Dissertations / Theses: 'Potentiel de la plaque motrice'

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Boudier, Jean-Louis. "Localisation des canaux sodium potentiel-dépendants à la jonction neuromusculaire par radioautographie des sites recepteurs aux toxines de scorpion." Aix-Marseille 2, 1991. http://www.theses.fr/1991AIX20652.

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Musarella, Magali. "Physiopathologie de la jonction neuromusculaire : étude de la souris med(motor endplate disease), un mutant pour le canal sodium potentiel-dépendant de type Nav1.6." Aix-Marseille 2, 2008. http://www.theses.fr/2008AIX20672.

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Abstract:

Les souris med (motor endplate disease) sont des mutants dépourvus du canal sodium potentiel-dépendant de type Nav1. 6 qui est le type majoritaire exprimé aux nœuds de Ranvier (NdR) des axones myélinisés du SNC et du SNP. Les mutants med présentent une paralysie musculaire progressive à partir du 10ème jour de vie postnatale (P10) aboutissant à la mort à la fin de la 3ème semaine. La conduction axonale le long des nerfs périphériques est normale, cependant une stimulation de ces derniers est incapable d’induire une contraction musculaire. A la jonction neuromusculaire (JNM), l’exocytose des neurotransmetteurs n’est pas affectée en elle-même tout comme la capacité des fibres musculaires à se contracter sous l’action d’une stimulation directe. Ainsi, l’origine du phénotype med correspond à un défaut de neurotransmission sans que les acteurs cellulaires et/ou moléculaires impliqués aient été identifiés. Le premier objectif de ces travaux de thèse a donc été de déterminer quel(s) partenaire(s) cellulaire(s) et/ou moléculaire(s) de la JNM sont à l’origine de ce défaut de neurotransmission. L’analyse des JNM par des approches associant immunocytochimie sur muscles entiers, microscopie confocale avec reconstruction 3D et quantification, a permis d’obtenir les résultats suivants : 1) Aux NdR des nerfs périphériques le canal sodium de type Nav1. 2 persiste jusqu’au stade terminal de la pathologie, alors qu’il n’est normalement plus exprimé à partir de P7, se substituant ainsi à Nav1. 6 et permettant une conduction axonale normale. 2) Le phénotype med ne peut être expliqué par une dénervation physique (à P19, 78% de JNM sont innervées chez la souris med, contre 73% chez la souris sauvage) malgré des altérations touchant à la fois les éléments pré- et postsynaptiques. Les vésicules synaptiques sont redistribuées/accumulées dans les terminaisons présynaptiques dès P10, puis au stade terminal de la pathologie, les axones préterminaux bourgeonnent et la taille des plaques motrices est réduite. 3) Parmi les altérations des JNM, le fait le plus remarquable est l’absence de partenaire glial pour un nombre important de synapses, allant de 1/3 à 2/3 des JNM dépourvues de cellules de Schwann terminales (TSC) suivant le type de muscle étudié. Les TSC sont essentielles au développement des JNM, à leur maintien et à leur réparation après lésion. Des données plus récentes montrent que ces cellules gliales modulent la neurotransmission et ont conduit à réconsidérer cette synapse périphérique comme d’ailleurs les synapses centrales non plus comme des systèmes à deux mais à trois partenaires. Le deuxième objectif a donc été de réévaluer le rôle des TSC dans le phénotype med. 1) L’absence de TSC d’un nombre important de JNM est observable dès le début du phénotype (P10) et précède la survenue des altérations pré- et postsynaptiques. Ce déficit en TSC ne peut être expliqué par un mécanisme d’apoptose (détectée par la methode TUNEL) accrue et dependrait plus d’un défaut de prolifération et/ou de migration. 2) Nous avons mis en évidence par immunocytochimie et hybridation in situ qu’à la JNM de souris sauvage, les TSC sont le seul partenaire qui exprime le canal sodium potentiel-dépendant de type Nav1. 6 et que l’arborisation terminale en est dépourvue. Afin de déterminer si ces canaux sont exprimés à la membrane des TSC et fonctionnels, nous avons enregistré les courants potentiel-dépendants en patch-clamp de ces cellules in situ. 3) Enfin nous avons montré que c’est entre P10 et P13, l’âge correspondant à l’apparition du phénotype med, que les TSC de souris sauvages commencent à répondre à la libération de neurotransmetteurs (obtenue par stimulation à haute fréquence du nerf afférent ou par application locale d’acétylcholine ou d’ATP) par une élévation du taux de calcium

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Ahidouch, Ahmed. "Dynamique des jonctions neuromusculaires et de la composition du muscle sternocéphalique après dénervation et suture croisée hétérogène, nerf vague sensitif-nerf spinal accessoire, chez le lapin." Lille 1, 1987. http://www.theses.fr/1987LIL10110.

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Méjat, Alexandre. "Répression transcriptionnelle de l'expression des gènes musculaires par l'innervation motrice." Lyon, École normale supérieure (sciences), 2005. http://www.theses.fr/2005ENSL0318.

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Ben, Ammar Asma. "Les mutations de gènes clés de la jonction neuromusculaire induisent des pertubations des fonctions biologiques de la voie agrine/MuSK/Dok-7 responsables de syndromes myasthéniques congénitaux." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066609.

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Abstract:

Les Syndromes Myasthéniques Congénitaux (SMC) forment un groupe de maladies hétérogènes tant sur le plan de leur transmission génétique que de leur physiopathologie. Ils sont caractérisés par un défaut de la transmission neuromusculaire entraînant une faiblesse musculaire accentuée par l’effort. Parmi les douze gènes identifiés dont les mutations sont à l’origine d’un SMC, notre travail porte sur : MUSK identifié pour la première fois dans notre laboratoire, DOK7 dans celui du groupe d’Oxford. Les protéines post-synaptiques, MuSK (Muscle Specific Kinase) et Dok-7 (Downstream of kinase), codées par ces deux gènes, sont critiques pour la formation et le maintien de la jonction neuromusculaire (JNM) et interagissent entre elles par des séquences spécifiques. Nous avons identifié 2 nouvelles mutations homozygotes du gène MUSK chez 2 différents patients index atteints d’un SMC. Ces mutations sont situées dans 2 domaines distincts de la protéine: domaine extracellulaire et domaine kinase. Afin de démontrer le caractère pathogène de ces mutations, nous avons exprimé les protéines mutées 1) dans des cultures de lignées de cellules musculaires et 2) par électroporation dans le muscle tibial antérieur de la souris. Ces expériences permettront d’éclairer les rôles respectifs des domaines mutés de MuSK dans les cascades de réactions qui mènent à la différenciation et la maintenance de la membrane post-synaptique, mais également celles de la terminaison nerveuse. Nous avons aussi identifié une série de mutations du gène DOK7 chez des patients présentant une myasthénie des ceintures, un sous-groupe majeur des SMC. L’étude des biopsies musculaires a montré des remaniements considérables des JNM au plan structural et moléculaire. Trois mutations affectant les 3 différents domaines de la protéine Dok-7 ont été sélectionnées pour une étude in vivo des JNM après une électroporation dans le tibial antérieur de souris. Ces études permettront d’évaluer l’effet de mutations dans des protéines interagissant directement sur l’élément post-synaptique mais permettront aussi de préciser les phénomènes d’adaptation, notamment du domaine pré-synaptique, dans la pathologie.

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Garçon, Fabien [Jacques Claude]. "La régulation de la protéine tyrosine kinase Tec lors de l'activation lymphocytaire T." Aix-Marseille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003AIX22077.

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Qurashi, Abrar Ahmad. "Neuronal remodeling in Drosophila melanogaster with WAVE/SCAR complex and its implication in cognitive functions." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2006. http://www.theses.fr/2006STR13112.

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Abstract:

La morphogenèse neurale et la plasticité neuronale dépendent du remodelage du cytosquelette d’actine et sont induits en réponse à des signaux extra cellulaires qui sont interprétés par la famille des petites Rho GTPases. Pendant ma thèse, j’ai cherché à comprendre comment les voies de signalisations en aval des protéines Rac, petites Rho GTPases, sont utilisés pour réguler la morphogenèse neurale et la plasticité structurelle. Récemment, le complexe WAVE/SCAR, un ensemble de cinq protéines conservées durant l’évolution [WAVE (SCAR), PIR121 (Sra-1 or CYFIP), Hem-2 (NAP1 or Kette),Abi et HSPC300] a été identifié comme le lien essentiel entre Rac1 et Arp2/3 (un complexe moléculaire induisant la polymérisation d’actine). Les premières études suggéraient que Rac1 agissait en dissociant le complexe WAVE/SCAR conduisant à la libération et à l’activation de la protéine WAVE (SCAR). Des études ultérieures proposent un autre mode d’action et suggèrent que le complexe WAVE/SCAR ne se dissocie pas mais qu’à la place il est nécessaire dans son ensemble pour localiser et activer la protéine WAVE (SCAR). Au cours de ma thèse, j’ai utilisé la drosophile comme modèle pour étudier la fonction et le mode d’action du complexe WAVE/SCAR au cours de différents processus du développement neuronal comme la navigation axonale et le développement synaptique. J’ai plus particulièrement isolé des mutants du gène HSPC300 et caractérisé génétiquement et moléculairement cette protéine. Ensuite, j’ai étudié le rôle des autres membres du complexe WAVE/SCAR, ce qui m’a permis de proposer un modèle expliquant comment les divers signaux reçus par les différents membres du complexe sont interprétés. Pendant ma thèse, j’ai démontré que WAVE (SCAR), Kette et HSPC300 forment aussi un complexe chez la drosophile. J’ai observé que toutes ces protéines sont très fortement exprimées dans le système nerveux et tout particulièrement dans les neurones du système nerveux central et les neurones moteurs. De manière intéressante, j’ai observé que muter n’importe quel membre du complexe conduit toujours à des défauts similaires non seulement au niveau du guidage et de la croissance axonale mais aussi au niveau de la morphologie des jonctions neuromusculaires. Nous avons ensuite recherché les raisons de cette similarité phénotypique. Par des expériences de génétique et de biochimie, nous avons démontré que la perte d’un des composants du complexe conduit à l’instabilité des autres composants ce qui fournit une base physique à la similarité des phénotypes observés avec les différentes mutations individuelles. De manière intéressante, les mutations individuelles des composants du complexe n’affectent pas seulement la stabilité des autres membres mais aussi les voies de signalisations en aval. Par exemple, muter n’importe quel membre du complexe WAVE/SCAR a un effet sur la signalisation de CYFIP vers une autre protéine FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein : une proteine impliquée dans la mémoire et l’apprentissage chez les humains). De la même manière, la signalisation SCAR-Arp2/3 est affectée par toutes les différentes mutation individuelles. Nous avons aussi étudié la fonction de ce complexe dans le développement de l’oeil de drosophile et montré qu’il contrôle notamment la morphologie et l’intégrité des différents types cellulaires, photorécepteurs (neurones) y inclus. En conclusion, j’ai démontré que le complexe WAVE/SCAR se trouve au centre (physiquement et fonctionnellement) de nombreuses voix de signalisations impliquées et dans le développement de nombreux types cellulaires. Ainsi mon travail s’inscrit dans la lignée des études qui supportent que la régulation de différents évènements morphogénétiques passent par un même noyau de signalisation. Enfin, ma thèse suggère que les autre petites Rho GTPases Rac2 et Mtl sont elles aussi impliqués dans plasticité et la croissance synaptique
Neuronal morphogenesis and plasticity during development as well as in cognitive functions rely on actin cytoskeleton remodeling in response to extra-cellular signals that are interpreted by Rho family of small GTPases. The key subject of my thesis is to understand how signaling pathways downstream of Rac proteins, members of the Rho GTPase family, are utilized to orchestrate distinct aspects of neuronal morphogenesis and structural plasticity. WAVE/SCAR complex, an evolutionarily-conserved assembly of five proteins: WAVE (SCAR), PIR121 (CYFIP), Hem-2 (Kette), Abi and HSPC300 has emerged as a critical link between Rac1 and Arp2/3, molecular complex triggering actin nucleation. During my thesis I have used Drosophila melanogaster as a model system to understand the physiological significance of WAVE/SCAR complex. We have elucidated its role in neuronal actin remodeling underlying axon as well synapse development. Specifically, I have isolated mutations in the HSPC300 gene, and present its detailed characterization both at genetic and biochemical level. My thesis work provides evidence that in Drosophila melanogater SCAR, CYFIP, Kette and HSPC300 associate together to form a complex. All these proteins are highly expressed in the embryonic nervous system and show strong accumulation in central and motor neurons. Interestingly, in many processes examined, there are striking similarities between the phenotypes resulting from the mutations in any member of the complex, for example defects in axon path-finding, axon growth and Neuromuscular Junction (NMJ) morphology, thus demonstrating their pivotal roles for precise neuronal development. By biochemical and genetic experiments, we demonstrated that loss of any of the complex components leads to instability in other components. Therefore, the results provide an unequivocal reason for the common pathological condition noticed in single mutation of the WAVE/SCAR complex. Interestingly, mutation in individual components of the complex not only affects the stability of other complex components but also affects the multiple downstream pathways associated with them. For example, mutation in any component of the complex has an impact on CYFIP signaling to the Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP) implicated in learning and memory in humans. Thus, our results identify the Drosophila WAVE/SCAR complex as a multifunctional unit orchestrating different pathways and aspects of neuronal connectivity and support an emerging theme: different aspects of xv morphogenesis may involve the regulation of common core signaling pathways. Additionally, my thesis also demonstrates the interaction of all three Racs (Rac1, Rac2 and Mtl) with CYFIP and suggests their requirement during NMJ growth and plasticity

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Ravel-Chapuis, Aymeric. "Etude du contrôle des modifications de la chromatine musculaire par les facteurs neuraux." Lyon, École normale supérieure (sciences), 2006. http://www.theses.fr/2006ENSL0379.

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Vautrin, Jean. "Déterminismes de la transmission synaptique à la jonction neuromusculaire de vertébré." Paris 12, 1990. http://www.theses.fr/1990PA120027.

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Abstract:

La liberation du mediateur a la jonction neuromusculaire a ete initialement assimilee a un processus quantique et aleatoire. Les evenements postsynaptiques unitaires enregistres chez la grenouille ou la souris ne s'inscrivent pas toujours dans le modele initial. Des oscillations peuvent etre detectees dans les amplitudes successives des potentiels de plaque motrice unitaires. Les intervalles entre potentiels de plaque motrice miniatures indiquent des dependances entre ceux-ci. Tous les evenements post-synaptiques ont une composition sous-unitaire. Le mode de regroupement des sous-quanta qui composent les quanta est modifie par de nombreux traitements. La similitude entre certains evenements revele l'existence d'un determinisme presidant a leur deroulement. Ces nouvelles donnees experimentales ainsi que les observations similaires faites par d'autres auteurs, ont conduit a une nouvelle formulation des caracteristiques du processus de liberation du mediateur a la jonction neuromusculaire. Le processus de liberation ne peut pas etre considere comme un simple systeme quantique ou l'apparition des quanta correspond a un processus aleatoire de poisson ou binomial. Les determinismes de distribution temporelle, de decours temporel et d'amplitudes des evenements synaptiques peuvent etre simules par un systeme connu pour etre chaotique, le robinet qui fuit de robert shaw. Les apparentes proprietes quantiques et aleatoires ne correspondraient dans ce cas qu'a un des regimes de fonctionnement du processus de liberation

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Hadj, Saïd Wahiba. "Physiopathologie du muscle strié squelettique : caractérisation des répercussions musculaires des atteintes des motoneurones et de la jonction neuromusculaire chez la souris." Paris 6, 2012. http://www.theses.fr/2012PA066616.

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Abstract:

De nombreuses pathologies affectent les motoneurones et la jonction neuromusculaire sans que leurs répercussions directement sur le muscle squelettique ne soient très bien connues. Différents modèles murins sont étudiés dans un première partie : 1) souris déficientes en AChE, enzyme hydrolysant l'acétylcholine (AChE KO), 2) souris présentant une mutation dans le gène Perlecan, le perlecan étant notamment essentiel à l'ancrage de l'AChE à la membrane synaptique, 3) souris présentant une mutation dans le gène MuSK, MuSK jouant un rôle central dans la formation et la maintenance de la jonction neuromusculaire et enfin 4) souris mutantes SOD1 présentant une perte progressive des motoneurones. Nos résultats montrent que les différents modèles murins étudiés n’induisent pas les mêmes altérations du fonctionnement neuromusculaire (faiblesse musculaire, fatigabilité) et que les modèles les plus sévèrement atteints sont la souris KO AChE et les souris mutantes Musk et SOD1. Nos résultats montrent également que les répercussions musculaires des atteintes des motoneurones et de la jonction neuromusculaire varient selon le modèle étudié. Le modèle présentant les modifications les plus marquées des propriétés intrinsèques (production maximale de force, taille et type de fibres) est la souris mutante SOD1, en plus du modèle de la dénervation chirurgicale de la souris contrôle. Les degrés variables de faiblesse, fatigabilité musculaires, atrophie et modification de la composition en différents types des fibres, selon les modèles, indiquent des mécanismes physiopathologiques distincts qui ne peuvent se résumer à une simple déficience de la communication-nerf-muscle et de la commande motrice. Dans une seconde partie, nous avons étudié les effets d’un entraînement locomoteur dans le cadre d’altération de la communication nerf-muscle, comme suggéré par les effets de l’inactivité musculaire ou diverses études qui traitaient de la régénération nerveuse et de la réinnervation musculaires. Nos résultats montrent que l’entraînement locomoteur d’un mois a accru la résistance à la fatigue dans les muscles innervés des souris mutantes Perlecan et dans les muscles réinnervés des souris ayant subi une DEns (dénervation chirurgicale par écrasement du nerf sciatique) mais qu’il n’a pas eu d’effet lorsque le muscle est partiellement dénervé. Donc, une activité physique augmentée pourrait être bénéfique pour la performance musculaire des patients atteints de maladies neuromusculaires affectant la communication nerf-muscle et que l’inactivité devrait être évitée. En conclusion, nos études peuvent aider à mieux comprendre le fonctionnement neuromusculaire, et comment le muscle squelettique est affecté de façon complexe par les maladies touchant les motoneurones et la jonction neuromusculaire. Elles peuvent également permettre de préciser les objectifs des approches thérapeutiques (amélioration de la faiblesse ou fatigabilité musculaire). Enfin, elles suggèrent que l’activité physique est bénéfique pour le fonctionnement neuromusculaire dans le cadre de maladie affectant la communication nerf-muscle, contrairement à l’inactivité
Many diseases affect motoneurons and neuromuscular junction without their impact on skeletal muscle is well known. Different murine models are studied in the first part: 1) deficient mice AChE, enzyme hydrolysing acetylcholine (AChE KO), 2) mice with a mutation in the gene Perlecan, Perlecan is essential to anchor the AChE to the synaptic membrane, 3) mice with a mutation in the gene MuSK, MuSK plays a central role in the formation and maintenance of the neuromuscular junction and 4) mutant SOD1 mice with a progressive loss of motor neurons. Our results show that different murine models studied do not induce the same alterations in neuromuscular function (muscle weakness, fatigue) and the models the most severely affected are AChE KO mice and SOD1 mutant mice and Musk mutant mice. Our results also show that the impact of motoneurons and neuromuscular junction studied varies by model. Model with the most pronounced changes of intrinsic properties (maximum production force, size and type of fibres) is SOD1 mutant mice, in addition to the model of surgical denervation control. Various degrees of weakness, muscle fatigue, muscle atrophy, and change the composition of different types of fibres, depending on the model indicate distinct physiopathological mechanisms that cannot be reduced to a simple communication-impaired nerve-muscle and motor control. In a second part, we studied the effects of locomotor training in pathological situations, as suggested by the effects of muscular inactivity or various studies that dealt with nerve regeneration and muscle reinnervation. Our results show that a month of locomotor training increased fatigue resistance in the muscles innervated mutant mice Perlecan and muscles reinnervated of mice undergoing DEns but it had no effect when the muscle is partially denervated. Therefore, increased physical activity could be beneficial to muscle performance of patients with neuromuscular diseases affecting nerve–muscle communication, and that inactivity should be avoided. In conclusion, our studies may help to a better understanding of the neuromuscular function, and of how the skeletal muscle is affected by diseases affecting motoneurons and neuromuscular junction. They can also help clarify the objectives of therapeutic approaches (improved muscle weakness or fatigue). Finally, they suggest that physical activity is beneficial for neuromuscular function in the context of disease affecting the nerve-muscle communication, unlike inactivity

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Richard, Magali. "Analyse de la jonction neuromusculaire cholinergique par une approche génétique chez Caenorhabditis elegans." Paris 6, 2012. http://www.theses.fr/2012PA066336.

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Abstract:

Les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (RAChs) appartiennent à une famille de protéines transmembranaires très conservée et impliquée dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques chez l'homme. Le contrôle de l'expression et de la localisation des RAChs est fondamental pour la formation, la maintenance et la plasticité synaptique. J'ai utilisé une stratégie génétique chez le nématode Caenorhabditis elegans afin d’identifier de nouveaux gènes requis pour la biosynthèse et la localisation synaptique des RAChs. J'ai initialement réalisé un crible visant à identifier des gènes dont l'invalidation altère la localisation des RAChs à la jonction neuromusculaire (JNM). Après inactivation par ARN interférence de plus d'un millier de gènes évolutivement conservés, j'ai validé 18 candidats requis pour le fonctionnement de la JNM cholinergique. J'ai ensuite réalisé la caractérisation du gène emc 6 dont un allèle mutant avait été isolé au cours d'un crible de résistance au lévamisole, un agoniste cholinergique. EMC-6 est une petite protéine très conservée localisée dans le réticulum endoplasmique (RE). En l'absence d'EMC-6, les sous-unités du RACh en cours d'assemblage sont dégradées. EMC-6 appartient à un complexe évolutivement conservé appelé EMC (ER protein Membrane Complex). Chez C. Elegans, l'inactivation de l'EMC par ARNi provoque des défauts développementaux, une diminution de l'expression des RAChs, et l'activation de rapporteurs du stress du RE. Ces résultats suggèrent que l'EMC protège les RAChs de la dégradation pendant leur maturation et est requis pour le maintien de l'homéostasie du RE en conditions physiologiques
Nicotinic acetylcholine receptors (AChRs) belong to a widely conserved family of transmembrane protein implicated in numerous physiological and pathological processes in human. Control of AChR expression and localisation is essential for the synapse formation, stability and plasticity. I used a genetic approach in the nematode Caenorhabditis elegans to identify novel genes required for biosynthesis and synaptic localization of AChRs. First, I performed a visual screen for genes required for proper localization of AChRs at neuromuscular junction (NMJ). After inactivation of more than 1000 evolutionarily conserved genes by RNA interference, I validated 18 candidates required for cholinergic NMJ function. Second, I realized the functional and molecular characterization of the novel gene emc-6. Emc-6 mutant was identified in a screen for mutants partially resistant to levamisole, a cholinergic agonist. EMC-6 is a small protein widely conserved from plant to human and localized in the endoplasmic reticulum (ER). When EMC-6 is absent, AChR subunits are targeted to degradation. EMC-6 belongs to the conserved ER Membrane protein Complex (EMC). In C. Elegans, RNAi against EMC members causes developmental defects, decreased AChR expression and activation of ER stress reporters. These results suggest that EMC protects AChR subunit from degradation and is required for ER homeostasis in metazoans in physiological conditions

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Rossignol, Benoit. "Rôle du sepsis chronique dans la neuromyopathie acquise en réanimation." Brest, 2006. http://www.theses.fr/2006BRES3202.

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Abstract:

La neuromyopathie acquise en réanimation est un ensemble de pathologies graves et fréquentes. Les descriptions cliniques sont nombreuses mais la physiopathologie de l'atteinte neuromusculaire reste mal connue. Le sepsis demeure une des causes principales à la survenue de ce syndrome. Peu de modèle expérimentale existe. Nous proposons d'étudier l'impact d'un sepsis chronique par ponction ligature caecale sur la fonction musculaire, neuromusculaire au niveau de la plaque motrice par l'étude électrophysiologique des canaux sodiques grâce à la technique du patch-clamp, à l'immuno-histochimie. Le sepsis chronique induit des modifications de contractilité, une fatigabilité et une résistance à la curarisation. Une diminution du courant sodique avec une diminution de l'inactivation rapide en rapport avec la réexpression du canal sodique nNav 1. 5 faisant évoquer une dénervation. Le sepsis chronique reproduit les constatations cliniques d'un syndrome de " dénervation like "
Critical illness neuromyopathy is frequently observed in ICU after prolonged ventilation, corticoids therapy and sepsis and inflammatory responses. Clinical description are numerous but physiopathology of this neuromuscular syndrome remains unknown. The sepsis remains one of the principal causes in occured of this syndrome. We propose to study the impact of a chronic sepsis per puncture caecale ligature on muscular function, and to explore the muscular contractility , fatigability by tetanus stimulation and the neuromuscular junction by curarisation and characteristic sodium channel by the electrophysiological study using the patch-clamp technique, and immunohistochemistry. The sepsis chronic induced modifications of contractility, fatigability muscle and a resistance to curarization. A reduction in the sodium current with the reexpression of the sodium channel nNav 1. 5. The chronic sepsis induced modification in neuromuscular junction reproducing clinical syndrome of denervation like

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Sahin, Hatice Bahar. "Drosophila fragile X mental retardation protein and WAVE/SCAR complex interaction, its role in synapse growth and actin modifying pathways." Strasbourg, 2009. http://www.theses.fr/2009STRA6260.

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Abstract:

Le syndrome de l’X Fragile est la cause héréditaire la plus commune des retards mentaux qui touche environ 1 sur 4000 garçons et 1 sur 8000 femmes. Les patients ont en moyenne un IQ inférieur à 75, en raison de défauts de transmission et de plasticité neuronale. Ce syndrome est causé par la perte de fonction de la protéine « Fragile X Mental Retardation Protein » (FMRP) via des mécanismes mal connus. Comprendre le rôle de FMRP dans la plasticité neuronale est très important pour traiter cette maladies. Cependant, étant donnée la difficulté d’étudier la protéine chez les humains pour des raisons éthiques, la maladie a été explorée en plusieurs aspects sur des modèles animaux simples, tels que Drosophila melanogaster. Ceci permet d’utiliser des approches génétiques, de biologie cellulaire et moléculaire et électrophysiologiques. La jonction neuromusculaire de la drosophile (JNM) représente une structure très accessible et un modèle classique de plasticité neuronale. Les animaux mutants pour la protéine FMRP, connue comme régulatrice de la traduction, ont des JNM très ramifiées par rapport aux animaux sauvages. Ce phénotype ressemble beaucoup aux longues et immatures épines dendritiques des patients atteints du syndrome de l'X fragile. Ainsi, le phénotype basique de la carence en FMRP peut être modélisé avec la JNM de la drosophile. Plusieurs études soulignent le rôle du remodelage du cytosquelette d'actine dans le développement des axones et dans la formation des synapses. Le complexe WAVE est connu pour réguler le complexe actin nucleator Arp2/3 et favorise ainsi le remodelage du cytosquelette. Deux événements cruciaux sont donc nécessaires pour le développement et la modulation de la fonction de JNM: remodelage du cytosquelette d'actine et la synthèse des protéines locales. De plus, les données acquises au laboratoire suggèrent une interférence entre ces deux processus. L’orthologue de FMRP chez la drosophile (dFMR1) representerait donc un pont, en interagissant directement avec le complexe WAVE/SCAR, qui induit le remodelage du cytosquelette d'actine, et avec des ARNm, qui contrôle la traduction locale. A l'intérieur du complexe, la protéine WAVE interagit directement avec HSPC300. Dans ma première année de thèse, j'ai participé à la caractérisation de HSPC300, la plus petite sous-unité du complexe. Nous avons déterminé le rôle de HSPC300 in vivo, caractérisé HSPC300 chez la drosophile et définir son rôle dans la connectivité neuronale. HSPC300 est une protéine de 8 KD hautement enrichie dans le système nerveux, comme observé par un anticorps produit dans la maison. En générant des mutants HSPC300 perte et gain de fonction, nous avons observé que cette petite protéine est essentielle pour la stabilité du complexe WAVE et pour la morphogenèse de JNM. La perte de HSPC300 entraîne des graves défauts des axones et des JNM. Ces défauts sont sauvés en exprimant spécifiquement HSPC300 dans le tissu neural. Ces données impliquent HSPC300 comme un élément indispensable du complexe WAVE, et une protéine cruciale pour le développement du système nerveux (Qurashi et al. 2007). Nous avons précédemment montré que dFMR1 interagit biochimiquement avec CYFIP, un autre membre du complexe WAVE, et on a constaté que les deux protéines affectent la croissance JNM dans des sens opposés. DFMR1 supprime la croissance synaptique alors que CYFIP est nécessaire pour la croissance des synapses. La perte de dFMR1 induit une exagération de la ramification et de la croissance, tandis que la perte de CYFIP donne lieu à des synapses courtes mais extrêmement greffés. En outre, des expériences de dosage ont prouvé que dFMR1 et CYFIP agissent ensemble pour le contrôle de la croissance de JNM et travaillent de façon antagoniste. Durant ma deuxième année, j'ai réalisé un projet en collaboration avec les Pr. Zhang (Chine) et Hassan (VIB, Belgique) et visant à cartographier les régions d’interaction. Nous avons généré des mouches portant une mutation ponctuelle intragénique de dFMR1 obtenu par mutagenèse à l’EMS. Un crible par double hybride montre que des mutations intragéniques spécifiques empêchent FMRP d'interagir avec CYFIP. Nous avons ainsi montré que l’extrémité N-terminale de FMRP est essentielle pour l'interaction avec CYFIP. J'ai analysé le phénotype de JNM en utilisant dix mutants intragéniques dFMR1 et j’ai défini in vivo le domaine requis pour l’interaction FMRP-CYFIP. J'ai montré que les mutants dFMR1 qui maintiennent l'interaction biochimique avec CYFIP, maintiennent aussi l'interaction génétique; par conséquent, la surexpression de CYFIP sauve la surexpression de ces formes de dFMR1 mutantes. Chez les mouches porteuses d'une mutation qui abolit l’interaction biochimique dFMR1-CYFIP, la surexpression de CYFIP ne réprime plus le phénotype de gain de la fonction dFMR1. La co-surexpression crée un phénotype d’une croissance exagérée de JNM, qui n'est pas obtenu par un simple CYFIP ou dFMR1 surexpression. Toutes ces données prouvent in vivo que dFMR1 interagit avec CYFIP par l'intermédiaire de l’extrémité N-terminale de la protéine dFMR1. Leur interaction a un rôle important pour un contrôle précis de la croissance synaptique et pour le remodelage du cytosquelette d'actine. Cette étude est publiée dans le Journal of Neuroscience en Mars 2008 (Reeve et al. 2008). Durant ma troisième année de doctorat, j'ai étudié le rôle de CYFIP dans le remodelage du cytosquelette d'actine chez les photorécepteurs de la drosophile. En utilisant le système binaire UAS/Gal4 nous avons obtenu des mutants conditionnels CYFIP, temps et tissu spécifiques. Nous avons révélé le rôle de CYFIP dans des cellules précises: les cellules photoréceptrices et les cellules pigmentaires. Nous avons également révélé la conséquence directe du défaut de nucléation de l'actine qui est observée dans les jonctions cellule-cellule (Galy et al, in prep). Plusieurs groupes ont suggéré que FMRP a une activité comme répresseur traductionnel. Même si le mode de cette activité est encore un mystère, certains chercheurs ont fourni des preuves montrant que FMRP interagit avec plusieurs composants du complexe RISC. Au cours de ma quatrième année de thèse, j'ai étudié l'interaction FMRP avec RISC en collaboration avec le Pr Bozzetti, en Italie (Specchia et al, in prep). Dans tous les projets auxquels j'ai participé jusqu'à présent, je vise à faire la lumière sur les voies FMRP et WAVE. Nous avions l'intention de déchiffrer les voies contrôlant le remodelage du cytosquelette d'actine et la synthèse des protéines locales dans JNMs chez la mouche. Dans la présente thèse, tous les résultats sont discutés en détail
Fragile X syndrome is the most common inherited cause of mental retardation affecting approximately 1 in 4000 males and 1 in 7000 females. Average IQ score of the patients is under 75 as a result of neural wiring and synaptic plasticity defects due to loss of functional Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). FMRP is an RNA binding protein and a translational regulator highly abundant in the nervous system. We intend to explore underlying mechanisms of these defects using Drosophila (fruit fly) model organism. Several studies point out the role of actin cytoskeleton remodeling in synapse architecture and function. WAVE (/SCAR) complex stimulates the Arp2/3 complex actin nucleator and thereby promote cytoskeleton remodeling. Current data suggest that the crosstalk between actin cytoskeleton remodeling and local protein synthesis is essential for development and modulation of synapses. During my thesis, I have focused onto this topic and have the tackled three aspects of it: Characterization of the A) WAVE complex and its role in synaptic plasticity, B) the interaction between FMRP and WAVE complex, C) the actin cytoskeleton remodeling during morphogenesis. WAVE protein directly interacts with HSPC300, the smallest subunit of WAVE complex. Using targeted expression we characterize Drosophila HSPC300 and define its role in neural wiring. HSPC300 is highly enriched in the nervous system. Its mutation causes severe axonal/synaptic defects that are rescued by specific HSPC300 expression in the neural tissue. We conclude HSPC300 is an indispensable component of WAVE complex and an essential protein for nervous system development. We have previously shown that FMRP biochemically and genetically interacts with CYFIP, another member of the WAVE complex. To further characterize these interactions FMRP point mutations were generated in collaboration with two different labs. Particular mutants lose CYFIP binding. Using the intragenic mutants we point crucial FMRP residues for CYFIP interaction in vivo. FMRP is a negative regulator of neural growth. Here we describe nature of the FMRP-CYFIP genetic interaction in the context of neuromuscular synapses. We further assess CYFIP role on actin cytoskeleton in neatly organized fly eye and mostly actin-based photoreceptors. Making use of Drosophila genetics we define the spatiotemporal requirement of CYFIP for nervous system development. In all the projects I have been involved so far; I aimed at shedding light on FMRP and WAVE complex interaction. We intend to decipher these proteins and how their interactions regulate actin cytoskeleton remodeling, local protein synthesis and consequently neural connectivity using fly nervous system. I discuss these issues in the presented thesis

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Jokic, Natasa. "Etude du rôle de nogo dans la sclérose latérale amyotrophique : Validation d'un marqueur moléculaire." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2005. http://www.theses.fr/2005STR13052.

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Abstract:

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une atteinte des motoneurones de la moelle épinière, du tronc cérébral et du cortex moteur. L'objectif de cette thèse a été d'identifier et d'analyser les mécanismes cellulaires et moléculaires aboutissant à la perte des motoneurones. Pour cela, nous avons poursuivi les recherches menées au laboratoire sur le gène nogo, inhibiteur reconnu de la régénérescence axonale, et identifié comme marqueur potentiel de la SLA. Les différentes isoformes de Nogo présentent un profil d'expression caractéristique dans le muscle des patients atteints de SLA. Nous avons montré que les niveaux protéiques de Nogo-A et Nogo-B sont corrélés à l'état fonctionnel du patient ainsi qu'à la surface des fibres oxydatives. Nos études immunohistochimiques montrent une localisation quasi exclusive de Nogo-A dans les fibres oxydatives atrophiques de patients atteints de SLA. Ceci suggère que le niveau d'expression de Nogo-A et Nogo-B constitue un marqueur moléculaire de la sévérité de la maladie. Afin de caractériser la fonction de Nogo-A au cours de la pathologie, nous avons croisé les souris G86R (modèle transgenique de la SLA) avec des souris invalidées pour le gène Nogo-A (Nogo-A-/-). Les souris G86R/Nogo-A-/- ont présenté une augmentation significative de la durée de vie par rapport aux souris G86R/NogoA+/+. Afin de déterminer si la seule expression musculaire de Nogo-A, telle que nous la détectons chez les patients atteints de SLA et les souris G86R, est suffisante pour provoquer une déstabilisation de la jonction neuromusculaire, nous avons réalisé des expériences de transfection in vivo en injectant un vecteur d'expression Nogo-A dans le muscle. Les résultats de ces études montrent que la morphologie de la jonction neuromusculaire est affectée par l'expression ectopique de Nogo-A. En conclusion, ce travail de thèse suggère que le muscle participe activement au développement d'une SLA
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by the loss of motor neurons in the spinal cord, brain stem and motor cortex. The objective of my PhD was to analyse the cellular and molecular mechanisms implicated in the loss of motor neurons. In this context, we carried out the studies conducted in our laboratory on the neurite outgrowth inhibitor Nogo identified as potential marker of ALS disease. Different isoforms of Nogo exhibit a specific pattern of expression in the muscle biopsies of ALS patients. Our studies showed that the protein levels of Nogo-A and Nogo-B correlated with the severity of clinical disability and with the mean area of oxidative fibres. In addition, the Nogo-A immunoreactivity was observed selectively in atrophic oxidative muscle fibres of ALS patients. These results suggest that Nogo-A and Nogo-B are the markers of disease severity. In order to characterise the function of Nogo-A in the pathology we crossbred the G86R ALS transgenic mice with the Nogo-A (Nogo-A-/-) knock-out mice. The life span G86R/ Nogo-A-/-was significantly increased. In order to determine if the muscular expression of Nogo-A as we observed in the muscle biopsies of ALS patients and in the muscle of G86R mice was sufficient to provoke destabilisation of neuromuscular junction (NMJ), we performed electrotransfer of a plasmid carrying Nogo-A gene into the soleus muscle of wild type mice. We observed that the morphology of the NMJ was affected by ectopic expression of Nogo-A. In conclusion, our results suggest that the muscle participates to the development of ALS

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Marteyn, Antoine. "Etude des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le développement de la dystrophie myotonique de type 1 à l'aide de cellules souches embryonnaires humaines porteuses de la mutation causale." Thesis, Evry-Val d'Essonne, 2010. http://www.theses.fr/2010EVRY0018/document.

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Abstract:

Parmi leurs applications prometteuses, les cellules souches pluripotentes humaines présentent un potentiel inestimable pour améliorer la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le développement de maladies monogéniques. Cette application est dans un premier temps devenue possible grâce à l’utilisation de lignées de cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) porteuses de mutation causale de maladie monogénique, obtenues au cours d’un diagnostique pré-implantatoire, puis dans un second temps par la reprogrammation des cellules somatiques en cellules souches pluripotentes (iPS). Dans le cadre de la validation de ce concept, nous avons démontré que des lignées de CSEh porteuses de la mutation causale de la dystrophie myotonique de type 1 (DM1), ainsi que leursprogénies neurales et mésodermiques, exprimaient des défauts moléculaires caractéristiques de la pathologie. Par l’intermédiaire d’une étude transcriptomique comparative, nous avons identifié une liste de biomarqueurs pouvant être considérés comme une nouvelle signature moléculaire de la DM1. Parmi ces derniers, nous avons montré que l’anomalie d’expression de certains gènes de la famille SLITRK était à l’origine des défauts d’arborisation neuritique mis en évidence dans des cellules motoneuronales dérivées des CSEh mutées, et que ces cellules peuvent interagir avec leur ciblemusculaire. Parallèlement, nous avons identifié un facteur de transcription à domaine Krab dont l’expression est fortement altérée dans la DM1 et qui semble être impliqué dans les défauts de régénération musculaire associé à des fins thérapeutiques en définissant leur capacité à modéliser une maladie génétique de façon suffisamment précise pour permettre d’élaborer des biothérapies spécifiquement liées aux mécanismes moléculaires mis en jeu
Human pluripotent stem cells present far reaching implication not only for their therapeutic potential but also for the understanding of the molecular and cellular mechanisms of monogenic diseases. This application became at first possible by using human embryonic stem cells lines (hES) carrying the causal mutation of the monogenic disease, obtained during pre-implantation genetic diagnosis, thereafter through the development of somatic cells reprogramming into pluripotent stem cells (iPS). In line with this concept, we provided evidence that hES lines carrying the causal mutation of myotonic dystrophy type 1 (DM1), as well as their neural and mesodermal progenitors, expressed characteristic molecular defects of the pathology. Through a comparative study of their transcriptome profile, we identified a list of biomarkers which can be considered as new molecular signature of DM1. Among these genes, we showed that abnormal expression of some genes of the SLITRK family was responsible for the defective neuritic outgrowth observed in motor neuron cells derived from mutated hES, but that these cells could nonetheless interact with their muscular target. In parallel, we identified a Krab domain transcription factor which expression is strongly altered in DM1 and which seems to be involved in muscular regeneration defects associated with DM1. In conclusion, the aim of this work was to extend the spectrum of hES cells use for therapeutic purposes by accurately defining their capacity to model a genetic disease, enabling the elaboration of biotherapies targeted to disease specific molecular mechanisms

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Gruet, Mathieu. "Fonction neuromusculaire et cardiopulmonaire des patients atteints de mucoviscidose : évaluation et effets d’un programme de réhabilitation combinant entraînement aérobie et électrostimulation musculaire." Toulon, 2010. http://www.theses.fr/2010TOUL0019.

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Abstract:

La mucoviscidose est la maladie génétique létale la plus fréquente dans les populations caucasiennes. Chez ces patients, la tolérance à l’effort est reliée au pronostic vital. L’atteinte respiratoire est en grande partie responsable de la limitation à l’effort même si des études récentes suggèrent l’importance de facteurs périphériques. Parmi les atteintes systémiques, la dysfonction musculaire périphérique constitue un élément sous estimé et potentiellement crucial de la physiopathologie de la mucoviscidose. Dans ce contexte, la mise en place de programmes de réentraînement à l’effort a fait l’objet de nombreuses études scientifiques au cours de ces dernières années. Bien que la participation à un programme agissant à la fois sur la fonction musculaire périphérique et cardio-respiratoire offre potentiellement les meilleures perspectives de réhabilitation, elle n’en demeure pas moins très peu documentée dans la mucoviscidose. D’autre part, le manque de validation d’indices d’évaluation des fonctions cardiorespiratoires et neuromusculaires rend souvent difficile l’appréciation des effets d’un programme de réhabilitation à l’effort. Notre travail de recherche s’est focalisé dans un premier temps sur l’évaluation de la fonction neuromusculaire et sur son implication dans l’intolérance à l’effort des patients. Ainsi, nous avons montré que les patients étaient capables de développer une fatigue neuromusculaire, probablement d��origine contractile, après un exercice maximal malgré leur importante limitation ventilatoire. Nous avons par la suite analysé la validité de l’électromyographie de surface lors de contractions isométriques volontaires du quadriceps dans le cadre de l’évaluation de la fonction musculaire du patient mucoviscidosique. Nous avons notamment montré que les indices d’activation musculaire n’étaient pas reproductibles dans cette population. Dans un deuxième temps, nous avons validé différents tests et indices sous maximaux permettant d’estimer le potentiel cardiorespiratoire des patients sans avoir besoin de recourir à un effort maximal. Nous avons par la suite mis en place un programme de réhabilitation à domicile combinant électrostimulation musculaire et entraînement aérobie. Nos résultats ont montré que ce type d’entraînement était faisable et bien toléré par les patients. Ce protocole a conduit à l’amélioration de certains paramètres de la tolérance à l’effort comme la capacité d’exercice sous maximale. Il s’est en revanche révélé inefficace sur d’autres paramètres importants comme la consommation pic en oxygène ou la qualité de vie. Nous pensons que la courte durée du programme et le manque de suivi des séances à domicile ont contribué à diminuer les effets bénéfiques de ce dernier. Ainsi, les facteurs cardio-respiratoires et musculaires sont clairement impliqués dans l’intolérance à l’effort du patient mucoviscidosique. Nous pensons que le réentraînement combiné de la fonction musculaire par électrostimulation et du système cardiorespiratoire est une stratégie de réhabilitation prometteuse chez ces patients. Son efficacité devra cependant être encore démontrée par des études cliniques davantage supervisées et regroupant un nombre de patients plus important
Cystic Fibrosis (CF) is the most common genetic lethal disease in white populations. In these patients, exercise tolerance is associated with prognosis and survival. Exercise limitation is often considered as a consequence of ventilatory dysfunction. However, it is now acknowledged that nonrespiratory factors contribute to exercise performance in CF. Among systemic parameters, peripheral muscular dysfunction is probably one of the main factor of the CF physiopathology. Within this framework, regular physical activity is now recognized as an important modality in the management of CF. Although the combination of aerobic and strength training is potentially one of the best rehabilitative strategy, no studies to date have evaluated the physiological effects of such program. Moreover, the lack of validation of neuromuscular and cardiorespiratory measures of fitness makes harder the appreciation of a rehabilitative strategy in this population. We first evaluated the neuromuscular function and its role in the exercise limitation of CF patients. Accordingly, we verified the hypothesis that despite their ventilatory limitations, patients with CF would develop neuromuscular fatigue of exercising muscles after a maximal exercise test. Furthermore, we evaluated the validity of surface electromyographic (EMGs) measurements recorded from the quadriceps muscle during isometric contractions. We especially demonstrated that EMGs measurements in the time domain were not reliable in CF patients. Moreover, we validated different submaximal parameters in order to evaluate the cardiorespiratory fitness of CF patients unable to perform a maximal exercise. Thereafter, we evaluated the effects of a new home based rehabilitative strategy combining electrical stimulation and aerobic training in CF patients. Our results demonstrated that electrostimulation of the quadriceps muscle was feasible and well-tolerated by these patients. This program has been shown to improve some markers of skeletal muscle function and exercise tolerance but failed to improve other important parameters such as peak oxygen uptake or quality of life. We think that the low duration of the program and the poor supervision of the training sessions have contributed to reduce the beneficial effects of this rehabilitative strategy. Finally, cardiorespiratory and neuromuscular parameters are clearly implicated in the exercise limitation of CF patients. A rehabilitative strategy combining electrical stimulation for muscle dysfunction and aerobic training for cardiorespiratory limitation is promising in these patients. However, these preliminary findings need to be confirmed by larger randomised controlled trials

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Bazin, Jean-Étienne. "Etude de la curarisation par le vécuronium chez l' enfant : Influence de l' âge et de l' association à l' isoflurane." Clermont-Ferrand 1, 1987. http://www.theses.fr/1987CLF11022.

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Abstract:

Après un rappel de la physiologie de la jonction neuromusculaire et de la pharmacologie du vécuronium et de l' isoflurane, l' auteur fait une synthèse de la littérature récente sur les particularités de la curarisation chez l' enfant et de la potentialisation du bloc neuromusculaire par les anesthésiques volatils. Dans une deuxième partie, il étudie par une méthode électromyographique la curarisation par le vécuronium chez 30 enfants âgés de 2 mois à 16 ans, une fois en présence d' isoflurane, l' autre fois avec une anesthésie analgésique pure. Cette étude a permis de vérifier les données de la littérature concernant la beaucoup plus grande sensibilité du nourrisson aux curares, et l' absence d' effet cumulatif du vécuronium. L' auteur met en évidence une très importante potentialisation de la durée d' action du vécuronium par l' isoflurane chez le nourrisson alors qu' elle reste modérée chez l' enfant plus grand.

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Plaud, Benoît. "Pharmacologie des curares sur différents groupes musculaires chez l'homme anesthésié." Paris 11, 2002. http://www.theses.fr/2002PA114829.

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Halin, Renaud. "Incidence de l'entraînement en gymnastique sur le système neuromusculaire de l'enfant : étude comparative de paramètres mécaniques et électromyographiques chez l'enfant et l'adulte." Orléans, 2003. http://www.theses.fr/2003ORLE2051.

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Abstract:

Chez l'enfant, l'entraînement contre résistance induit des adaptations, encore mal connues, au sein du système neuromusculaire (SNM). Nous avons donc comparé des caractéristiques mécaniques (force maximale volontaire, FMV ; taux de développement de force, PM) et électromyographiques (paramètre temporel, spectral et estimation de la vitesse de conduction des potentiels d'action) des fléchisseurs du coude entre des garçons de 10 ans non entraînés (ES) ou gymnastes (EG) et des adultes non entraînés ou gymnastes, au cours d'une contraction maximale brève ou fatigante et au cours de la récupération. Les données mécaniques et EMG en situation non fatigante ainsi que les cinétiques des paramètres EMG en situation fatigante suggèrent que les sujets EG présentent une activation supérieure du SNM comparé aux sujets ES, ce qui se traduirait notamment par la mise en jeu d'unités motrices au profil plus rapide et plus fatigable lors d'une contraction maximale volontaire. Le comportement du SNM des sujets EG se rapproche ainsi de celui de l'adulte. Toutefois, la diminution de FMV au cours de la fatigue ne diffère pas entre les groupes. Ceci souligne l'intérêt de coupler l'analyse mécanique à une analyse EMG afin de mieux appréhender la fatigue. Enfin, la récupération de la FMV et de la PM après la contraction maximale maintenue est similaire entre les 4 groupes expérimentaux, bien que FMV et PM ne soient pas affectées de la même manière par la fatigue.

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Parratte, Bernard. "Anatomie de la systématisation nerveuse du triceps sural : applications aux injections de toxine botulique." Besançon, 2001. http://www.theses.fr/2001BESA3014.

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Chasseraud, Maud. "Rôle potentiel du TRAIL dans le processus de calcification vasculaire et dans la déstabilisation de la plaque d'athérosclérose." Amiens, 2009. http://www.theses.fr/2009AMIED007.

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Abstract:

Les maladies cardiovasculaires, constituent la première cause de mortalité et de morbidité en France. L’athérosclérose, caractérisée par la formation au niveau de l’intima des artères de moyens et gros calibres de plaques de nature lipidique, est une composante-clé de ces maladies. Dans le développement de la pathologie, deux événements majeurs signes de complications peuvent survenir, la déstabilisation de la plaque qui peut conduire à une rupture de celle-ci, et l’apparition au niveau des plaques, de calcifications entraînant une rigidité vasculaire. Pour améliorer notre connaissance des mécanismes physiopathologiques à l’origine de ces complications, nous avons évalué l’implication potentielle du TRAIL (TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand) et de l’OPG (ostéoprotégérine) dans l’athérosclérose et dans les processus de calcifications vasculaires. Dans un modèle de souris ApoE-/- rendues insuffisantes rénales chroniques par néphrectomie, nous avons montré grâce à la réalisation d’immuno-marquages sur des coupes de valves aortiques que l’IRC s’accompagnait d’une augmentation de l’expression au niveau artériel du TRAIL et de l’OPG. In vitro, nous avons évalué l’effet du TRAIL sur la capacité de minéraliser des cellules musculaires lisses et montré à l’aide de plusieurs modèles cellulaires que le TRAIL était un inducteur de la minéralisation. Ces données expérimentales obtenues dans un modèle animal et cellulaire, ont été prolongées par des études cliniques au cours desquelles nous avons mesuré les concentrations sériques du TRAIL et de l’OPG d’une part chez des patients insuffisants rénaux chroniques (IRC) et d’autre part chez des patients avec un syndrome coronarien aigu (SCA). Chez les patients IRC, en particulier chez des patients hémodialysés avec une IRC sévère, nous montrons une diminution significative des concentrations sériques de TRAIL qui s’accompagne d’une augmentation de l’OPG. A l’inverse de l’OPG, Les taux de TRAIL ne sont pas corrélés avec le score de calcification mesurés chez les patients hémodialysés. La diminution du TRAIL et l’augmentation de l’OPG sérique sont retrouvées chez les patients avec un SCA. Dans les deux populations, une corrélation inverse est mise en évidence entre les concentrations sériques de TRAIL et de CRP. Enfin, chez les patients présentant un SCA une corrélation inverse a été trouvée avec la MMP-9. En conclusion, l’ensemble de ces données mettent en évidence l’implication du couple OPG/TRAIL dans la physiopathologie de l’athérosclérose et des calcifications vasculaires
Cardiovascular disease constitutes the primary cause of morbidity and mortality in France. Atherosclerosis is a key contributor to cardiovascular disease. During the development of atherosclerosis, two major events signify that complications may arise, first of which is the destabilization of the atherosclerotic plaque, leading to plaque disruption and secondly, vascular calcifications leading to vascular rigidity. In order to improve our knowledge of molecular mechanism involved in both atherosclerosis and vascular calcification, we studied the potential implication of TRAIL and OPG. Through immuno-histochemical analysis of aortic valves taken from ApoE-/- mice, a model of chronic kidney disease (CKD), we were able to show that the occurrence of CKD correlates with an increase in the expression of TRAIL and OPG at the arterial level. In vitro, we alsio demonstrated that TRAIL dramatically increase the capacity of smooth muscle cells to mineralize. To extend these experimental observations, we carried out two clinical studies in which we have measured the concentrations of TRAIL and OPG in the serum of patients on haemodialysis presenting with calcifications and in patients presenting with an acute coronary syndrome. Our results clearly demonstrated in both populations studied, a significant decrease of seric TRAIL level, while OPG level were notably increased. In patients on haemodialysis, by contrast to OPG, TRAIL did not correlate with calcification score. A significant inverse relationship was found between TRAIL and CRP in both populations. Moreover, in patients with an acute coronary syndrome, we also demonstrated an inverse relationship between TRAIL and MMP-9 levels. Taken together, our data clearly suggest that TRAIL and OPG are involved in pathophysiological mechanism of atherosclerosis and vascular calcification

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Wagner, Stéphanie. "Développement et caractérisation d'un nouveau système de coculture nerf-muscle permettant la différenciation tardive du muscle de Souris : étude morphologique, biochimique, fonctionnelle, enzymologique et électrophysiologique." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2001. http://www.theses.fr/2001STR13138.

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Mery-Bories, Julie. "Utilisation des cellules souches pluripotentes humaines pour avancer dans la compréhension des atteintes neuromusculaires associées à la Dystrophie Myotonique de type 1 Building neuromuscular junctions invitro." Thesis, université Paris-Saclay, 2021. https://www.biblio.univ-evry.fr/theses/2021/interne/2021UPASL012.pdf.

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Abstract:

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une maladie neuromusculaire rare, principalement caractérisée par une myotonie, une faiblesse et une atrophie musculaire. La DM1 est une maladie autosomique dominante causée par une expansion anormale de triplets CTG, corrélée à la gravité de la maladie, située dans la région 3' non codante du gène DMPK. Cette mutation engendre un gain de fonction toxique des ARNm mutants qui s'agrègent dans le noyau en séquestrant des protéines de liaisons à l'ARN comme la famille des protéines MBNL. Plusieurs études ont suggéré une implication des motoneurones et de la jonction neuromusculaire dans les défauts musculaires observés chez les patients DM1. Cependant, les mécanismes à l'origine de ces atteintes sont encore peu compris. Le but de ce projet était de mettre en lumière les conséquences directes et indirectes de la mutation DMPK et de la séquestration des protéines MBNL dans le compartiment pré-synaptique et de déterminer la contribution pathologique des motoneurones dans la physiopathologie de la DM1. Grâce à un récent développement publié par l'équipe permettant de différencier efficacement des motoneurones à partir de cellules souches humaines induites à la pluripotence (hiPSC), nos résultats démontrent que les motoneurones dérivés de hiPSC DM1 présentent un défaut d'arborisation neuritique, retrouvé lors de la déplétion des protéines MBNL dans ce même type cellulaire. Pour évaluer les conséquences fonctionnelles de ce défaut, nous avons développé un modèle humain de co-culture de motoneurones dérivés de hiPSC associés à des cellules musculaires primaires humaines sur un support micropatterné. Nos résultats démontrent que la mutation DM1, présente uniquement dans le compartiment pré-synaptique, mène à des défauts fonctionnels post-synaptiques. De façon intéressante, des résultats identiques sont obtenus après l'extinction des protéines MBNL dans le compartiment pré-synaptique. Par une approche transcriptomique, nous avons identifié un panel de gènes dérégulés impliqués dans la plasticité synaptique pouvant potentiellement affecter la fonctionnalité ou l'intégrité de la jonction neuromusculaire. Ces résultats soulèvent l'importance de nouvelles contributions dans la pathogénicité de la DM1
Myotonic Dystrophy type I (DM1) is a rare neuromuscular disease that is mainly characterized by myotonia, progressive muscle weakness and wasting. DM1 is an autosomal dominant disorder caused by an expanded CTG repeat in the 3' UTR of DMPK gene. This abnormal expansion leads to a toxic gain-of-function of the mutated mRNAs which aggregate within the nucleus in association with different RNA binding proteins such as the MBNL family proteins. Several studies suggest the involvement of motoneurons and the neuromuscular junction in the muscular defects observed in DM1 patients. However, the mechanisms by which this intercellular system might be affected in DM1 is still poorly understood. The aim of this project was to decipher the direct and indirect consequences of the DMPK mutation and the impact of MBNL sequestration in the pre-synaptic compartment and determine the pathological contribution of motorneurons in DM1 physiopathology. Thanks to the recent development by the team of a protocol allowing the efficient conversion of human pluripotent stem cells (hiPSCs), our results demonstrated that DM1 hiPSC-derived motoneurons exhibit a defective neuritic arborization that can be mimicked by the depletion of MBNL proteins. To further evaluate the functional consequences of these findings, we developed a humanized cellular model based on the coculture of hiPSC-derived motoneurons and micropatterned human primary skeletal muscle cells. Our results demonstrated that expression of DM1 mutation only in the pre-synaptic compartment led to functional defects at the post-synaptic level. Interestingly, similar results were obtained with the specific depletion of MBNL proteins in the pre-synaptic compartment.Thanks to a transcriptomic approach, we identified a panel of deregulated genes involved in synaptic plasticity which may affect function or stability of the neuromuscular junction. Altogether, these findings hold several new implications for DM pathogenesis

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Eustache, Isabelle. "Le développement morphologique et fonctionnel des motoneurones craniens d'embryons de rat en culture organotypique avec co-culture musculaire : interactions morphologiques et fonctionnelles." Aix-Marseille 3, 1995. http://www.theses.fr/1995AIX30084.

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Abstract:

Dans des cultures organotypiques de tranches de tronc cerebral d'embryon de rat co-cultivees avec un fragment musculaire, les motoneurones survivent, se differencient et deviennent fonctionnels en controlant la contraction de fibres musculaires neoformees. Les motoneurones sont inseres dans un reseau synaptique et developpent des proprietes intrinseques specifiques. La presence d'influences trophiques reciproques, exercees par les motoneurones sur la differentiation des fibres musculaires, et par le tissu musculaire sur la differentiation morphologique des motoneurones est demontree. Le role des afferences synaptiques et de la cible musculaire dans la mise en place de la morphologie et de la fonction du motoneurone est discute

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Chevessier, Frédéric. "De la jonction neuromusculaire au reticulum sarcoplasmique : contribution à l'étude physiopathologique de deux affections neuromusculaires, les syndromes myasthéniques congénitaux et les myopathies à agrégats tubulaires." Paris 5, 2005. http://www.theses.fr/2005PA05S007.

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Abstract:

Cette thèse contribue à la connaissance de la transmission neuromusculaire par l'exploration de deux maladies neuromusculaires rares, les syndromes myasthéniques congénitaux (SMC), liés à des défauts génétiques de la jonction neuromusculaire (JNM) et les myopathies à agrégats tubulaires (MAT) caractérisées par la présence dans le muscle d'une accumulation de tubules juxtaposés. 1/ un nouveau gène, MuSK est incriminé comme porteur des mutations induisant un SMC. Ce gène code pour un récepteur tyrosine kinase spécifique du muscle, MuSK, activé par l'agrine neuronale et impliqué dans la différenciation de la JNM ; 2/ L'appartenance aux SMC d'un des trois phénotypes de MAT est fortement suggérée par la démonstartion d'anomalies morphologiques et moléculaires de la JNM ; 3/ Dans le muscle humain et chez la souris, la composition moléculaire des AT est caractéristique du réticulum sarcoplasmique en entier et comprend toutes les protéines nécessaires à homéostasie calcique
This thesis contributes to the knowledge of the neuromuscular transmission by investigations on two rare human neuromuscular diseases, Congenital Myasthenic Syndromes (CMSs) and Tubular Aggregate Myopathies (TAMs). In this thesis we demonstrated that : 1/ a specific muscle tyrosine kinase receptor, MuSK, which is activated by the neuronal agrin and involved in neuromuscular junction (NMJ) differentiation, can be the target of mutations inducing a CMS ; 2/ one of the three main phenotypes of TAMs which involves additional myasthenic features is associated with morphologic and molecular alterations of the NMJ leading to consider this phenotype as a CMS ; 3/ the molecular composition of tubular aggregates involve the panel of proteins dedicated to the uptake, storage and release of calcium in the different parts of the sarcoplasmic reticulum

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Baron, Sandrine. "Dynamique de population, diversité génétique et potentiel pathogène de Vibrio cholerae en milieu aquatique anthropisé (estuaire de la Rance en amont de l’usine électrique marée-motrice)." Rennes 1, 2005. http://www.theses.fr/2005REN1S190.

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Abstract:

Vibrio cholerae est une espèce bactérienne aquatique euryhaline. Le but de cette étude est de mieux connaître son écologie et son potentiel pathogène dans le contexte des eaux estuariennes. Dans un cadre géographique et temporel bien défini (estuaire de la Rance en amont de l’usine marée-motrice, six mois à quatre stations d’observation au pas de temps de 14 jours), (i) la modulation de la dynamique de la population de V. Cholerae non toxinogène par certains facteurs environnementaux aquatiques a été observée, et (ii) les variations spatiales et temporelles dans la composition génétique de la population, qui sous-tendent cette modulation, ont été explorées via la recherche de gènes chromosomiques associés à la virulence d’une part, et le typage par profil multilocus ERIC-PCR d’autre part, sur une collection nombreuse et représentative d’isolats.

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Viehweger, Heide Elke. "Optimisation de l'évaluation globale de l'enfant atteint de paralysie cérébrale à potentiel de marche : intégration de la qualité de vie liée à la santé et des capacités et performances dans le domaine de la vie quotidienne." Aix-Marseille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX20704.

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Abstract:

La prise en charge des enfants atteints de paralysie cérébrale (PC) est devenue multidisciplinaire. Pour le chirurgien la finalité du geste est d’améliorer l’état fonctionnel du patient, mais comment en juger ? La vie de tous les jours du patient a-t-elle été modifiée ? Dans une première partie théorique il s’agissait de faire le point sur les composantes lors de la réalisation d’une évaluation globale des enfants PC, d’identifier les méthodes existantes et d’apporter des réponses supplémentaires aux outils et connaissances existants. Puis dans une seconde partie pratique deux projets dans le cadre de cette évaluation globale de l’enfant PC sont présentés : - le premier projet nous a permis d’appliquer ces connaissances acquises dans le cadre de la conceptualisation, la réalisation et l’analyse d’un projet multicentrique, - le second projet rapporte les démarches de la création et l’étude préliminaire d’un nouvel outil d’évaluation des capacités et performances de la vie quotidienne
Treatment in cerebral palsy (CP) children is now multidisciplinary. Outcome objectives for orthopaedic surgeons changed and are now to improve the patient’s functional status. But how to evaluate the outcome ? Was patient’s daily life improved ? In a first theoretical part the components of a global outcome assessment in CP patients were reviewed, existing methods identified and detected tools and knowledge were supplemented. In a second part two projects were presented based on the principles of global assessment : - the first project to apply the acquired knowledge in terms of conceptualisation, realisation and analysis of a multicenter project, - the second to create and study preliminarily a new tool to evaluate daily life capacities and performances in CP patients

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Bloch-Gallego, Evelyne. "Développement du motoneurone embryonnaire spinal : étude de sa survie et de sa différenciation "in vitro"." Montpellier 2, 1993. http://www.theses.fr/1993MON20008.

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Abstract:

Nous avons etudie les facteurs de croissance influencant la survie du motoneurone spinal embryonnaire et le role potentiel de facteurs transcriptionnels sur la differenciation neuronale. Nous avons pu mettre au point une nouvelle methode de purification des motoneurones, basee sur l'expression specifique de l'antigene sc1. Par combinaison de cette technique de panning et de la technique classique de purification sur coussin de metrizamide, nous avons mis en evidence deux populations de motoneurones dont les exigences trophiques vis-a-vis de l'extrait musculaire sont differentes au stade e5. Aucun des facteurs trophiques teste - ngf, fgfb, cntf et tfg - n'a ete capable a lui seul de permettre la survie des motoneurones. Seules l'association de fgfb et de tgfb a ete en mesure de permettre leur survie avec une efficacite comparable a celle de l'extrait musculaire neonatal. Le pouvoir trophique du muscle denerve est superieur a celui du muscle innerve. Nous avons par ailleurs mis en evidence un effet d'un peptide a homeoboite, pantp, sur la croissance axonale des motoneurones. L'absence d'effet de trois peptides mutants de pantp ayant perdu leur capacite a lier l'adn laisse supposer que l'effet morphologique engendre par le peptide sauvage necessite sa liaison a des sequences genomiques specifiques, et vraisemblablement une competition avec les homeoproteines endogenes

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Riondet, Christophe. "Effet du potentiel d'oxydoréduction et du ph sur le métabolisme de Escherichia coli : rôle de ces paramètres sur la force proton motrice, sur la survie au choc thermique et sur l'orientation des flux de carbone." Dijon, 1999. http://www.theses.fr/1999DIJOS036.

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Abstract:

Le potentiel d'oxydoréduction (POR) est un paramètre physico-chimique intrinsèque a tous les milieux au même titre que le pH. Il peut être considéré en biologie comme un marqueur de l'état moyen d'oxydoréduction des molécules présentes dans le milieu. Notre objectif a été d'avoir une approche globale de la réponse du métabolisme au POR sur un micro-organisme modèle, Escherichia coli. Au cours de ces travaux, nous avons traité dans un premier temps l'aspect métrologique du POR pour fiabiliser sa mesure et assurer sa maitrise par la compréhension des mécanismes le régulant dans le milieu de culture. La deuxième partie de l'étude a porté sur l'action du POR à différents niveaux du métabolisme. Lorsque le milieu devient acide et réducteur, la force proton motrice diminue. Cette baisse est due à une chute du pH intracellulaire, sans modification du potentiel membranaire. Cette particularité est totalement ou en partie liée à une augmentation de la perméabilité membranaire aux protons. Le mécanisme supposé est une modification de la conformation des protéines membranaires. Puis, une approche sur la thermorésistance (valeur D) et la reprise après le choc thermique, a permis de mettre en évidence que l'interaction des deux paramètres en conditions acide et réductrice entraine une diminution du D et un ralentissement de la reprise de croissance. Enfin, au niveau du métabolisme fermentaire, un milieu réducteur entraine une modification des flux de carbone, avec une augmentation de la production de lactate au détriment du formate et de l'acétate. La principale cause est une augmentation de l'activité spécifique de la LDH. Cette déviation est obtenue sans variation du ratio de cofacteur NADH mais avec une modification du bilan d'oxydoréduction des produits, liée à un excédent d'équivalents réducteurs. Une diminution du rendement d'ATP produit et de la consommation de substrat, en parallèle avec un Y m a x A T P et un m A T P identique, conduit à une production de biomasse inférieure.

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Péron, Sophie. "Évaluation du potentiel thérapeutique des stratégies de remplacement cellulairedans un modèle de lésion corticale chez la souris : transplantation neuronale etmobilisation des cellules souches endogènes." Thesis, Poitiers, 2013. http://www.theses.fr/2013POIT2254/document.

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Abstract:

Les lésions cérébrales induisent une mort neuronale associée à des déficits fonctionnels importants. Afin de pallier aux capacités limitées de régénération spontanée des neurones du système nerveux central adulte, nous avons évalué, dans un modèle de lésion par aspiration du cortex moteur chez la souris adulte, le potentiel de stratégies de remplacement cellulaire par la transplantation de neurones embryonnaires ou dérivés de cellules souches, et la mobilisation des cellules souches endogènes présentes dans la zone sous-ventriculaire (ZSV). L'efficacité des neurones greffés dépend de leur capacité à adopter un phénotype neuronal approprié et à établir des projections spécifiques vers l'hôte. Nous avons montré que les cellules embryonnaires transplantées immédiatement après la lésion dans le cortex moteur lésé se différencient en neurones matures corticaux et envoient des projections appropriées vers les cibles du cortex moteur. Nous avons montré qu'introduire un délai d'une semaine entre la lésion du cortex moteur et la transplantation augmente la vascularisation et la prolifération des cellules transplantées, ainsi que la densité des projections qu'elles développent. Par ailleurs, nous avons étudié la possibilité de générer des neurones corticaux à partir de cellules souches humaines comme source alternative de neurones à transplanter. Enfin, nous avons montré que la lésion du cortex moteur induit une augmentation de la prolifération cellulaire et de la neurogenèse dans la ZSV, et favorise la migration des neuroblastes de la ZSV vers le site de lésion
Damage to the adult motor cortex can lead to severe deficits in motor function. One strategy for overcoming the generally limited capacity of the mature central nervous system to regenerate axons in response to cell loss is cell replacement based therapies. We studied brain repair strategies in a mouse model of motor cortex aspiration lesion by using transplantation of embryonic neurons or stem cells-derived neurons and by evaluating the potential of endogenous stem cells found in the subventricular zone. Neuronal transplantation efficacy depends on the capacity of the transplanted cells to developp into appropriate neuronal phenotype and establishment of specific connections. We have shown that embryonic cells grafted immediately after lesion into the lesioned motor cortex develop into mature neurons with appropriate phenotype and establish projections towards appropriate targets. We have shown that introducing a delay of one week between motor cortex lesion and transplantation enhances graft vascularization, grafted cells proliferation and the density of transplant-to-host projections. Besides, we have studied the possibility to generate cortical neurons from human stem cells as an alternative source of neurons for transplantation. Finally, recruitment of endogenous stem cells found in the SVZ was examined in a mouse model of cortical lesion. We have shown that motor cortex injury increases cellular proliferation and neurogenesis in the SVZ and the migration of neuroblasts near the lesion site via blood vessels and astrocytes assisted migration

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Girard, Emmanuelle. "Altérations génétiques des cholinestérases chez des souris : conséquences morphologiques et fonctionnelles à la jonction neuromusculaire." Phd thesis, Museum national d'histoire naturelle - MNHN PARIS, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00160337.

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Abstract:

Au niveau de la jonction neuromusculaire (JNM) squelettique de Vertébrés, deux enzymes d'une remarquable efficacité peuvent hydrolyser l'acétylcholine (ACh) : l'acétylcholinestérase (AChE) et la butyrylcholinestérase (BChE). L'hydrolyse de l'ACh dépend non seulement de l'activité enzymatique de l'AChE et de la BChE mais également de leur localisation. Ces deux enzymes semblent posséder des capacités fonctionnelles différentes dont l'importance relative n'a pas encore été établie.
Nous avons choisi une approche génétique pour analyser le rôle des cholinestérases dans la transmission neuromusculaire. Nous disposons de plusieurs lignées de souris qui présentent un déficit dans l'hydrolyse de l'ACh à la jonction neuromusculaire. Certaines de ces souris génétiquement modifiées n'ont plus d'activité enzymatique AChE (souris AChE KO) dans tous les tissus, d'autres ne possèdent que la forme moléculaire soluble de l'AChE (souris AChE Del E5,6), d'autres sont dépourvues de la forme ancrée à la membrane par un glycophospholipide (souris AChE Del E5/neo) ou des formes ancrées à la membrane par PRiMA (souris PRiMA KO) ou totalement de BChE (souris BChE KO). La caractérisation des JNM de ces souris par des approches électrophysiologiques et de microscopie confocale nous a permis d'appréhender les rôles des différentes formes moléculaires des cholinestérases dans la transmission neuromusculaire ainsi que les éventuelles adaptations pré- et postsynaptiques qui conditionnent l'efficacité synaptique.
Malgré l'absence totale ou partielle d'AChE, les souris développent des contractions tétaniques dans une gamme de fréquences physiologiques (10 à 100 Hz) mais ne peuvent pas les maintenir constantes à des fréquences supérieures à 30 Hz. Chez ces souris, l'inhibition de la BChE entraîne une accentuation de la dépression de ces réponses, ce qui suggère que la BChE joue un rôle de modulateur dans la transmission synaptique. De plus, les cours temporels des réponses synaptiques enregistrées au niveau des JNM sont augmentés de par l'activation répétitive des récepteurs nicotiniques de l'ACh (RnACh) par l'ACh. Enfin, des remodelages pré- et postsynaptiques post-nataux ont été mis en évidence au niveau des JNM. Ces remodelages synaptiques sont probablement dus à l'adaptation des RnACh et des terminaisons nerveuses motrices face à l'absence d'activité enzymatique de l'AChE.
Nous proposons que, chez ces souris génétiquement modifiées, la petite taille des aires de distribution des RnACh ainsi que la discontinuité des amas de ces récepteurs et de celle des terminaisons nerveuses permettent à l'ACh de diffuser facilement et rapidement hors de la fente synaptique.

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Franco, Bénédicte. "Régulation de la stabilité du cytosquelette microtubulaire : conséquences sur la croissance de la jonction neuromusculaire chez la Drosophile." Phd thesis, Université Montpellier I, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00195343.

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Abstract:

Lors du développement du système nerveux, de nombreux mécanismes moléculaires sont mis en jeu afin que les axones trouvent leur cible et établissent des synapses. Une fois ces synapses établies, elles restent plastiques et peuvent encore être modifiées d'un point de vue morphologique et fonctionnel en fonction de la taille de la cible ou de l'activité de la synapse. La jonction neuromusculaire (JNM) de la larve de drosophile est un modèle idéal pour étudier cette plasticité synaptique développementale. En effet, la cellule musculaire innervée augmente de taille d'un facteur 50, et la JNM croît en conséquence. Cette croissance met en jeu le cystoquelette microtubulaire, composant central de la terminaison synaptique. Dans cette thèse, nous avons étudié le rôle de la protéine kinase Shaggy dans la croissance de la JNM et avons montré qu'elle joue un rôle inhibiteur dépendant de la protéine associée aux microtubules (MAP) Futsch. Futsch est le représentant d'une des deux familles de MAPs structurales. Ces deux familles comprennent la famille MAP1 (MAP1A, MAP1B et MAP1S) et la famille MAP2/MAP4/Tau. Dans le système nerveux, elles stabilisent les microtubules et favorisent la pousse neuritique. Cependant, lors de synaptogenèse, leur rôle est méconnu. Chez la drosophile, il n'existe qu'un membre de chaque famille : Futsch (MAP1) et Tau (MAP2/MAP4/Tau), ce qui simplifie l'étude d'une famille par rapport à l'autre par l'absence de redondance. Nous avons ensuite étudié le rôle de ces MAPs sur la stabilité des microtubules, ce qu'il en résulte concernant la croissance de la JNM et quels acteurs, notamment ceux de la voie de signalisation Wnt/Wingless, peuvent réguler ces protéines.

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Sigoillot, Séverine. "Rôle du collagène spécifique ColQ dans la formation de la jonction neuromusculaire." Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00596679.

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Abstract:

ColQ est un collagène spécifique ancrant l'acétylcholinestérase (AChE) dans la fente synaptique de la jonction neuromusculaire (JNM). L'importance du complexe AChE-ColQ dans le fonctionnement de cette synapse a été révélée par l'identification de mutations dans le gène humain codant pour ColQ qui sont à l'origine du syndrome myasthénique congénital avec déficience en AChE (SMC-1c). Les défauts présents chez les patients et le phénotype des souris ColQ-/- modèles pour le SMC-1c sont complexes, la déficience en AChE ne rendant probablement pas compte de tous les symptômes. Nous avons donc fait l'hypothèse que ColQ pourrait réguler la formation de la JNM afin d'expliquer certains des défauts observés. J'ai montré que ColQ régule l'expression des sous-unités du récepteur de l'acétylcholine (RACh) via le récepteur tyrosine kinase MuSK, molécule clé dans la formation de la synapse et cela indépendamment de l'AChE. La conséquence de cette régulation est que ColQ contrôle la formation des agrégats de RACh impliqués dans la transmission synaptique. Par ailleurs, mes résultats ont révélé que l'absence de ColQ entraîne une réduction de l'expression de MuSK à la membrane. Cette observation prend tout son intérêt dans un contexte clinique montrant que certains symptômes sont communs aux patients atteints du SMC-1c et du SMC lié à des mutations de MuSK. De plus, des signes d'atrophie musculaire ont été découverts chez la souris ColQ-/- pouvant laisser penser à une dénervation au moins partielle du muscle en absence de ColQ. Mes recherches ont ainsi permis de mettre en évidence des modifications pouvant être à l'origine des défauts fonctionnels observés lorsque ColQ est muté ou absent.

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Kemlin, Claire. "Évaluation de l’excitabilité cortico-spinale dans le déficit moteur du membre supérieur après AVC : l’apport de la stimulation magnétique transcrânienne." Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS155.

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Abstract:

Le déficit moteur du membre supérieur résultant d’un accident vasculaire cérébral (AVC) limite certaines activités fonctionnelles, notamment la préhension. L’objectif de cette thèse est de déterminer quels paramètres acquis en Stimulation Magnétique Transcrânienne (TMS) permettent de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la parésie du membre supérieur (MS) après AVC. Les deux études reposent sur une cohorte de 40 patients présentant un déficit moteur du MS suite à un AVC ischémique en phases subaiguë et chronique. La première étude vise à déterminer les corrélations existant entre les différents paramètres électrophysiologiques extraits de la courbe de recrutement qui reflètent la fonction de la voie cortico-spinale. La mesure de l’amplitude des potentiels évoqués moteurs (PEM) recueillis à une seule intensité de stimulation semble suffisante pour appréhender la fonction de cette voie motrice chez des sujets sains et chez des patients victimes d’un AVC. La seconde étude vise à identifier les facteurs explicatifs de la parésie du MS persistant après un AVC à partir d’une évaluation multimodale regroupant des données cliniques, des données acquises en TMS et des données d’imagerie structurelle et fonctionnelle. Les résultats montrent que le seuil moteur est la seule variable indépendante retenue et explique environ 50% de la variance de la fonction motrice. Les travaux présentés dans cette thèse soulignent l’importance de l’acquisition de deux paramètres couramment recueillis en TMS : l’amplitude des PEM et le seuil moteur. Davantage que l’intégrité structurelle du faisceau cortico-spinal, le seuil moteur explique la fonction motrice résiduelle du MS
Upper limb motor deficits resulting from a stroke can limit certain activities of daily living, notably grasping movements. The goal of this thesis is to determine which parameters acquired with Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) best unravel the mechanisms implicated in upper limb (UL) motor deficits after stroke. The two studies presented in this doctoral work are based on a cohort of 40 patients suffering from UL motor deficits following ischemic stroke in the subacute and chronic phases. The first study aims to determine the correlations between different electrophysiological variables extracted from input-output curves and other parameters reflecting the function of the corticospinal tract (CST). The amplitude of motor evoked potentials (MEPs) measured at a single intensity seem sufficient to capture the function of the CST both in healthy subjects and stroke patients. The second study aims to identify factors capable of explaining the severity of UL deficits following stroke using a multimodal evaluation comprising clinical and TMS data as well as structural and functional neuroimaging data. The results show that the resting motor threshold (rMT) independently explains around 50% of the variance in motor function. This thesis highlights the importance of two parameters commonly acquired in TMS: the amplitude of MEPs and the rMT. An important result of this work is the rMT’s ability to independently explain residual UL motor function beyond the structural integrity of the CST. The rMT may therefore be used as a stratification factor or as a secondary efficacy outcome marker in interventional studies aiming to optimize post-stroke motor recovery

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Bercier, Valérie. "Dynactin1 mutations associated with amyotrophic lateral sclerosis and their effect on axonal transport and neuromuscular junction formation." Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066176/document.

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Abstract:

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une pathologie neurodégénerative progressive se déclarant vers 50-60 ans. Elle est majoritairement de nature sporadique son incidence est estimée à 1 :1000. La SLA mène à une paralysie progressive et entraine généralement à la mort des patients de 2 à 5 ans suivant le diagnostic aux suite d’une fonte musculaire importante liée à la perte des neurones moteurs. Au cours des années, plusieurs mutations ont été identifiées autant chez les patients atteints de SLA sporadique que de SLA familiale. Ces mutations interfèrent avec la fonction de gènes variés, tels que DCTN1, codant pour la protéine dynactine1, sous-unité du complexe multimoléculaire dynactine. Ce complexe sert d’adaptateur au moteur moléculaire dynéine, chargé du transport axonal rétrograde, où sa fonction permettrait de régir l’activité du complexe moteur et sa capacité à lier divers cargos. Nous avons donc entrepris la caractérisation d’une lignée de poissons zèbre mutants pour dynactin1a (nommés mikre okom632, mokm632), plus particulière en terme du développement d’un type de neurone moteur primaire (les CaPs), afin de déterminer l’effet de la perte de fonction de ce gène sur l’axonogenèse, la formation et la stabilisation de la jonction neuromusculaire, sur le comportement de l’embryon, ainsi que sur le transport axonal.Nous suggérons que dynactin1 favorise la stabilité synaptique, où une perte de fonction de ce gène entraine des défauts de croissance, des anomalies éléctrophysiologiques et un comportement anormal. Ce rôle semble être indépendant des fonctions connues de régulateur du moteur dynéine
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an adult-onset neurodegenerative disease, which is mainly sporadic in nature. This progressive pathology has an estimated incidence of 1:1000 and generally leads to death within 2-5 years of diagnosis due to muscle wasting and severe motor neuron loss. Over the last years, mutations have been identified in both sporadic and familial ALS patients, interfering with the function of many genes, including DCTN1, which encodes for a subunit of the motor protein complex subunit dynactin. The dynactin complex serves as an adaptor for the dynein motor complex, responsible for retrograde axonal transport, and it is believed to regulate dynein activity and the binding capacity for cargos. We set out to characterize a mutant zebrafish line for dynactn1a (named mikre okom632, mokm632), looking specifically at caudal primary motor neurons (CaPs), with regard to axonal development, formation and stability of the neuromuscular junction (NMJ) and the behavioral phenotype produced in embryos, as well as axonal transport metrics. We suggest a role for dynactin1 in synapse stability, where the loss-of-function of this gene leads to growth defects, electrophysiological abnormalities and behavioral deficits. This role appears to be independent of its known function as a regulator of dynein, its implication in axonal transport, or its regulation of microtubule dynamics. With this study, we hope to elucidate key molecular mechanisms in ALS etiology by revealing the role of dynactin1 in NMJ development and maintenance

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Cussac, Paul. "Influence d’imperfections surfaciques sur la tenue en fatigue de composants nucléaires." Thesis, Chasseneuil-du-Poitou, Ecole nationale supérieure de mécanique et d'aérotechnique, 2020. http://www.theses.fr/2020ESMA0001.

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Abstract:

Dans le contexte de l’industrie nucléaire, la présence éventuelle d’imperfections surfaciques pouvant être générées par des chutes ou frottements d’outils lors de la fabrication et la maintenance des composants se doit d’être justifiée vis-à-vis du phénomène de fatigue. L’objectif premier de cette étude est d’évaluer dans quelle mesure la présence d’imperfections de surface de l’ordre de quelques dixièmes de millimètre de profondeur peut impacter la durée de vie en fatigue oligocyclique. En parallèle, cette étude cherche à décrire, de manière qualitative et quantitative, l’amorçage et la propagation des fissures à partir de ces imperfections. Afin de répondre à ces objectifs, une campagne d’essais de fatigue uni-axiale, menée en contrôle de déformation totale imposée, a été mise en œuvre avec des éprouvettes cylindriques (Φ 9 mm). Les imperfections de surface ont été introduites artificiellement sur les éprouvettes à l’aide de deux dispositifs permettant l’usinage d’entailles de faibles dimensions. Afin de suivre les phases d’amorçage, de micro et de macro propagation des fissures à partir des imperfections de surface, la méthode du suivi de potentiel électrique a été principalement employée. Des actions expérimentales et numériques complémentaires ont été réalisées afin de calibrer le suivi de potentiel. Les résultats de la campagne d’essais réalisée mettent en évidence une influence significative de la présence d’imperfections sur la tenue en fatigue des éprouvettes étudiées. La mise en œuvre du suivi de potentiel électrique a permis de déterminer les cinétiques d’amorçage et de propagation à partir des entailles artificiellement introduites. L’identification d’un paramètre représentatif de la force motrice de propagation dans le contexte de plasticité généralisée associé aux essais réalisés a par ailleurs permis d’exploiter les données relatives aux cinétiques de propagation dans une optique prédictive
Given the stringent requirements of high levels of safety in nuclear components, stakeholders of the French nuclear industry must anticipate the presence of residual surface imperfections in these components. Such imperfections could be introduced during manufacturing or maintenance operations. The incidence of surface irregularities on the fatigue strength of metallic components has tobe considered. Meanwhile, nuclear components can be loaded under low-cycle fatigue and large-scale plasticity conditions. The first objective of this work isthento assess to what extent the fatigue life of typical nuclear materials may be affected by the presence of such surface irregularities. In parallel, thisstudy aims at describing, qualitativelyand quantitatively, the crack initiation and propagation from these imperfections. In order to meet these objectives, a uni-axial fatigue test campaign, conducted under fully-reversed total axial strain control, in the air at room temperature, has been carried out on the cylindrical specimens (Φ 9 mm). Surface imperfections were artificially introduced onto the specimens. The electric potential trackingmethod has been mainly usedto monitor the crack initiation, micro and macro propagation phases from surface imperfections. Additional experimental and numerical actions have been carried out to calibrate the potential monitoring. The results of thetest campaigndemonstrate a significant influence of the presence of imperfections on the9 mm specimensfatigue strength. The useof electrical methodhas allowedto determine crackinitiation and growth ratesfrom surface imperfections. The identification of a representative parameter of the propagation driving force,in the context of generalized plasticity associated with the tests carried out,has also allowed to analysedata relating to propagation kinetics in a predictive perspective

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Lepicard, Simon. "Rôle des protéines associées aux microtubules MAP1/Futsch dans l’organisation et le fonctionnement des synapses à la jonction neuromusculaire de drosophile." Thesis, Montpellier 1, 2013. http://www.theses.fr/2013MON1T026.

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Les protéines associées aux microtubules (MAP) de structures, telles que celles appartenant à la famille des MAP1 sont connues pour contrôler la stabilité et la dynamique des microtubules (MTs). Elles sont aussi connues pour interagir avec des protéines post-synaptiques telles que les récepteurs GABAergique ou glutamatergique. Cependant, leur rôle pré-synaptique dans la libération de neurotransmetteurs a été très peu étudié. Dans cette thèse, j'utilise l'avantage du modèle Drosophila melanogaster dans lequel il n'y a qu'un seul homologue des MAP1 des vertébrés, nommé Futsch. J'ai étudié la fonction de Futsch à la jonction neuromusculaire (JNM) de larve, où cette protéine n'est trouvée que dans la partie pré-synaptique. Ici, j'ai montré qu'en plus de sa fonction connue sur la morphologie de la JNM (Roos et al., 2000; Gogel et al., 2006), Futsch est également important pour la physiologie de la JNM, par le contrôle de la libération de neurotransmetteurs ainsi que de la densité des zones actives (ZAs). J'ai montré que l'effet physiologique de Futsch n'est pas la conséquence de l'altération du cytosquelette de MTs ou d'un défaut de transport axonal, mais doit être la conséquence d'un effet local de Futsch à la terminaison synaptique. J'ai utilisé la microscopie d'éclairage structuré 3D (3D-SIM) pour étudier plus précisément la localisation de Futsch et des MTs au niveau de la ZA. Futsch et les MTs se trouvent presque toujours à proximité des ZAs, avec Futsch en position intermédiaire entre les MTs et les ZAs. En utilisant la technique de « proximity ligation assays », j'ai aussi démontré la proximité fonctionnelle de Futsch avec Bruchpilot un composant de la ZA, ce qui n'est pas le cas des MTs. En conclusion, mes données sont en faveur d'un modèle pour lequel Futsch stabilise localement les ZAs, en renforçant leur lien avec le cytosquelette de MTs sous-jacent
Structural microtubule associated proteins like those belonging to the MAP1 family are known to control the stability and dynamics of microtubules (MTs). They are also known to interact with postsynaptic proteins like GABA or glutamate receptors. However, their presynaptic role in neurotransmitter release was barely studied. Here, we took advantage of the Drosophila model in which there is only one MAP1 homologue, called Futsch. We studied the function of Futsch at the larval neuromuscular junction (NMJ), where this protein is found presynaptically only. Here, we show that, in addition to its known function on NMJ morphology (Roos et al., 2000; Gogel et al., 2006), Futsch is also important for NMJ physiology, by controlling neurotransmitter release as well as active zone density. We show that this physiological effect of Futsch is not the consequence of disrupted microtubule bundle and disrupted axonal transport, but must be the consequence of a local effect of Futsch at the synaptic terminal. We used 3D-Structured Illumination Microscopy (3D-SIM) to further study the localization of Futsch and MTs with respect to active zones. Both Futsch and MTs are almost systematically present in close proximity active zones, with Futsch being localized in-between MTs and active zones. Using proximity ligation assays, we further demonstrated the functional proximity of Futsch, but not MTs, with the active zone component Bruchpilot. Altogether our data are in favor of a model by which Futsch locally stabilizes active zones, by reinforcing their link with the underlying MT cytoskeleton

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Messéant, Julien. "Rôle des protéines Wnt et de leurs voies de signalisation associées dans la formation de la jonction neuromusculaire." Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05T068.

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Abstract:

La formation de la jonction neuromusculaire des vertébrés (JNM), une synapse cholinergique périphérique entre les motoneurones et les fibres musculaires squelettiques repose sur la reconnaissance et l’apposition précise des motoneurones présynaptiques sur leurs cibles musculaires postsynaptiques. Les données de la littérature montrent que les morphogènes Wnt agissent comme des régulateurs clés de la formation de la JNM. Cependant, l'identité précise des Wnts, leur collaboration et les mécanismes moléculaires de la signalisation Wnt régissant la formation de la JNM restent encore incompris. A la JNM, la transduction du signal Wnt s’effectue par l'intermédiaire de l’interaction des Wnt soit avec le complexe formé par le récepteur tyrosine kinase MuSK et la lipoprotéine Lrp4 ou les récepteurs classiques Frizzled (Fzd). Dans cette thèse, nous avons étudié les mécanismes moléculaires de la formation de la JNM médiés par les Wnts. Nous avons montré que Wnt4 et Wn11 sont nécessaires pour l’étape indépendante du nerf de prepatterning musculaire, caractérisée par l’agrégation des récepteurs de l’acétylcholine (RACh) dans des domaines discrets de la surface du muscle où la future synapse va se former, via l'activation différentielle des voies canonique et polarité cellulaire planaire (PCP). De plus, Fzd3 et Vangl2, deux composantes essentielles de la voie PCP, sont accumulées à la JNM et sont impliquées distinctement dans la formation de la JNM, Fzd3 étant nécessaire à la croissance des axones moteurs alors que Vangl2 joue un rôle dans l’agrégation du RACh et la restriction de la croissance des axones moteurs une fois leur cible musculaire atteinte. Pour étudier le rôle fonctionnel de l'interaction Wnt/MuSK, nous avons généré une souris transgénique délétée du domaine de liaison de MuSK aux Wnts (CRD, domaine riche en cystéines). Nous avons démontré que l'absence du CRD de MuSK affecte la formation de la JNM dès l’étape deprepatterning jusqu’à la maintenance de la JNM chez l’adulte, aboutissant à un phénotype pathogène. De plus, nous avons montré que le lithium, un inhibiteur réversible de la glycogène synthase kinase-3 restaure les défauts de formation de la JNM chez les embryons mutants et pourrait constituer un nouveau réactif thérapeutique pour le traitement des maladies neuromusculaires liées à une déficience de la voie de signalisation Wnt/MuSK
Formation of the vertebrate neuromuscular junction (NMJ), a peripheral cholinergic synapse between motoneurons and skeletal muscle fibers relies on the accurate recognition and apposition of presynaptic motoneurons on postsynaptic muscle target. Recently, a growing body of evidence indicates that Wnt morphogens act as key regulators of NMJ formation. Yet, the specific Wnts identity, their collaborative function and the downstream molecular mechanisms of Wnt signaling regulating NMJ formation still remain elusive. At the NMJ, Wnt ligands transduce their signal through interaction of either the receptor complex formed by the muscle specific tyrosine kinase MuSK and the low density lipoprotein (Lrp) Lrp4 or the classical frizzled receptors. In this thesis, we have investigated the molecular mechanisms of Wnt-induced NMJ formation. We found that both Wnt4 and Wn11 are required for the nerve-independent muscle prepatterning step, characterized by acetylcholine receptor (AChR) aggregation in discrete domains of the muscle surface where the synapse will form, via differential activation of either canonical and/or planar cell polarity (PCP) pathways. Moreover, Fzd3 and Vangl2, two core components of the PCP pathway, are accumulated at the developing NMJ and play distinct roles in NMJ formation, with Fz3 required for motor axon growth and Vangl2 involved in AChR clustering and motor axon growth restriction within the target field. To further study the functional role of Wnt/MuSK interaction, we generated a transgenic mice deleted from MuSK Wnt binding domain (CRD, cysteine rich domain). We demonstrated that the absence of MuSK CRD affected NMJ formation from the prepatterning step to NMJ maintenance in adult leading to a pathogenic phenotype. Moreover, we found that lithium, a reversible inhibitor of the glycogen synthase kinase-3 fully rescued NMJ defects in mutant embryos and therefore may constitutes a novel therapeutic reagent for the treatment of neuromuscular disorders linked to Wnt/MuSK signaling pathway deficiency

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Maldonado, Rojas Paloma P. "Communication synaptique et non-synaptique entre neurones et cellules précurseurs d’oligodendrocytes dans le cortex somatosensoriel." Thesis, Paris 5, 2013. http://www.theses.fr/2013PA05T064/document.

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Abstract:

Les cellules précurseur d'oligodendrocytes (CPOs) représentent la majeure source d'oligodendrocytesmyélinisants durant le développement post-natal. Ces progéniteurs, identifiés par l'expression du protéoglycane NG2, sont non seulement extrêmement abondants avant la myélinisation, mais ils persistent aussi dans le cerveau mature. À l'instar d'autres cellules non-neuronales, elles expriment un large panel de canaux ioniques et de récepteurs pour des neurotransmetteurs. Cependant, ils sont uniques de part leur capacité à recevoir de véritables contacts synaptiques neuronaux glutamatergiqueset GABAergiques. Durant cette thèse, nous avons caractérisé les propriétés électrophysiologiques des CPOs durant le développement post-natal du cortex en champ de tonneaux de la souris (premier mois post-natal). En effectuant des enregistrements de patch-clamp, des analyses par RT-PCR sur cellule unique et des analyses pharmacologiques, nous avons observé que la courbe I-V à rectification sortante devient linéaire durant le développement, résultant d'une régulation positive de l'expression des canaux potassiques de type Kir4.1. Dotés de ces canaux, les CPOs adultes sont capables de détecter les augmentations locales de potassium extracellulaire générées par l'activité neuronale. Cette régulation positive développementale des canaux Kir4.1 dans les CPOs révèle que ces cellules ont un gain de fonction durant le développement, leur conférant la capacité de communiquer avec les neurones via un mécanisme non-synaptique lié au potassium. Ce changement développemental soutient aussi l'idée que les CPOs sont probablement plus que des progéniteurs. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l'étude des patrons de connectivité du réseau GABAergique interneurones-CPOs dans le cortex en champ de tonneaux jeune (deuxième semaine post-natale). Dans un premier temps, nous avons tiré avantage de la haute précision latérale et axiale de la photolyse holographique en mono-photon pour stimuler les interneurones GABAergiques avec une résolution à l'échelle de la cellule, de manière à évoquer un potentiel d'action. Nous avons ensuite utilisé cette technique pour cartographier la connectivité entre interneurones et CPOs. Nous avons trouvé que la probabilité de connexion des CPOs est près de moitié moins que celle des cellules pyramidales, et implique plutôt une microcircuitrie locale. De plus, en effectuant des enregistrements pairés, nous avons observé que les CPOs sont contactés transitoirement par des interneurones à décharge rapide et à décharge régulière. Ces connections se caractérisents pour la présence d'un ou deux sites de libération uniquement. Étonnamment, les sites post-synaptiques contenant des récepteurs GABAA avec la sous-unité γ2 sont principalement connectés par les interneurones à décharge rapide, indiquant que ces cellules constituent une afférence spécifique auprès des CPOs. Ici nous décrivons pour la première fois l'émergence de réseaux corticaux spécifiques entre neurones et cellules non-neuronales
Oligodendrocyte precursor cells (OPCs) are the main source of myelinating oligodendrocytes during postnatal development. These progenitors, identified by the expression of the proteoglycan NG2, are extremely abundant before myelination, but also persist in the mature brain. Similarly to other non-neuronal cells they express a wide range of ionic and ligand-gated ion channels. However, they are unique by their ability to receive truly glutamatergic and GABAergic synaptic contacts from neurons. During this thesis, we characterized the electrophysiological properties of OPCs during the postnatal development of the mouse somatosensory cortex (post postnatal month). By performing patch-clamp recordings, single-cell RT-PCR analyses and pharmacological approaches, we found that outwardly rectifying I-V curves become linear during development, as the result of an upregulation of Kir4.1 potassium channels. Endowed with these channels, adult OPCs are able to sense local extracellular potassium increases generated by neuronal activity. This developmental upregulation of Kir4.1 channels in OPCs revealed that these cells gain physiological properties during development, conferring them the capacity to communicate with neurons, via a non-synaptic potassium-mediated mechanism. This developmental change also supports the view that OPCs are probably more than simple progenitors. In the second part of this thesis, we were interested in study the connectivity patterns underlying the GABAergic interneuron-OPC network in the young somatosensory cortex (second postnatal week). First, we took advantage of the high lateral and axial precision of one-photon holographic photolysis to stimulate GABAergic interneurons at a single cell resolution in order to evoke an action potential. We then used this technique to map the connectivity between interneurons and OPCs. We found that the connectivity probability of OPCs was around half less than that of pyramidal cells and involved more local microcircuits. In addition, by performing paired-recordings, OPCs showed to be transiently contacted by fast-spiking (FSI) and non-fast-spiking (NFSI) interneurons, through single or double release sites. Interestingly, postsynaptic sites containing GABAA receptors with the γ2 subunit were predominantly connected by FSI, indicating that these cells provide a specific input to OPCs. Here we described for the first time the emergence of specific cortical network between neurons and non-neuronal cells. In conclusion, this thesis contributed to get a better understanding of the different modes of communication between neurons and OPCs and the establishment of new signaling mechanisms used by neurons to control the activity of these precursors

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Weinreb, Alexis. "Impact de l’activité postsynaptique sur le développement et le maintien de la jonction neuromusculaire de C. elegans." Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSE1137.

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Abstract:

Au cours du développement du système nerveux, l'activité des cibles post-synaptiques permet le raffinement du nombre et de la force des connexions neuronales. En employant la jonction neuromusculaire de Caenorhabditis elegans comme système modèle, nous avons étudié deux aspects de la mise en place de ces connexions. D'une part, nous montrons que le nombre de récepteurs présents à la jonction neuromusculaire est contrôlé par l'activité musculaire : une augmentation de l'activation synaptique entraîne une régulation différentielle des trois types de récepteurs présents à la jonction neuromusculaire. D'autre part, nous avons étudié les changements de la morphologie de certains motoneurones de la tête du ver, appelés neurones SAB, en fonction de l’activité musculaire. Une diminution de l’activité musculaire durant une période critique du développement entraîne une surcroissance axonale des neurones SAB. À travers différentes approches, nous avons pu identifier la suppression de la surcroissance axonale dans des mutants où la biosynthèse des neuropeptides est perturbée. Enfin, nous avons mis en évidence que la surcroissance axonale apparait également lors de perturbations plus générales de la physiologie cellulaire, telles qu'un choc thermique ou la surexpression d'un transgène, ce qui suggère que le système SAB est plastique et particulièrement sensible au cours du développement
Throughout nervous system development, activity of the post-synaptic targets can regulate the connectivity of neural networks, affecting both the number and strength of synapses. Using the neuromuscular junction of Caenorhabditis elegans as a model system, we studied two processes displaying such plasticity. First, we show that the number of receptors present at the neuromuscular synapse is regulated by muscle activity: an increase in synaptic activity can lead to a differential regulation of the three types of receptors present at the neuromuscular junction. Second, we studied the activity-dependent morphological changes of one type of motor neurons in the worm’s head, called the SAB neurons. A decrease of muscle activity during a critical developmental phase leads to SAB axonal overgrowth. Using several approaches, we were able to observe suppression of SAB axonal overgrowth in mutants with a disruption of neuropeptides biosynthesis. Finally, we give evidence that axonal overgrowth also occurs following more general disruptions of cell physiology, such as a heat-shock or transgene overexpression, which suggest that the SAB system is plastic and sensitive during development

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Karmouch, Jennifer. "Deciphering ColQ induced mechanisms in the control of AChR mRNA levels." Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05T007/document.

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Abstract:

ColQ est un collagène spécifique qui ancre l’acétylcholinestérase (AChE) dans la fente synaptique de la jonction neuromusculaire (JNM). L'importance du complexe AChE-ColQ dans la physiologie humaine de cette synapse est soulignée par l’identification de mutations dans le gène codant pour ColQ qui conduisent à un syndrome myasthénique congénital (SMC) associé à une déficience en AChE. Le déficit en AChE a, jusqu’à présent, été considéré comme l’unique facteur responsable des symptômes observés chez les patients ainsi que des défauts de la JMN chez le modèle de souris SMC (souris déficiente pour ColQ). Toutefois, ces symptômes sont complexes et l’absence d’AChE ne peut probablement pas expliquer tous les symptômes. Nous avons montré auparavant que ColQ participait à la formation de la synapse ce qui expliquerait les symptômes observés chez les patients et la souris modèle. En effet, nous avons pu montrer que ColQ contrôle l’agrégation du récepteur à l’acétylcholine (RACh) et de l’expression de gènes spécifiques de la synapse. En particulier, nous avons montré in vitro et in vivo, que l’absence de ColQ induit une augmentation du niveau des ARNm codant pour toutes les sous-unités de RACh et une expression réduite du niveau de leurs protéines. Des résultats préliminaires indiquent que cette augmentation de ces ARNm n’est pas transcriptionnelle. L’objectif de cette thèse est d’expliquer les mécanismes qui induisent l’augmentation du niveau des ARNm de AChR en l’absence de ColQ et les voies de signalisation qui relient ColQ au métabolisme des ARN du RACh. Notre hypothèse de travail a été que l'absence de ColQ stimule la stabilisation post-transcriptionnelle des ARNm codant pour les sous-unités du RACh via la protéine HuR. HuR est une protéine qui stabilise les ARNm quand elle se fixe sur les AU-richelement (ARE) dans la séquence 3’UTR. HuR est une protéine clé dans la myogenèse et la formation de la JNM parce qu’elle stabilise de manière post-transcriptionnelle de nombreux transcrits tels que myogénine, MyoD et AChE. Dans cette étude, nous montrons pour la première fois qu’un mécanisme post-transcriptionnel de stabilisation des ARNm est responsable de l’augmentation du niveau des ARNm du RACh via ColQ. De plus, nous constatons qu’en absence de ColQ, il y a une augmentation aux niveaux d’ARNm et de protéine de HuR. HuR est également capable de se lier au domaine ARE dans le 3’UTR des ARNm des sous-unités de AChR. De plus, l’interaction entre HuR et les ARNm du RACh augmente la stabilité et par conséquence les niveaux des transcrits du RACh. Trois conclusions importantes ressortent de ma thèse : nous démontrons que (1) en plus de la régulation transcriptionnelle, il existe des mécanismes de régulation post-transcriptionnlle du RACh (2) ColQ régule la stabilité des ARNm RACh via HuR médiée par MuSK (3) la voie de signalisation p38 contrôle les niveaux de HuR de manière dépendante de ColQ. Ensemble, ces résultats donnent un aperçu des voies de signalisation du muscle qui sont affectées par les mutations de ColQ conduisant à des SMC avec une déficience en AChE. Nos résultats mettront en évidence des nouvelles cibles moléculaires spécifiques qui peuvent conduire au développement des interventions thérapeutiques dans le cadre de myasthénies congénitales
ColQ is a specific collagen that anchors acetylcholinesterase (AChE) in the synaptic cleft of the neuromuscular junction (NMJ). The importance of AChE-ColQ complex in the physiology of this synapse has been highlighted by the identification of COLQ mutations in the human gene, leading to a congenital myasthenic syndrome (CMS) with AChE deficiency. The lack of AChE has been incriminated for the symptoms observed in patients along with NMJ defects in the CMS mouse model (ColQ-deficient). However, symptoms observed in the patients and mouse model of CMS with AChE deficiency are complex and AChE deficiency cannot account for all of them. We have demonstrated that ColQ could play a role per se in synapse formation which would explain some of the defects observed in patients and model mice. Indeed, we have shown that ColQ controls the clustering of Acetylcholine Receptors (AChR) and the expression of a number of specific synaptic genes. The most striking effect of the absence of ColQ is an upregulation of all AChR subunit mRNAs correlated by an increase in their protein levels. Preliminary results indicate that AChR mRNA upregulation is not transcriptional. This thesis deciphers the mechanisms that drive AChR mRNA upregulation in the absence of ColQ and the pathways that connect ColQ to the AChR RNA metabolism. Accordingly, we hypothesize that the absence of ColQ induces an upregulation of the stabilization of AChR subunit mRNAs, a post-transcriptional mechanism mediated by HuR. HuR is an RNA binding protein which stabilizes its target transcript by binding AU-rich elements (AREs) in their 3’UTR. HuR is critical during skeletal myogenesis and post-synaptic NMJ formation due to its stabilization of such transcripts as myogenin, MyoD and AChE. In this study, we show for the first time that a post-transcriptional mechanism of AChR mRNA stabilization is responsible for the ColQ mediated increase of AChR mRNAs. In support of these findings, the absence of ColQ also increased HuR mRNA and protein levels. We demonstrate that HuR is capable of binding to conserved ARE elements in the 3’UTR of AChR subunit mRNA. HuR’s interaction with AChR mRNA increased the stability of the transcripts, resulting in an increase in mRNA levels. Three major conclusions emerge from my thesis: we provide evidence that (1) in addition to transcriptional and assembly regulation of AChR, post-transcriptional mechanisms of AChR mRNA exist (2) ColQ regulates HuR mediated AChR stability through MuSK and (3) the p38 signalling pathway controls the levels of HuR in a ColQ dependent manner. Collectively, our data provides insight into the muscle signaling pathways which are affected by ColQ mutations leading to CMS with AChE deficiency. Thus, we have identified specific new molecular targets that may become important for the development of therapeutic interventions for patients with CMS

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Gueydan, Marine. "Identification de nouveaux régulateurs de la synaptogénèse GABAergique à la jonction neuromusculaire du nématode Caenorhabditis elegans." Thesis, Lyon, 2019. http://www.theses.fr/2019LYSE1202.

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Abstract:

Afin d’identifier de nouveaux régulateurs impliqués dans le contrôle du nombre des RGABAs à la synapse, nous avons utilisé la jonction neuromusculaire GABAergique du nématode Caenorhabditis elegans comme système modèle. Après mutagénèse aléatoire d’une souche knock-in exprimant les RGABAs tagués avec une protéine fluorescente (TagRFP), nous avons isolé plusieurs mutants présentant des défauts de localisation des récepteurs. Nous avons mis au point une nouvelle stratégie, basée sur l’analyse bio-informatique de données issues du séquençage du génome entier (WGS), en combinant identification et cartographie des mutations causales sans étape préalable de cartographie génétique. Sur 36 mutants analysés, nous avons retrouvé plusieurs gènes connus pour leur rôle dans la synaptogénèse GABAergique, validant ainsi notre approche. Nous avons initié la caractérisation fonctionnelle d’un nouveau gène candidat, provisoirement appelé nsp-3, qui code pour une protéine transmembranaire hautement conservée au cours de l’évolution. L’absence de nsp-3 induit la localisation ectopique de RGABAs au sein du muscle. Les récepteurs ectopiques colocalisent partiellement avec des marqueurs endosomaux. Des données d’électrophysiologie combinées à des analyses quantitatives du nombre de récepteurs synaptiques, montrent que NSP-3 régule la formation d’un pool de réserve de récepteurs sous-synaptiques. Des données pharmacologiques montrent que le recrutement de ce pool est essentiel dans la plasticité synaptique de la JNM GABAergique après un traitement aigu à l’aldicarbe, un inhibiteur de l’acétylcholine estérase (AChE). L’observation d’un reporteur transcriptionnel montre que nsp-3 est exprimé dans la plupart des tissus du vers. Des expériences de sauvetage phénotypique tissu-spécifiques et des données de colocalisation in vivo suggèrent que NSP-3 agit dans le muscle, à l’interface RE-Golgi, où elle régule le trafic des RGABAAs vers la surface. Cette étude décrit un rôle des nonaspanines dans un nouveau processus cellulaire où elles régulent le trafic des RGABAAs à la jonction neuromusculaire de C. elegans
To identify novel genes and mechanisms involved in the formation and regulation of inhibitory synapses, we used the inhibitory GABAergic neuromuscular junction of the nematode C. elegans as a genetically tractable model. After random mutagenesis of a knock-in strain expressing fluorescently tagged GABAA receptors (GABAAR), we screened for mutants with abnormal fluorescence pattern in vivo. We analyzed 36 mutant strains using a novel whole-genome sequencing strategy to simultaneously map and identify causative mutation without any prior time-consuming genetic mapping. We undertook the functional characterization of a non-characterized gene, tentatively named nsp-3, which encodes an evolutionarily conserved transmembrane protein. nsp-3 deletion using CRISPR technology causes ectopic localization of GABAAR in intracellular compartments of the muscle cell. We found partial colocalization of these ectopic receptors with endosomal markers. Interestingly, we observed a 50 % decrease of GABAAR at synapses while we saw no change in GABA neurotransmission by electrophysiology. These and additional data predict the presence of a subsynaptic pool of GABAARs, which is depleted in the absence of NSP-3. Additional pharmacological data set suggests that this pool of receptors is recruited for GABAergic synaptic plasticity upon acute aldicarb (acetylcholine esterase inhibitor) treatment. A transcriptional reporter of endogenous nsp-3 expression detected expression in most tissues of the worm. Tissue-specific rescue experiments and colocalization data show that NSP-3 functions in muscles at ER-Golgi interface to regulate GABAARs trafficking to cell surface. Our data identified a novel function of the nonaspanins in the traffic of neurotransmitter receptors in the nervous system

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Alcami, Ayerbe José. "Interactions synaptiques entre les interneurones de la couche moléculaire du cervelet." Thesis, Paris 5, 2013. http://www.theses.fr/2013PA05T021.

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Abstract:

Les interneurones de la couche moléculaire du cervelet (ICM: cellules en panier et cellules étoilées) sont connectés par des synapses électriques fréquentes et puissantes chez les jeunes rats et souris autour de la fin de la deuxième semaine postnatale. Les courants capacitifs des ICM montrent une composante lente qui reflète la charge des interneurones couplés électriquement. Leur analyse permet de quantifier le nombre de cellules directement couplées à une cellule et le nombre équivalent de cellules couplées (Alcami et Marty, soumis), et d'établir une difference de couplage entre les cellules en panier et les cellules étoilées pendant le développement postnatal. Elle a mené à proposer une topologie de réseau des cellules en panier. La force du couplage peut être modulée par les courants intrinsèques, dont Ih dans le domaine hyperpolarisant. Les synapses électriques modifient la propagation et les patrons d'activité dans le réseau des ICM en réponse à une excitation du réseau.L'étude de la connectivité des ICM par des synapses chimiques GABAergiques nous a mené à réexaminer les sources d'erreur des mesures d'activité électrique en configuration cellule attachée (Alcami et coll., 2012). Les mesures en cellule attachée peuvent modifier l'activité électrique des ICM en introduisant un couplage conductif entre la pipette d'enregistrement et l'intérieur cellulaire, résultant d'une combinaison de mécanismes de couplage passifs et actifs
Molecular layer interneurons of the cerebellum (MLIs: basket cells and stellate cells) are connected by frequent and strong electrical synapses in young rats and mice around the end of the second postnatal week. Capacitive currents of MLIs show a slow component that reflects the charge of electrically-coupled MLIs. The analysis of capacitive currents makes it possible to quantify the number of directly connected cells and the equivalent number of coupled cells (Alcami and Marty, submitted). They were used to show a difference in coupling between basket and stellate cells and propose a model of the basket cell coupled network. Electrical coupling strength can be modulated by intrinsic currents, like the h current in the hyperpolarizing range. Electrical synapses modify the propagation and the patterns of activity in the MLI network, when the network is excited.The study of connectivity of MLIs by chemical GABAergic synapses led us to reevaluate the sources of error of cell-attached recordings (Alcami et al., 2012). Cell-attached measurements can modify cellular electrical activity of MLIs, by introducing a conductif coupling between the recording pipette and the cell interior, resulting from a combination of passive and active coupling

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Argaw, Anteneh. "Étude de l'effet de la surcharge compensatoire du plantaire sur la dynamique de la transmission synaptique, in situ." Thèse, 2003. http://hdl.handle.net/1866/14686.

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Landry, Marie-Lou. "Effet d'un appareil d'avancement mandibulaire sur la genèse du bruxisme lors du sommeil." Thèse, 2005. http://hdl.handle.net/1866/15791.

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Desaulniers, Patrice. "Les effets de l'activité physique à la jonction neuromusculaire chez le rat." Thèse, 2005. http://hdl.handle.net/1866/15443.

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Florestal, Joël Ricardo. "Décomposition automatique de signaux EMG intramusculaires." Thèse, 2007. http://hdl.handle.net/1866/15727.

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Dissertations / Theses on the topic 'Potentiel de la plaque motrice'

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