yamagishi M., Takeda Y. Epigenetic Regulation of Aldosterone Synthase Gene by Sodium and Angiotensin II. J Am Heart Assoc, 2018;7:e008281 doi: 10.1161/JAHA.117.008281 &nbsp; 24.Hua J.X., Ting Z.J., Chan C.H. Ion channels/transporters as epigenetic regulators? A microRNA perspective. Science china Life Sciences,2012;55(9):753&ndash;760 doi: 10.1007/s11427-012-4369-9 &nbsp; 25.Mladinov D., Liu Y., Mattson D.L., Liang M. MicroRNAs contribute to the maintenance of cell-type-specific physiological characteristics: miR-192 targets Na+/K+-ATPase b1. Nucleic Acids Research, 2013:41, No. 2 1273&ndash;1283 doi:10.1093/nar/gks1228 &nbsp; 26.Huang W., Liu H., Wang T., Zhang T., Kuang J., Luo Y., Chung S.S.M., Yuan L., Yang J.Y. Tonicity-responsive microRNAs contribute to the maximal induction of osmoregulatory transcription factor OREBP in response to high-NaCl hypertonicity. Nucleic Acids Research, 2011;39(2):475&ndash;485 doi:10.1093/nar/gkq818 &nbsp; 27.Luo Y., Liu Y., Liu M., Wei J., Zhang Y., Hou J., Huang W., Wang T., Li X., He Y., Ding F., Yuan L., Cai J., Zheng F., Yang J.Y. Sfmbt2 10th intron-hosted miR-466(a/e)-3p are important epigenetic regulators of Nfat5 signaling, osmoregulation and urine concentration in mice. Biochimica et Biophysica Acta, 2014;1839:97&ndash;106 http://dx.doi.org/10.1016/j.bbagrm.2013.12.005 &nbsp; 28.Chandrasekaran K., Karolina D.S., Sepramaniam S., Armugam A., Wintour E.M., Bertram J.F., Jeyaseelan K. Role of microRNAs in kidney homeostasis and disease. Kidney International,2012;81:617&ndash;627 doi:10.1038/ki.2011.448 &nbsp; 29.Ichii O., Horino T. MicroRNAs associated with the development of kidney diseases in humans and animals. J Toxicol Pathol,2018;31(1):23&ndash;34 doi:10.1293/tox.2017-0051 &nbsp; 30.Thomas M.J., Fraser D.J., Bowen T.Biogenesis, Stabilization, and Transport of microRNAs in Kidney Health and Disease. Non-coding RNA,2018;4(4):E30 doi:10.3390/ncrna4040030 &nbsp; 31.Hirohama D., Ayuzawa N., Ueda K., Nishimoto M., Kawarazaki W., Watanabe A., Shimosawa T., Marumo T., Shibata S., Fujita T. Aldosterone Is Essential for Angiotensin II-Induced Upregulation of Pendrin. J Am Soc Nephrol, 2018;29:57&ndash;68 doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2017030243 &nbsp; 32.Lu C.C., Ma K.L., Ruan X.Z., Liu B.C. Intestinal dysbiosis activates renal renin-angiotensin system contributing to incipient diabetic nephropathy. Int. J. Med. Sci.,2018;15(8):816-822 doi: 10.7150/ijms.25543 &nbsp; 33.Martini A.G., Xa L.K., Lacombe M.-J., Blanchet-Cohen A., Mercure C., Haibe-Kains B., Friesema E.C.H.., van den Meiracker A.H., Gross K.W., Azizi M., Corvol P., Nguyen G., Reudelhuber T.L., Danser A.H.J. Transcriptome Analysis of Human Reninomas as an Approach to Understanding Juxtaglomerular Cell Biology. Hypertension. 2017;69:1145-1155 doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09179 &nbsp; 34.Sequeira-Lopez M.L.S., Weatherford E.T., Borges G.R., Monteagudo M.C., Pentz E.C., Harfe B.D., Carretero O., Sigmund C.D., Gomez R.A. The MicroRNA-Processing Enzyme Dicer Maintains Juxtaglomerular Cells. J Am Soc Nephrol,2010;21:460&ndash;467 doi: 10.1681/ASN.2009090964 &nbsp; 35.Marumo T., Yagi S., Kawarazaki W., Nishimoto M., Ayuzawa N., Watanabe A., Ueda K., Hirahashi J., Hishikawa K., Sakurai H., Shiota K., Fujita T. Diabetes Induces Aberrant DNA Methylation in the Proximal Tubules of the Kidney. J Am Soc Nephrol,2015;26:2388&ndash;2397 doi: 10.1681/ASN.2014070665 &nbsp; 36.Martini A.G., Danser A.H.J. Juxtaglomerular Cell Phenotypic Plasticity. High Blood Press Cardiovasc Prev,2017;24:231&ndash;242 doi 10.1007/s40292-017-0212-5 &nbsp; 37.Hohl M., Wagner M., Reil J.-C., Mьller S.-A., Tauchnitz M., Zimmer A.M., Lehmann L.H., Thiel G., Bцhm M., Backs J., Maack C. HDAC4 controls histone methylation in response to elevated cardiac load. J Clin Invest.2013;123(3):1359&ndash;1370 doi:10.1172/JCI61084 &nbsp; 38.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Ruijter J.M., van der Made I., de Groot N.E., van de Werken H.J.G., Creemers E.E., Christoffels V.M. Identification of a regulatory domain controlling the Nppa-Nppb gene cluster during heart development and stress. Development,2016;143:2135-2146 doi:10.1242/dev.132019 &nbsp; 39.Li Y., Cai X., Guan Y., Wang L., Wang S., Li Y. et al. Adiponectin Upregulates MiR-133a in Cardiac Hypertrophy through AMPK Activation and Reduced ERK1/2 Phosphorylation. PLoS ONE,2016;11(2):e0148482 doi:10.1371/journal.pone.0148482 &nbsp; 40.Hayashi M., Arima H., Goto M., Banno R., Watanabe M., Sato I., Nagasaki H., Oiso Y. Vasopressin gene transcription increases in response to decreases in plasma volume, but not to increases in plasma osmolality, in chronically dehydrated rats. Am J Physiol Endocrinol Metab,2006;290:E213&ndash;E217 doi:10.1152/ajpendo.00158.2005 &nbsp; 41.Greenwood M.P., Greenwood M., Gillard B.T., Loh S.Y., Paton J.F.R., Murphy D. Epigenetic Control of the Vasopressin Promoter Explains Physiological Ability to Regulate Vasopressin Transcription in Dehydration and Salt Loading States in the Rat. Journal of Neuroendocrinology, 2016;28(4):10.1111/jne.12371 doi: 10.1111/jne.12371 &nbsp; 42.Augera C.J., Cossa D., Augera A.P., Forbes-Lorman R.M. Epigenetic control of vasopressin expression is maintained by steroid hormones in the adult male rat brain. PNAS,2011;108(10):4242&ndash;4247 doi:10.1073/pnas.1100314108 &nbsp; 43.Park E.-J., Kwon T.H. A Minireview on Vasopressin-regulated Aquaporin-2 in Kidney Collecting Duct Cells. Electrolyte Blood Press,2015;13:1-6 doi.org/10.5049/EBP.2015.13.1.1 &nbsp; 44.Jung H.J., Kwon T.-H. Molecular mechanisms regulating aquaporin-2 in kidney collecting duct. Am J Physiol Renal Physiol,2016,311:F1318&ndash;F1328 doi:10.1152/ajprenal.00485.2016 &nbsp; 45.Bourque C.W. Central mechanisms of osmosensation and systemic osmoregulation. Nat Rev Neurosci. 2008;9(7):519-531 doi: 10.1038/nrn2400 &nbsp; 46.Thornton S.N. Thirst and hydration: physiology and consequences of dysfunction. Physiol Behav. 2010;100(1):15-21 doi:10.1016/j.physbeh.2010.02.026 &nbsp; 47.Greenwood M.P., Mecawi A.S.,Hoe S.Z., Mustafa M.R., Johnson K.R., Al-Mahmoud G.A., Elias L.L.K., Paton J.F.R., Antunes-Rodrigues J., Gainer H., Murphy D., Hindmarch C.C.T. A comparison of physiological and transcriptome responses to water deprivation and salt loading in the rat supraoptic nucleus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2015;<em> </em>308: R559&ndash;R568 doi:10.1152/ajpregu.00444.2014 &nbsp; 48.Park E.-J., Kwon T.-H. A Minireview on Vasopressin-regulated Aquaporin-2 in Kidney Collecting Duct Cells. Electrolyte Blood Press. 2015; 13(1): 1&ndash;6 doi: 10.5049/EBP.2015.13.1.1 &nbsp; 49.Zhuo J.L., Li X.C. New Insights and Perspectives on Intrarenal Renin-Angiotensin System: Focus on Intracrine/Intracellular Angiotensin II. Peptides. 2011; 32(7): 1551&ndash;1565 doi: 10.1016/j.peptides.2011.05.012 &nbsp; 50.Kurtz A. Control of renin synthesis and secretion. Am J Hypertens. 2012;25(8):839-847 doi: 10.1038/ajh.2011.246 &nbsp; 51.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Renin cells in homeostasis, regeneration and immune defence mechanisms. Nat Rev Nephrol. 2018;14(4):231-245 doi:10.1038/nrneph.2017.186 &nbsp; 52.Kuwahara К., Nakao К. Regulation and signifcance of atrial and brain natriuretic peptides as cardiac hormones. Endocrine Journal<em> </em>2010;57(7):555-565 PMID: 20571250 &nbsp; 53.Nakagawa Y., Nishikimi T., Kuwahara K.Atrial and brain natriuretic peptides: Hormones secreted from the heart. Peptides. 2019;111:18-25 doi: 10.1016/j.peptides.2018.05.012 &nbsp; 54.Kondo N., Arima H., Banno R., Kuwahara S., Sato I., Oiso Y. Osmoregulation of vasopressin release and gene transcription under acute and chronic hypovolemia in rats. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;<em> </em>286(3): E337&ndash;E346 PMID:14613925 doi:10.1152/ajpendo.00328.2003 &nbsp; 55.Hindmarch C.C.T., Murphy D. The Transcriptome and the Hypothalamo Neurohypophyseal System. Pediatric Neuroendocrinology. Endocr Dev. 2010;17:1&ndash;10 https://doi.org/10.1159/000262523 &nbsp; 56.Hindmarch C., Yao S., Beighton G., Paton J., Murphy D. A comprehensive description of the transcriptome of the hypothalamoneurohypophyseal system in euhydrated and dehydrated rats. PNAS, 2006;103(5): 1609&ndash;1614 PMID:16432224 PMCID:PMC1360533 doi:10.1073/pnas.0507450103 &nbsp; 57.Mitchell N.C., Gilman T.L., Daws L.C., Toney G.M. High Salt Intake Enhances Swim Stress-Induced PVN Vasopressin Cell Activation and Active Stress Coping Psychoneuroendocrinology. 2018;93:29-38 https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2018.04.003 &nbsp; 58.Yue C., Mutsuga N., Sugimura Y., Verbalis J., Gainer H. Differential Kinetics of Oxytocin and Vasopressin Heteronuclear RNA Expression in the Rat Supraoptic Nucleus in Response to Chronic Salt Loading In vivo. Journal of Neuroendocrinology. 2008;20:227&ndash;232 PMID:18088359 doi: 10.1111/j.1365-2826.2007.01640.x &nbsp; 59.Hindmarch C.C., Murphy D. The transcriptome and the hypothalamo-neurohypophyseal system. Endocr Dev. 2010;17:1-10 Doi: 10.1159/000262523 &nbsp; 60.Qiu J., Yao S., Hindmarch C., Antunes V., Paton J., Murphy D. Transcription Factor Expression in the HypothalamoNeurohypophyseal System of the Dehydrated Rat: Upregulation of Gonadotrophin Inducible Transcription Factor 1 mRNA Is Mediated by cAMP-Dependent Protein Kinase A. J. Neurosci.2007;27(9):2196&ndash;2203 doi:10.1523/JNEUROSCI.5420-06.2007 &nbsp; 61.Johnson K.R., Hindmarch C.C.T., Salinas Y.D., Shi Y., Greenwood M., Hoe S.Z., et al. (2015) A RNASeq Analysis of the Rat Supraoptic Nucleus Transcriptome: Effects of Salt Loading on Gene Expression. PLoS ONE. 2015;10(4): e0124523 doi:10.1371/journal.pone.0124523 &nbsp; 62.Ponzio T.A., Fields R.L., Rashid O.M., Salinas Y.D., Lubelski D., Gainer H. Cell-Type Specific Expression of the Vasopressin Gene Analyzed by AAV Mediated Gene Delivery of Promoter Deletion Constructs into the Rat SON In Vivo. PloS One. 2012;7(11):e48860 doi: 10.1371/journal.pone.0048860 &nbsp; 63.Kawasaki M., Ponzio T.A., Yue C., Fields R.L., Gainer H. Neurotransmitter regulation of c-<em>fos </em>and vasopressin gene expression in the rat supraoptic nucleus. Exp Neurol. 2009; 219(1): 212&ndash;222 doi:10.1016/j.expneurol.2009.05.019 &nbsp; 64.Stewart L., Hindmarch C.C.T., Qiu J., Tung Y.-C. L., Yeo G.S.H., Murphy D. Hypothalamic Transcriptome Plasticity in Two Rodent Species Reveals Divergent Differential Gene Expression But Conserved Pathways. Journal of Neuroendocrinology. 2011; 23:177&ndash;185 PMID:21070396 doi: 10.1111/j.1365-2826.2010.02093.x &nbsp; 65.Archer T. Epigenetic Changes Induced by Exercise. Journal of Reward Defciency Syndrome. 2015;1(2):71-74 &nbsp; 66.Loh S.-Y., Jahans-Price T., Greenwood M.P., Greenwood M., Hoe S.-Z., Konopacka A., Campbell C., Murphy D., Hindmarch C.C.T. Unsupervised Network Analysis of the Plastic Supraoptic Nucleus Transcriptome Predicts Caprin2 Regulatory Interactions. eNeuro.2017;4(6). pii: ENEURO.0243-17.2017 doi: 10.1523/ENEURO.0243-17.2017 &nbsp; 67.Konopacka A., Greenwood M., Loh S.-Y., Paton J., Murphy D. RNA binding protein Caprin-2 is a pivotal regulator of the central osmotic defense response. eLife 2015;4:e09656 doi: 10.7554/eLife.09656 PMID:26559902 &nbsp; 68.Konopacka A., Qiu J., Yao S.T., Greenwood M.P., Greenwood M., Lancaster T., Inoue W., Mecawi A.S., Vechiato F.M., de Lima J.B., Coletti R., Hoe S.Z., Martin A., Lee J., Joseph M., Hindmarch C., Paton J., Antunes-Rodrigues J., Bains J., Murphy D. Osmoregulation requires brain expression of the renal Na-K-2Cl cotransporter NKCC2. J Neurosci.2015;35(13):5144-5155 doi: 10.1523/JNEUROSCI.4121-14.2015 &nbsp; 69.Knepper M.A., Kwon T.-H., Nielsen S. Molecular Physiology of Water Balance. N Engl J Med. 2015; 372(14): 1349&ndash;1358 doi:10.1056/NEJMra1404726 &nbsp; 70.Qian Q. Salt, water and nephron: Mechanisms of action and link to hypertension and chronic kidney disease. Nephrology (Carlton). 2018; 23(Suppl Suppl 4): 44&ndash;49 doi:10.1111/nep.13465 PMID: 30298656 &nbsp; 71.Sanghi A., Zaringhalam M., Corcoran C.C., Saeed F., Hoffert J.D., Sandoval P., Pisitkun T., Knepper M.A.<strong> </strong>A knowledge base of vasopressin actions in the kidney. Am J Physiol Renal Physiol. 2014;307: F747&ndash;F755 doi:10.1152/ajprenal.00012.2014 &nbsp; 72.Roos K.P., Bugaj V., Mironova E., Stockand J.D., Ramkumar N., Rees S., KohanD.E.Adenylyl Cyclase VI Mediates Vasopressin-Stimulated ENaC Activity. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(2): 218&ndash;227 doi:10.1681/ASN.2012050449 PMCID: PMC3559481 PMID: 23264685 &nbsp; 73.Wilson J.L.L., Miranda C.A., Knepper M.A. Vasopressin and the Regulation of Aquaporin-2. Clin Exp Nephrol. 2013; 17(6): 10.1007/s10157-013-0789-5 doi:10.1007/s10157-013-0789-5 PMID: 23584881 &nbsp; 74.Yua M.-J., Miller R.L., Uawithya P., Rinschen M.M., Khositseth S., Braucht D.W.W., Chou C.L., Pisitkun T., Nelson R.D., Knepper M.A. Systems-level analysis of cell-specific AQP2 gene expression in renal collecting duct. PNAS. 2009;106(7): 2441&ndash;2446 https://doi.org/10.1073/pnas.0813002106 &nbsp; 75.Jung H.J., Kwon T.H.<strong> </strong>Molecular mechanisms regulating aquaporin-2 in kidney collecting duct. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;<em> </em>311: F1318 &ndash;F1328 doi:10.1152/ajprenal.00485.2016 &nbsp; 76.Xiao Z., Chen L., Zhou Q., Zhang W. Dot1l deficiency leads to increased intercalated cells and upregulation of V-ATPase B1 in mice. Exp Cell Res. 2016; 344(2): 167&ndash;175. doi:10.1016/j.yexcr.2015.09.014 &nbsp; 77.Bodden C., van den Hove D., Lesch K.-P., Sachser N. Impact of varying social experiences during life history on behaviour, gene expression, and vasopressin receptor gene methylation in mice. Sci Rep. 2017; 7: 8719 doi:10.1038/s41598-017-09292-0 PMID: 28821809 &nbsp; 78.Frieling H., Bleich S., Otten J., Ro&uml;mer K.D., Kornhuber J., de Zwaan M., Jacoby G.E., Wilhelm J., Hillemacher T. Epigenetic Downregulation of Atrial Natriuretic Peptide but not Vasopressin mRNA Expression in Females with Eating Disorders is Related to Impulsivity. Neuropsychopharmacology. 2008;33:2605&ndash;2609 doi:10.1038/sj.npp.1301662 &nbsp; 79.Gardner D.G., Chen S., Glenn D.J., Grigsby C.L. Molecular Biology of the Natriuretic Peptide System Implications for Physiology and Hypertension. Hypertension. 2007;49:419-426 doi: 10.1161/01.HYP.0000258532.07418.fa &nbsp; 80.Ichiki T., Burnett J.C. Atrial Natriuretic Peptide. Old But New Therapeutic in Cardiovascular Diseases. Circ J.<em> </em>2017; 81:<strong> </strong>913&ndash;919 doi:10.1253/circj.CJ-17-0499 &nbsp; 81.Nakagawa Y., Nishikimi T., Kuwahara K. Atrial and brain natriuretic peptides: Hormones secreted from the heart. Peptides. 2019;111:18-25 doi: 10.1016/j.peptides.2018.05.012 PMID:29859763 &nbsp; 82.Sergeeva I.A., Christoffels V.M. Regulation of expression of atrial and brain natriuretic peptide, biomarkers for heart developmentand disease. Biochim Biophys Acta. 2013;1832(12):2403-2413 doi: 10.1016/j.bbadis.2013.07.003 &nbsp; 83.Dong L., Wang H., Dong N., Zhang Ce., Xue B., Wu Q. Localization of corin and atrial natriuretic peptide expression in human renal segments. Clin Sci (Lond). 2016; 130(18): 1655&ndash;1664 doi:10.1042/CS20160398 &nbsp; 84.Pandey K.N. Molecular and genetic aspects of guanylyl cyclase natriuretic peptide receptor-A in regulation of blood pressure and renal function. Physiol Genomics. 2018;50(11):913-928 doi: 10.1152/physiolgenomics.00083.2018 &nbsp; 85.DiSalvo T.G. Epigenetic regulation in heart failure: part II DNA and chromatin. Cardiol Rev. 2015;23(6):269-281 doi:10.1097/CRD.0000000000000074 &nbsp; 86.Man J., Barnett P., Christofels V.M. Structure and function of the <em>Nppa</em>&ndash;<em>Nppb </em>cluster locus during heart development and disease. Cell Mol Life Sci. 2018;75(8):1435-1444 doi: 10.1007/s00018-017-2737-0 &nbsp; 87.Pandey K.N. Guanylyl Cyclase/Atrial Natriuretic Peptide Receptor-A: Role in the Pathophysiology of Cardiovascular Regulation. Can J Physiol Pharmacol. 2011; 89(8): 557&ndash;573 doi:10.1139/y11-054 &nbsp; 88.Kumar P., Periyasamy R., Das S., Neerukonda S., Mani I., Pandey K.N. All-Trans Retinoic Acid and Sodium Butyrate Enhance Natriuretic Peptide Receptor A Gene Transcription: Role of Histone Modification. Mol Pharmacol. 2014; 85(6):946-957 doi: 10.1124/mol.114.092221 &nbsp; 89.Huang L., Xi Z., Wang C, Zhang Y., Yang Z., Zhang S., Chen Y., Zuo Z. Phenanthrene exposure induces cardiac hypertrophy via reducing miR-133a expression by DNAmethylation. Sci Rep. 2016;6:20105 doi: 10.1038/srep20105 &nbsp; 90.Ito E., Miyagawa S., Fukushima S., Yoshikawa Y., Saito S., Saito T., Harada A., Takeda M., Kashiyama N., Nakamura Y., Shiozaki M., Toda K., Sawa Y. Histone Modification Is Correlated With Reverse Left Ventricular Remodeling in Nonischemic Dilated Cardiomyopathy. Ann Thorac Surg 2017;104:1531&ndash;1539 doi: 10.1016/j.athoracsur.2017.04.046 &nbsp; 91.Shen K., Tu T., Yuan Z., Yi J., Zhou Y., Liao X., Liu Q., Zhou X. DNA methylation dysregulations in valvular atrial fibrillation. Clinical Cardiology. 2017;40:686&ndash;691 doi: 10.1002/clc.22715 &nbsp; 92.Hohl M., Wagner M., Reil J.-C., M&uuml;ller S.A., Tauchnitz M., Zimmer A.M., Lehmann L.H., Thiel G., B&ouml;hm M., Backs J., Maack C. HDAC4 controls histone methylation in response to elevated cardiac load. J Clin Invest<em>. </em>2013;123(3):1359&ndash;137 doi:10.1172/JCI61084 &nbsp; 93.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Ruijter J. M., van der Made I., de Groot N.E., van de Werken H.J.G., Creemers E.E. Christoffels V.M. Identification of a regulatory domain controlling the Nppa-Nppb gene cluster during heart development and stress. Development. 2016; 143(12):2135-2146 doi:10.1242/dev.132019 &nbsp; 94.Kumar P., Pandey K.N. Cooperative activation of <em>npr1</em> gene transcription and expression by interaction of ets-1 and P300. Hypertension. 2009; 54(1): 172&ndash;178 doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.133033 PMID: 19487584 &nbsp; 95.Kumar P., Tripathi S., Pandey K.N. Histone Deacetylase Inhibitors Modulate the Transcriptional Regulation of Guanylyl Cyclase/Natriuretic Peptide Receptor-A Gene. Interactive roles of modified histones, histone acetyltransferase, p300, and Sp1. Journal of biological chemistry. 2014; 289(10):6991-7002 doi: 10.1074/jbc.M113.511444 &nbsp; 96.Chen L., Yang T., Lu D.W., Zhao H., Feng Y.L., Chen H., Chen D.Q., Vaziri N.D., Zhao Y.Y. Central role of dysregulation of TGF-&beta;/Smad in CKD progression and potential targets of its treatment. Biomed Pharmacother. 2018;101:670-681 doi: 10.1016/j.biopha.2018.02.090 &nbsp; 97.Sen A., Kumar P., Garg R., Lindsey S.H., Katakam P.V.G., Bloodworth M., Pandey K.N. Transforming growth factor b1 antagonizes the transcription, expression and vascular signaling of guanylyl cyclase/natriuretic peptide receptor A &ndash; role of dEF1. FEBS Journal. 2016; 283(9):1767&ndash;1781 doi:10.1111/febs.13701 PMID:26934489 &nbsp; <strong>ГЛАВА 2. НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ </strong> <strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> &nbsp; Приступая к обсуждению данной темы, считаем необходимым подчеркнуть, что, во-первых, в отличие от предыдущих разделов, при рассмотрении большинства факторов, включая факторы внешней среды, способных оказывать влияние на экспрессию генов, речь идет о надорганизменном уровне, чаще всего, о популяции. Во-вторых, косвенно затронуты вопросы участия эпигенетических механизмов в процессах наследования приобретенных признаков и их роли в эволюционных преобразований. Возможно, сочетание новых признаков, обусловленных не только мутациями, но и эпигенетическими механизмами внутри популяции, может оказать влияние на процессы микроэволюции. Необходимо отметить, что в современной литературе уделяется внимание поставленным вопросам. В частности, указывается, что предполагаемые глобальные изменения климатических условий учитывают актуальность эпигенетических преобразований для динамики адаптивных изменений популяций человека (Hu J., Barrett R.D.H., 2017). Поэтому, экспериментальные данные, полученные в исследованиях на животных позволяют, с одной стороны, расширить наши представления о роли эпигенетических система контроля адаптивных реакций на изменения факторов среды. С другой стороны, предположить возможность закрепления этих адаптивных преобразований экспрессии генов в ряду поколений. При этом, авторы цитируемого обзора, во-первых, подчеркивают важное значение эпигенетических механизмов для экологической пластичности различных видов животных. Во-вторых, приводят конкретные примеры передачи в последующие поколения эпигенетических изменений хроматина у некоторых видов млекопитающих. Наряду с этим, привлекают внимание сведения об устойчивых сочетаниях генов, выполняющих ведущую роль в формировании экологической пластичности животных к изменениям, например, температурного режима окружающей среды (Wollenberg Valero K.C. et al., 2014). Заслуживает внимания и тот факт, что комбинация данных генов в ряду позвоночных животных обладает достаточно высокой эволюционной консервативностью. Поэтому, необходимо отметить, что в современной литературе высказываются мнения о том, что эпигенетические преобразования, сформированные в генотипе родительских особей, могут выполнять принципиально важную функцию в эволюционном процессе, поскольку могут передаваться потомству и играть существенную роль в адаптивных реакциях потомства (Wang Y. et al., 2017). Авторы приводят ряд аргументов, подтверждающих возможность наследования эпигенетических трансформаций хроматина и у человека. Аналогичная точка зрения, относительно возможности наследования в поколениях эпигенетической модуляции экспрессии генов, обусловленной, в первую очередь, ковалентной модификацией хроматина, высказывается и в последующих публикациях (Norouzitallab P. et al., 2019). Вместе с тем, приведенные сведения о наследовании эпигенетических модификаций генома, во-первых, не являются общепризнанными. Во-вторых, возможный тип наследования эпигенетических трансформаций также мало изучен. Тем не менее, мы посчитали необходимым включить в обзор краткое упоминание об этих аспектах эпигенетики, поскольку возможность их реализации существует. Следовательно, рассматривая роль эпигенетических механизмов в адаптивных реакциях почки на факторы среды (не только внешних) в масштабе популяций, уместно принять к сведению возможность наследования эпигенетических перестроек в системе регуляции экспрессии генов, равно, как и их возможное участие в эволюционных процессах. Также, на наш взгляд, необходимо учитывать интересы практической медицины, особенно, если речь идет об участии эпигенетических процессов в патофизиологических механизмах заболеваний почек. В данном разделе, в качестве тем для обсуждения нами выбраны факторы внешней среды, в том числе и антропогенной природы. Наряду с этим, некоторые факторы, связанные с устойчивыми нарушениями физиологических констант организма также достаточно широко распространены в популяциях человека и заслуживают рассмотрения. <strong>2.1. ИЗМЕНЕНИЕ ТЕМПЕРАТУРНОГО РЕЖИМА, КАК ФАКТОР ИНДУКЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> &nbsp; Даже принимая к сведению тот факт, что представители биологического вида Homo sapiens sapiens проживают в искусственно созданной среде и используют различные способы формирования микроклимата своих жилищ, климатические факторы среды, в частности, температура среды, до настоящего времени оказывает исключительно важное влияние на человека (Cheshire W.P. Jr., 2016; Beker B.M. et al., 2018). Обсуждение вероятности стремительных изменений климатических условий на планете Земля не входит в круг наших задач. Вместе стем, мы исходим из того, что уже существующее разнообразие климатических условий различных географических широт, а также межсезонные флуктуации климатических условий можно рассматривать, как важный стимул в изучении роли эпигенетических процессов в адаптации организма к изменению температурного режима среды (Franks S.J., Hoffmann A.A., 2012; Wollenberg Valero K.C. et al., 2014). В данном случае, температурный режим рассматривается в качестве одного из основных факторов среды, способных вызывать устойчивые эпигенетические изменения структуры ДНК человека, которые, направлены на повышение адаптивных возможностей популяции и, вероятно, могут передаваться по наследству (Giuliani C. et al., 2015). Вместе с тем, авторы иллюстрируют адаптивный характер эпигенетических изменений, адекватных геофизическим условиям проживания данных популяций человека. Почки наземных позвоночных животных (амниот) выполняют жизненно важную функцию поддержания постоянства внутренней среды организма. При этом, с одной стороны, физиологические и патофизиологические аспекты адаптации почек человека к изменению температурного режима среды постоянно находятся в центре внимания современной науки (Johnson R.J. et al., 2016; de Lorenzo A., Lia&ntilde;o F., 2017). С другой стороны, участие эпигенетических механизмов в этих процессах требует более глубокого изучения. Тем не менее, установлено, что, в частности, тепловой стресс оказывает мощное влияние на перестройку метаболизма микро РНК в почках (Permenter M.G. et al., 2019). Вместе с тем, авторы цитируемой публикации отмечают органоспецифический характер изменений метаболизма микро РНК под влиянием повышения температуры. Ранее было показано, что белки семейства аквапорины также могут изменять свою экспрессию в почках и слюнных железах под влиянием температурного фактора (как повышение, так и понижение температуры) у позвоночных животных (Wollenberg Valero K.C. et al., 2014). <strong>2.2. </strong><strong>ГИПОКСИЯ.</strong> &nbsp; Наряду с температурным фактором, одним из важнейших факторов среды, способным оказать влияние на состояние эпигенетических механизмов человека, является гипоксия (Giuliani C. et al., 2015). Гипоксическая гипоксия может оказывать влияние на структурные показатели и функциональное состояние ренальной паренхимы через систему HIFs-протеинов, контролируя экспрессию генов, белки которых критически важны для регуляции деятельности почек (Poonit N.D. et al., 2018). С другой стороны, гипоксия ренальной паренхимы различного генеза рассматривается в качестве одного из базовых индукторов эпигенетических механизмов трансформации гуморальных систем контроля гомеостатических функций почек человека (Clarke N.E., Turner A.J., 2012; Macconi D. et al., 2014). Известно, что, стимулируемый гипоксией HIF-1альфа, является одним из ведущих активаторов эпигенетических механизмов (Perez-Perri J.I. et al., 2011). Являясь важным звном в системе адаптации почки к гипоксии, HIF-1альфа может быть непосредственно вовлечен в патогенетические механизмы хронизации и прогрессирования почечной недостаточности (Shoji K. et al., 2014). Установлено, что HIFs-зависимое угнетение метилирования гистонов (H3K9me3 и H3K27me3) может сопутствовать прогрессированию почечной недостаточности (Nangaku M. et al., 2017). Сообщается, что эпигенетические механизмы активации ренин-ангиотензиновой системы могут выполнять ключевую роль в хронизации и прогрессирования почечной недостаточности (Chou Y.H. et al., 2017). Вместе с тем, показано, что HIF-1альфа на уровне транскрипции изменяет баланс экспрессии компонентов РАС в направлении стимуляции биосинтеза компонентов оси Ангиотензин-I-превращающий фермент (АСЕ)/Ангиотензин-2/АТ1-рецепторы против угнетения контура отрицательной обратной связи РАС АСЕ-2/Ангиотензин-1-7/MASS1-рецепторов (Clarke N.E., Turner A.J., 2012; Macconi D. et al., 2014). Помимо того, что HIF-1альфа усиливает экспрессию АТ1-рецепторов и АСЕ, в условиях гипоксии в почке наблюдается резкая активация АСЕ-независимого пути образования Ангиотензин-I в присутствии индуцированного гипоксией лактат-химаза-зависимого механизма (Xie G. et al., 2017). В совокупности, индуцированное гипоксией смещение баланса в пользу оси Ангиотензин-I-превращающего фермента (АСЕ)/Ангиотензин-2/АТ1-рецептор против угнетения контура отрицательной обратной связи РАС АСЕ-2/Ангиотензин-1-7/MASS1 способствует активации воспаления, нарушению клеточного цикла клеток ренальной паренхимы, состоянию энергетического обмена нефроцитов, а также активации эпителиально-мезенхимальной трансформации (Macconi D. et al., 2014; Chou Y.H. et al., 2017). Эпигенетические механизмы, стимулированные гипоксией, выполняют важную роль в хронизации и прогрессирования почечной недостаточности, индуцируя нарушение функции подоцитов (Lin C.-L. et al., 2014) и мезангиума (Lu Z. et al., 2017). По мнению ряда исследователей, ключевым звеном в этом процессе является поражение проксимального отдела нефрона (Matsusaka T. et al., 2012; Kobori H. et al., 2013). Наряду с этим приводятся аргументы о том, что стимулируемые семейством HIF-протеинов эпигенетический процессы являются перспективным объектом фармакологических методов сдерживания прогрессирующей почечной недостаточности (Shoji K. et al., 2014). <strong>2.3. ГИПЕРГЛИКЕМИЯ</strong> &nbsp; Гипергликемия, в подавляющем большинстве случаев, рассматривается в качестве симптома, сопутствующего течению сахарного диабета. Тем не менее, устойчиво повышенный уровень глюкозы во внеклеточной жидкости выступает в качестве самостоятельного патогенетического фактора ренальных дисфункций (Dounousi E. et al., 2015), способного инициировать дальнейшее прогрессирование почечной недостаточности при участии ковалентной трансформации хроматина (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Lu Z. et al., 2017). Обсуждая роль гипергликемии в эпигенетических механизмах перестройки функции почки, необходимо отметить, что данному симптому сахарного диабета 2-го типа сопутствует также изменения секреции инсулина, нарушения обменных процессов, усиление продукции активных форм кислорода, нарушение параметров системной и внутриорганной гемодинамики, повышение уровня HIF-1 (Reddy M.A, Natarajan R., 2015). По мнению цитируемых авторов, HIF-1 обладает способностью стимулировать эпигенетические механизмы активации экспрессии ферментов деметилаз гистонов. Высказывается мнение о том, что гипергликемия в значительной степени ответственна за ряд характерных изменений систем передачи внутриклеточного сигнала в целом ряде различных популяций клеток почки, включая клетки канальцевого эптелия, фибробласты, эндотелиоциты, клетки мезангиума и подоциты (Reddy M.A, Natarajan R., 2015). В обзоре указывается, что стимуляция фиброза тканей почки может усиливаться TGF-&beta;, индуцирующего повышение таких эпигенетических меток, как miR-29, H3K9/14Ac,<strong> </strong>H3K9Ac, H3K4me1 и H3K4me3, на фоне снижения H3K9me3. Указанные изменения могут сопровождаться усилением экспрессии гена <em>Agt</em> (ангиотензиногена) в проксимальных нефроцитах, вызванной ингибированием DNMT и повышением активности HDAC. С другой стороны, следует учитывая роль сопутствующих сахарному диабету изменений гемодинамических параметров на эпигенетические процессы. Известно, что устойчивое повышение кровяного давления может способствовать повышению экспрессии гена Асе (ангиотензин-превращающего фермента) в том числе и в почках через повышение уровня меток H3KAc и H3K4me, на фоне снижения экспрессии метки H3K9me2 (Liang M. et al., 2013; Reddy M.A, Natarajan R., 2015). Эпигенетические механизмы патогенеза и прогрессирования гипертонической болезни рассмотрены в ряде обзорных публикаций (Friso S. et al., 2013; Wise I.A., Charchar F.J., 2016). Авторами цитируемых работ указан ряд генов, экспрессия которых тесно связана с течением гипертонии, включая гены ренина, АСЕ, рецепторов ангиотензина-2 и эндотелиальной NO-синтазы. Эпигенетическая перестройка экспрессии генов системы NO-синтаз может индуцироваться гипоксией (Fish J.E. et al., 2010) и гипергликемией (Advani A. et al., 2011; Schmidt Dellamea B. et al., 2014). Показано, что ингибитор ферментов деацетилаз белков гистонов vorinostat способствует снижению албуминурии, отложению коллагена IV клетками мезангиума, а также оксидативный стресс в экспериментальной модели сахарного диабета 1 типа (Advani A. et al., 2011). <strong>2.4. ТЯЖЕЛЫЕ МЕТАЛЛЫ</strong> &nbsp; Широко известно нефротоксическое действие тяжелых металлов. Наряду с этим в литературе имеются отдельные сведения об их эпигенетических эффектах (Ruiz-Hernandez A. et al., 2015). В частности, авторами показано усиление метилирование ДНК в зависимости от продолжительности экспозиции к кадмию, a также общая тенденция к гипометилированию ДНК на фоне повышения свинца в крови. Относительно ртути, экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что ртуть может изменить характер метилирования ДНК. В эмбриональных стволовых клетках крысы метилртуть уменьшала пролиферацию нервных клеток, в связи с гипометилированием ДНК. Также авторы цитируемой публикации сообщают, что механизмы индукции тяжелыми металлами эпигенетической перестройки ДНК остаются крайне мало изучены. Поскольку высоко токсичные тяжелые металлы (ртуть, кадмий и свинец) в организм человека поступают, как правило, в следовых количествах не вызывая острого токсического эффекта, представляет интерес анализ их влияния на изменение обменных процессов в организме, эндокринных функций поджелудочной железы, в патогенезе резистентности тканей к инсулину и избыточной массы тела (Kuo C.-C. et al., 2013). Действительно, эпигенетические эффекты тяжелых металлов могут быть индуцированы достаточно низкими уровнями поступления ксенобиотиков, как правило, не превышающие санитарные нормы. Наиболее ранние публикации, посвященные данной тематике, содержат информацию о том, что, например, тяжелый металл Со2+ может стимулировать процессы транскрипции некоторых белков независимо от внутриклеточной эндогенной продукции активных форм кислорода (Salnikow K. et al., 2000). В дальнейшем были непосредственно указаны индуцированные Со2+, HIF‐1&alpha;-зависимые эпигенетические механизмы, связанные с ферментными системами метилирования ДНК и ацетилирования гистонов (Maxwell P., Salnikow K., 2004). В современной литературе роль эпигенетических механизмов в реализации токсических и канцерогенных эффектов тяжелых металлов широко признана (Salnikow K., Zhitkovich A., 2008; Chervona Y, Costa M., 2012; Brocato J.,<strong> </strong>Costa M., 2013). Также широко признана важность роли HIF‐1&alpha;-зависимых эпигенетических механизмов, индуцируемых тяжелыми металлами (Salnikow K. et al., 2008; Nagasawa H., 2011; Brocato J.,<strong> </strong>Costa M., 2013; Eskandani M. et al., 2017). Было также показано, что стимуляция кобальтом отложений белков внеклеточного матрикса, а также индукция регуляторных пептидов VEGF и эритропоэтина связаны с HIF‐1&alpha; (Tanaka T. et al., 2005). По нашему мнению, научная новизна предлагаемого подхода, состоит в том, что впервые было предложено теоретически обоснованное эпигенетическими механизмами контроля экспрессии генов объяснение патогенеза смертельно опасных онкологических заболеваний, индуцированных тяжелыми металлами. При этом, патогенез этих заболеваний не рассматривался, как результат прямого повреждения ДНК. Был разработан подход, основанный на малигнизирующих эффектах тяжелых металлов, обусловленных специфической ковалентной модификацией хроматина, изменяющей экспрессию генов (Salnikow K., Zhitkovich A., 2008; Salnikow K. et al., 2008). Продуктивность такого подхода была подтверждена последующими результатами исследований (Chervona Y, Costa M., 2012; Brocato J.,<strong> </strong>Costa M., 2013). Результаты исследований in vitro на культуре малигнизированных клеток показали, что присутствие в среде тяжелых металлов оказывает существенное влияние на уровни HIF-1&alpha; в клетках, а также на состояние экспрессии генов, идентифицированных, как гены факторов транскрипции, маркеров дифференциации клеток, цитокинов и факторов роста, протеинкиназ, супрессоров опухолей и онкогенов (Bae S. et al., 2012). По данным авторов, им удалось выделить группу генов, чувствительных, в частности, к ионам Со2+. Установлено также, что тяжелые металлы, через процессы ацетилирования белков-гистонов, регулирует экспрессию гена внеклеточной супероксид дисмутазы<strong> </strong> (Hattori S. et al., 2016). С другой стороны, показано, что применение в эксперименте ингибитора деацетилаз гистоновых белков (valproic acid), способствует ослаблению патофизиологических эффектов HIF-1&alpha; (Luo H.-M. et al., 2013; Kim Y.J. et al., 2017). Наряду с этим, показано, что HIF-1&alpha; может регулировать не только ковалентную модификацию хроматина, но и биосинтез малых некодирующих РНК, способных определять биосинтез белка на уровне транскрипции или трансляции (Kwak J. et al., 2018). Действительно, в литературе имеются данные о том, что HIF могут оказывать влияние на системы метаболизма некодирующих малых РНК (Ho J.J. et al., 2012; Ibrahim A.A. et al., 2017). При этом, в исследованиях in vitro установлена связь между присутствием в среде дихлорида кобальта, HIFs протеинами и показателями экспрессии клетками микро РНК (Silakit R. et al., 2018). Приводятся данные о том, что HIF-зависимые механизмы, через систему микро РНК принимают участие в регуляции экспрессии провоспалительных цитокинов (Kwak J. et al., 2018). Механизмы индукции Со2+ процессов воспаления занимают важное место в патогенезе кобальтовой интоксикации, однако роль эпигенетических механизмов, определяющих синтез (в том числе и микро РНК) провоспалительных факторов белковой природы изучены пока не достаточно (Kumanto M. et al., 2017). По нашему мнению, в литературе проведен достаточно детальный анализ роли тяжелых металлов в индукции базовых механизмов эпигенетической трансформации систем контроля экспрессии генов. В тоже время, нельзя исключить определенных органоспецифических особенностей их реализации. Например, в почках. При том, что ренальная паренхима является одной из основных мишеней для данной группы ксенобиотиков. <strong>2.5. ЭНДОКРИНОПАТИИ</strong> &nbsp; Течение эндокринопатий связано с тем, что на состояние эпигенетических механизмов может одновременно оказывать существенное влияние несколько факторов. Пример такого комбинированного влияния мы уже рассматривали, анализируя эпигенетические эффекты гипергликемии. Вместе с тем, фактор неадекватной секреции инсулина и изменение чувствительности тканей к гормону не является второстепенным и может участвовать в эпигенетических механизмах регуляции деятельности почки (Shiels P.G. et al., 2017). Авторы цитируемого обзора рассматривают роль инсулина в эпигенетической системе контроля деятельности почек в процессе возрастных изменений функции органа. В этом смысле, представляют интерес сведения о базовых эпигенетических механизмах, способных детерминировать резистентность тканей к регуляторному воздействию инсулина (Seok S. et al., 2018). Сложность точной оценки степени влияния различных факторов (гипергликемия, изменение чувствительности тканей к инсулину, оксидативный стресс и т.д) течения сахарного диабета второго типа на перестройку экспрессии генов &mdash; вполне объективная проблема. Вместе с тем, в литературе имеются данные о том, что собственно резистентность к инсулину может, через регуляцию метилирования гистонов, принимать участие в патофизиологических механизмах нарушении целостности слоя подоцитов, провоцируя усиление альбуминурии и прогрессирование нефропатии (Lizotte F. et al., 2016). Действительно, ранее экспериментально было подтверждено участие инсулина в регуляции экспрессии генов мыши и человека через систему метилирования ДНК (Kuroda A. et al., 2009). Известно также, что альдостерон через систему метилирования гистонов может непосредственно регулировать экспрессию гена альфа-субъединицы эпителиального натриевого канала дистального отдела нефрона &alpha;<em>ENaC</em> (Kone B.C., 2013), а также эндотелина-1 (Welch A.K. et al., 2016). Высказывается мнение, что понимание этих эпигенетических механизмов альдостерона представляет интерес, как в лечении гипертонической болезни, так и в борьбе с избыточным весом (Kawarazaki W., Fujita T., 2016). В качестве потенциального индуктора эпигенетической трансформации гуморальных систем контроля гомеостатических функций почек можно упомянуть гормоны щитовидной железы. В литературе имеются указания на регуляторные эффеты гормонов щитовидной железы, рассматриваемых, как природные ингибиторы ацетилазы белков-гистонов (Re A. et al., 2016). Также установлено, что эпигенетические эффекты тироксина стимуляции деацетилазы гистонов-5 (HDAC5) могут реализовываться через путь передачи сигнала, сопряженный с интегрином &alpha;v&beta;3/PKD/HDAC5 (Liu X. et al., 2014). В литературе представлены данные и о том, что в условиях гипофункции щитовидной железы также наблюдается закономерное изменение экспрессии некоторых генов через механизм импринтинга (Hu Z. et al., 2014; Leow M.K., 2016). Следовательно, как гипо- так и гипертиреоз могут рассматриваться в качестве потенциальных индукторов эпигенетической перестройки гуморальных систем контроля деятельности почки. Поскольку широко известен тот факт, что нарушение тиреоидного статуса организма усиливает риск заболевания почек через активацию РАС (Kobori H. et al., 1999). <strong>2.6. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ, ИНДУЦИРОВАННЫЕ ПАТОГЕННЫМИ МИКРООРГАНИЗМАМИ</strong> &nbsp; Воспалительные реакции тканей почки человека в ответ на инфекционные и неинфекционные заболевания, анализируются с учетом их популяционных особенностей с позиций современных взглядов на филогенез выделительной системы и принципы антропогенеза (Chevalier R.L., 2017). В литературе подчеркивается роль эпигенетических механизмов в эволюционных аспектах формирования адаптивных реакций иммунной системы и тканей почки. При этом, особое внимание уделяется механизмам иммунопатологии почки. В связи с этим в ряде публикаций высказывается мнение о том, что у человека эпигенетическая перестройка (метилирование и ацетилирование гистонов) клеток моноцитарного ряда, направленная на регуляцию выработки провоспалительных факторов, может сохранятся и передаваться дочерним клеткам, определяя особенности течения заболевания (Venet F., Monneret G., 2018). По мнению некоторых исследователей, эпигенетические изменения в иммунной системе, вызванные хроническим воспалением и повышенным окислительным стрессом, могут рассматриваться в качестве базового патогенетического механизма патологии почек и могут приводить к необратимым нарушениям ренальной паренхимы (Syed-Ahmed M., Narayanan M., 2019). Помимо этого, на основе результатов популяционных исследований была проанализирована возможная роль микрофлоры организма человека в эпигенетической перестройке иммунных реакций, связанных с риском заболеваний почек (Uy N. et al., 2015). Дальнейшие исследования показали, что состояние микрофлоры организма может оказывать влияние на риск заболевания почек через эпигенетические механизмы перестройки внутрипочечной РАС (Marques F.Z. et al., 2017). По мнению некоторых авторов, нарушения функции почек могут быть тесно связаны с нарушениями микрофлоры кишечника, поскольку данный показатель оказывает влияние на состояние иммунитета кишечника таким образом, что он больше не может поддерживать физиологический контроль микробиоты (Syed-Ahmed M., Narayanan M., 2019). Авторы цитируемого обзора рассматривают эпигенетическую активацию провоспалительных реакций, возможно, за пределами почечной паренхимы, как мощный индуктор патологических изменений органа. Аналогичную точку зрения высказывают и другие авторы, обращая внимание на тот факт, что эпигенетические механизмы могут выполнять определенную роль в патогенезе прогрессирующей почечной недостаточности на фоне нарушений микрофлоры кишечника (Lu C.C. et al., 2018). Наряду с эим, привлекают внимание сведения о том, что метаболиты микрофлоры кишечника могут оказывать влияние на состояние внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы. Предполагая наличие патогенетических механизмов активации внутрипочечных систем гуморального контроля гомеостатических функций почек &mdash; ренин-ангиотензиновой системы. Показана актуальность эпигенетической индукции РАС и при вирусной инвазии (Chandel N. et al., 2013). <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ</strong> &laquo;<strong>НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ&raquo;</strong> &nbsp; 1.Hu J., Barrett R.D.H. Epigenetics in natural animal populations. J Evol Biol. 2017;30(9):1612-1632 doi: 10.1111/jeb.13130 2.Wollenberg Valero K.C., Pathak R., Prajapati I., Bankston S., Thompson A., Usher J., Isokpehi R.D. A candidate multimodal functional genetic network for thermal adaptation. PeerJ. 2014;2:e578 doi: 10.7717/peerj.578 &nbsp; 3.Wang Y., Liu H., Sun Z. Lamarck rises from his grave: parental environment-induced epigenetic inheritance in modelorganisms and humans. Biol Rev Camb Philos Soc. 2017;92(4):2084-2111 doi: 10.1111/brv.12322 &nbsp; 4.Norouzitallab P., Baruah K, Vanrompay D., Bossier P. Can epigenetics translate environmental cues into phenotypes? Sci Total Environ. 2019;647:1281-1293 doi: 10.1016/j.scitotenv.2018.08.063 &nbsp; 5.Cheshire W.P. Jr. Thermoregulatory disorders and illness related to heat and cold stress. Auton Neurosci. 2016;196:91-104 doi: 10.1016/j.autneu.2016.01.001 &nbsp; 6.Beker B.M., Cervellera C., De Vito A., Musso C.G. Human Physiology in Extreme Heat and Cold. Int Arch Clin Physiol. 2018;1:001 &nbsp; 7.Franks S.J., Hoffmann A.A. Genetics of climate change adaptation. Annu Rev Genet. 2012;46:185-208 doi: 10.1146/annurev-genet-110711-155511 &nbsp; 8.Giuliani C., Bacalini M.G., Sazzini M., Pirazzini C., Franceschi C., Garagnani P., Luiselli D. The epigenetic side of human adaptation: hypotheses, evidences and theories. Ann Hum Biol, 2015; 42(1): 1&ndash;9 doi: 10.3109/03014460.2014.961960 &nbsp; 9.Johnson R.J., Stenvinkel P., Jensen T., Lanaspa M.A., Roncal C., Song Z., Bankir L., S&aacute;nchez-Lozada L.G.Metabolic and Kidney Diseases in the Setting of Climate Change, Water Shortage, and Survival Factors. J Am Soc Nephrol. 2016;27(8):2247-2256 doi: 10.1681/ASN.2015121314 &nbsp; 10.de Lorenzo A., Lia&ntilde;o F. High temperatures and nephrology: The climate change problem. Nefrologia. 2017;37(5):492-500 doi: 10.1016/j.nefro.2016.12.008 &nbsp; 11.Permenter M.G., McDyre B.C., Ippolito D.L., Stallings J.D. Alterations in tissue microRNA after heat stress in the conscious rat: potential biomarkers of organ-specific injury. BMC Genomics. 2019;20(1):141 doi: 10.1186/s12864-019-5515-6 &nbsp; 12.Poonit N.D., Zhang Y.C., Ye C.Y., Cai H.L., Yu C.Y., Li T., Cai X.H. Chronic intermittent hypoxia exposure induces kidney injury in growing rats. Sleep Breath. 2018;22(2):453-461 doi: 10.1007/s11325-017-1587-1 &nbsp; 13.Clarke N.E., Turner A.J. Angiotensin-ConvertingEnzyme2: The first Decade. International Journal of Hypertension.2012; 2012: 307315 Article ID 07315 doi:10.1155/2012/307315 &nbsp; 14.Perez-Perri J.I., Acevedo J.M., Wappner P. Epigenetics: New Questions on the Response to Hypoxia. Int J Mol Sci. 2011; 12(7): 4705&ndash;4721 doi: 10.3390/ijms12074705 &nbsp; 15.Shoji K., Tanaka T., Nangaku M. Role of hypoxia in progressive chronic kidney disease and implications for therapy. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23(2):161-168 doi: 10.1097/01.mnh.0000441049.98664.6c &nbsp; 16.Nangaku M., Hirakawa Y., Mimura I. et al. Epigenetic Changes in the Acute Kidney Injury-to-Chronic Kidney Disease Transition. Nephron. 2017;137:256&ndash;259 doi.org/10.1159/000476078 &nbsp; 17.Chou Y.H., Huang T.M., Chu T.S. Novel insights into acute kidney injury-chronic kidney disease continuum and the role of renin-angiotensin system. J Formos Med Assoc. 2017;116(9):652-659 doi: 10.1016/j.jfma.2017.04.026 &nbsp; 18.Xie G., Liu Y., Yao Q. et al. Hypoxia-induced angiotensin II by the lactate-chymase-dependent mechanism mediates radioresistance of hypoxic tumor cells. Sci Rep. 2017; 7: 42396. doi: 10.1038/srep42396 &nbsp; 19.Lin C.-L., Lee P.-H., Hsu Y.-C. et al. MicroRNA-29a Promotion of Nephrin Acetylation Ameliorates Hyperglycemia-Induced Podocyte Dysfunction. J Am Soc Nephrol. 2014; 25(8):1698&ndash;1709 doi: 10.1681/ASN.2013050527 &nbsp; 20.Lu Z.,Liu N., Wang F. Epigenetic Regulations in Diabetic Nephropathy. J. Diabetes Res. 2017; 2017: 780505 doi: 10.1155/2017/7805058 &nbsp; 21.Dounousi E., Duni A., Leivaditis K. et al. Improvements in the Management of Diabetic Nephropathy. Rev Diabet Stud. 2015; 12(1-2): 119&ndash;133 doi: 10.1900/RDS.2015.12.119 &nbsp; 22.Schmidt Dellamea B., Bauermann Leit&atilde;o C., Friedman R., Canani L.H. Nitric oxide system and diabetic nephropathy. Diabetol. Metab. Syndr. 2014; 6: 17 doi: 10.1186/1758-5996-6-17 &nbsp; 23.Ruiz-Hernandez A., Kuo C.-C., Rentero-Garrido P. et al. Environmental chemicals and DNA methylation in adults: a systematic review of the epidemiologic evidence. Clin Epigenetics. 2015; 7(1): 55 doi: 10.1186/s13148-015-0055-7 &nbsp; 24.Kuo C.-C., Moon K., Thayer K.A., Navas-Acien A. Environmental Chemicals and Type 2 Diabetes: An Updated Systematic Review of the Epidemiologic Evidence. Curr Diab Rep. 2013; 13(6): 831&ndash;849 doi: 10.1007/s11892-013-0432-6 &nbsp; 25.Salnikow K., Su W., Blagosklonny M.V., Costa M. Carcinogenic metals induce hypoxia-inducible factor-stimulated transcription by reactive oxygen species-independent mechanism. Cancer Res. 2000;60(13):3375-3378 PMID: 10910041 &nbsp; 26.Tanaka T., Kojima I., Ohse T, Ingelfinger J.R., Adler S., Fujita T., Nangaku M.Cobalt promotes angiogenesis via hypoxia-inducible factor and protects tubulointerstitium in the remnant kidney model. Lab Invest. 2005;85(10):1292-1307 doi:10.1038/labinvest.3700328 &nbsp; 27.Shrivastava K., Ram M.S., Bansal A., Singh S.S., Ilavazhagan G.Cobalt supplementation promotes hypoxic tolerance and facilitates acclimatization to hypobaric hypoxia in rat brain. High Alt Med Biol. 2008;9(1):63-75 doi: 10.1089/ham.2008.1046 &nbsp; 28.Chai Y.C., Mendes L.F., van Gastel N., Carmeliet G., Luyten F.P. Fine-tuning pro-angiogenic effects of cobalt for simultaneous enhancement of vascular endothelial growth factor secretion and implant neovascularization. Acta Biomater. 2018;72:447-460 doi: 10.1016/j.actbio.2018.03.048 &nbsp; 29.Karaczyn A., Ivanov S., Reynolds M., Zhitkovich A., Kasprzak K.S., Salnikow K. Ascorbate depletion mediates up-regulation of hypoxia-associated proteins by cell density and nickel. J Cell Biochem. 2006;97(5):1025-1035 doi:10.1002/jcb.20705 &nbsp; 30.Yuan Y., Hilliard G., Ferguson T., Millhorn D.E. Cobalt inhibits the interaction between hypoxia-inducible factor-alpha and von Hippel-Lindau protein by direct binding to hypoxia-inducible factor-alpha. J Biol Chem. 2003;278(18):15911-15916 doi:10.1074/jbc.M300463200 &nbsp; 31.Stenger C., Naves T., Verdier M., Ratinaud M.H.The cell death response to the ROS inducer, cobalt chloride, in neuroblastoma cell lines according to p53 status. Int J Oncol. 2011;39(3):601-609 doi:10.3892/ijo.2011.1083 &nbsp; 32.Chimeh U., Zimmerman M.A., Gilyazova N., Li P.A. B355252, A Novel Small Molecule, Confers Neuroprotection Against Cobalt Chloride Toxicity In Mouse Hippocampal Cells Through Altering Mitochondrial Dynamics And Limiting Autophagy Induction. Int J Med Sci. 2018;15(12):1384-1396 doi:10.7150/ijms.24702 &nbsp; 33.Shrivastava K., Ram M.S., Bansal A., Singh S.S., Ilavazhagan G.Cobalt supplementation promotes hypoxic tolerance and facilitates acclimatization to hypobaric hypoxia in rat brain. High Alt Med Biol. 2008;9(1):63-75 doi: 10.1089/ham.2008.1046 34.Jeon E.S., Shin J.H., Hwang S.J., Moon G.J., Bang O.Y., Kim H.H.Cobalt chloride induces neuronal differentiation of human mesenchymal stem cells through upregulation of microRNA-124a. Biochem Biophys Res Commun. 2014;444(4):581-587 doi: 10.1016/j.bbrc.2014.01.114 &nbsp; 35.Chen Y., Zhao Q., Yang X., Yu X., Yu D., Zhao W.. Effects of cobalt chloride on the stem cell marker expression and osteogenic differentiation of stem cells from human exfoliated deciduous teeth. Cell Stress Chaperones. 2019 doi: 10.1007/s12192-019-00981-5 &nbsp; 36.Matsumoto M., Makino Y., Tanaka T., Tanaka H., Ishizaka N., Noiri E., Fujita T., Nangaku M. Induction of Renoprotective Gene Expression by Cobalt Ameliorates Ischemic Injury of the Kidney in Rats. J Am Soc Nephrol 14: 1825&ndash;1832, 2003 PMID:12819242 &nbsp; 37.Tanaka T., Kojima I., Ohse T., Ingelfinger J.R., Adler S., Fujita T., Nangaku M. Cobalt promotes angiogenesis via hypoxia-inducible factor and protects tubulointerstitium in the remnant kidney model. Laboratory Investigation. 2005;85: 1292&ndash;1307 doi:10.1038/labinvest.3700328 &nbsp; 38.Tan L., Lai X., Zhang M., Zeng T., Liu Y., Deng X., Qiu M., Li J., Zhou G., Yu M., Geng X., Hu J., Li A. A stimuli-responsive drug release nanoplatform for kidney-specific anti-fibrosis treatment. Biomater Sci. 2019;7(4):1554-1564 doi: 10.1039/c8bm01297k 39.Nagasawa H. Pathophysiological response to hypoxia - from the molecular mechanisms of malady to drug discovery: drug discovery for targeting the tumor microenvironment. J Pharmacol Sci. 2011;115(4):446-452 PMID: 21422725 &nbsp; 40.Eskandani M., Vandghanooni S., Barar J., Nazemiyeh H., Omidi Y. Cell physiology regulation by hypoxia inducible factor-1: Targeting oxygen-related nanomachineries of hypoxic cells. Int J Biol Macromol. 2017;99:46-62 doi: 10.1016/j.ijbiomac.2016.10.113 &nbsp; 41.Czarnek K., Terpiłowska S., Siwicki A.K.Selected aspects of the action of cobalt ions in the human body. Cent Eur J Immunol. 2015;40(2):236-242 doi:10.5114/ceji.2015.52837 &nbsp; 42.Lawrence H., Deehan D.J., Holland J.P., Anjum S.A., Mawdesley A.E., Kirby J.A., Tyson-Capper A.J.. Cobalt ions recruit inflammatory cells <em>in vitro</em> through human Toll-like receptor 4. Biochem Biophys Rep. 2016;7:374-378 doi: 10.1016/j.bbrep.2016.07.003 &nbsp; 43.Anjum S.A., Lawrence H., Holland J.P., Kirby J.A., Deehan D.J., Tyson-Capper A.J. Effect of cobalt-mediated Toll-like receptor 4 activation on inflammatory responses in endothelial cells. Oncotarget. 2016;7(47):76471-76478 doi: 10.18632/oncotarget.13260 &nbsp; 44.Shweta, Mishra K.P., Chanda S., Singh S.B., Ganju L.A comparative immunological analysis of CoCl2 treated cells with in vitro hypoxic exposure. Biometals. 2015;28(1):175-185 doi: 10.1007/s10534-014-9813-9 &nbsp; 45.Liang Y., Zhen X., Wang K., Ma J. Folic acid attenuates cobalt chloride-induced PGE2 production in HUVECs via the NO/HIF-1alpha/COX-2 pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2017;490(2):567-573 doi:10.1016/j.bbrc.2017.06.079 &nbsp; 46.Kumanto M., Paukkeri E.-L., Nieminen R., Moilanen E. Cobalt(II) Chloride Modifies the Phenotype of Macrophage Activation. Basic &amp; Clinical Pharmacology &amp; Toxicology, 2017;121:98&ndash;105 doi: 10.1111/bcpt.12773 &nbsp; 47.Friso S., Carvajal C.A., Fardella C.E., Olivieri O. Epigenetics and arterial hypertension: the challenge of emerging evidence. Transl Res. 2015;165(1):154-165 doi: 10.1016/j.trsl.2014.06.007 &nbsp; 48.Wise I.A., Charchar F.J. Epigenetic Modifications in Essential Hypertension. Int J Mol Sci. 2016; 17(4): 451 doi: 10.3390/ijms17040451 &nbsp; 49.Shiels P.G., McGuinness D., Eriksson M. et al. The role of epigenetics in renal ageing. Nat Rev Nephrol. 2017;13(8):471-482 doi: 10.1038/nrneph.2017.78 &nbsp; 50.Seok S., Kim Y.C., Byun S., Choi S., Xiao Z., Iwamori N., Zhang Y., Wang C., Ma J., Ge K., Kemper B., Kemper J.K. Fasting-induced JMJD3 histone demethylase epigenetically activates mitochondrial fatty acid &beta;-oxidation. J Clin Invest. 2018;128(7):3144-3159 doi: 10.1172/JCI97736 &nbsp; 51.Lizotte F., Denhez B., Guay A., G&eacute;vry N., C&ocirc;t&eacute; A.M., Geraldes P. Persistent Insulin Resistance in Podocytes Caused by Epigenetic Changes of SHP-1 in Diabetes. Diabetes. 2016;65(12):3705-3717 doi:10.2337/db16-0254 &nbsp; 52.Kuroda A., Rauch T.A., Todorov I. et al. Insulin Gene Expression Is Regulated by DNA Methylation. PLoS One. 2009; 4(9): e6953 doi: 10.1371/journal.pone.0006953 &nbsp; 53.Kone B.C. Epigenetics and the Control of the Collecting Duct Epithelial Sodium Channel. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 383&ndash;391 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.010 &nbsp; 54.Welch A.K., Jeanette Lynch I., Gumz M.L. et al. Aldosterone alters the chromatin structure of the murine endothelin-1 gene. Life Sci. 2016;159:121-126 doi: 10.1016/j.lfs.2016.01.019 &nbsp; 55.Kawarazaki W., Fujita T.The Role of Aldosterone in Obesity-Related Hypertension. Am J Hypertens. 2016; 29(4): 415&ndash;423 doi: 10.1093/ajh/hpw003 &nbsp; 56.Hu Z., Zhuo X., Shi Y. et al. Iodine deficiency up-regulates monocarboxylate transporter 8 expression of mouse thyroid gland. Chin Med J (Engl). 2014;127(23):4071-4076 &nbsp; 57.Leow M.K. A Review of the Phenomenon of Hysteresis in the Hypothalamus&ndash;Pituitary&ndash;Thyroid Axis. Front Endocrinol (Lausanne). 2016; 7: 64 doi: 10.3389/fendo.2016.00064 &nbsp; 58.Kobori H., Ichihara A., Miyashita Y. et al. Local renin-angiotensin system contributes to hyperthyroidism-induced cardiac hypertrophy. J Endocrinol. 1999;160(1):43-47 &nbsp; 59.Chevalier R.L. Evolutionary Nephrology. Kidney Int Rep. 2017; 2(3): 302&ndash;317 doi: 10.1016/j.ekir.2017.01.012 &nbsp; 60.Venet F., Monneret G. Advances in the understanding and treatment of sepsis-induced immunosuppression. Nat Rev Nephrol. 2018;14(2):121-137 doi: 10.1038/nrneph.2017.165 &nbsp; 61.Syed-Ahmed M., Narayanan M. Immune Dysfunction and Risk of Infection in Chronic Kidney Disease. Adv Chronic Kidney Dis. 2019;26(1):8-15 doi: 10.1053/j.ackd.2019.01.004 &nbsp; 62.Uy N., Graf L., Lemley K., Kaskel F. Effects of Gluten-Free, Dairy-Free Diet on Childhood Nephrotic Syndrome and Gut Microbiota. Pediatr Res. 2015; 77(1-2): 252&ndash;255 doi: 10.1038/pr.2014.159 &nbsp; 63.Marques F.Z., Nelson E., Chu P.Y. et al. High-Fiber Diet and Acetate Supplementation Change the Gut Microbiota and Prevent the Development of Hypertension and Heart Failure in Hypertensive Mice. Circulation. 2017;135(10):964-977 doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024545 &nbsp; 64.Lu C.C., Ma K.L., Ruan X.Z., Liu B.C. Intestinal dysbiosis activates renal renin-angiotensin system contributing to incipient diabeticnephropathy. Int J Med Sci. 2018;15(8):816-822 doi: 10.7150/ijms.25543 &nbsp; 65.Chandel N., Husain M., Goel H. et al. VDR hypermethylation and HIV-induced T cell loss. J Leukoc Biol. 2013; 93(4): 623&ndash;631 doi: 10.1189/jlb.0812383 <strong>ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ</strong> &nbsp; Обсуждая физиологические и патофизиологические аспекты эпигенетического контроля экспрессии генов клеток ренальной паренхимы, необходимо учитывать, что почки обладают автономной системой продукции тканевых гормонов, с одной стороны, принимающих участие в системе ауторегуляции гомеостатических функций и внутриорганного кровотока. С другой стороны, способных индуцировать эпигенетическую трансформацию экспрессии регуляторных и транспортных белков в интересах системного контроля гомеостаза. Вместе с тем, данным эпигенетическим системам контроля экспрессии генов отводится важная патофизиологическая роль в индукции патогенеза почечной недостаточности. Следовательно, еще одним объектом исследований молекулярной биологии и генетики в изучении патогенеза заболеваний почек являются принципиально новые фармакологические методы сдерживания прогрессирования почечной недостаточности. <strong>3.1. РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА (РАС)</strong> &nbsp; Для того чтобы более полно охарактеризовать результаты эпигенетической перестройки локальной внутрипочечной РАС для функции почек, мы позволим себе кратко упомянуть широко известную схему функционирования внутрипочечной РАС. Согласно существующим представлениям, утвердившимся в мировой литературе, в почке основным местом синтеза ренина являются специализированные клетки ЮГА. Субстрат ренина &ndash; ангиотензиноген, синтезируется в печени. Основные регуляторные эффекты ангиотензина-II, образующегося в результате поступательной конверсии ангиотензиногена в ангиотензин-I при участии ренина, а затем и в ангиотензин-II при участии ангиотензин-превращающего фермента-1 (АПФ-1), сосредоточены на уровне проксимального сегмента нефрона и кровеносных сосудов почки, главным образом, через АТ1-популяцию рецепторов. Благодаря этим эффектам ангиотензин-II осуществляет контроль кровяного давления, волемического гомеостаза, параметров ионного и кслотно-основного гомеостаза организма, а также принимает участие в ауторегуляции почечного кровотока. Некоторые авторы не исключают, что в норме ангиотензиноген может в небольших количествах синтезироваться нефроцитами проксимального отдела нефрона (Kobori H. et al., 2013). Вместе с тем, результаты экспериментальных исследований указывают, что главным источником ангиотензиногена в норме является печень (Matsusaka T. et al., 2012). Помимо АПФ-1, в почке достаточно высокие уровни активности АПФ-2, отвечающего за образование ангиотензина-1-7, отвечающего за механизмы отрицательной обратной связи к ангиотензину-II, хотя, строго говоря, ангиотензин-1-7 антагонистом октапептида не является. В указанной схеме преобразования ангиотензиногена в ангиотензин-II регуляторным ферментом является ренин. При этом, более ранние источники литературы указывали роль процесса ацитилирования гистонов в контроле прогрессирования заболеваний почек, сердца, легких (Bush E.W., McKinsey T.A., 2010). В обсуждении роли преобразований экспрессии компонентов ренин-ангиотензиновой системы почки в процессах патогенеза почечной недостаточности, высказывается мысль о том, что индукцию экспрессии ренина/проренина в канальцевом эпителии следует рассматривать в качестве одного из ключевых событий (Prieto M.C. et al., 2013). Рассматривается роль усиления экспрессии ренина в канальцевом отделе нефрона в патогенезе фиброза почки и гипертонической болезни (Prieto M.C. et al., 2013; Gonzalez A.A., Prieto M.C., 2015). В литературе анализируются возможные молекулярные механизмы индукции экспрессии гена ренина в почках, включая механизмы экспансии ренин-секретирующих клеток за пределы юкста-гломерулярного аппарата (Sequeira Lopez M.L., Gomez R.A., 2010; Kurtz A., 2012). В настоящее время экспансия экспрессии гена ренина (за счет рекрутирования новых, ранее не синтезировавших ренин клеток) рассматривается, как результат, в основном, деятельности эпигенетических механизмов (Gomez R.A., 2017). С другой стороны, эпигенетические системы контроля экспрессии гена ренина сохраняют свою актуальность не только для тканей почки, но и для процессов кроветворения, иммунокомпетентных клеток и т. д. (Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2018). Необходимо отметить, что, по мнению ряда авторов, ангиотензин-II следует рассматривать в качестве одного из основных факторов, способствующих прогрессированию почечной недостаточности, через нарушение внутриорганной гемодинамики, стимуляцию фиброза органа, активацию провоспалительных факторов, ограничение клеточного цикла канальцевого эпителия и нарушение обменных процессов в нефроцитах (Kobori H. et al., 2013). Указывается, что по мере прогрессирования почечной недостаточности концентрации ангиотензина-II в тканях почки могут существенно повышаться, на фоне незначительных изменений уровня октапептида в системном кровотоке (Matsusaka T. et al., 2012; Kobori H. et al., 2013). Привлекает внимание тот факт, что существенному увеличению внутриренальной продукции ангиотензина-II, на фоне прогрессирования почечной недостаточности, сопутствует отчетливый прирост биосинтеза белков-компонентов РАС: ангиотензиногена, проренина, АПФ-1 и АТ1-рецепторов ангиотензина-II (основной популяции рецепторов, отвечающих за большинство физиологических и патофизиологических эффектов ангиотензина-II), не только в проксимальных нефроцитах, но и в атипичных очагах активности РАС - эпителии дистальных отделов нефрона (Kobori H. et al., 2013). Авторы цитируемой публикации детально не обсуждают возможную роль эпигенетических механизмов в перестройке внутрипочечной РАС по мере нарастания патологических изменений ренальной паренхимы. Тем не менее, сама логика излагаемых фактов подводит к этому вопросу. Постараемся выяснить, насколько обосновано такое предположение. Действительно, дальнейшие исследования показали, что экспрессия компонентов РАС может регулироваться эпигенетическими механизмами на разных этапах онтогенеза (Tain Y.-L. et al., 2017; Tain Y.L., Hsu C.N., 2017, Witasp A. et al., 2017). При этом, эпигенетическая модуляция экспрессии компонентов РАС рассматривается, в качестве одного из ведущих патогенетических механизмов целого ряда опасных заболеваний (Tain Y.-L. et al., 2017). В частности, показано, что эпигенетические изменения критически важны для понимания перехода острой почечной недостаточности в хроническую форму (Rodr&iacute;guez-Romo R. et al., 2015). В литературе мы встречаем данные о том, что в условиях экспериментальной модели фетального программирования подтверждено участие эпигенетических факторов в регуляции уровней экспрессии АТ1 рецепторов ангиотензина-II (Bogdarina I. et al., 2007; Wu L. et al., 2016). Важным является тот факт, что эпигенетические механизмы, усиливая синтез компонентов РАС, создают условия для активации внутриклеточных (аутокринных) эффектов ангиотензина-II, что, по мнению некоторых авторов, является базовым патогенетическим механизмом РАС-зависимых повреждений тканей почек и сердца (De Mello W.C., 2015). В качестве иллюстрации к высказанному мнению можно привести данные о том, что ацетилирование гистонов 3 (H3Ac), а также их триметилирование (H3K4me3) и диметилирование (H3K9me2) может способствовать высвобождению промотора гена АПФ-1 в почечной паренхиме, обеспечивая биосинтез фермента (Liang M. et al., 2013). С одной стороны, в соответствии с классическим представлением о деятельности РАС, АПФ-1 в нашем организме присутствует в избытке и не является лимитирующим фактором в процессах образования ангиотензина-II. Но если оценивать упомянутый факт с позиций формирования полноценно функционирующей внутриклеточной РАС, то он приобретает совершенно иное значение (Abadir P.M. et al., 2012; Ellis B. et al., 2012). Действительно, по данным литературы, повышение экспрессии в тканях почки гена АПФ-1 является маркером неблагоприятного течения диабетической нефропатии (Thomas M.C., 2016). В дополнение к сказанному, можно привести сообщение группы исследователей, выявивших в условиях диабетической нефропатии усиление внутриклеточной продукции ангиотензиногена в проксимальных нефроцитах, обусловленное ацетилированием (H3K9) и триметилированием (H3K4me3) белка гистона-3 (Marumo T. et al., 2015). По мнению авторов, выявленный эффект может в равной степени свидетельствовать, как о повышении функциональной нагрузки на данный сегмент нефрона, так и о включении патофизиологических механизмов, индуцирующих повреждение данной популяции клеток канальцевого эпителия. Мнение о том, что повышение экспрессии ангиотензиногена в проксимальных нефроцитах может рассматриваться в качестве маркера прогрессирования почечной недостаточности, высказывают и другие авторы (O&#39;Leary R. et al., 2016; Bourgeois C.T. et al., 2017). Патофизиологические и эпигенетические механизмы этого феномена требуют более глубокого исследования. Однако, установлено, что на процессы эпигенетического контроля синтеза ангиотензиногена проксимальными нефроцитами могут оказывать влияние такие факторы, как интерферон-гамма (Satou R. et al., 2013), IL-6 (O&#39;Leary R. et al., 2016) и половые стероидные гормоны (Bourgeois C.T. et al., 2017). Наряду с этим, ангиотензин-II также обладает способностью модулировать состояние экспрессии белков в тканях почки, стимулируя повышение экспрессии АТ1 рецепторов и трансформирующего фактора роста-бета1, на фоне угнетения АПФ-2 (Macconi D. et al., 2014). Эпигенетические механизмы, инициируемые на стадии острой почечной недостаточности, могут рассматриваться в качестве фактора, создающего предпосылки прогрессирования почечной недостаточности, формируя неблагоприятный прогноз течения заболевания (Beckerman P. et al., 2014; Tang J., Zhuang S., 2015; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016). В контексте обсуждаемой темы уместно напомнить, что фармакологические ингибиторы РАС (ингибиторы АПФ-1, антагонисты АТ1 рецепторов и ингибиторы ренина) довольно широко и успешно применяются, в том числе, при решении проблемы сдерживания прогрессирующей почечной недостаточности. Применение данной группы препаратов способствует ослаблению протеинурии, предотвращает поражение канальцевого эпителия, содействует ограничению воспаления и фиброза почки (Macconi D. et al., 2014). Поэтому, вполне логичным является вопрос о возможном участии блокаторов РАС в нормализации изменений, индуцированных эпигенетической перестройкой хроматина. Установлено, что в условиях острой почечной недостаточности токсического генеза, ренопротекторные свойства антагониста АТ1 рецепторов (лозартана) обусловлены сдерживанием, в том числе, эпигенетических механизмов, индуцирующих десквамацию подоцитов и усиление протеинурии (Hayashi K. et al., 2015). В частности, авторами выявлено, что лозартан влияет на состояние метилирования промотора гена белка нефрина. По некоторым данным, в условиях экспериментальной модели диабетической нефропатии, лозартан может оказывать умеренный благоприятный эффект на состояние эпигенетических механизмов в тканях почки крыс (Reddy M.A. et al., 2013). В дальнейшем, в условиях ранее примененной экспериментальной модели, авторы показали, что лозартан эффективно блокирует эпигенетические механизмы (через регуляцию процессов ацетилирования H3K9/14Ac) экспрессии генов, ответственных за стимуляцию синтеза ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и моноцитарного хемоаттрактанта протеина-1 (MCP-1), являющихся важными медиаторами повреждения тканей почек (Reddy M.A. et al., 2014). На основании полученных данных авторы цитируемой публикации делают вывод о том, что наиболее эффективная фармакологическая терапия почечной недостаточности должна базироваться на комбинированном применении ингибиторов РАС и специфических модуляторов эпигенетических механизмов. Аналогичную точку зрения высказываются и другие авторы, предполагая, что к наиболее благоприятным терапевтическим результатам может привести сочетанное назначение нефрологическим пациентам ингибитора АПФ-1 и ингибитора деацетилазы гистонов (HDACI) (Zhong Y. et al., 2013). Признавая эффективность лозартана в ограничении метилирования гистонов Harshman L.A. и Zepeda-Orozco D. (2016) видят перспективность клинического использования в нефрологической практике препаратов, относящихся к группе ингибиторов HDACI. Наряду с этим, высказывается мнение о роли микро-РНК в эпигенетических механизмах активации локальной РАС почек при хронической почечной недостаточности (Witasp A. et al., 2017). В литературе высказывается мнение о том, что изучение эпигенетических механизмов функционирования внутриклеточной РАС является фундаментальным направлением современной медицинской науки, призванное решать наиболее актуальные практические задачи в области нефрологии и заболеваний сердечно-сосудистой системы (De Mello W.C., 2017). Таким образом, проведенный анализ данных литературы показал, что эпигенетические аспекты перестройки внутрипочечной (внутриорганной) РАС принципиально важны для понимания патофизиологических механизмов нарушения деятельности почек, сопряженных с усилением внутриклеточной продукции ангиотензина-II. Во-первых, эпигенетическая модификация хроматинового комплекса приводит к появлению новых атипичных очагов интенсивной продукции ангиотензина-II в канальцевом эпителии проксимального и дистального отдела нефрона. Во-вторых, самодостаточная (содержащая все основные компоненты) внутриклеточная РАС канальцевого эпителия переключается на аутокринный и паракринный механизмы, с одной стороны, ослабляет свою роль в физиологической регуляции гомеостатических функций почек. С другой стороны, активация внутриклеточной РАС все более нацелена на патофизиологические механизмы усиления повреждения ткани через нарушения энергетического обмена клетки (De Mello W.C., 2017). Кроме того, активируемые эпигенетическими механизмами гены белков-компонентов РАС, через повышение продукции ангиотензина-II, запускают новый виток каскадного усиления ковалентной модификации хроматина, где в качестве индуктора эпигенетических преобразований, напрямую или опосредовано выступает сам ангиотензин-II. Об этом убедительно свидетельствует эффективность применения блокаторов РАС в отношении эпигенетической трансформации хроматина клеток почки. В-третьих, в доступной нам литературе имеются единичные косвенные данные, позволяющие судить о том, насколько эффективно проникают внутрь клеток (в том числе в эпителий канальца) фармакологические ингибиторы РАС (Foster D.R. et al., 2009). При том, что существует очевидная потенциальная возможность с помощью ингибиторов РАС оказывать влияние на внутриклеточные эффекты ангиотензина-II, нацеленные на регуляцию экспрессии генов (da Silva Novaes A. et al., 2018). При этом мы можем только предполагать характер возможного терапевтического действия селективных ингибиторов на внутриклеточную РАС. В-четвертых, данное направление исследований способствует разработке принципиально новых фармакологических препаратов, способствующих более эффективному решению практических задач не только в нефрологии, но и в борьбе с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и в области онкологии. <strong>3.2. МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ.</strong> &nbsp; Анализ фармакологических способов контроля метаболизма минералокортикоидов вовлечен в довольно широкий круг задач, далеко выходящий за пределы изучения патогенеза почечной недостаточности (Zhang D. et al., 2009; Welch A.K. et al., 2016; Bavishi C. et al., 2016; Kawarazaki W., Fujita T., 2016; Azzam Z.S. et al., 2017). Однако, роль альдостерона в патогенезе заболеваний почек, по-прежнему занимает одно из центральных мест (Currie G. et al., 2016). Строго говоря, альдостерон синтезируется вне почки. Тем не менее, мы посчитали возможным рассмотрение эпигенетических эффектов, связанных с его метаболизмом в контексте анализируемого вопроса, поскольку его физиологические, патофизиологические и фармакологические аспекты тесно связаны с функционированием локальной РАС коры надпочечников и внутрипочечной РАС (Feraille E., Dizin E., 2016; Kawarazaki W., Fujita T., 2016; Nehme A., Zibara K., 2017). Возможно, такое объединение может иметь и более обоснованный аргументы, однако, данный вопрос требует дополнительного изучения (De Mello W.C., 2017). Тем не менее, уже известные факты, широко применяемые в практической медицине (Bavishi C. et al., 2016; Currie G. et al., 2016), дают нам право дополнить выше изложенные аргументы сведениями о роли эпигенетических механизмов в патофизиологии альдостерона и РААС. Позволим себе еще одно краткое замечание. В процессе филогенеза появление у амниот минералокортикоидов произошло относительно недавно &ndash; в связи с выходом позвоночных животных на сушу. В то время, как у низших позвоночных (анамний) функцию минералокортикоидов выполнял кортизол (Dolomatov S.I. et al., 2012). Вероятно, поэтому мы наблюдаем интерференцию эффектов альдостерона и глюкокортикоидов на процессы реабсорбции натрия в дистальном отделе нефрона человека (Feraille E., Dizin E., 2016; Nehme A., Zibara K., 2017). В данном случае упоминание о минералокортикоидной функции глюкокортикоидов следует рассматривать, как попытку более полно оценить обсуждаемые процессы. Возможно, рассмотрение регуляторных эффектов альдостерона, необходимо начать с того, что наиболее важными стимулами интенсивности его секреции в коре надпочечников являются: повышение содержания ионов калия во внеклеточной (внутрисосудистой) жидкости и ангиотензина-II, образующийся в локальной (внутриорганной) РАС надпочечников и почек (Feraille E., Dizin E., 2016; Kawarazaki W., Fujita T., 2016; Nehme A., Zibara K., 2017). Поскольку стимулирующее действие ангиотензина-II на уровень секреции альдостерона реализуется через АТ1-популяцию рецепторов, уместно напомнить, что ранее была установлена роль эпигенетических механизмов в управлении экспрессией АТ1 рецепторов, в том числе и в корковом веществе надпочечников (Bogdarina I. et al., 2007; Liang M. et al., 2013). Кроме того, показано, что механизмы фетального программирования, обусловленные даже непродолжительным повышением кортизола в крови матери могут усиливать экспрессию их рецепторов у плода (Liang M. et al., 2013; Tain Y.L., Hsu C.N., 2017). По мнению авторов цитируемых публикаций, такой механизм может способствовать неадекватной стимуляции реабсорбции натрия в зрелом возрасте, приводя к системным нарушениям параметров гемодинамики. Кроме того, авторы отмечают, что активация реабсорбции натрия в дистальном отделе нефрона может осуществляться и за счет триметилирования of H3K36, сопровождающегося подавлением экспрессии гена 11&beta;-гидроксистероид дегидрогеназы-2, отвечающей за метаболический клиренс глюкокортикоидов. Необходимо подчеркнуть, что патофизиологические механизмы альдостерона в почках непосредственно сопряжены со стимуляцией фиброгенеза в тканях органа, повреждением подоцитов и нарастанием протеинурии (Kawarazaki W., Fujita T., 2016). В современной литературе мы наблюдаем повышение интереса к эпигенетическим механизмам перестройки работы почки, связанных с изменением экспрессии транспортных систем натрия, калия и хлора в различных сегментах нефрона (Tain Y.L., Hsu C.N., 2017). Одно из центральных мест этого направления исследований прочно занимает эпителиальный натриевый канал (ENaC) дистального отдела нефрона (Duarte J.D. et al., 2012; Kone B.C., 2013; Yu Z. et al., 2013). В цитируемых источниках сообщается, что альдостерон стимулирует транскрипцию гена белка альфа-субъединицы EnaC (&alpha;ENaC) через активацию фермента глюкокортикоид-индуцируемую киназу-1, подавляющую активность Dot1a (метилтрансферазу белков-гистонов H3K79), транскрипционного фактора Af9 и гистоновой деацетилазы Sirt1, изменяя активность комплекса Dot1/Af9. Кроме того, в литературе имеются данные о том, что индуцированная альдостероном модификация хроматина может способствовать усилению экспрессии гена эндотелина-1 в соединительных трубочках внутренней медуллы (Welch A.K. et al., 2016). Поскольку рецепторам минералокортикоидов отводится важная роль в реализации эпигенетических эффектов альдостерона, могут представлять интерес данные о том, какова роль данной популяции рецепторов в регуляции экспрессии генов, чувствительных к влиянию альдостерона (Ueda K. et al., 2014). Привлекают внимание сообщения о том, что эпигенетические изменения в системе РААС могут принципиально нарушать механизмы стимуляции секреции альдостерона в корковом веществе надпочечников, ослабляя регуляторную роль внутриорганной РАС почек и надпочечников, выводя на первые позиции совершенно иные факторы (например, лептин), непосредственно не связанные с функциональным состоянием почек и не привязанные к параметрам водно-солевого обмена (Kawarazaki W., Fujita T., 2016). Таким образом, проведенный анализ данных литературы показал, что эпигенетические механизмы перестройки метаболизма альдостерона являются важным фактором в патогенезе ренальных дисфункций и патологических нарушений системной гемодинамики. Установлено, что эпигенетические механизмы затрагивают: систему регуляции метаболизма неполовых стероидов; контролирующих экспрессию транспортных белков дистального отдела нефрона; секрецию физиологически активных пептидов в канальцевом отделе нефрона. Кроме того, есть основания предполагать, что процессы регулирования секреции альдостерона также могут подвергаться эпигенетическим изменениям, приводя к неадекватной стимуляции продукции гормона. Возможно, совокупность выявленных закономерностей позволяет некоторым авторам утверждать, что вызванная эпигенетической перестройкой хроматина неограниченная активация РААС и взаимное усиление патофизиологических эффектов ангиотензина-II и альдостерона является одним из базовых патогенетических механизмов хронических заболеваний почек и органов сердечно-сосудистой системы (De Mello W.C., 2017). <strong>3.3. ТРАНСФОРМИРУЮЩИЙ ФАКТОР РОСТА-бета1 </strong> &nbsp; Согласно данным литературы, трансформирующий фактор роста-бета1 (ТФР-бета1) принадлежит к суперсемейству цитокинов, в состав которых, помимо ТФР-бета, входит большое количество белков, например, ВМР, в норме имеющих важное значение для цитодифференцировки тканей и процессов заживления ран (Shi M. et al., 2011). В стимуляции внутриренального синтеза ТФР-бета1важную роль играет ангиотензин-II через АТ1 популяцию рецепторов (Reddy M.A. et al., 2014). Между тем, авторы цитируемого источника отмечают, что антагонисты АТ1 рецепторов и блокаторы АПФ-1 оказывают умеренное благоприятное воздействие на процессы фиброза органа при хронической почечной недостаточности, поскольку существуют РАС-независимые пути индукции ТФР-бета1. Известно, что ТФР-бета1 и ТФР-бета3 является ключевым фактором стимуляции фиброгенеза ткани почки в условиях хронической почечной недостаточности (Wing M.R. et al., 2013). Обнаружено, что патологические нарушения почек в условиях экспериментальных моделей острой почечной недостаточности сопровождаются достаточно быстрым приростом продукции ТФР-бета1 в тканях почки, в том числе, благодаря активации эпигенетических механизмов (Zager R.A. et al., 2011), нарушая нормальное течение репаративных процессов в почке (Bonventre J.V., Yang L., 2011). В экспериментальных условиях острой почечной недостаточности in vivo и в моделировании острого токсического воздействия на культивируемые проксимальные нефроциты было установлено, что стимуляция метилирования Н3 (H3K4mе3) предшествует резкому повышению уровня мРНК ТФР-бета1 в ткани (Zager R.A., Johnson A.C.M., 2010). Результаты экспериментальных исследований подтверждают, что эпигенетическая активация гена ТФР-бета1 происходит в условиях острой почечной недостаточности, способствуя хронизации заболеваний почек (Sun G. et al., 2014). Поскольку ТФР-бета1 может участвовать в метастазировании злокачественных опухолей, является одним из основных индукторов фиброза почек, печени, легких, кожи, проблеме клинического применения анти-ТФР-бета терапии, основанной, в том числе, на эпигенетических механизмах, уделяется значительное внимание, как наиболее перспективному направлению в лечении целого ряда опасных заболеваний (Zeisberg M., Zeisberg E.M., 2015). В частности, анализируется эффективность различных способов подавления патогенетических ТФР-бета1-заисимых механизмов через селективное ингибирование популяции II-типа рецепторов цитокина (Doi S. et al., 2011), применение антисывороток ТФР-бета1 протеина (Zeisberg M., Zeisberg E.M., 2015), использование селективных блокаторов активности деацетилаз гистоновых белков (HDAC) (Guo W. et al., 2009). Хотя, по мнению некоторых авторов, в качестве основной мишени специфических блокаторов деацетилаз гистонов следует рассматривать фермент HDAC класса I, которая, возможно, критически важна для стимуляции ТФР-бета1-зависимого фиброза почек (Liu N. et al., 2013). Также, некоторыми авторами высказывается мнение о целесообразности фармакологической коррекции баланса активности феерментов ацетилтрансфераз гистонов (HATs) и ферментов деацетилаз гистонов (HDACs) (Yuan H. et al., 2013). Необходимо отметить, что в литературе представлены обзоры, содержащие достаточно глубокий и всесторонний анализ возможных системных терапевтических эффектов ингибиторов энзиматической активности HDACs, нацеленных на предотвращение фиброза внутренних органов, включая почки, а также других модуляторов эпигенетических изменений в ренальной паренхиме (Van Beneden K. et al., 2013; Tang J., Zhuang S., 2015). Приводятся аргументы в пользу терапевтической эффективности ингибиторов метилирования в развитии ТФР-бета1-зависимого фиброгенеза почки (Bechtel W. et al., 2010). При этом, в качестве наиболее актуальной мишени перспективных препаратов предлагается фермент метилтрансфераза 7/9 (SET7/9), осуществляющая монометилирование остатка лизина 4 белка-гистона H3 (H3K4me1) (Sasaki K. et al., 2016). На том основании, что некоторые виды микроРНК (в частности, miR-29b) обладают способностью подавлять некоторые просклерозирующие эффекты ТФР-бета1, предполагается, данное направление также может быть в перспективе применено для сдерживания прогрессирующей почечной недостаточности (Wing M.R. et al., 2013). Установлено, что некоторые микроРНК (микро РНК-21 и микро ТНК-192), могут рассматриваться в качестве индукторов ТФР-бета1-зависимого тубулоинтерстициального фиброза и гломерулосклероза (Liu R. et al., 2015). Стимулированное ТФР-бета1 повышение транскрипции микро РНК<em>-192</em> подтверждено в опытах in vitro в культуре клеток (человека и мыши) мезангиума, подоцитов, эндотелиоцитов и канальцевого эпителия (Kato M. et al., 2013). Авторам также удалось установить, что стимуляция ТФР-бета1 транскрипции микро РНК<em>-192</em> зависит от нескольких участков ацетилирования гистона Н3 (H3K9, H3K14 и H3K27). Кроме того, авторами данной публикации высказывается мысль о том, что микро РНК-192 принадлежит особая роль в каскадном усилении просклерозирующих эффектов ТФР-бета1 через активацию транскрипции микро РНК-200b и микро РНК-200c, повышающих экспрессию генов коллагена-1альфа2 (<em>Col1a2</em><em>), коллагена-4альфа1(</em><em>Col4a1</em>) и самого ТФР-бета1 (<em>TGF-</em>&beta;<em>1</em>). С другой стороны, известно, что ТФР-бета1 через Smad3-протеин, стимулирует образование микро РНК-21, активирующей, в свою очередь, экспрессию генов collagen I и fibronectin, а также способствующей повышению уровня &alpha;-SMA в почке (Wing M.R. et al., 2013). Показано, что ТФР-бета1 через активацию фермента метилирования гистонов H3K4-метилтрансферазы SET7/9, повышает экспрессию генов, запускающих, процессы фиброгенеза в почке. Напротив, подавление SET7/9 ингибирует экспрессию индуцируемых ТФР-бета1 генов фиброза (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Dressler G.R., Patel S.R., 2015; Hilliard S.A., El-Dahr S.S., 2016). Возможно, медиаторами эффекта ТФР-бета1 в отношении активности SET7/9 являются продукты реакции, катализируемой ферментом 12/15-липоксигеназы (Yuan H. et al., 2016). Наряду с этим, сообщается о том, что ТФР-бета1-зависимая активация фиброгенеза осуществляется через систему внутриклеточной передачи сигнала Smad-протеинами (Reddy M.A, Natarajan R., 2015). Авторы указывают, что, например, Smad2-протеин причастен к стимуляции ацетилирования молекулы гистона Н3 (H3K9/14Ac). Наряду с ранее названными эпигенетическими изменениями, отмечается, что метилирование гистона Н3 (H3K9me2 и H3K9me3) является важным механизмом в регуляции экспрессии генов коллагена-1альфа1 (Col1&alpha;1) и ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) (Reddy M.A. et al., 2013; Sun G. et al., 2014). Одним из базовых патогенетических механизмов тубулоинтерстициальных повреждений канальцевого отдела нефрона является эпителиально-мезенхимальная трансформация, маркером интенсивности которого служит экспрессия &alpha;-актина (&alpha;SMA). В связи с этим представляет интерес сообщение о том, что в условиях экспериментальной модели односторонней обструкции мочеточника у мышей TGF-&beta;1 не оказывал существенного влияния на состояние H3K9Ac в проксимальных нефроцитах и миофибробластах. Наряду с этим, цитокин приводил к перераспределению метки H3K9Me3 в хроматине ядра фибробластов, что коррелировало с увеличением экспрессии &alpha;-SMA (Hewitson T.D. et al., 2017). Таким образом, обзор литературы показал, что эпигенетические эффекты TGF-&beta;1 оказывают весьма значительное влияние на процессы фиброгенеза в тканях почек, затрагивая, фактически, все известные механизмы импринтинга: метилирование и ацетилирование гистоновых белков, а также перестройку экспрессии некоторых специфических микро РНК. Следует отметить, что эпигенетические механизмы, инициируемые TGF-&beta;1 в ренальной паренхиме, не только непосредственно участвуют в реализации просклерозирующего эффекта цитокина, но и способствуют резкому усилению TGF-&beta;1-зависимых патогенетических механизмов ремоделирования ренальной паренхимы. При этом, ингибирование TGF-&beta;1-зависимой модификации хроматина способствует сдерживанию патологических изменений деятельности почек. Что, с одной стороны, доказывает важную патогенетическую роль TGF-&beta;1 в хронизации и прогрессировании почечной недостаточности. С другой стороны, это открывает новые перспективы использования селективных модуляторов эпигенетических процессов в практической медицине, что подтверждается сведениями о готовности их применения в доклинических испытаниях (Van Beneden K. et al., 2013). <strong>3.4. МОЛЕКУЛА ОКСИДА АЗОТА (</strong><strong>NO</strong><strong>)</strong> &nbsp; По данным литературы, эпигенетические механизмы выполняют очень важную функцию в регуляции аргинин-зависимого пути синтеза NO в системе изоформ NO-синтаз: эндотелиальной (nNOS - NOS-1), индуцибельной (iNOS - NOS-2), и нейрональной (eNOS - NOS-3). Некоторые авторы выделяют еще одну изоформу &ndash; митохондриальную mtNOS. Имеются данные о том, что гипоксия, один из наиболее мощных активаторов эпигенетической модификации хроматина, способствует изменению экспрессии генов различных изоформ фермента NOS (Shirodkar A.V., Marsden P.A., 2011). Согласно данным цитируемого обзора, ишемия может сопровождаться репрессией гена eNOS в эндотелиоцитах, на фоне активации транскрипции всех трех изоформ NOS в неоинтиме, включая транскрипцию гена eNOS в мышечных волокнах стенки кровеносных сосудов. Авторы отмечают, что добавление к культивируемым клеткам гладкой мускулатуры сосудистой стенки ингибитора метилтрансферазы ДНК (5-azacytidine), а также как ингибитора HDAC (Trichostatin A), приводило к стимуляции транскрипцию гена eNOS в этих клетках, также, способствуя увеличению мРНК eNOS. В исследованиях in vitro на культуре проангиогенных клеток (early EPCs) и мезангиобластов было установлено, что добавление в среду только 3-deazaneplanocin A (DZNep), ингибитора триметилирования H3K27, не оказывало существенного влияния на экспрессию гена eNOS, тогда, как сочетанное воздействие на клетки DZNep и ингибитора гистоновой дезацетилазы Trichostatin A (TSA) увеличивает экспрессию eNOS (Ohtani K. et al., 2011). Результаты клинических наблюдений, подтверждая роль метилирования и ацетилирования гистонов в регуляции экспресси гена eNOS, также акцентируют внимание на процессах метилирования ДНК (Kheirandish-Gozal L. et al., 2013). Возможно, анализ процесса метилирования промотора гена eNOS представляет интерес в составлении прогноза рисков патологических нарушений некоторых показателей минерального обмена человека (Harvey N.C. et al., 2012). Эпигенетические механизмы контроля экспрессия eNOS в эндотелии кровеносных сосудов почки критически важны в процессе органогенеза, а также адаптации почки к гипоксии и изменениям параметров внутрипочечной гемодинамики (Jamal A. et al., 2012). По данным источника, эндотелиоциты могут не проявлять чувствительность к действию цитокинов, стимулирующих экспрессию iNOS, в том случае, если промотор этого гена обильно метилирован, В норме в тканях почки преимущественно представлены nNOS (NOS-1), в основном в области macula densa, а также eNOS (NOS-3) в эндотелиоцитах и в канальцевом эпителии. Известно, что NO участвует в регуляции ренальной гемодинамики, канальцевого транспорта натрия, регуляции величины скорости клубочковой фильтрации. Является важным фактором контроля тубуло-гломерулярной обратной связи, регулятором агрегатного состояния крови и процессов воспаления. Однако, динамика изменения внутрипочечной продукции NO не всегда совпадает с уровнем экспрессии генов NO-синтаз. Так, как интенсивность внутрипочечного синтеза NO, по мере прогрессирования почечной недостаточности, может снижаться в результате поражения сосудистого русла, фиброза коркового слоя почек, изменения метаболизма субстрата (L-Arginine), повышения концентрации эндогенного блокатора NO-синтаз (асимметричного диметиларгинина - ADMA) и доступности кофакторов NOS-синтазных энзиматических комплексов. Установлено, что прогрессирование почечной недостаточности сопровождается снижением внутрипочечной продукции NO, что коррелирует с интенсивностью фиброгенеза в почке (Schmidt Dellamea B. et al., 2014). Вместе с тем, авторы отмечают роль некоторых биологически активных веществ (инсулина, фактора некроза опухоли-альфа, ангиотензина-II) в регуляции экспрессии генов NO-синтаз. Возможно, стимулируемая инсулином избыточная экспрессия гена eNOS (NOS-3) является одним из важнейших патогенетических механизмов прогрессирования диабетической нефропатии, поскольку в условиях экспериментальной модели, введение животным vorinostat (неселективного ингибитора гистон-деацетилаз класса I и класса II понижало экспрессию данного гена, что способствовало ограничению протеинурии о накопления белков внеклеточного матрикса мезангиальными клетками (Advani A. et al., 2011). Сообщается, что, во-первых, в условиях экспериментальной патологии почек избыточная внутрипочечная продукция оксида азота является важным патогенетическим фактором развития гломерулопаии. Во-вторых, Trichostatin A (TSA) - ингибитор гистон-деацетилаз может способствовать нормализации избыточной продукции NO, как клетками мезангиума, так и индуцибельной iNOS, активируемой некоторыми провоспалительными цитокинами (например, IL-1&beta;) (Van Beneden K. et al., 2013). Возможно, ингибиторы деацетилаз гистонов следует рассматривать в качестве перспективной группы фармакологических препаратов, позволяющих сдерживать целый ряд NO-зависимых патогенетических механизмов прогрессирования почечной недостаточности: воспалительный и просклерозирующий компоненты тубуло-интерстициальных повреждений, блокировать активацию фибробластов почки и апоптоз канальцевого эпителия почки (Jamal A. et al., 2012). Кроме того, ингибиторы деацетилаз гистонов, снижая в почке экспрессию генов iNOS и eNOS, способствуют восстановлению функции почек на фоне ограничения образования &alpha;-SMA, коллагена I, фибронектина, ТФР бета1, а также ограничивают апоптоз в условиях диабетической нефропати (Khan S., Jena G., 2014). Установлено, что гипоксия является одним из наиболее мощных факторов, регулирующих экспрессию гена <em>NOS3</em> эндотелиальной NO-синтазы эндотелиоцитов через снижение и ацетилирования гистоновых белков, и метилирования остатков лизина 4 в гистоне H3 (Fish J.E. et al., 2010). Высказывается мнение о том, что, спровоцированное гипоксией усиление экспрессии индуцибельной iNOS, также может оказывать нефропротекторный эффект при реперфузионных повреждениях органа (Bonventre J.V., Yang L., 2012). Тем не менее, продолжительная стимуляция экспрессии iNOS при токсическом поражении почки рассматривается в качестве неблагоприятного фактора, усугубляющего течение заболевания (Sattarinezhad E. et al., 2017). Необходимо признать, что проблема эпигенетической перестройки внутрипочечной системы оксида азота достаточно многогранна, в частности, в литературе представлены работы, посвященные анализу изменений баланса некоторых гуморальных регуляторов деятельности почки (NO, ангиотензина-II, производных арахидоновой кислоты) в условиях фетального программирования (Tain Y.-L., Joles J.A., 2016). Обсуждаемые вопросы постоянно находятся в поле зрения современной науки, о чем свидетельствуют обзорные публикации, содержащие сведения о фундаментальных эпигенетических механизмах регуляции системы оксида азота (Vasudevan D. et al., 2016; Socco S. et al., 2017). Однако, нельзя исключать возможности наличия органоспецифических, в том числе в ренальной паренхиме, механизмов контроля экспрессии различных изоформ NOS, в частности, iNOS и eNOS (Cerkezkayabekir A. et al., 2017). Суммируя изложенные факты, можно сделать вывод о том, что эпигенетическая трансформация системы оксида азота является важным компонентом патогенетических механизмов нарушения деятельности почек. Имеющиеся в литературе факты указывают, что инициирование данной перестройки, например, гипоксией тканей или под воздействием гормонов и цитокинов, может осуществляться на самых ранних этапах заболевания почек. Кроме того, ренальная система NOS подвергается радикальной модификации по мере прогрессирования почечной недостаточности, что проявляется в уменьшении экспрессии nNOS в корковом веществе почек, неуклонном снижении экспрессии eNOS в эндотелиоцитах и появлении атипичной локализации eNOS в мышечном слое сосудистой стенки, стимуляции экспрессии iNOS. С одной стороны, известно, что NOS почек (главным образом nNOS) принимают участие в регуляции активности внутриорганной РАС, а молекула NO &ndash; один из основных антагонистов ренотропных эффектов ангиотензина-II на сосудистом и канальцевом уровне (Chappell M.C., 2012; Thoonen R. et al., 2013). Следовательно, ослабление внутриорганных регуляторных влияний конститутивных NO-синтаз может являться одной из причин неограниченной активации внутрипочечной РАС и ТФР-бета в условиях прогрессирования почечной недостаточности (Macconi D. et al., 2014). Более того, по мнению некоторых авторов именно активацию митохондриальной NOS допустимо рассматривать в ряду основных патогенетических механизмов эпигенетической активации внутриклеточной РАС (De Mello W.C., 2017). С другой стороны, неадекватная активация экспрессии NOS (eNOS и iNOS) на определенных этапах течения заболевания, в силу специфики физико-химических свойств конечного продукта &ndash; молекулы оксида азота и особенностей функционирования NO-синтазных комплексов, может служить источником активных форм кислорода и азота, внося, таким образом, существенный вклад в усиление патологических процессов (Advani A. et al., 2011; Sattarinezhad E. et al., 2017; Tain Y.-L. et al., 2017). Помимо этого, обсуждение эпигенетических перестроек аргинин-зависимого пути образования NO не исчерпывает всей темы метаболизма оксида азота в почках в норме и при патологии. Известно, что существует механизм ресинтеза молекулы NO, использующий в качестве субстрата химически стабильные продукты окисления NO (нитриты, нитраты и др.) и контролируемый такими белками, как гемоглобин или цитохром Р450. В современных обзорах мы встречаем упоминание аргинин-независимого синтеза NO в связи с эпигенетической модуляций системы оксида азота (Vasudevan D. et al., 2016; Socco S. et al., 2017). Однако, данные механизмы имеют определенную специфику, характерную для обменных и транспортных процессов, протекающих в тканях почек. <strong>3.5. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ СИСТЕМЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК</strong> &nbsp; Результаты проведенного обзора позволяют сделать вывод о том, что эпигенетические механизмы вносят очень важный вклад в перестройку гуморальных систем регуляции деятельности почек в условиях почечной недостаточности, во многом способствуя прогрессирующему сокращению популяции действующих нефронов, непосредственно создавая предпосылки неблагоприятного течения заболевания. При этом, можно выделить несколько общих тенденций, характерных для эпигенетической трансформации внутриренального синтеза и метаболизма физиологически активных веществ. Во-первых, формирование атипичных очагов их продукции, что наиболее явно присутствует в процессах перестройки систем РАС и оксида азота. Во-вторых, гуморальные факторы, осуществляющие в неповрежденной почке координацию физиологических систем контроля гомеостатической деятельности почек, по мере усиления некоторых эпигенетических изменений, все более утрачивают функции регуляции гомеостаза и переключаются на патофизиологический путь индукции ренальных дисфункций и стимуляции прогрессирования почечной недостаточности. В-третьих, эпигенетические изменения, затрагивающие гены белков, выполняющих ключевые функции в синтезе и метаболизме гуморальных факторов регуляции функций почек, могут выполнять роль пускового механизма становления и прогрессирования почечной недостаточности. В дальнейшем, неограниченный синтез этих молекул белковой и небелковой природы приводит к триггерному усилению процесса, в том числе, опять же с привлечением эпигенетической перестройки хроматина. Следовательно, с одной стороны, гены белков, управляющих продукцией гуморальных факторов регуляции функций почек, являются объектом импринтинга. С другой стороны, стимулированная импринтингом модуляция синтеза гуморальных факторов, на последующем витке спирали, содействует дальнейшему углублению эпигенетической модификации хроматина и усилению роста их образования. Наиболее отчетливо указанная закономерность прослеживается в неограниченной активации РААС и системы ТФР-бета почек. В-четвертых, анализируя спровоцированную импринтингом трансформацию баланса ренотропных регуляторных эффектов гуморальных факторов, можно сделать вывод о том, что в этих условиях наблюдается безмерное нарастание вазотонического, просклерозирующего и провоспалительного потенциала в результате неограниченной активации РААС и системы ТФР-бета. На этом фоне происходит неуклонное сокращение регуляторных возможностей оппозиционного вектора контроля, представленного, в частности, системой оксида азота, в первую очередь, конститутивными изоформами eNOS и nNOS. В-пятых, раскрытие эпигенетических процессов в становлении и прогрессировании нефропатий различного генеза не только способствует созданию более прочной теоретической основы патогенеза почечной недостаточности, но и открывает перспективы к разработке принципиально новых фармакологических способов коррекции функции почек. К сожалению, формат рукописи не позволяет уделить данной теме того внимания, которое она безусловно заслуживает. Между тем, важный практический интерес представляют результаты исследования роли эпигенетических механизмов в модуляции систем аргинин-вазопрессина (Murgatroyd C., 2014; Lesse A. et al., 2017), порообразующих белков аквапоринов (Park E.-J., Kwon T.-H., 2015; MacManes M.D., 2017) и атриального натрийуретического пептида (Sergeeva I.A. et al., 2014; 2016). Равно, как и ренотропные эпигенетические эффекты инсулина (Kumar S. et al., 2016; Shiels P.G. et al., 2017), факторов, индуцируемых гипоксией (HIFs семейство протеинов) (Perez-Perri J.I. et al., 2011; Liu J. et al., 2017), продуктов метаболизма арахидоновой кислоты (Yuan H. et al., 2016) и тироксина (Liu X. et al., 2014; Re A. et al., 2016) могут иметь самое непосредственное отношение к обсуждаемым вопросам. По нашему мнению, данная тема может представлять интерес для понимания особенностей патофизиологических механизмов нарушения функции почек. Поскольку, эпигенетическая модификация хроматина играет принципиально важную роль в нарушении баланса внутрипочечного метаболизма гуморальных факторов регуляции функции почек. Средства фармакологической коррекции, разработанные в соответствии с пониманием механизмов импринтинга в значительной степени, могут способствовать в сдерживании хронизации и прогрессирования почечной недостаточности. Напротив, отказ от более современной стратегии сдерживания прогрессирующих нарушений ренальной паренхимы, может иметь последствия в форме изменений процессов синтеза гуморальных факторов под влиянием эпигенетических механизмов, оказыващих дальнейшее влияние на ковалентную модификацию хроматина, а также усиливающих патофизиологические механизмы повреждения ренальной паренхимы. <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ </strong>&laquo;<strong>ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ&raquo;</strong> &nbsp; 1.Bush E.W., McKinsey T.A. Protein acetylation in the cardiorenal axis: the promise of histone deacetylase inhibitors. Circ Res. 2010;106(2):272-284 doi: 10.1161/CIRCRESAHA.109.209338 2.Prieto M.C., Gonzalez A.A., Navar L.G. Evolving concepts on regulation and function of renin in distal nephron. Pflugers Arch. 2013;465(1):121-132 doi: 10.1007/s00424-012-1151-6 3.Gonzalez A.A., Prieto M.C. Roles of collecting duct renin and (pro)renin receptor in hypertension: mini review. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2015;9(4):191-200 doi: 10.1177/1753944715574817 4.Sequeira Lopez M.L., Gomez R.A. Novel mechanisms for the control of renin synthesis and release. Curr Hypertens Rep. 2010;12(1):26-32 doi: 10.1007/s11906-009-0080-z 5.Kurtz A. Control of renin synthesis and secretion. Am J Hypertens. 2012;25(8):839-847 doi: 10.1038/ajh.2011.246 6.Gomez R.A. Fate of Renin Cells During Development and Disease. Hypertension. 2017;69(3):387-395 doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08316 &nbsp; 7.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Renin cells in homeostasis, regeneration and immune defence mechanisms. Nat Rev Nephrol. 2018;14(4):231-245 doi: 10.1038/nrneph.2017.186 &nbsp; 8.Reddy M.A, Natarajan R. Recent Developments in Epigenetics of Acute and Chronic Kidney Diseases Kidney Int. 2015 88(2): 250&ndash;261 doi: 10.1038/ki.2015.148 &nbsp; 9.Uwaezuoke S.N., Okafor H.U., Muoneke V.N. et al. Chronic kidney disease in children and the role of epigenetics: Future therapeutic trajectories. Biomed Rep. 2016; 5(6): 660&ndash;664 doi: 10.3892/br.2016.781 &nbsp; 10.Zununi Vahed S., Samadi N., Mostafidi E. et al. Genetics and Epigenetics of Chronic Allograft Dysfunction in Kidney Transplants. Iran J Kidney Dis. 2016;10(1):1-9 &nbsp; 11.Lee-Son K., Jetton J.G. AKI and Genetics: Evolving Concepts in the Genetics of Acute Kidney Injury: Implications for Pediatric AKI. J Pediatr Genet. 2016; 5(1): 61&ndash;68 doi: 10.1055/s-0035-1557112 &nbsp; 12.Woroniecki R., Gaikwad A., Susztak K. Fetal environment, epigenetics, and pediatric renal disease. Pediatr Nephrol. 2011; 26(5): 705&ndash;711 doi: 10.1007/s00467-010-1714-8 &nbsp; 13.K&ouml;ttgen A., Pattaro C., B&ouml;ger C.A. et al. Multiple New Loci Associated with Kidney Function and Chronic Kidney Disease: The CKDGen consortium. Nat Genet. 2010; 42(5): 376&ndash;384 doi: 10.1038/ng.568 &nbsp; 14.Ma R.C.W. Genetics of cardiovascular and renal complications in diabetes. J Diabetes Investig. 2016; 7(2): 139&ndash;154 doi: 10.1111/jdi.12391 &nbsp; 15.Thomas M.C. Epigenetic Mechanisms in Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep.2016;16:31 doi 10.1007/s11892-016-0723-9 &nbsp; 16.Witasp A., Van Craenenbroeck A.H., Shiels P.G. et al. Current epigenetic aspects the clinical kidney researcher should embrace. Clinical Science. 2017; 131:1649&ndash;1667 doi:10.1042/CS20160596 &nbsp; 17.Shirodkar A.V., Marsden P.A. Epigenetics in cardiovascular disease. Curr Opin Cardiol. 2011; 26(3): 209&ndash;215 doi: 10.1097/HCO.0b013e328345986e &nbsp; 18.Shi M., Zhu J., Wang R. et al. Latent TGF-&beta; structure and activation. Nature. 2011; 474(7351): 343&ndash;349 doi: 10.1038/nature10152 &nbsp; 19.Kobori H., Katsurada A., Miyata K. et al. Determination of plasma and urinary angiotensinogen levels in rodents by newly developed ELISA. Am J Physiol Renal Physiol. 2008; 294(5): F1257&ndash;F1263 doi: 10.1152/ajprenal.00588.2007 &nbsp; 20.Marumo T., Hishikawa K., Yoshikawa M., Fujita T. Epigenetic Regulation of BMP7 in the Regenerative Response to Ischemia. J Am Soc Nephrol. 2008; 19(7): 1311&ndash;1320 doi: 10.1681/ASN.2007091040 &nbsp; 21.Hayashi K., Sasamura H., Nakamura M. et al. Renin-angiotensin blockade resets podocyte epigenome through Kruppel-like Factor 4 and attenuates proteinuria. Kidney Int. 2015;88(4):745-753 doi: 10.1038/ki.2015.178 &nbsp; 22.Reddy M.A., Sumanth P., Lanting L. et al. Losartan reverses permissive epigenetic changes in renal glomeruli of diabetic db/db mice. Kidney Int. 2014; 85(2): 362&ndash;373 doi: 10.1038/ki.2013.387 &nbsp; 23.Kobori H., Kamiyama M., Harrison-Bernard L.M., Navar L.G. Cardinal Role of the Intrarenal Renin-Angiotensin System in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy. J Investig Med. 2013; 61(2): 256&ndash;264 doi:10.231/JIM.0b013e31827c28bb &nbsp; 24.Beckerman P., Ko Y.-A., Susztak K. Epigenetics: a new way to look at kidney diseases. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29(10): 1821&ndash;1827 doi: 10.1093/ndt/gfu026 &nbsp; 25.van der Wijst M.G.P., Venkiteswaran M., Chen H. et al. Local chromatin microenvironment determines DNMT activity: from DNA DNMT activity: from DNA methyltransferase to DNA demethylase or DNA dehydroxymethylase. Epigenetics. 2015; 10(8): 671&ndash;676 doi:10.1080/15592294.2015.1062204 &nbsp; 26.Saletore Y.,Chen-Kiang S., Mason C.E. Novel RNA regulatory mechanisms revealed in the epitranscriptome. RNA Biol. 2013; 10(3): 342&ndash;346 doi: 10.4161/rna.23812 &nbsp; 27.Voon H.P.J., Wong L.H. New players in heterochromatin silencing: histone variant H3.3 and the ATRX/DAXX chaperone. Nucleic Acids Res. 2016; 44(4): 1496&ndash;1501 doi: 10.1093/nar/gkw012 &nbsp; 28.Jamal A., Man H.S.J., Marsden P.A. Gene Regulation in the Vascular Endothelium: Why Epigenetics Is Important for the Kidney. Semin Nephrol. 2012; 32(2): 176&ndash;184 doi: 10.1016/j.semnephrol.2012.02.009 &nbsp; 29.Zama A.M., Uzumcu M. Epigenetic effects of endocrine-disrupting chemicals on female reproduction: An ovarian perspective. Front Neuroendocrinol. 2010; 31(4): 420&ndash;439 doi:10.1016/j.yfrne.2010.06.003 &nbsp; 30.Lister R., Pelizzola M., Dowen R.H. et al. Human DNA methylomes at base resolution show widespread epigenomic differences. Nature. 2009; 462: 315-322 doi: 10.1038/nature08514 &nbsp; 31.Efimova O.A., Pendina A.A., Tikhonov A.V. et al. DNA methylation - a major mechanism of human genome reprogramming and regulation. Medical Genetics. 2012; 4(118): 10-18 &nbsp; 32.Bechtel W., McGoohan S., Zeisberg E.M. et al. Methylation determines fibroblast activation and fibrogenesis in the kidney. Nat Med. 2010; 16(5): 544&ndash;550 doi: 10.1038/nm.2135 &nbsp; 33.Ponnaluri V.K.C., Ehrlich K.C., Zhang G., Lacey M., Johnston D., Pradhan S., Ehrlich M. Association of 5-hydroxymethylation and 5-methylation of DNA cytosine with tissue-specific gene expression. Epigenetics. 2016; 12(2): 123-138 doi: 10.1080/15592294.2016.1265713 &nbsp; 34.Quarta C., Shneider R., Tschӧp M.H. Epigenetic ON/OFF Switches for Obesity. Cell. 2016; 164(3): 341-342 doi: 10.1016/j.cell.2016.01.006 &nbsp; 35.Dwivedi R.S., Herman J.G., McCaffrey T. et al. Beyond genetics: epigenetic code in chronic kidney disease. Kidney Int. 2011; 79(1): 23-32 doi: 10.1038/ki.2010.335 &nbsp; 36.Ziller M.J., Gu H., M&uuml;ller F., Donaghey J. et al. Charting a dynamic DNA methylation landscape of the human genome. Nature. 2013; 500(7463): 477-481. doi: 10.1038/nature12433 &nbsp; 37.Zhang D., Yu Z., Cruz P. et al. Epigenetics and the Control of Epithelial Sodium Channel Expression in Collecting Duct. Kidney Int. 2009; 75(3): 260&ndash;267 doi: 10.1038/ki.2008.475 &nbsp; 38.Auclair G., Weber M. Mechanisms of DNA methylation and demethylation in mammals. Biochimie. 2012; 94(11): 2202-2211 doi: 10.1016/j.biochi.2012.05.016 &nbsp; 39.Araki Y., Mimura T. The Histone Modification Code in the Pathogenesis of Autoimmune Diseases. Mediators Inflamm. 2017;2017:2608605 doi: 10.1155/2017/2608605 &nbsp; 40.Ganai S.A., Ramadoss M., Mahadevan V. Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors - emerging roles in neuronal memory, learning, synaptic plasticity and neural regeneration. Curr Neuropharmacol. 2016; 14(1):55-71 &nbsp; 41.Gong F., Chiu L.Y., Miller K.M. Acetylation Reader Proteins: Linking Acetylation Signaling to Genome Maintenance and Cancer. PLoS Genet. 2016; 12(9):e1006272 doi: 10.1371/journal.pgen.1006272 &nbsp; 42.Nathan D., Ingvarsdottir K., Sterner D. E. et al. Histone sumoylation is a negative regulator in Saccharomyces cerevisiae and shows dynamic interplay with positive-acting histone modifications. Genes and Development. 2006; 20(8):966&ndash;976. doi: 10.1101/gad.1404206 &nbsp; 43.Rossetto D., Avvakumov N., C&ocirc;t&eacute; J. Histone phosphorylation: a chromatin modification involved in diverse nuclear events. Epigenetics. 2012; 7(10):1098&ndash;1108 doi: 10.4161/epi.21975 &nbsp; 44.Chen K.W., Chen L. Epigenetic Regulation of BDNF Gene during Development and Diseases. Int J Mol Sci. 2017; 18(3): 571 doi: 10.3390/ijms18030571 &nbsp; 45.Wang Z., Zang C., Rosenfeld J. A. et al. Combinatorial patterns of histone acetylations and methylations in the human genome. Nature Genetics. 2008; 40(7):897&ndash;903 doi: 10.1038/ng.154 &nbsp; 46.Nabzdyk C.S., Pradhan-Nabzdyk L., LoGerfo F.W. RNAi therapy to the wall of arteries and veins: anatomical, physiologic, and pharmacological considerations. J Transl Med. 2017; 15:164 doi: 10.1186/s12967-017-1270-0 &nbsp; 47.Cui J., Qin L., Zhang J., Abrahimi P. et al. Ex vivo pretreatment of human vessels with siRNA nanoparticles provides protein silencing in endothelial cells. Nat Commun. 2017; 8:191 doi: 10.1038/s41467-017-00297-x &nbsp; 48.Matsusaka T., Niimura F., Shimizu A. et al. Liver Angiotensinogen Is the Primary Source of Renal Angiotensin II. J Am Soc Nephrol. 2012; 23(7): 1181&ndash;1189 doi: 10.1681/ASN.2011121159 &nbsp; 49.Harshman L.A., Zepeda-Orozco D. Genetic Considerations in Pediatric Chronic Kidney Disease. J Pediatr Genet. 2016; 5(1): 43&ndash;50 doi: 10.1055/s-0035-1557111 &nbsp; 50.Tain Y.-L., Huang L.-T., Hsu C.-N. Developmental Programming of Adult Disease: Reprogramming by Melatonin? Int J Mol Sci. 2017; 18(2): 426. doi: 10.3390/ijms18020426 &nbsp; 51.Tain Y.L., Hsu C.N. Developmental Origins of Chronic Kidney Disease: Should We Focus on Early Life? Int J Mol Sci. 2017; 18(2): 381 doi: 10.3390/ijms18020381 &nbsp; 52.Bogdarina I., Welham S., King P.J. et al. Epigenetic modification of the renin-angiotensin system in the fetal programming of hypertension. Circ Res. 2007; 100(4): 520&ndash;526 doi: 10.1161/01.RES.0000258855.60637.58 &nbsp; 53.Wu L., Shi A., Zhu D. et al. High sucrose intake during gestation increases angiotensin II type 1 receptor-mediated vascular contractility associated with epigenetic alterations in aged offspring rats. Peptides. 2016;86:133-144 doi: 10.1016/j.peptides.2016.11.002 &nbsp; 54.De Mello W.C. Chemical Communication between Heart Cells is Disrupted by Intracellular Renin and Angiotensin II: Implications for Heart Development and Disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2015; 6: 72 doi: 10.3389/fendo.2015.00072 &nbsp; 55.Liang M., Cowley A.W., Mattson D.L. et al. Epigenomics of Hypertension. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 392&ndash;399 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.011 &nbsp; 56.Abadir P.M., Walston J.D., Carey R.M. Subcellular characteristics of functional intracellular renin&ndash;angiotensin systems. Peptides. 2012; 38(2): 437&ndash;445 doi: 10.1016/j.peptides.2012.09.016 &nbsp; 57.Ellis B., Li X.C., Miguel-Qin E. et al. Review: Evidence for a functional intracellular angiotensin system in the proximal tubule of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012; 302(5): R494&ndash;R509 doi: 10.1152/ajpregu.00487.2011 &nbsp; 58.Thomas M.C. Epigenetic Mechanisms in Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep. 2016;16:31 doi: 10.1007/s11892-016-0723-9 &nbsp; 59.Marumo T., Yagi S., Kawarazaki W. et al. Diabetes Induces Aberrant DNA Methylation in the Proximal Tubules of the Kidney. J Am Soc Nephrol. 2015; 26(10): 2388&ndash;2397 doi: 10.1681/ASN.2014070665 &nbsp; 60.Satou R., Miyata K., Gonzalez-Villalobos R.A. et al. Interferon-&gamma; biphasically regulates angiotensinogen expression <em>via</em> a JAK-STAT pathway and suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS1) in renal proximal tubular cells. FASEB J. 2012; 26(5): 1821&ndash;1830 doi: 10.1096/fj.11-195198 &nbsp; 61.O&#39;Leary R., Penrose H., Miyata K., Satou R. Macrophage-derived IL-6 contributes to ANG II-mediated angiotensinogen stimulation in renal proximal tubular cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2016; 310(10): F1000&ndash;F1007 doi: 10.1152/ajprenal.00482.2015 &nbsp; 62.Bourgeois C.T., Satou R., Prieto M.C. HDAC9 is an epigenetic repressor of kidney angiotensinogen establishing a sex difference. Biol Sex Differ. 2017; 8: 18. doi: 10.1186/s13293-017-0140-z &nbsp; 63.Macconi D., Remuzzi G., Benigni A. Key fibrogenic mediators: old players. Renin&ndash;angiotensin system. Kidney Int Suppl. 2014; 4(1): 58&ndash;64 doi: 10.1038/kisup.2014.11 &nbsp; 64.Tang J., Zhuang S. Epigenetics in acute kidney injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015; 24(4): 351&ndash;358 doi: 10.1097/MNH.0000000000000140 &nbsp; 65.Rodr&iacute;guez-Romo R., Berman N., G&oacute;mez A., Bobadilla N.A. Epigenetic regulation in the acute kidney injury (AKI) to chronic kidney disease transition (CKD). Nephrology (Carlton). 2015; 20:736&ndash;743 doi: 10.1111/nep.12521 &nbsp; 66.Reddy M.A., Park J.T., Natarajan R. Epigenetic Modifications in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 341&ndash;353 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.006 &nbsp; 67.Zhong Y., Chen E.Y., Liu R. et al. Renoprotective Effect of Combined Inhibition of Angiotensin-Converting Enzyme and Histone Deacetylase. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(5): 801&ndash;811 doi: 10.1681/ASN.2012060590 &nbsp; 68.De Mello W.C. Local Renin Angiotensin Aldosterone Systems and Cardiovascular Diseases. Med Clin North Am. 2017;101(1):117-127 doi: 10.1016/j.mcna.2016.08.017 &nbsp; 69.Foster D.R., Yee S., Bleske B.E. et al. Lack of interaction between the peptidomimetic substrates captopril and cephradine. J Clin Pharmacol. 2009;49(3):360-367 doi: 10.1177/0091270008329554 &nbsp; 70.da Silva Novaes A., Ribeiro R.S., Pereira L.G., Borges F.T., Boim M.A. Intracrine action of angiotensin II in mesangial cells: subcellular distribution of angiotensin II receptor subtypes AT1 and AT2. Mol Cell Biochem. 2018;448(1-2):265-274 doi: 10.1007/s11010-018-3331-y &nbsp; 71.Welch A.K., Jeanette Lynch I., Gumz M.L. et al. Aldosterone alters the chromatin structure of the murine endothelin-1 gene. Life Sci. 2016;159:121-126 doi: 10.1016/j.lfs.2016.01.019 &nbsp; 72.Bavishi C., Bangalore S., Messerli F.H. Renin Angiotensin Aldosterone System Inhibitors in Hypertension: Is There Evidence for Benefit Independent of Blood Pressure Reduction? Prog Cardiovasc Dis. 2016;59(3):253-261 doi: 10.1016/j.pcad.2016.10.002 &nbsp; 73.Kawarazaki W., Fujita T.The Role of Aldosterone in Obesity-Related Hypertension. Am J Hypertens. 2016; 29(4): 415&ndash;423 doi: 10.1093/ajh/hpw003 &nbsp; 74.Azzam Z.S., Kinaneh S., Bahouth F. et al. Involvement of Cytokines in the Pathogenesis of Salt and Water Imbalance in Congestive Heart Failure. Front Immunol. 2017; 8: 716 doi: 10.3389/fimmu.2017.00716 &nbsp; 75.Currie G., Taylor A.H., Fujita T. et al. Effect of mineralocorticoid receptor antagonists on proteinuria and progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol. 2016; 17(1): 127 doi: 10.1186/s12882-016-0337-0 &nbsp; 76.Feraille E., Dizin E. Coordinated Control of ENaC and Na+,K+-ATPase in Renal Collecting Duct. J Am Soc Nephrol. 2016;27(9):2554-2563 doi: 10.1681/ASN.2016020124 &nbsp; 77.Nehme A., Zibara K. Efficiency and specificity of RAAS inhibitors in cardiovascular diseases: how to achieve better end-organ protection? Hypertension Research. 2017; (6):1&ndash;7 doi:10.1038/hr.2017.65 &nbsp; 78.Dolomatov S.I., Zukow W.A., Novikov N.Y. The regulation of osmotic and ionic balance in fish reproduction and in the early stages of ontogeny. Russian Journal of Marine Biology. 2012; 38(5): 365&ndash;374 doi:org/10.1134/S1063074012050057 &nbsp; 79.Duarte J.D., Zineh I., Burkley B. et al. Effects of genetic variation in H3K79 methylation regulatory genes on clinical blood pressure and blood pressure response to hydrochlorothiazide. J Transl Med. 2012; 10: 56 doi: 10.1186/1479-5876-10-56 &nbsp; 80.Kone B.C. Epigenetics and the Control of the Collecting Duct Epithelial Sodium Channel. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 383&ndash;391 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.010 &nbsp; 81.Yu Z., Kong Q., Kone B.C. Aldosterone reprograms promoter methylation to regulate <em>&alpha;</em><em>ENaC</em> transcription in the collecting duct. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 305(7): F1006&ndash;F1013 doi: 10.1152/ajprenal.00407.2013 &nbsp; 82.Welch A.K., Jeanette Lynch I., Gumz M.L. et al. Aldosterone alters the chromatin structure of the murine endothelin-1 gene. Life Sci. 2016;159:121-126 doi: 10.1016/j.lfs.2016.01.019 &nbsp; 83.Ueda K., Fujiki K., Shirahige K. et al. Genome-wide analysis of murine renal distal convoluted tubular cells for the target genes of mineralocorticoid receptor. Biochem Biophys Res Commun. 2014; 445(1): 132&ndash;137 doi: 10.1016/j.bbrc.2014.01.125 &nbsp; 84.Liu R., Lee K., He J.C. Genetics and Epigenetics of Diabetic Nephropathy. Kidney Dis (Basel). 2015; 1(1): 42&ndash;51 doi: 10.1159/000381796 &nbsp; 85.Kato M., Dang V., Wang M. et al. TGF-&beta; Induces Acetylation of Chromatin and of Ets-1 to Alleviate Repression of miR-192 in Diabetic Nephropathy. Sci Signal. 2013; 6(278): ra43 doi: 10.1126/scisignal.2003389 &nbsp; 86.Hilliard S.A., El-Dahr S.S. Epigenetics of Renal Development and Disease. Yale J Biol Med. 2016; 89(4): 565&ndash;573 &nbsp; 87.Dressler G.R., Patel S.R. Epigenetics in Kidney Development and Renal Disease. Transl Res. 2015; 165(1): 166&ndash;176 doi: 10.1016/j.trsl.2014.04.007 &nbsp; 88.Sun G., Cui W., Guo Q., Miao L. Histone Lysine Methylation in Diabetic Nephropathy. J Diabetes Res. 2014; 2014: 654148 doi: 10.1155/2014/654148 &nbsp; 89.Wing M.R., Ramezani A., Gill H.S. et al. Epigenetics of Progression of Chronic Kidney Disease: Fact or Fantasy? Semin Nephrol. 2013; 33(4): 10.1016/j.semnephrol.2013.05.008 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.008 &nbsp; 90.Zager R.A., Johnson A.C.M., Becker K. Acute unilateral ischemic renal injury induces progressive renal inflammation, lipid accumulation, histone modification, and &ldquo;end-stage&rdquo; kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 301(6): F1334&ndash;F1345 doi: 10.1152/ajprenal.00431.2011 &nbsp; 91.Bonventre J.V., Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest. 2011; 121(11): 4210&ndash;4221 doi: 10.1172/JCI45161 &nbsp; 92.Zager R.A., Johnson A.C.M. Progressive histone alterations and proinflammatory gene activation: consequences of heme protein/iron-mediated proximal tubule injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2010; 298(3): F827&ndash;F837 doi: 10.1152/ajprenal.00683.2009 &nbsp; 93.Zeisberg M., Zeisberg E.M. Precision renal medicine: a roadmap towards targeted kidney fibrosis therapies. Fibrogenesis Tissue Repair. 2015; 8: 16 doi: 10.1186/s13069-015-0033-x &nbsp; 94.Doi S., Zou Y., Togao O. et al. Klotho Inhibits Transforming Growth Factor-&beta;1 (TGF-&beta;1) Signaling and Suppresses Renal Fibrosis and Cancer Metastasis in Mice. J Biol Chem. 2011; 286(10): 8655&ndash;8665 doi: 10.1074/jbc.M110.174037 &nbsp; 95.Guo W., Shan B., Klingsberg R.C. et al. Abrogation of TGF-&beta;1-induced fibroblast-myofibroblast differentiation by histone deacetylase inhibition. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009; 297(5): L864&ndash;L870 doi: 10.1152/ajplung.00128.2009 &nbsp; 96.Liu N., He S., Ma L. et al. Blocking the Class I Histone Deacetylase Ameliorates Renal Fibrosis and Inhibits Renal Fibroblast Activation via Modulating TGF-Beta and EGFR Signaling. PLoS One. 2013; 8(1): e54001 doi: 10.1371/journal.pone.0054001 &nbsp; 97.Yuan H., Reddy M.A., Sun G. et al. Involvement of p300/CBP and epigenetic histone acetylation in TGF-&beta;1-mediated gene transcription in mesangial cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 304(5): F601&ndash;F613 doi: 10.1152/ajprenal.00523.2012 &nbsp; 98.Van Beneden K., Mannaerts I., Pauwels M. et al. HDAC inhibitors in experimental liver and kidney fibrosis. Fibrogenesis Tissue Repair. 2013; 6: 1 doi: 10.1186/1755-1536-6-1 &nbsp; 99.Tang J., Zhuang S. Epigenetics in acute kidney injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015; 24(4): 351&ndash;358 doi: 10.1097/MNH.0000000000000140 &nbsp; 100.Sasaki K., Doi S., Nakashima A. et al. Inhibition of SET Domain&ndash;Containing Lysine Methyltransferase 7/9 Ameliorates Renal Fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2016; 27(1): 203&ndash;215 doi: 10.1681/ASN.2014090850 &nbsp; 101.Yuan H., Reddy M.A., Deshpande S. et al. Epigenetic Histone Modifications Involved in Profibrotic Gene Regulation by 12/15-Lipoxygenase and Its Oxidized Lipid Products in Diabetic Nephropathy. Antioxid Redox Signal. 2016; 24(7): 361&ndash;375 doi: 10.1089/ars.2015.6372 &nbsp; 102.Hewitson T.D., Holt S.D., Tan S.J. et al. Epigenetic Modifications to H3K9 in Renal Tubulointerstitial Cells after Unilateral Ureteric Obstruction and TGF-&beta;1 Stimulation. Front Pharmacol. 2017; 8: 307 doi: 10.3389/fphar.2017.00307 &nbsp; 103.Ohtani K., Vlachojannis G.J., Koyanagi M. et al. Epigenetic Regulation of Endothelial Lineage Committed Genes in Pro-Angiogenic Hematopoietic and Endothelial Progenitor Cells. Novelty and Significance. Circulation Research. 2011;109:1219-1229 doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.247304 &nbsp; 104.Kheirandish-Gozal L., Khalyfa A., Gozal D. et al. Endothelial Dysfunction in Children With Obstructive Sleep Apnea Is Associated With Epigenetic Changes in the <em>eNOS</em> Gene. Chest. 2013; 143(4): 971&ndash;977 doi: 10.1378/chest.12-2026 &nbsp; 105.Harvey N.C., Lillycrop K.A., Garratt E. et al. Evaluation of methylation status of the eNOS promoter at birth in relation to childhood bone mineral content. Calcif Tissue Int. 2012; 90(2): 120&ndash;127 doi: 10.1007/s00223-011-9554-5 &nbsp; 106.Schmidt Dellamea B., Bauermann Leit&atilde;o C., Friedman R., Canani L.H. Nitric oxide system and diabetic nephropathy. Diabetol Metab Syndr. 2014; 6: 17. doi: 10.1186/1758-5996-6-17 &nbsp; 107.Advani A., Huang Q., Thai K. et al. Long-Term Administration of the Histone Deacetylase Inhibitor Vorinostat Attenuates Renal Injury in Experimental Diabetes through an Endothelial Nitric Oxide Synthase-Dependent Mechanism. Am J Pathol. 2011; 178(5): 2205&ndash;2214 doi: 10.1016/j.ajpath.2011.01.044 &nbsp; 108.Khan S., Jena G. Sodium butyrate, a HDAC inhibitor ameliorates eNOS, iNOS and TGF-&beta;1-induced fibrogenesis, apoptosis and DNA damage in the kidney of juvenile diabetic rats. Food Chem Toxicol. 2014;73:127-139 doi: 10.1016/j.fct.2014.08.010 &nbsp; 109.Fish J.E., Yan M.S., Matouk C.C. et al. Hypoxic Repression of Endothelial Nitric-oxide Synthase Transcription Is Coupled with Eviction of Promoter Histones. J Biol Chem. 2010; 285(2): 810&ndash;826 doi: 10.1074/jbc.M109.067868 &nbsp; 110.Bonventre J.V., Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest. 2011; 121(11): 4210&ndash;4221 doi: 10.1172/JCI45161 &nbsp; 111.Sattarinezhad E., Panjehshahin M.R., Torabinezhad S. et al. Protective Effect of Edaravone Against Cyclosporine-Induced Chronic Nephropathy Through Antioxidant and Nitric Oxide Modulating Pathways in Rats. Iran J Med Sci. 2017; 42(2): 170&ndash;178 &nbsp; 112.Tain Y.-L., Joles J.A. Reprogramming: A Preventive Strategy in Hypertension Focusing on the Kidney. Int J Mol Sci. 2016; 17(1): 23 doi: 10.3390/ijms17010023 &nbsp; 113.Vasudevan D., Bovee R.C., Thomas D.D. Nitric oxide, the new architect of epigenetic landscapes. Nitric Oxide. 2016;59:54-62 doi: 10.1016/j.niox.2016.08.002 &nbsp; 114.Socco S., Bovee R.C., Palczewski M.B. et al. Epigenetics: The third pillar of nitric oxide signaling. Pharmacol Res. 2017;121:52-58 doi: 10.1016/j.phrs.2017.04.011 &nbsp; 115.Cerkezkayabekir A., Sanal F., Bakar E. et al. Naringin protects viscera from ischemia/reperfusion injury by regulating the nitric oxide level in a rat model. Biotech Histochem. 2017;92(4):252-263 doi: 10.1080/10520295.2017.1305499 &nbsp; 116.Chappell M.C. The Non-Classical Renin-Angiotensin System and Renal Function. Compr Physiol. 2012; 2(4): 2733&ndash;2752 doi: 10.1002/cphy.c120002 &nbsp; 117.Thoonen R., Sips P.Y., Bloch K.D. et al. Pathophysiology of Hypertension in the Absence of Nitric Oxide/Cyclic GMP Signaling. Curr Hypertens Rep. 2013; 15(1): 47&ndash;58 doi: 10.1007/s11906-012-0320-5 &nbsp; 118.Murgatroyd C. Epigenetic programming of neuroendocrine systems during early life. Exp Physiol. 2014;99(1):62-65 doi: 10.1113/expphysiol.2013.076141 &nbsp; 119.Lesse A., Rether K., Gr&ouml;ger N. et al. Chronic Postnatal Stress Induces Depressive-like Behavior in Male Mice and Programs second-Hit Stress-Induced Gene Expression Patterns of OxtR and AvpR1a in Adulthood. Mol Neurobiol. 2017;54(6):4813-4819 doi: 10.1007/s12035-016-0043-8 &nbsp; 120.Park E.-J., Kwon T.-H. A Minireview on Vasopressin-regulated Aquaporin-2 in Kidney Collecting Duct Cells. Electrolyte Blood Press. 2015; 13(1): 1&ndash;6 doi: 10.5049/EBP.2015.13.1.1 &nbsp; 121.MacManes M.D. Severe acute dehydration in a desert rodent elicits a transcriptional response that effectively prevents kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2017;313(2):F262-F272 doi: 10.1152/ajprenal.00067.2017 &nbsp; 122.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Van Der Made I. et al. A transgenic mouse model for the simultaneous monitoring of ANF and BNP gene activity during heart development and disease. Cardiovasc Res. 2014;101(1):78-86 doi: 10.1093/cvr/cvt228 &nbsp; 123.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Ruijter J.M. et al. Identification of a regulatory domain controlling the Nppa-Nppb gene cluster during heart development and stress. Development. 2016;143(12):2135-2146 doi: 10.1242/dev.132019 &nbsp; 124.Kumar S., Pamulapati H., Tikoo K. Fatty acid induced metabolic memory involves alterations in renal histone H3K36me2 and H3K27me3. Mol Cell Endocrinol. 2016;422:233-242 doi: 10.1016/j.mce.2015.12.019 &nbsp; 125.Perez-Perri J.I., Acevedo J.M., Wappner P. Epigenetics: New Questions on the Response to Hypoxia. Int J Mol Sci. 2011; 12(7): 4705&ndash;4721 doi: 10.3390/ijms12074705 &nbsp; 126.Liu J., Wei Q., Guo C. et al. Hypoxia, HIF, and Associated Signaling Networks in Chronic Kidney Disease. Int J Mol Sci. 2017; 18(5): 950 doi: 10.3390/ijms18050950 &nbsp; 127.Shiels P.G., McGuinness D., Eriksson M. et al. The role of epigenetics in renal ageing. Nat Rev Nephrol. 2017;13(8):471-482 doi: 10.1038/nrneph.2017.78 &nbsp; 128.Liu X., Zheng N., Shi Y.N. et al. Thyroid hormone induced angiogenesis through the integrin &alpha;v&beta;3/protein kinase D/histone deacetylase 5 signaling pathway. J Mol Endocrinol. 2014;52(3):245-254 doi: 10.1530/JME-13-0252 &nbsp; 129.Re A., Nanni S., Aiello A. et al. Anacardic acid and thyroid hormone enhance cardiomyocytes production from undifferentiated mouse ES cells along functionally distinct pathways. Endocrine. 2016;53(3):681-688 doi: 10.1007/s12020-015-0751-2 &nbsp; <strong>ГЛАВА 4. БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ </strong> &nbsp; По нашему мнению, обсуждение роли патофизиологических механизмов контроля экспрессии генов белков, принимающих участие в регуляции деятельности почек, предполагает использование в виде иллюстрации какой-либо определенной модели патологии. В качестве такой модели нами были выбраны процессы малигнизации и метастазирования опухолей. С одной стороны, одним из важных маркеров малигнизации клеток, есть изменения в процессах биосинтеза белков, в норме не характерных для данной популяции клеток. С другой стороны, онкологические заболевания, выбранные в качестве примера, на первый взгляд, не имеют прямого отношения к системам контроля водно-солевого гомеостаза. Тем не менее, они, во-первых, демонстрируют некоторые специфические, нельзя сказать, что второстепенные, свойства протеинов, объединяемых общим термином &laquo;компоненты РАС&raquo;. Во-вторых, описываемые закономерности изменения экспрессии белков &mdash; &laquo;компонентов РАС&raquo; при онкологических заболеваниях дают повод оценить широкий спектр функций данной группы протеинов. По данным литературы, компоненты ренин-ангиотензиновой системы (РАС) могут принимать участие в процессах малигнизации тканей, стимулировать рост и метастазирование опухолей (Regulska K. et al., 2013; Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2016; Pinter M., Jain R.K., 2017; Pinter M. et al., 2017). Более ранние исследования продемонстрировали диагностическую ценность анализа экспрессии компонентов РАС в онкологии (Rоmer F. K., 1981). Результаты современных исследований подтверждают тезис о диагностической ценности анализа экспрессии компонентов РАС, подчеркивая также их значение в составлении прогноза течения заболевания и выборе способа лечения злокачественных опухолей (Regulska K. et al., 2013; Tawinwung S. et al., 2015; Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2016). Наряду с этим, следует указать, что пептиды-компоненты РАС рассматривают в качестве ключевых патогенетических механизмов роста и метастазирования злокачественных опухолей, включая стимуляцию локальной продукции ангиотензина-II (А<strong>-</strong>II), повышение экспрессии рецепторов к А-II, изменение баланса экспрессии ангиотензин-I-превращающих ферментов (АСЕ-1 и АСЕ-2) и уровень образования продуктов их реакции (А-II и А-1-7 соответственно) (Regulska K. et al., 2013; Sobczuk P. et al., 2017; Sun H. et al., 2017). Объектом внимания некоторых исследований является изучение степени риска индукции канцерогенеза ингибиторами РАС (Connolly S. et al., 2011; Azoulay L. et al., 2012; Yang Y. et al., 2015; Sobczuk P. et al., 2017). Вместе с тем, патогенетические механизмы, индуцирующие увеличение экспрессии белков-компонентов РАС в малигнизированных клетках, их роль в процессах роста и метастазирования остаются мало изученными. <strong>4.1. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ АНАЛИЗА ЭКСПРЕССИИ БЕЛКОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС В ОНКОЛОГИИ</strong> &nbsp; <strong>4.1.1. Рецепторы к А-</strong><strong>II</strong> &nbsp; А-II оказывает свое влияние через АТ1 и АТ2 популяции рецепторов. Установлено, что в клетках астроцитомы человека частота выявления АТ1 рецепторов у пациентов с высокой степенью злокачественности опухоли (степень III и IV) возрастает до 67% против 10% в группе с низким уровнем злокачественности, что положительно коррелирует с интенсивностью пролиферации клеток и плотностью неоангиогенеза (Arrieta O. et al., 2008). В исследованиях на лабораторных животных, привитых культурой клеток колоректального рака (CRC), было установлено, что А-II через АТ1 и АТ2 рецепторы стимулирует миграцию малигнизированных клеток и их метастазирование в печень (Nguyen L. et al., 2016). Сообщается, что при некоторых онкологических заболеваниях легких раковые клетки, демонстрирующие высокие уровни экспрессии АТ1-рецепторов, обладают резистентностью к воздействию цитостатиков (Cheng Q. et al., 2016). Анализ клинических наблюдений позволяет сделать вывод о том, что повышение экспрессии АТ1 рецепторов малигнизированными клетками свидетельствует о неблагоприятном прогнозе течения заболевания, обусловленном стимуляцией неоангиогенеза, роста и метастазирования опухоли (Keizman D. et al., 2011; Sun H. et al., 2017). Подчеркивается, что активация плейотропных АТ1-зависимых проонкогенных эффектов А-II может затрагивать в том числе лимфоциты и связанные с опухолью макрофаги, что приводит к снижению противоракового иммунитета, изменению продукции интерлейкинов и провоспалительных цитокинов (Coulson R. et al., 2017; Pinter M., Jain R.K., 2017). Значительный прирост АТ1 белка в трансформированных клетках происходит за счет активации гена <em>AGTR</em><em>1</em> (Coulson R. et al., 2017). Возможно, стимуляция неоангиогенеза, реализуемая через АТ1 рецепторы, является одним из универсальных патогенетических механизмов прогрессирования опухолей различного генеза (Osumi H. et al., 2015; Pinter M., Jain R.K., 2017). Приводятся данные о синэргических эффектах систем рецепторов АТ1/А-II и АТ2/А-II в стимуляции неоангиогенеза (Ager E.I. et al., 2011), а также усилении миграции клеток, воспаления формирование внеклеточного матрикса через AT1 и AT2 рецепторы к А-II (Aydiner A. et al., 2015). Показано, что изменения экспрессии АТ1 и АТ2 рецепторов допустимо рассматривать в качестве маркеров малигнизации слизистой желудка, индуцированной патогенными микроорганизмами, например <em>Helicobacter</em><em> </em><em>pylori</em> (Sugimoto M. et al., 2012), а также при прогрессировании плоскоклеточного рака языка (Itinteang T. et al., 2016), прогрессировании колоректального рака и оценке степени риска его метастазирования (Kuniyasu H., 2012; Shimizu Y. et al., 2017), диагностике онкологических заболеваний легких (Gallagher P.E. et al., 2011) и молочной железы (Vinson G.P. et al., 2012). Уровень экспрессии рецепторов А-II рассматривается в качестве прогностического критерия течения плоскоклеточного рака пищевода (Li S.-H. et al., 2016) и светлоклеточного рака почки (Dolley-Hitze T. et al., 2010). Возможно, динамика изменения экспрессии <em>АТ1 и АТ2 </em>может рассматриваться в качестве интегрального индикатора чувствительности малигнизированной ткани к воздействию гуморальных индукторов канцерогенеза (Rhodes D.R. et al., 2009; Vinson G.P. et al., 2012; Sugimoto M. et al., 2012; Regulska K. et al., 2013; Pinter M., Jain R.K., 2017). В ряде обзорных публикаций достаточно подробно изложена оценка результатов исследования особенностей экспрессии АТ1 и АТ2 рецепторов А-II при различных онкологических заболеваниях, их диагностическая и прогностическая ценность. Представлены аргументы с точки зрения их роли в патогенезе заболеваний, прогрессировании и диссеминации опухолей, а также перспективность клинического применения селективных антагонистов рецепторов А-II в целях повышения эффективности химиотерапии, иммунотерапии и ингибиторов неоангиогенеза в онкологии (Vinson G.P. et al., 2012; Regulska K. et al., 2013; Wegman-Ostrosky T. et al., 2015; Sobczuk P. et al., 2017; Pinter M., Jain R.K., 2017). &nbsp; <strong>4.1.2. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент (АСЕ-1).</strong><strong> </strong> &nbsp; Ангиотензин-I-превращающий фермент (<strong>АСЕ-1</strong>), карбоксипедиптидаза, один из ключевых факторов, осуществляющих превращение ангиотензина-I (А-1) в физиологически активный ангиотензин-II (А-II). Вместе с тем, при патологии, включая онкологические заболевания, роль АСЕ-1 в образовании А-II может изменяться за счет усиления вклада АСЕ-независимого пути конверсии А-1 в А-II в присутствии альфа-химазы и других пептидаз, формируя резистентность опухолевых клеток к современным методам противораковой терапии (Xie G. et al., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). Широко известен и тот факт, что АСЕ-1, обладая относительно низкой субстратной специфичностью, может участвовать не только в образовании А-II, но и в метаболизме кининов, а также других физиологически активных молекул, потенциально актуальных для процессов канцерогенеза, роста и диссеминации опухолей (Regulska K. et al., 2013; Sobczuk P. et al., 2017). Привлекают внимание сведения о том, что АСЕ-1, помимо пептидазной активности, может непосредственно участвовать во внутриклеточной передаче сигнала А-II, фактически являясь рецептором октапептида (de Alvarenga E.C. et al., 2016). По мнению авторов цитируемой публикации, механизм АСЕ-зависимой рецепции А-II может выполнять важную роль в управлении миграции и пролиферации раковых клеток. Следовательно, динамика изменения топологии и уровней экспрессии АСЕ при онкологических заболеваниях может служить маркером локализации проонкогенных эффектов А-II и других гуморальных факторов, метаболизм которых связан с функциями компонентов РАС. Например, при онкологических заболеваниях почек наблюдается закономерное изменение активности и топологии экспрессии белков АСЕ (Errarte P. et al., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). В норме эпителий корковых сегментов канальцевого отдела нефрона, в частности, эпителий проксимального отдела, демонстрирует высокие показатели экспрессии АСЕ, который отсутствует в клетках светлоклеточного рака почки (CCRCC) и выявляется только в кровеносных сосудах опухоли (Errarte P. et al., 2017). Авторами показано, что уровень экспрессии белка в опухоли и величина его энзиматической активности в плазме крови могут служить маркером CCRCC агрессивности опухоли и является индикатором выживаемости пациентов с CCRCC. С другой стороны, перспектива применения широко известных ингибиторов АСЕ в целях подавления неоангиогенеза в злокачественных новообразованиях рассматривается в качестве одного из основных аргументов к применению препаратов данной группы в онкологии (Shen J. et al., 2016). Показано, что способствующее ускользанию от противоракового иммунитета микроокужение опухолевых клеток мышей, может формироваться макрофагами и связанными с опухолью фибробластами (Nakamura K. et al., 2018). По мнению авторов, резко повышенный в макрофагах уровень экспрессии АСЕ указывает на повышение интенсивности локальной продукции физиологически активных веществ, вызывающих иммуносупрессию: оксид азота, трансфомирующий фактор роста-бета1 и PGE2. В норме экспрессия АСЕ критически важна для формирования специфического микроокружения в процессах цитодифференцировки на стадии эмбрионального развития органа или в некоторых интенсивно пролиферирующих тканях взрослого человека. Однако, чрезмерно высокий уровень экспрессии не только ассоциируется с нарушениями гемопоэза, но и рассматривается, как эффект ACE в онкогематологии (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). Существенное повышение экспрессии АСЕ рака гортани свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания и высоком риске метастазирования опухоли (Han C., Ge W., 2016). Следовательно, изменение экспрессии АСЕ-1 наряду с изучением полиморфизма гена АСЕ широко используется в современной онкологии в качестве маркера тяжести течения заболевания и его прогноза (Regulska K. et al., 2013). Вместе с тем, уровень экспрессии АСЕ-1 клетками злокачественных опухолей не всегда коррелирует с интенсивностью локального продукции А-II, по причине усиления активности, например, химазы, регулирующей АСЕ-независимый путь образования А-II (Xie G. et al., 2017). Помимо этого, необходимо учитывать, что АСЕ непосредственно принимает участие в регуляции иммунных реакций организма (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). &nbsp; <strong>4.1.3. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент-2 (АСЕ-2) и ось ACE2/Ang-(1&ndash;7)/M</strong><strong>AS</strong><strong>1.</strong><strong> </strong> &nbsp; АСЕ-2, гомолог АСЕ-1, отвечает за метаболический клиренс А-II, используемого ферментом в качестве субстрата для синтеза ангиотензина-1-7 (А-1-7). В свою очередь, А-1-7, осуществляя регуляторное влияние через МAS1-рецепторы, оказывает оппозиционное действие вазотоническим, провоспалительным и просклерозирующим эффектам А-II (Clarke N.E., Turner A.J., 2012). Снижение уровня экспрессии АСЕ-2 клетками рака молочной железы рассматривается в качестве маркера тяжелой формы течения заболевания с высоким риском метастазирования (Yu С. et al., 2016). По мнению авторов, уровень экспрессии АСЕ-2 отражает степень влияния ACE2/Ang-(1&ndash;7)/MAS1 оси на ограничение трансформации кальций-зависимых путей внутриклеточной передачи сигнала, характерной для процесса малигнизации клеток. Показано, что уровень экспрессии АСЕ-2 отрицательно коррелирует с интенсивностью неоангиогенеза в некоторых опухолях легких и чувствительностью раковых клеток к цитостатикам. Активность оси ACE2/Ang-(1-7)/MAS1 может угнетать секрецию VEGFа и подавлять активности матричных металлопротеиназ MMP-2 и MMP-9, тем самым способствуя ограничению неоангиогенеза, повышению чувствительности опухоли к цитостатикам и снижению риска метестазирования (Feng Y. et al., 2011; Cheng Q. et al., 2016). В ряде публикаций указывается, что гипоксия является признаком солидных опухолей, подчеркивая, что условия гипоксии способствуют усилению проонкогенного влияния АСЕ-1/А-II на фоне снижения эффектов оси ACE-2/Ang-(1-7)/MAS1 (Fan L. et al., 2014). Авторами цитируемой публикации показано, что in vitro в культуре клеток карциномы легких Льюиса гипоксия способствует снижению экспрессии АСЕ-2 на фоне АСЕ-1/А-II-зависимой индукции VEGFа. Приводятся аргументы в пользу перспективности клинического использования А-1-7, как фактора противораковой терапии опухоли груди, клетки которой не экспрессируют рецепторы эстрогенов, рецепторы прогестерона и рецептора-2 эпидермального фактора роста (Luo Y. et al., 2015). Некоторые обзоры также содержат позитивную оценку перспектив ACE-2/Ang-(1-7)/MAS1 оси в противораковой фармакологии (Regulska K. et al., 2013). Наряду с этим, подчеркивается, что характер влияния ACE-2/Ang-(1-7)/MAS1 оси на раковые клетки и прогрессирование опухоли может зависеть от локализации опухоли (Wegman-Ostrosky T. et al., 2015; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; Sobczuk P. et al., 2017). В частности, приводятся данные о том, что А-1-7 стимулирует метастазирование почечно-клеточного рака (RCC), индуцирует активацию генов провоспалительных факторов, в целом способствуя прогрессированию заболевания (Sobczuk P. et al., 2017). Принимая к сведению изложенные факты, авторы склоняются к мнению о том, что А-1-7 в отношении RCC обладает, скорее, пронкогенным действием. &nbsp; <strong>4.1.4. Ангиотензиноген.</strong> &nbsp; Ангиотензиноген (<strong>Agt</strong>) является универсальным предшественником А-II и А-1-7. В норме Agt, главным образом, синтезируется в печени. При онкологических заболеваниях, как правило, печень сохраняет роль основного источника Agt (Vinson G.P. et al., 2012). Однако, представляют интерес данные о диагностической ценности локальной продукции Agt, как маркера канцерогенеза. Также привлекают внимание особенности метаболизма Agt раковыми клетками. С одной стороны, локальная продукция Agt рассматривается в качестве одного из наиболее информативных маркеров активности опухолевого неоангиогенеза (Choi J.-H. et al., 2014). С другой стороны, согласно данным цитируемой публикации, доминирующим продуктом конверсии Agt в опухолевых тканях является А-II. При этом, комбинированное влияние HIF-1-альфа и А-II, на фоне более высокой продукции Agt, рассматривается в качестве базового патогенетического механизма стимуляции ростовых факторов (в частности, VEGFа), активирующих опухолевый неоангиогенез. Действительно, результаты клинических исследований показали, что, во-первых, повышенная экспрессия гена Agt у пациентов с глиобластомой, может расцениваться, как маркер резистентности опухоли к противораковой терапии, направленной на угнетение опухолевого неоангиогенеза (Urup T. et al., 2016). Во-вторых, более высокая экспрессия гена Agt опухолевой тканью сопровождается усилением локальной продукции А-II. Тем не менее, в литературе приводятся данные о том, что также Agt обладает способностью угнетать неоангиогенез (Wegman-Ostrosky T. et al., 2015). Обсуждая локальную продукцию Agt, необходимо уточнить, что, по мнению некоторых авторов, стимуляция локальной экспрессии компонентов РАС, включая Agt, рассматривается в качестве центрального индуктора внутриклеточного каскада регуляторных белков, определяющих процессы малигнизации клеток и метастазирования (Sugimoto M. et al., 2012). Более того, опубликованные результаты не исключают возможности активации и перестройки внутриклеточного метаболизма компонентов РАС в раковых клетках (Blanco L.. et al., 2014). Что не противоречит мнению об универсальной патогенетической роли активации внутриклеточной РАС, причастной также и к процессам модуляции экспрессии генов (Ellis B. et al., 2012; De Mello W.C., 2015). Вместе с тем, указывается на тканеспецифические особенности экспрессии Agt, как маркера риска онкологических заболеваний. Например, риск возникновения рака легких ассоциируется со снижением продукции Agt белка (Wang H. et., 2015). По мнению авторов, эпигенетические механизмы снижения экспрессии гена <em>Agt</em> и точечные мутации гена <em>Agt</em> могут рассматриваться в качестве факторов, усиливающих риск онкологических заболеваний легких. Возможно, динамика локальной продукции Agt протеина и его уровни в плазме крови могут по-разному формировать прогноз течения метастазов колоректального рака (Martin P. et al., 2014). Авторами установлено, что повышение уровня Agt протеина в сыворотке крови достоверно ассоциировалось с худшей общей выживаемостью, а эпителиальная экспрессия Agt достоверно ассоциировалась с улучшенной выживаемостью без прогрессирования заболевания. Еще один аспект диагностической ценности локальной продукции Agt протеина опухолевыми тканями может быть обусловлен закономерным изменением экспрессии гена <em>Agt</em> по мере течения заболевания (Vinson G.P. et al., 2012). &nbsp; <strong>4.1.5. (Про)Ренин.</strong> &nbsp; В последнее время молекула (про)ренина и ее рецепторы привлекает все большее внимание не только, в качестве регуляторного фермента РАС, но и как важный элемент механизмов контроля онтогенеза, заживления ран и патогенеза ряда заболеваний (Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2016). В некоторых обзорах, посвященных анализу патогенетической роли РАС в онкологических заболеваниях, встречаются сведения о важном влиянии ренина на процессы малигнизации клеток и прогрессирования опухоли (Vinson G.P. et al., 2012; Sugimoto M. et al., 2012). В исследованиях in vitro установлено, что ренин может оказывать стимулирующее влияние на рост культуры клеток почечно-клеточного рака (Hu J. et al., 2015). Экспрессия ренина может рассматриваться, как маркер нормального созревания предшественников клеток крови или их малигнизации (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). Авторы цитируемого обзора подчеркивают, что экспрессия ренина была обнаружена в клетках острого миелоидного лейкоза, в клетках хронического миелоидного лейкоза и острого лимфолейкоза. Высказывается мнение о том, что стволовые клетки костного мозга, которые экспрессируют ренин являться источником лимфобластного лейкоза (Belyea B.C. et al., 2014). По данным литературы, экспрессия гена ренина в процессе нормального и малигнизированного емопоэза может регулироваться эпигенетическими механизмами (Belyea B.C. t al., 2014; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). В контексте обсуждаемой емы уместно напомнить, что сложно функционирующая, относительно мало зученная, система рецепторов к (про)ренину имеет отношение не только к АС, но и к регуляции экспрессии генов белков-индукторов процессов оспаления и фиброза тканей (Nguyen G., 2011). Дальнейшие исследования одтвердили РАС-независимые эффекты системы рецепторов к (про)ренину, родемонстрировав их роль в регуляции фундаментальных механизмов онтроля гомеостаза клетки (M&uuml;ller D.N. et al., 2012). Также было установлено, то уровни в плазме крови рецепторов к (про)ренину ((P)RR) в группе нкологических пациентов были резко повышены (Shibayama Y. et al., 2015). На сновании анализа динамики экспрессии (P)RR в клетках на различной стадии алигнизации авторами цитируемой публикации делается вывод о том, что P)RR могут быть тесно вовлечены в процессы онкогенез в поджелудочной елезе. Результаты изучения in vitro экспрессии PRR в культивируемых клетках лиомы человека позволяютс сделать вывод о том, что этот рецептор может ыть как прогностическим маркером, так и мишенью в лечении заболевания Kouchi M. et al., 2017). Приводятся данные о том, что изменение экспрессии P)RR в процессе гемопоэза может рассматриваться в качестве перспективного аркера диагностики в онкогематологии (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). <strong>4.2. ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, КАК ВОЗМОЖНЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ ЭКСПРЕССИИ ПРОТЕИНОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ </strong> &nbsp; Представленная выше краткая информация о динамике экспрессии протеинов-компонентов РАС в опухолевых тканях свидетельствует о том, что, во-первых, этот показатель может существенно повышаться в тканях, для которых в норме не характерны высокие уровни экспрессии данной группы протеинов (Sugimoto M. et al., 2012; Shibayama Y. et al., 2015; Han C., Ge W., 2016; Itinteang T. et al., 2016; Yue Z. et al., 2016). И напротив, при некоторых онкологических заболеваниях клетки постепенно утрачивают присущую им в норме способность экспрессировать белки РАС (Errarte P. et al., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). Во-вторых, отмечается закономерное изменение экспрессии и топологии белков РАС в опухолевых тканях в зависимости от стадии течения и степени тяжести заболевания (Vinson G.P. et al., 2012; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; Kouchi M. et al., 2017). В ряде публикаций приводятся доказательства ведущей роли эпигенетических механизмов в изменении синтеза белков, способных стимулировать процессы малигнизации, воспаления, фиброза и метастазирования (TsaiY.-P., Wu K.-J., 2012; Tan W. et al., 2014; Harb-De la Rosa A.et al., 2015; Cheng Y. et al., 2016; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; Semenza G.L., 2016). При этом, уделяется внимание эпигенетической перестройке экспрессии генов протеинов-компонентов РАС в процессах малигнизации и роста раковых клеток (TsaiY.-P., Wu K.-J., 2012; Han C.-D., Ge W.-S., 2016; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; ie G. et al., 2017). Эпигенетическая перестройка экспрессии компонентов РАС тносительно новое и мало изученное направление в онкологии. В норме, л ние пигенетических механизмов на динамику экспрессии генов белков АС про еживается на ранних стадиях гисто- и органогенеза, а также в нтенсивно про ферирующих тканях (Belyea B.C. et al., 2014; Haznedaroglu .C., Malkan U.Y , 016). Сообщается, что одним из универсальных индукторов кспрессии ген в елков-компонентов РАС, по мере прогрессирования локачественных нов бразований, может являться <em>HIF</em><em>-1альфа </em>(TsaiY.-P., Wu .-J., 2012; Choi J.-H. et l., 2014; Xie G. et al., 2017). Установлено, что ряд акторов, соп тствующих ечению сахарного диабета, также может оказывть лияние на экс рессию генов елков РАС, усиливая риск онкологических аболеваний (Ya g X. et al., 2012; eddy M.A. et al., 2012; Reddy M.A., Natarajan., 2015; Weg an-Ostrosky T. et al., 015).<em> Возможно, </em><em>HIF</em><em>-1альфа епосредственно при имает участие в егуляции экспрессии нгиотензиногена (</em>Agt) (Choi J.- . et al., 2014). В свою чередь, локальная родукция Agt критически важна для усиления образования -II, тимулирующего опухолевый неоангиогенез и мет стазирование через Т1-рецепторы. Сообщается, что антагонист АТ1-рецепторов олмесартан ожет ерез активацию синтеза микроРНК-205 инг бировать экспрессию VEGF-а аковыми клетками (Yue Z. et al., 2016). В дан ом случае А-II рассматривается ачестве регулятора процессов тра скрипции. Действительно, спериментальные исследования показывают, что А-II может усиливать дукцию провоспалительных цитокинов (IFN&gamma;, TNF ) и матричных ме аллопротеиназ (MMP2, MMP9), стимулируя адгезию раковых клеток к эндотелиальным клеткам, а также активируя их трансэндотелиальную миграцию и миграцию опухолевых клеток через белки внеклеточного матрикса (Rodrigues-Ferreira S., et al. 2012). Наряду с этим, высказывается мнение об универсальности эпигенетической перестройки экспрессии компонентов РАС в патогенезе, в том числе, и онкологических заболеваний (Kemp J.R. et al., 2014; Reddy M.A., NatarajanR., 2015). С другой стороны, приводятся сведения об эпигенетических эффектах А-1-7, направленных на ограничение подвижности раковых клеток и их способности к метастазированию (de Oliveira da Silva B. et al., 2016). С этой точки зрения особое значение приобретают данные о способности АСЕ-1 участвовать в механизмах внутриклеточной передачи сигнала А-II (de Alvarenga E.C. et al., 2016). Не менее актуальной является информация о важности системы (про)ренин &mdash; рецепторы к (про)ренину в управлении экспрессии генов, независимо от состояния активности РАС (Nguyen G., 2011; M&uuml;ller D.N. et al., 2012). Результаты дальнейших исследований подтверждают тезис о том, что система (про)ренин &mdash; рецепторы к (про)ренину могут выполнять важную функцию в патогенезе и течении онкологических заболеваний (Shibayama Y. et al., 2015; Wang C. et al., 2016; Kaneko K. et al., 2017). <strong>4.3. ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭКСПРЕССИИ КОМПОНЕНТОВ РАС И ЛОКАЛЬНАЯ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА</strong> &nbsp; Само понятие &laquo;локальная РАС&raquo; формировалось, как представление об элементе внутриорганного гуморального комплекса контроля гомеостатических функций данного органа. На примере локальной РАС почек эту мысль можно проиллюстрировать следующим примером. В норме, адекватным стимулом активации внутриренальной РАС есть два различных механизма, обусловленных внутриорганными изменениями кровяного давления и интенсивности транспорта хлорида натрия в области macula densa. В результате активации системы происходит усиление секреции клетками юкста-гломерулярного аппарата регуляторного фермента РАС &mdash; ренина и повышение продукции А-II. Основные ренотропные физиологические эффекты А-II реализуются, в основном, в отношении параметров внутрипочечной гемодинамики, процессов фильтрации и канальцевого транспорта веществ (г.о. натрия) на уровне проксимального отдела нефрона. В том числе через инициацию эффектов, контролирующих транскрипцию транспортных и регуляторных белков в проксимальных нефроцитах (Li X.C. et al., 2012; Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A., 2012). В физиологических условиях, индукция секреции ренина (Sparks M.A. et al., 2014) и А-II-зависимая стимуляция транскрипции транспортных белков канальцевого эпителия (Shao W. et al., 2013) адекватны текущему состоянию водно-солевого баланса организма. Например, вызванная гипонатриевой диетой физиологическая стимуляция РАС не сопряжена с повышением ренальных потерь Agt или с развитием повреждений ренальной паренхимы (Shao W. et al., 2013). Следовательно, конечным результатом деятельности сложного комплекса гуморальных регуляторов внутрипочечной системы контроля гомеостаза является поддержание стабильных параметров кровяного давления, ионного гомеостаза, кислотно-основного равновесия, постоянства объема внеклеточной жидкости организма (Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A., 2012; Zhuo J.L. et al., 2013; Sparks M.A. et al., 2014; Ferr&atilde;o F.M. et al., 2014). При этом, топология основной массы ренин-секретирующих клеток почки в области ЮГА, скорее всего, имеет принципиально важное значение. Поскольку данная популяция клеток непосредственно получает информацию о параметрах гемодинамики и о состоянии транспорта ионов хлора и натрия в дистальных извитых сегментах нефрона. Напротив, появление эктопических очагов секреции, например, ренина за пределами ЮГА (в канальцевом эпителии, клетках мезангиума) лишает клетки-продуценты адекватной стимуляции. По нашему мнению, такие события, в совокупности с локализацией продукции всех белков-компонентов РАС в одной клетке может создавать предпосылки для неограниченной активации сформировавшихся эктопических очагов РАС, нацеленных на инициацию и каскадное усиление патологических изменений в ренальной паренхиме. С другой стороны, гипоксия, оксидативный стресс, высокий уровень глюкозы в крови и другие неблагоприятные факторы способны индуцировать эпигенетические механизмы активации фиброза и воспаления ренальной паренхимы, в том числе и изменений топологии компонентов РАС через механизмы контроля экспрессии генов (Macconi D.et al., 2014; Reddy M.A., NatarajanR. , 2015, Nangaku M. et al., 2017). Одним из важных результатов указанных событий есть усиление секреции ренина в паренхиме мозгового слоя почки (ZhuoJ.L., 2011), в гладкомышечных клетках артериол, мезангиальных клетках и в интерстиции через эпигенетические механизмы контроля экспрессии генов (Sparks M.A. et al., 2014; De Mello W.C., 2015). Ренин &mdash; регуляторный фермент РАС, детерминирующий интенсивность дальнейшей продукции А-II. Накопление активных форм кислорода (ROS) в почечной ткани способствует усилению экскреции Agt почками, усиливая цепь обратной связи между активацией ROS и дальнейшей активацией ROS синтеза Agt (Nguyen M.T.X. et al., 2015). Показано, что инфузия животным А-II существенно активирует биосинтез Agt в проксимальных нефроцитах, приводя к дальнейшему росту канальцевой продукции А-II и повышению его патогенетического влияния (Ramkumar N. et al., 2016). В целом, аккумуляция компонентов РАС в проксимальных нефроцитах, усиление внутриклеточной продукции А-II и его эффектов на процессы транскрипции, функции митохондрий, усиление продукции ROS &mdash; один из базовых патогенетических механизмов нарушений гомеостатических функций почек (Navar L.G. et al., 2011; Ellis B. et al., 2012; Li X.C., Zhuo J.L., 2016). В качестве диагностического критерия патологической трансформации внутрипочечной РАС рекомендуется использование ренальной экскреции ангиотензиногена (Kobori H.et al., 2002; Navar L.G. et al., 2011; Alge J.L. et al., 2013). Таким образом, патологическая трансформация внутрипочечной РАС осуществляется: 1.Под контролем эпигенетических механизмов, изменяющих процессы транскрипции, в том числе белков-компонентов РАС. 2.В результате формирования эктопических очагов биосинтеза ключевых белков-компонентов РАС. 3.В результате усиления внутриклеточной продукции А-II и усиления влияния октапептида на транскрипцию белков. 4.Ослаблением экспрессии АСЕ-2, снижением продукции А-1-7, эффекты которого носят оппозиционный характер по отношению к А-II. В результате, в отличии от физиологических условий, патологическое изменение топологии и уровня экспрессии компонентов РАС приводит: 1.К появлению эктопических очагов РАС, в т.ч. усилению внутриклеточной РАС канальцевого эпителия.2.К образованию эктопических очагов РАС (ренин, ангиотензиноген) способствующих ускользанию пусковых механизмов активации РАС от базовых егуляторных стимулов параметров водно-солевого баланса организма и гемодинамики. 3.К изменению вектора регуляторных эффектов эктопических очагов РАС, которые больше не направлены на поддержание гомеостаза. Сформировавшиеся эктопические очаги экспрессии компонентов РАС обеспечивает дальнейшую неограниченную индукцию фиброза, воспаления и гипертрофии клеток ренальной паренхимы. 4.К изменению внутриклеточных систем передачи сигнала (Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A., 2012) и баланса регуляторного влияния А-II и А-1-7, в сторону усиления активности АСЕ-1 и альфа-химазы на фоне снижения экспрессии АСЕ-2 (Sparks M.A. et al., 2014).Отметим, что подобные изменения происходят и в результате перестройки экспрессии компонентов РАС в клетках злокачественных опухолей, индуцирующих малигнизацию клеток, фиброз и воспаление ткани, неоангиогенез, метастазирование и иммуносупрессию (Regulska K. et al., 2013; Pinter M., Jain R.K., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). Также, как в патогенезе и прогрессировании почечной недостаточности, компоненты РАС раковых клеток не причастны к выполнению гомеостатических функций. Следовательно, по нашему мнению, локальной РАС не являются. С точки зрения интересов практической медицины речь идет о целесообразности использования блокаторов РАС в лечении онкологических заболеваний. По нашему мнению, в этом вопросе можно выделить несколько аспектов. С одной стороны, усиление экспрессии эктопических очагов РАС клетками злокачественной опухоли, на первый взгляд, дает основание ожидать результативности использования ингибиторов АСЕ и антагонистов рецепторов А-II в лечении онкологических заболеваний. В действительности, монотерапия блокаторами РАС онкологических заболеваний может демонстрировать достаточно умеренный терапевтический результат. Сообщается о путях усиления противораковых эффектов ингибиторов РАС в комплексе с мероприятиями иммунотерапии и химиотерапии (Pinter M., Jain R.K., 2017). Наряду с этим, указывается на потенциальные риски, связанные с использованием определенных блокаторов РАС в лечении конкретных онкологических заболеваний (Sobczuk P. et al., 2017), вплоть до полной нецелесообразности их применения (S&oslash;rensen G.V. et al., 2013; Chae Y.K. et al., 2014; Nakai Y. et. al., 2016). С другой стороны, на основе анализа природы экспрессии эктопических очагов РАС, предполагаются качественно иные способы их фармакологической коррекции, основанные на модулировании эпигенетических механизмов подавления активности эктопической РАС (Zhong Y. et al., 2013; Reddy M.A. et al., 2014). Высказывается мнение об универсальной роли эпигенетических механизмов в патогенезе формирования эктопической РАС при онкологических и неонкологических заболеваниях (Kemp J.R. et al., 2014; Tang J., Zhuang S., 2015; Reddy M.A., NatarajanR., 2015). Анализируются перспективные способы лечения онкологических заболеваний, полностью базирующиеся на управлении эпигенетическими механизмами при помощи синтетических microRNA (Tan W. et al., 2014; Felipe A.V. et al., 2014). Новые перспективы использования селективных модуляторов эпигенетических процессов в практической медицине, представляющих интерес и для онкологии, подтверждаются сведениями о готовности применения данной группы фармакологических препаратов (ингибиторы деацетилаз) в доклинических испытаниях (Van Beneden K. et al., 2013). Таким образом, проведенный обзор литературы показал, что изменение экспрессии компонентов РАС тесно связано с патогенезом малигнизации клеток, прогрессированием раковых опухолей, а также стимуляцией процессов метастазирования. Сведения о состоянии экспрессии белков компонентов РАС способствуют пониманию механизмов канцерогенеза и диссеминации клеток опухоли. Эти данные позволяют использовать качественные и количественные параметры экспрессии компонентов РАС в качестве маркеров тяжести течения онкологического заболевания. Тесная вовлеченность компонентов РАС вканцерогенез послужила основой для использования ингибиторов РАС (ингибиторов АСЕ-1 и антагонистов рецепторов А-II) в терапии онкологических заболеваний. Вместе с тем, анализ причин изменения экспрессии белков РАС в клетках опухоли позволил выявить, что весьма значимая функция в этих процессах принадлежит эпигенетическим механизмам регуляции экспрессии генов. Благодаря исследованиям состояния эпигенетических механизмов при онкологических заболеваниях были разработаны принципиально новые методы их коррекции, основанные на применении селективных регуляторов систем ковалентной модификации белков-гистонов (например, ингибитор деацетилаз) и технология синтеза микро РНК. Имеющиеся в литературе данные о фармакологических свойствах указанных препаратов позволяют предположить их перспективность в эффективном лечении онкологических заболеваний. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;<strong>БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ&raquo;</strong> 1.Regulska K., Stanisz B., Regulski M. The renin-angiotensin system as a target of novel anticancer therapy. Curr Pharm Des. 2013;19(40):7103-7125 doi: 10.2174/13816128113199990508 &nbsp; 2.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Novel Functions of Renin Precursors in Homeostasis and Disease. Physiology (Bethesda). 2016; 31(1): 25&ndash;33 doi: 10.1152/physiol.00039.2015 &nbsp; 3.Pinter M., Weinmann A., W&ouml;rns M.-A. et al. Use of inhibitors of the renin&ndash;angiotensin system is associated with longer survival in patients with hepatocellular carcinoma.United European Gastroenterol J. 2017; 5(7): 987&ndash;996 doi: 10.1177/2050640617695698 &nbsp; 4.Pinter M., Jain R.K. Targeting the renin-angiotensin system to improve cancer treatment: Implications for immunotherapy. Science Translational Medicine. 2017; 9(410):eaan5616 doi: 10.1126/scitranslmed.aan5616 &nbsp; 5.Rоmer F. K. Angiotensin-converting enzyme and its association with outcome in lung cancer. Br. J. Cancer 1981;43:135-142 &nbsp; 6.Tawinwung S., Ninsontia C., Chanvorachote P. Angiotensin II Increases Cancer Stem Cell-like Phenotype in Lung Cancer Cells. Anticancer Res. 2015;35(9):4789-4797 &nbsp; 7.Sobczuk P., Szczylik C., Porta C., Czarnecka A.M. Renin angiotensin system deregulation as renal cancer risk factor. Oncol Lett. 2017;14(5): 5059&ndash;5068 doi: 10.3892/ol.2017.6826 &nbsp; 8.Sun H., Li T., Zhuang R. et al. Do renin&ndash;angiotensin system inhibitors influence the recurrence, metastasis, and survival in cancer patients? Evidence from a meta-analysis including 55 studies. Medicine (Baltimore). 2017; 96(13): e6394 doi: 10.1097/MD.0000000000006394 &nbsp; 9.Connolly S., Yusuf S., Swedberg K. et al. Effects of telmisartan, irbesartan, valsartan, candesartan, and losartan on cancers in 15 trials enrolling 138,769 individuals. ARB Trialists Collaboration. J Hypertens. 2011;29(4):623-635 doi: 10.1097/HJH.0b013e328344a7de &nbsp; 10.Azoulay L., Assimes T.L., Yin H. et al. Long-Term Use of Angiotensin Receptor Blockers and the Risk of Cancer. PLoS One. 2012; 7(12): e50893 doi: 10.1371/journal.pone.0050893 &nbsp; 11.Yang Y., Zhang F., Skrip L. et al. Lack of an Association between Angiotensin Receptor Blocker Based Therapy and Increased Risk of Cancer: Evidence from Large Observational Studies. PLoS One. 2015; 10(3): e0119775 doi: 10.1371/journal.pone.0119775 &nbsp; 12.Aydiner A., Ciftci R., Sen F. Renin-Angiotensin System Blockers May Prolong Survival of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Patients Receiving Erlotinib. Medicine (Baltimore). 2015; 94(22): e887 doi: 10.1097/MD.0000000000000887 &nbsp; 13.Arrieta O., Pineda-Olvera B., Guevara-Salazar P. et al. Expression of AT1 and AT2 angiotensin receptors in astrocytomas is associated with poor prognosis. Br J Cancer. 2008; 99(1): 160&ndash;166 doi: 10.1038/sj.bjc.6604431 &nbsp; 14.Nguyen L., Ager E.I., Neo J., Christophi C. Regulation of colorectal cancer cell epithelial to mesenchymal transition by the renin angiotensin system. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(10):1773-1782 doi: 10.1111/jgh.13307 &nbsp; 15.Cheng Q., Zhou L., Zhou J et al. ACE2 overexpression inhibits acquired platinum resistance-induced tumor angiogenesis in NSCLC. Oncol Rep. 2016;36(3):1403-1410 doi: 10.3892/or.2016.4967 &nbsp; 16.Keizman D., Huang P., Eisenberger M.A. et al. Angiotensin system inhibitors and outcome of sunitinib treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma: A retrospective examination. Eur J Cancer. 2011; 47(13): 1955&ndash;1961 doi: 10.1016/j.ejca.2011.04.019 &nbsp; 17.Coulson R., Liew S.H., Connelly A.A. et al. The angiotensin receptor blocker, Losartan, inhibits mammary tumor development and progression to invasive carcinoma. Oncotarget. 2017; 8(12): 18640&ndash;18656 doi: 10.18632/oncotarget.15553 &nbsp; 18.Osumi H., Matsusaka S., Wakatsuki T. et al. Angiotensin II type-1 receptor blockers enhance the effects of bevacizumab-based chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients. Mol Clin Oncol. 2015; 3(6): 1295&ndash;1300 doi: 10.3892/mco.2015.630 &nbsp; 19.Ager E.I., Wen S.W., Chan J. et al. Altered efficacy of AT1R-targeted treatment after spontaneous cancer cell-AT1R upregulation. BMC Cancer. 2011; 11: 274 doi: 10.1186/1471-2407-11-274 &nbsp; 20.Aydiner A., Ciftci R., Sen F. Renin-Angiotensin System Blockers May Prolong Survival of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Patients Receiving Erlotinib. Medicine (Baltimore). 2015; 94(22): e887 doi: 10.1097/MD.0000000000000887 &nbsp; 21.Sugimoto M., Yamaoka Y., Shirai N., Furuta T. Role of renin-angiotensin system in gastric oncogenesis. J Gastroenterol Hepatol. 2012; 27(3): 442&ndash;451 doi: 10.1111/j.1440-1746.2011.06964.x &nbsp; 22.Itinteang T., Dunne J.C., Chibnall A.M. et al. Cancer stem cells in moderately differentiated oral tongue squamous cell carcinoma express components of the renin&ndash;angiotensin system. J Clin Pathol. 2016; 69(10): 942&ndash;945 doi: 10.1136/jclinpath-2016-203736 &nbsp; 23.Kuniyasu H. Multiple roles of angiotensin in colorectal cancer. World J Clin Oncol. 2012; 3(12): 150&ndash;154 doi: 10.5306/wjco.v3.i12.150 &nbsp; 24.Shimizu Y., Amano H., Ito Y. et al. Angiotensin II subtype 1a receptor signaling in resident hepatic macrophages induces liver metastasis formation. Cancer Sci. 2017;108: 1757&ndash;1768 doi: 10.1111/cas.13306 &nbsp; 25.Gallagher P.E., Cook K., Soto-Pantoja D. et al. Angiotensin Peptides and Lung Cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2011; 11(4): 394&ndash;404 &nbsp; 26.Vinson G.P., Barker S., Puddefoot J.R. The renin&ndash;angiotensin system in the breast and breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2012;19 (1): R1-R19 doi: 10.1530/ERC-11-0335 &nbsp; 27.Li S.-H., Lu H.-I., Chang A.Y.W. et al. Angiotensin II type I receptor (AT1R) is an independent prognosticator of esophageal squamous cell carcinoma and promotes cells proliferation via mTOR activation. Oncotarget. 2016; 7(41): 67150&ndash;67165 doi: 10.18632/oncotarget.11567 &nbsp; 28.Dolley-Hitze T., Jouan F., Martin B. et al. Angiotensin-2 receptors (AT1-R and AT2-R), new prognostic factors for renal clear-cell carcinoma? Br J Cancer. 2010; 103(11): 1698&ndash;1705 doi: 10.1038/sj.bjc.6605866 &nbsp; 29.Rhodes D.R., Ateeq B., Cao Q. et al. AGTR1 overexpression defines a subset of breast cancer and confers sensitivity to losartan, an AGTR1 antagonist. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106(25):10284&ndash;10289 doi: 10.1073/pnas.0900351106 &nbsp; 30.Wegman-Ostrosky T., Soto-Reyes E., Vidal-Mill&aacute;n S., S&aacute;nchez-Corona J. The renin-angiotensin system meets the hallmarks of cancer. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16:227&ndash;233 doi: 10.1177/1470320313496858 &nbsp; 31.Errarte P., Beitia M., Perez I. et al. Expression and activity of angiotensin-regulating enzymes is associated with prognostic outcome in clear cell renal cell carcinoma patients. PLoS One. 2017; 12(8): e0181711 doi: 10.1371/journal.pone.0181711 &nbsp; 32.Xie G., Liu Y., Yao Q. et al. Hypoxia-induced angiotensin II by the lactate-chymase-dependent mechanism mediates radioresistance of hypoxic tumor cells. Sci Rep. 2017; 7: 42396 doi: 10.1038/srep42396 &nbsp; 33.de Alvarenga E.C., de Castro Fonseca M., Coelho Carvalho C. et al. Angiotensin Converting Enzyme Regulates Cell Proliferation and Migration. PLoS One. 2016; 11(12): e0165371 doi: 10.1371/journal.pone.0165371 &nbsp; 34.Shen J., Huang Y.-M., Wang M. et al. Renin&ndash;angiotensin system blockade for the risk of cancer and death. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2016;17(3):1&ndash;14 doi: 10.1177/1470320316656679 &nbsp; 35.Nakamura K., Yaguchi T., Ohmura G. et al. Involvement of local renin-angiotensin system in immunosuppression of tumor microenvironment. Cancer Science. 2018;109(1):54&ndash;64 doi:10.1111/cas.13423 &nbsp; 36.Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y. Local bone marrow renin-angiotensin system in the genesis of leukemia and other malignancies. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2016;20(19):4089-4111 &nbsp; 37.Han C., Ge W. Up-Regulation of Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Enhances Cell Proliferation and Predicts Poor Prognosis in Laryngeal Cancer. Med Sci Monit, 2016; 22: 4132-4138 doi:10.12659/MSM.896933 &nbsp; 38.Clarke N.E., Turner A.J. Angiotensin-ConvertingEnzyme2: The first Decade. International Journal of Hypertension.2012; 2012: 307315 Article ID307315 doi:10.1155/2012/307315 &nbsp; 39.Yu С., Tang W., Wang Y. et al., Downregulation of ACE2/Ang-(1&ndash;7)/Mas axis promotes breast cancer metastasis by enhancing store-operated calcium entry. Cancer Letters. 2016;376(2):268-277 doi: 10.1016/j.canlet.2016.04.006 &nbsp; 40.Cheng Q., Zhou L., Zhou J. et al. ACE2 overexpression inhibits acquired platinum resistance-induced tumor angiogenesis in NSCLC. Oncology Reports. 2016;36: 1403-1410 doi: 10.3892/or.2016.4967 &nbsp; 41.Feng Y., Ni L., Wan H. et al. Overexpression of ACE2 produces antitumor effects via inhibition of angiogenesis and tumor cell invasion in vivo and in vitro. Oncology Reports. 2011; 26: 1157-1164 doi: 10.3892/or.2011.1394 &nbsp; 42.Fan L., Feng Y., Wan H.Y. et al. Hypoxia induces dysregulation of local renin-angiotensin system in mouse Lewis lung carcinoma cells. Genetics and Molecular Research. 2014;13(4): 10562-10573 doi<strong>:</strong>10.4238/2014.December.12.19 &nbsp; 43.Luo Y., Tanabe E., Kitayoshi M. et al. Expression of MAS1 in breast cancer. Cancer Sci. 2015;106(9):1240&ndash;1248 doi: 10.1111/cas.12719 &nbsp; 44.Choi J.-H., Nguyen M.-P., Lee D. et al. Hypoxia-Induced Endothelial Progenitor Cell Function Is Blunted in Angiotensinogen Knockout Mice. Mol Cells. 2014; 37(6): 487&ndash;496 doi:10.14348/molcells.2014.0119 45.Urup T., Michaelsen S.R.,Olsen L.R. et al. Angiotensinogen and HLA class II predict bevacizumab response in recurrent glioblastoma patients. Mol Oncol. 2016; 10(8): 1160&ndash;1168 doi: 10.1016/j.molonc.2016.05.005 &nbsp; 46.Blanco L., Sanz B., Perez I. et al. Altered glutamyl-aminopeptidase activity and expression in renal neoplasms. BMC Cancer. 2014; 14:386 doi:10.1186/1471-2407-14-386 &nbsp; 47.Ellis B., Li X.C., Miguel-Qin E. et al. <strong>Review:</strong> Evidence for a functional intracellular angiotensin system in the proximal tubule of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012; 302(5): R494&ndash;R509 doi:10.1152/ajpregu.00487.2011 &nbsp; 48.De Mello W.C. Chemical Communication between Heart Cells is Disrupted by Intracellular Renin and Angiotensin II: Implications for Heart Development and Disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2015; 6: 72 doi: 10.3389/fendo.2015.00072 &nbsp; 49.Wang H., Zhang K., Qin H. et. Genetic Association Between Angiotensinogen Polymorphisms and Lung Cancer Risk. Medicine (Baltimore). 2015; 94(37): e1250 doi:10.1097/MD.0000000000001250 &nbsp; 50.Martin P., Noonan S., Mullen M.P. et al. Predicting response to vascular endothelial growth factor inhibitor and chemotherapy in metastatic colorectal cancer. BMC Cancer. 2014; 14: 887 Doi: 10.1186/1471-2407-14-887 &nbsp; 51.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Novel Functions of Renin Precursors in Homeostasis and Disease. Physiology (Bethesda). 2016; 31(1): 25&ndash;33 doi: 10.1152/physiol.00039.2015 &nbsp; 52.Hu J., Zhang L.-C., Song X. et al. KRT6 interacting with notch1 contributes to progression of renal cell carcinoma, and aliskiren inhibits renal carcinoma cell lines proliferation in vitro. Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8(8): 9182&ndash;9188 53.Nguyen G. Renin, (pro)renin and receptor: an update. Clinical Science. (2011) 120, 169&ndash;178 doi:10.1042/CS20100432 54.M&uuml;ller D.N., Binger K.J., Riediger F. Prorenin receptor regulates more than the renin-angiotensin system. Annals of Medicine. 2012; 44(Suppl 1): S43&ndash;S48 &nbsp; 55.Shibayama Y., Fujimori T., Nguyen G. et al. (Pro)renin receptor is crucial for Wnt/&beta;-catenin-dependent genesis of pancreatic ductal adenocarcinoma. Sci Rep. 2015; 5: 8854 doi: 10.1038/srep08854 56.Kouchi M., Shibayama Y., Ogawa D. et al. (Pro)renin receptor is crucial for glioma development via the Wnt/b-catenin signaling pathway. J. Neurosurg. 2017; 127:819&ndash;828 57.Belyea B.C., Xu F., Pentz E.S. et al. Identification of renin progenitors in the mouse bone marrow that give rise to B-cell leukaemia. Nat Commun. 2014; 5: 3273 doi:10.1038/ncomms4273 58.Yue Z., Yun-shan Z., Feng-xia X. miR-205 mediates the inhibition of cervical cancer cell proliferation using olmesartan. Journal of the Renin-AngiotensinAldosterone System. 2016; 17(3): 1&ndash;8 doi: 10.1177/1470320316663327 &nbsp; 59.Itinteang T., Dunne J.C., Chibnall A.M. et al. Cancer stem cells in moderately differentiated oral tongue squamous cell carcinoma express components of the renin&ndash;angiotensin system. J Clin Pathol. 2016; 69(10): 942&ndash;945 doi: 10.1136/jclinpath-2016-203736 &nbsp; 60.TsaiY.-P., Wu K.-J. Hypoxia-regulated target genes implicated in tumor metastasis. J Biomed Sci. 2012; 19(1): 102. doi: 10.1186/1423-0127-19-102 &nbsp; 61.Tan W., Li Y., Lim S.-G., Tan T.M.C. <em>miR-106b-25/miR-17-92</em> clusters: Polycistrons with oncogenic roles in hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2014; 20(20): 5962&ndash;5972 doi:10.3748/wjg.v20.i20.5962 &nbsp; 62.Cheng Y., Guo Y., Zhang Y. et al. MicroRNA-106b is involved in transforming growth factor &beta;1&ndash;induced cell migration by targeting disabled homolog 2 in cervical carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2016; 35: 11 doi: 10.1186/s13046-016-0290-6 &nbsp; 63.Harb-De la Rosa A., Acker M., Swain S., Manoharan M. The role of epigenetics in kidney malignancies. Cent European J Urol. 2015; 68(2): 157&ndash;164 doi:10.5173/ceju.2015.453 &nbsp; 64.Semenza G.L. The Hypoxic Tumor Microenvironment: A Driving Force for Breast Cancer Progression. Biochim Biophys Acta. 2016; 1863(3): 382&ndash;391 doi:10.1016/j.bbamcr.2015.05.036 &nbsp; 65.Han C.-D., Ge W.-S. Up-Regulation of Angiotensin-Converting Enzyme (<em>ACE</em>) Enhances Cell Proliferation and Predicts Poor Prognosis in Laryngeal Cancer. Med Sci Monit. 2016; 22: 4132&ndash;4138 doi: 10.12659/MSM.896933 &nbsp; 66.Choi J.-H., Nguyen M.-P., Lee D. et al. Hypoxia-Induced Endothelial Progenitor Cell Function Is Blunted in Angiotensinogen Knockout Mice. Mol Cells. 2014; 37(6): 487&ndash;496 doi: 10.14348/molcells.2014.0119 &nbsp; 67.Yang X., So W.Y., Ma R.C. et al. Diabetes and cancer: the mechanistic implications of epidemiological analyses from the Hong Kong Diabetes Registry. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28(5):379-387 doi: 10.1002/dmrr.2287 &nbsp; 68.Reddy M.A., Park J.T., NatarajanR. Epigenetic modifications and diabetic nephropathy. Kidney Res Clin Pract. 2012; 31(3): 139&ndash;150 doi:10.1016/j.krcp.2012.07.004 &nbsp; 69.Reddy M.A., NatarajanR. Recent Developments in Epigenetics of Acute and Chronic Kidney Diseases. Kidney Int. 2015; 88(2): 250&ndash;261 doi:10.1038/ki.2015.148 &nbsp; 70.Rodrigues-Ferreira S., Abdelkarim M., Dillenburg-Pilla P. et al. Angiotensin II Facilitates Breast Cancer Cell Migration and Metastasis. PLoS One. 2012; 7(4): e35667 doi: 10.1371/journal.pone.0035667 &nbsp; 71.Kemp J.R., Unal H., Desnoyer R. et al. Angiotensin II-regulated microRNA 483-3p directly targets multiple components of the Renin-Angiotensin System. J Mol Cell Cardiol. 2014; 75: 25&ndash;39 doi: 10.1016/j.yjmcc.2014.06.008 &nbsp; 72.de Oliveira da Silva B., Furtado Lima K., Gon&ccedil;alves L. et al. MicroRNA Profiling of the Effect of the Heptapeptide Angiotensin-(1-7) in A549 Lung Tumor Cells Reveals a Role for miRNA149-3p in Cellular Migration Processes. PLoSOne. 2016; 11(9): e0162094 doi: 10.1371/journal.pone.0162094 &nbsp; 73.Wang C., Guo D., Wang Q. et al. Aliskiren targets multiple systems to alleviate cancer cachexia. Oncol Rep. 2016;36(5):3014-3022 doi: 10.3892/or.2016.5118 74.Kaneko K., Ohba K., Hirose T. et al. Expression of (Pro)renin Receptor During Rapamycin-Induced Erythropoiesis in K562 Erythroleukemia Cells and Its Possible Dual Actions on Erythropoiesis. Tohoku J. Exp. Med. 2017; 241:35-43 doi: 10.1620/tjem.241.35 &nbsp; 75.Li X.C., Hopfer U., Zhuo J.L. Novel signaling mechanisms of intracellular angiotensin II-induced NHE3 expression and activation in mouse proximal tubule cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2012; 303(12): F1617&ndash;F1628 doi: 10.1152/ajprenal.00219.2012 76.Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A.The role of the JAK-STAT pathway in blood pressure and intrarenal renin-angiotensin system regulation. JAKSTAT. 2012; 1(4): 250&ndash;256 doi: 10.4161/jkst.22729 &nbsp; Shao W., Seth D.M., Prieto M.C. et al. Activation of the renin-angiotensin system by a low-salt diet does not augment intratubular angiotensinogen and angiotensin II in rats. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 304(5): F505&ndash;F514 doi: 10.1152/ajprenal.00587.2012 Sparks M.A., Crowley S.D., Gurley S.B. et al. Classical Renin-Angiotensin System in Kidney Physiology. Compr Physiol. 2014; 4(3): 1201&ndash;1228 doi: 10.1002/cphy.c130040 Ferr&atilde;o F.M., Lara L.S., Lowe J. Renin-angiotensin system in the kidney: What is new? World J Nephrol. 2014; 3(3): 64&ndash;76 doi: 10.5527/wjn.v3.i3.64 Zhuo J.L., Ferrao F.M., Zheng Y., Li X.C. New Frontiers in the Intrarenal Renin-Angiotensin System: A Critical Review of Classical and New Paradigms. Front Endocrinol (Lausanne). 2013; 4: 166 doi: 10.3389/fendo.2013.00166 &nbsp; Macconi D., Remuzzi G., Benigni A. Key fibrogenic mediators: old players. Renin&ndash;angiotensin system. Kidney Int Supp l. 2014; 4(1): 58&ndash;64 doi: 10.1038/kisup.2014.11 &nbsp; Nangaku M., Hirakawa Y., Mimura I. et al. Epigenetic Changes in the Acute Kidney Injury-to-Chronic Kidney Disease Transition. Nephron. 2017;137:256&ndash;259 doi.org/10.1159/000476078 &nbsp; ZhuoJ.L. Augmented intratubular renin and prorenin expression in the medullary collecting ducts of the kidney as a novel mechanism of angiotensin II-induced hypertension. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 301(6): F1193&ndash;F1194 doi: 10.1152/ajprenal.00555.2011 &nbsp; Nguyen M.T.X., Han J., Ralph D.L. et al. Short-term nonpressor angiotensin II infusion stimulates sodium transporters in proximal tubule and distal nephron. Physiol Rep. 2015; 3(9): e12496 doi: 10.14814/phy2.12496 Ramkumar N.,Stuart D.,Calquin M. et al. Possible role for nephron‐derived angiotensinogen in angiotensin‐II dependent hypertension. Physiol Rep. 2016; 4(1): e12675 doi: 10.14814/phy2.12675 Navar L.G., Kobori H., Prieto M.C., Gonzalez-Villalobos R.A. Intratubular renin-angiotensin system in hypertension. Hypertension. 2011; 57(3): 355&ndash;362 doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.163519 &nbsp; Ellis B., Li X.C., Miguel-Qin E. et al. <strong>Review:</strong> Evidence for a functional intracellular angiotensin system in the proximal tubule of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2012;302(5):R494&ndash;R509 doi:10.1152/ajpregu.00487.2011 &nbsp; Li X.C., Zhuo J.L. Recent Updates on the Proximal Tubule Renin-Angiotensin System in Angiotensin II-Dependent Hypertension. Curr Hypertens Rep. 2016; 18(8): 63 doi:10.1007/s11906-016-0668-z &nbsp; Kobori H., Harrison-Bernard L.M., Navar L.G. Urinary excretion of angiotensinogen reflects intrarenal angiotensinogen production. Kidney Int. 2002; 61(2): 579&ndash;585 doi:10.1046/j.1523-1755.2002.00155.x &nbsp; Alge J.L., Karakala N., Neely B.A. et al. Urinary Angiotensinogen and Risk of Severe AKI. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8(2): 184&ndash;193 doi:10.2215/CJN.06280612 &nbsp; S&oslash;rensen G.V., Ganz P.A., Cole S.W. et al. Use of &beta;-Blockers, Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, Angiotensin II Receptor Blockers, and Risk of Breast Cancer Recurrence: A Danish Nationwide Prospective Cohort Study. J.Clin Oncol. 2013;31(18):2265&ndash;2272 doi:10.1200/JCO.2012.43.9190 &nbsp; Chae Y.K.,, Dimou A., Pierce S. et al. The effect of calcium channel blockers on the outcome of acute myeloid leukemia. Leuk. Lymphoma. 2014;55(12): 2822&ndash;2829 doi:10.3109/10428194.2014.901513 &nbsp; Nakai Y., Isayama H., Sasaki T. et al. No Survival Benefit from the Inhibition of Renin&ndash;Angiotensin System in Biliary Tract Cancer. Anticancer research. 2016; 36: 4965-4970 doi:10.21873/anticanres.11065 Zhong Y., Chen E.Y., Liu R. et al. Renoprotective Effect of Combined Inhibition of Angiotensin-Converting Enzyme and Histone Deacetylase. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(5):801&ndash;811 doi:10.1681/ASN.2012060590 &nbsp; Reddy M.A., Sumanth P., Lanting L. et al. Losartan reverses permissive epigenetic changes in renal glomeruli of diabetic db/db mice. Kidney Int. 2014; 85(2): 362&ndash;373 doi:10.1038/ki.2013.387 &nbsp; Felipe A.V., de Oliveira J., Chang P.Y. et al. RNA Interference: a Promising Therapy for Gastric Cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15(14):5509-5515 doi.org/10.7314/APJCP.2014.15.14.5509 &nbsp; Tang J., Zhuang S. Epigenetics in acute kidney injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24(4):351&ndash;358 doi:10.1097/MNH.0000000000000140 &nbsp; Van Beneden K., Mannaerts I., Pauwels M. et al. HDAC inhibitors in experimental liver and kidney fibrosis. Fibrogenesis Tissue Repair. 2013; 6: 1 doi:10.1186/1755-1536-6-1 &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidneys epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &copy; The Author(s) 2019. This monograph is published with Open Access. Open Access This monograph is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Noncommercial License which permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author(s) and source are credited. &nbsp; &nbsp; Attribution &mdash; You must attribute the work in the manner specified by the author or licensor (but not in any way that suggests that they endorse you or your use of the work). Noncommercial &mdash; You may not use this work for commercial purposes. Share Alike &mdash; If you alter, transform, or build upon this work, you may distribute the resulting work only under the same or similar license to this one. &nbsp; Zawartość jest objęta licencją Creative Commons Uznanie autorstwa-Użycie niekomercyjne-Na tych samych warunkach 4.0 &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; <strong>DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.</strong><strong>3270699</strong> &nbsp; <strong>PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Polska ul. 1905 roku 26/28 26-600 Radom Tel: 048 383 66 05 mail: med@rsw.edu.pl &nbsp; <strong>144</strong><strong> p. Number of characters: </strong><strong>250</strong><strong> 000 (with abstracts). Number of images:</strong><strong> 4 </strong><strong>x 1000 characters (lump sum) =</strong><strong> 4 </strong><strong>000 characters.</strong> <strong>Total: Number of characters: 2</strong><strong>54</strong><strong> 000 (with abstracts, summaries and graphics) = 6,</strong><strong>35</strong><strong> sheet publications.</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp;