Dissertations / Theses on the topic 'Poumons – Cancer – Radiothérapie'

L’utilisation de marges personnalisées dans le traitement du cancer du poumon en radiothérapie : analyse des mouvements physiologiques et des impacts dosimétriques OBJECTIFS : Le but de cette étude est d’analyser les mouvements physiologiques et leurs impacts dosimétriques lors de la planification de traitements en radiothérapie par tomodensitométrie thoracique (TDM). MÉTHODES : Il s’agit d’une étude de 15 patients. Des plans de radiothérapie conforme tridimensionnelle (3D-CRT) ont été utilisés. Un plan de référence a été fait et comparé à des plans utilisant des marges personnalisées (obtenue par 5 TDM). Des analyses volumétriques et dosimétriques ont été faites. RÉSULTATS : Les volumes obtenus progressent rapidement avec la fusion de TDM. Lorsqu’une couverture semblable est obtenue, le volume cible est moindre et l’irradiation pulmonaire est discrètement réduite. CONCLUSION : Malgré les avantages d’une marge personnalisée, elle ne produit qu’un avantage clinique limité. Toutes les techniques augmentant le volume total pour inclure les mouvements devraient en venir à des conclusions semblables.
Individualized margins in radiotherapy planning of lung cancer: analysis of physiological movements and their dosimetric impacts OBJECTIVE: This study is an analysis of physiological movements and their dosimetric impacts when a single thoracic CT-scan is used for treatment planning purposes in radiation oncology. METHODS: This is a study of 15 patients. Three-dimensional conformal radiation therapy was (3D-CRT) was used. A reference clinical plan was constructed and compared with plans using individualized margins (obtained by using five CT-scans). Volumetric and dosimetric analyses were made for each. RESULTS: The total volume occupied by GTV progressed quickly with the fusion of CT-scans. For a similar coverage, target volume was smaller and lung irradiation was slightly decreased. CONCLUSIONS: Even if the individualized margin was used, it produced a limited clinical advantage. All techniques that increase total volume with an aim to include more movements should come to similar conclusions.

Ballista est un nouveau système de planification de traitement qui a été développé en alternative à la radiothérapie par modulation d'intensité. L'optimisation à la base de ce dispositif contrôle la configuration des plans de traitement ainsi que le poids des différents champs générés en vue de moduler la radiation. Malgré sa grande flexibilité, Ballista se limite toutefois à la création de plans monoénergétiques. Ce mémoire s'est donc penché sur le rôle de l'énergie dans les plateformes de planification inverse. Le fonctionnement de Ballista s'appuie sur l'emploi de deux engins d'optimisation distincts : un algorithme de recuit simulé qui gère la configuration du traitement et un algorithme de quasi-Newton avec contraintes qui fixe le poids des différents champs. Afin de tirer profit de la nature bidimensionnelle du système, l'introduction de l'énergie en tant que variable versatile se fait par le biais de l'une ou l'autre de ces techniques de calcul. Cette stratégie permet de créer des plans multiénergétiques qui possèdent une ou plusieurs énergies par incidence. Une étude rétrospective détaillée de l'efficacité du système a été réalisée sur la base de cinq patients atteints d'un cancer pulmonaire avancé. L'optimisation de l'énergie a en fait permis d'améliorer la conformité des traitements, mais surtout de limiter la dose délivrée aux poumons sains, l'organe à risque le plus problématique pour ce type d'irradiation. L'introduction de ce paramètre dans les procédés d'optimisation semble donc améliorer sensiblement la qualité des plans produits sans alourdir inutilement le poids clinique de la planification.

Prendre en compte les mouvements et les déformations des organes en radiothérapie pour le traitement de cancer de poumons est un défi majeur car cela permet d'augmenter la dose délivrée à la tumeur tout en épargnant mieux les tissus sains environnants. Nous nous intéressons aux méthodes iconiques de recalage non-rigide (ou déformable) appliquées aux acquisitions tomodensiométriques 3D (TDM 3D) du thorax. Le but est d'extraire l'information mouvement et déformation des poumons et des tumeurs. Durant cette thèse nous avons développé une plateforme de recalage déformable avec plusieurs méthodes de régularisation de champs de vecteurs. Trois études principales ont été menées. Dans une première étude, le recalage déformable a permis de contrôler la reproductibilité du blocage respiratoire. Nous avons montré sur une dizaine de patients que ce blocage est efficace sauf pour trois patients avec des anomalies fonctionnelles. Dans une deuxième étude nous analysons des acquisitions TDM 4D (ensemble d'images TDM 3D acquises à des instants différents du cycle respiratoire normal). Le but est d'extraire et suivre les mouvements et déformations du thorax pour en tenir compte lors d'un traitement en respiration libre et d'effectuer des études dosimétriques dynamiques 4D. Nous avons construit un premier modèle d'image TDM 4D à partir des deux images TDM 3D acquises en blocage respiratoire en fin d'expiration et en fin d'inspiration. L'objectif à long terme est de pouvoir fournir une modélisation détaillée du poumon, permettant le suivi de la tumeur et l'irradiation synchronisée avec la respiration, afin d'optimiser le traitement curatif par radiothérapie du cancer du poumon
A major challenge in lung cancer treatment in radiotherapy is to take into account organs movements and deformations in order to improve dose coverage of the tumor and spare the surrounding healthy tissues. We focused on intensity based deformable registration methods applied to 3D computed tomography scans (3D-CT) of the thorax. The goal is to extract movement and deformation information of lungs and tumor. During this PhD we developed a deformable registration platform with multiples regularizations techniques of vector fields. We did three main studies. In the first one we used deformable registration to study the breath-hold reproducibility with ABC device. The breath-hold was efficient for patients with normal lung behavior and inefficient for patients with lung discrepancies. In the second study, we used 4D-CT acquisitions (a 4D-CT acquisition is a set of 3D-CT images acquired over the free-breathing respiration cycle). The goal was to extract and follow thorax movements for a free-breathing treatment and 4D dosimetric studies. We built a first 4D-CT image model with two 3D-CT images acquired at end-inhale and end-exhale stages of the respiration cycle. The long-term goal is to have a complete model of lung and thorax, allowing tumor tracking and respiration synchronized irradiation, in order to optimize the lung cancer treatment in radiotherapy

Les vaisseaux tumoraux sont immatures et leur fonctionnalité est altérée, limitant l’efficacité des traitements. La radiothérapie conventionnelle (2Gy/jour) permet d’améliorer leur structure, de réduire l’hypoxie et d’améliorer la biodisponibilité de traitements concomitants. Cependant, les traitements hypofractionnés, utilisant de plus fortes doses par séance, tendent à remplacer les schémas conventionnels. Leurs conséquences sur le microenvironnement tumoral sont mal connues. Notre objectif était de définir l’impact de différents schémas de fractionnement sur le microenvironnement vasculaire tumoral. Une échelle de fractionnement, allant de 2 à 12Gy par fraction, a été mise en oeuvre sur deux modèles de cancer (prostate et poumon). Les aspects phénotypiques et fonctionnels de la vascularisation et l’efficacité anti-tumorale ont été relevés. Nous avons pu observer une maturation vasculaire radio-induite, avec une augmentation de la couverture péricytaire et l’amélioration de la distribution de doxorubicine. Dans les deux modèles, la fonte tumorale était plus franche pour les schémas hypofractionnés. La pseudo-normalisation vasculaire était peu sensible au fractionnement, pourtant l’hypoxie était améliorée de façon dose-dépendante. L’ampleur et la durée de l’amélioration étaient plus importantes dans le modèle à croissance lente : l’hypoxie semblait dépendre autant de la cinétique de repopulation du modèle que de la qualité de l’apport vasculaire. Nos résultats mettent en évidence l’influence mutuelle des réponses de la tumeur et du microenvironnement vasculaire à l’irradiation. Ils seront utiles pour optimiser la délivrance des traitements anticancéreux
The tumour blood vessels are immature and dysfunctional, limiting the distribution and efficacy of anticancer drugs. Conventional radiotherapy (2Gy / day) improves their structure, reduces hypoxia and improves the biodistribution of concomitant treatments. However, hypofractionated radiotherapy, using higher doses per fraction, tends to replace conventional schedules. Their consequences on the tumour microenvironment are poorly understood. Our goal was to define the impact of different fractionation schedules on the tumour vascular microenvironment. A fractionation scale, ranging from 2 to 12Gy per fraction, was implemented on two cancer models (prostate and lung). Several phenotypical and functional aspects of the vasculature and anti-tumour efficacy were studied. A radiation-induced vascular maturation was observed, including an increased pericyte coverage and an improved distribution of doxorubicin. In both models, tumour control was better for hypofractionated schedules. Vascular pseudo-normalization was poorly sensitive to fractionation, but hypoxia was improved in a dose-dependent manner. The depth and duration of the improvement was greater in the slow-growing prostate cancer model: hypoxia seemed to depend as much on the kinetics of repopulation of the model as on the quality of the blood supply. Our results highlight the mutual influence of tumour and vascular responses to irradiation. They will be useful to optimize the future delivery schedule of anticancer treatments

La radiothérapie thoracique est rendue complexe par la présence d'épaisseurs importantes et d'organes très sensibles. Elle a bénéficié des avancées de la radiothérapie conformationnelle puis du contrôle de la respiration. La validation dosimétrique des conditions cliniques, à l'aide de fantômes anthropomorphiques, a consisté à réaliser des simulations dosimétriques avec trois types de volumes cibles, trois indices de qualité, trois densités de volumes pulmonaires et l'irradiation avec modulation d'intensité. Les mesures, conduites à l'aide de films radiochromiques ont permis d'évaluer l'algorithme utilisé pour des configurations proches des conditions de traitements. Des recommandations, issues de ce travail, concernent les choix d'indices de qualité, le calcul analytique en présence de faibles densités, les méthodes de validations dosimétriques et la pratique de la modulation d'intensité
The thoracic radiotherapy is complex du to the presence of great thicknesses and very sensitive organs. It profited from advanced conformal radiotherapy and breathing control. The dosimetric validation of clinical conditions, using anthropomorphic phantoms, consisted in simulating three types of target volumes, three photons quality index, three lung volumes densities and the irradiation with intensity modulation. The measurements, using radiochromic films, helped to evaluate the algorithm used, for configurations close to the treatments conditions. Recommendations, resulting from this work, relate to the choices of quality index, analytical calculation in the presence of low densities, dosimetric validation methods and the practice of intensity modulated

La radiotherapie conformationnelle tridimensionnelle a pour vocation d'aboutir a une irradiation de haute precision en integrant les dernieres technologies en imagerie medicale. Ces outils sont utilises afin d'optimiser et d'augmenter l'irradiation des volumes cibles pour eviter les recidives, tout en epargnant le plus possible les tissus sains. Cependant pour augmenter la dose sans accroitre la morbidite, une reduction des marges de securite entourant le volume tumoral est necessaire, accentuant le risque d'erreurs. Le cancer du poumon est une des pathologies tumorales les plus difficiles a irradier. Il regroupe une difficulte balistique, due aux mouvements respiratoires, et a la faible tolerance des organes sains avoisinants, et une difficulte dosimetrique due a la grande heterogeneite des tissus traverses. Il constitue un bon exemple pour evaluer cette technique. L'objectif de ce travail etait de concevoir une approche conformationnelle pour l'irradiation des carcinomes bronchiques non a petites cellules (cbnpc). Nous avons donc cherche a analyser les incertitudes qui conditionnent la dimension de chacun des volumes cibles. Pour le volume cible tumoral macroscopique (gtv), trois etudes ont ete realisees : - determination sur fantome du fenetrage scanographique optimal pour definir le gtv - comparaison des contours effectues par des medecins radiotherapeutes et radiologues issus de centres differents - apport de la fusion des images scanographiques et tomoscintigraphiques au 1 8fluorodeoxyglucose pour ameliorer la definition du gtv le volume anatomo-clinique, a fait l'objet de deux etudes : - analyse de l'extension microscopique des cbnpc - evaluation du risque d'envahissement des principaux sites ganglionnaires thoraciques selon le site, la taille, le type de la tumeur et les examens d'imagerie initiaux pour le volume planifie, deux etudes ont ete realisees : - evaluation scanographique de l'amplitude des mouvements des organes thoraciques au cours des phases extremes de la respiration - evaluation de la precision du repositionnement des patients a l'aide de l'imagerie portale a l'issue de ce travail, nous avons developpe un modele statistique proposant une definition des differentes marges de securite basee sur la distribution statistique des incertitudes que nous avons mesurees.

Une image tomodensitométrique (TDM) représente la carte 3D des coefficients d'atténuation linéaire d'un faisceau de rayons X. Si le patient respire et le mouvement n'est pas pris en compte, les images TDM du thorax sont perturbées par d'importants artefacts, tels que du flou, des traits et des bandes. L'objectif de cette thèse est de proposer des méthodes de correction et de les appliquer dans le cadre de la radiothérapie du cancer du poumon, à partir de séquences de projections acquises par un faisceau à géométrie conique embarqué sur un accélérateur linéaire. La première méthode envisagée s'appuie sur un signal respiratoire permettant de sélectionner pour la reconstruction les projections correspondant à une même phase. Pour l'appliquer, nous avons mis au point une méthode d'extraction automatique du signal respiratoire depuis les projections. Par ailleurs, une étude quantitative a été menée sur données simulées pour évaluer l'impact de l'algorithme de reconstruction et des différents paramètres de sélection des projections. Nous obtenons ainsi des images TDM sans flou mais d'une qualité limitée par l'utilisation d'un faible nombre de projections. D'autres approches modifient l'algorithme de reconstruction pour compenser le mouvement respiratoire à partir d'un modèle réaliste quelconque supposé connu, ce qui permet d'utiliser toutes les projections acquises. Nous avons proposé deux méthodes de reconstruction avec compensation du mouvement. La première est analytique mais basée sur une heuristique. La seconde résout le problème algébriquement à partir d'une modélisation discrète des transformations en jeu via deux nouvelles approches, l'une avant et l'autre arrière
A computed tomography (CT) represents the 3D map of the linear attenuation coefficients of a X-ray beam. If the patient breath and the motion is not taken into account, the CT images of the thorax are disturbed by strong artifacts such as blur, streaks and bands. The objective of this thesis is to propose methods to correct these artifacts and to apply them in the context of the radiotherapy of the lung cancer to sequences of cone-beam projections acquired with a CT scanner mounted on the gantry of a linear accelerator. The first method uses a respiratory signal to select for the reconstruction the projections corresponding to a same phase. To apply it, we proposed a method to extract automatically the respiratory signal from the cone-beam projections. A quantitative analysis was then performed on simulated data to evaluate the impact of the reconstruction algorithm and of the different selection parameters of the cone-beam projections. We obtain thus CT images without blur but with a quality limited due to the small number of projections used. Other approaches modify the reconstruction algorithm to compensate for the respiratory motion using a realistic model, which allows to use all the acquired projections. We proposed two motion compensated reconstruction methods. The first one is analytic and based on a heuristic. The second one solves the problem algebraically from a discrete formulation of the transformations at stake via two new approaches, one forward and the other backward

Ce travail de thèse est centré sur l'établissement de modèles prédictifs de toxicité radio-induite et sur l’étude de leur intérêt en cas de radiothérapie par modulation d’intensité. Six modèles NTCP ont été implémentés et leur paramètres identifiés pour la prédiction des toxicités rectale et vésicale tardives dans le cancer de la prostate. Leur capacité prédictive a été démontrée pour les deux organes. Par ailleurs, le modèle LKB a été utilisé pour la prédiction de l’œsophagite aiguë en cas de radiothérapie du cancer bronchique non à petites cellules. Ensuite, le bénéfice tiré de l’incorporation du paramètre de dose équivalent uniforme (EUD) pour la planification inverse de la radiothérapie par modulation d’intensité (IMRT) a été évalué. L’évaluation de cette approche a montré une baisse significative de la dose dans les parois vésicale et rectale. L’incorporation de plusieurs modèles biologiques dans le processus d’optimisation de l’IMRT a aussi été réalisée. Des fonctions objectif ont été établies pour les différents facteurs biologiques comme le NTCP, l’EUD et le TCP. Les résultats dosimétriques obtenus montrent la supériorité de l’optimisation basée sur des facteurs biologiques sur celle reposant uniquement sur des facteurs physiques. Enfin, les modèles NTCP classiques ont été améliorés en intégrant un paramètre radiobiologique supplémentaire, le rapport α/β. Ce rapport α/β a été identifié pour différents types de toxicité. Avec ce nouveau paramètre, les modèles NTCP peuvent finalement être étendus à des patients traités suivant différents fractionnements, les traitements hypofractionnés étant de plus en plus utilisés
This thesis is focused on the predictive models of irradiation induced toxicities in intensity modulated radiotherapy. Six different NTCP models were implemented and their parameters were identified at predicting late rectal and bladder toxicities in prostate cancer. Their predictive skills have been demonstrated on both organs. Second, LKB model was used to predict the irradiation induced acute esophagitis after nun-small-cell lung cancer. Then, the benefit of using EUD in prostate cancer IMRT inverse planning was evaluated. The evaluation of the proposed approach proved that the use of EUD significantly decreased both the dose in the bladder and rectum walls. Then, the incorporation of different biological models in IMRT optimization process has been realized. Objective functions were established for different biological factors like NTCP, EUD and TCP. Obtained results show the superiority of the optimization based on biological factors over the optimization relying only on physical factors. Finally, classical NTCP models were corrected to deal with another radiobiological parameter, the α/β ratio. With this additional factor, NTCP models can be extended to predict toxicity for patients with different dose fractionation, these kinds of treatments being more and more clinically used

Cette thèse porte sur la prise en compte des incertitudes et du mouvement dans le traitement des tumeurs pulmonaires en radiothérapie, que ce soit par photons, par protons ou par ions légers (hadronthérapie). L’accent est mis sur les méthodes de prise en compte du mouvement dites "passives". Ces méthodes, ne nécessitant pas d’asservissement respiratoire pour la délivrance de la dose, sont moins lourdes à mettre en place, et limitent l’introduction de nouvelles sources d’incertitudes. Des contributions cliniques et méthodologiques sont proposées. Tout d’abord, l’imagerie tomodensitométrique (TDM) pour la planification des traitements doit faire l’objet d’une attention particulière dans le cas de tumeurs soumises aux mouvements respiratoires. Nous avons évalué l’influence de la présence d’artéfacts de mouvements dans les images TDM sur la qualité de la planification. Nous avons également proposé des méthodologies et des recommandations pour l’optimisation des paramètres d’acquisition ainsi qu’un algorithme original de détection automatique des artéfacts dans les images TDM 4D. L’une des principales sources d’incertitudes lors de la planification de traitements en radiothérapie concerne la délinéation des volumes cibles. Nous avons évalué la variabilité inter-observateur de délinéation du volume cible macroscopique (GTV) et du volume cible interne (ITV) via une méthode originale permettant de l’intégrer dans le calcul des marges de sécurité. La réduction des incertitudes dues au mouvement respiratoire peut être réalisée en associant au système de contention une compression abdominale afin de limiter l’amplitude du mouvement respiratoire. Nous avons proposé une étude visant à évaluer l’impact de l’utilisation d’un tel système en fonction de la localisation dans le poumon. En radiothérapie par photons, une stratégie appelée mid-position consiste à irradier la tumeur dans sa position moyenne pondérée dans le temps et permet de réduire les marges par rapport à une stratégie ITV tout en conservant une couverture dosimétrique correcte. Une partie du travail de la thèse a consisté à participer à l’élaboration d’une étude clinique visant à comparer les deux stratégies, ITV et mid-position. Dans la plupart des cas, le mouvement respiratoire a une distribution de probabilité non-gaussienne et asymétrique, pouvant invalider la recette de calcul de marges de van Herk pour des mouvements tumoraux fortement asymétriques et de grande amplitude. Nous avons proposé un modèle numérique afin de prendre en compte cette asymétrie. Enfin, la prise en compte du mouvement respiratoire en hadronthérapie par des marges de sécurité doit faire l’objet de considérations spécifiques, en particulier en raison de la sensibilité du dépôt de dose aux variations de densité sur la trajectoire du faisceau. Dans une dernière partie, la définition des marges de sécurité pour prendre en compte le mouvement respiratoire de manière optimale est discutée
This PhD thesis focuses on the uncertainties and motion management in lung radiation therapy and particle therapy. Passive motion management techniques are considered. They consist in delivering the dose without any respiratory beam monitoring which may be difficult to set up or may introduce additional uncertainties. Clinical and methodological contributions about different treatment steps are proposed. First of all, computed tomography (CT) images for treatment planning must be carefully acquired in the presence of respiration-induced tumor motion. We assessed the impact of motion artifacts on the quality of treatment planning. We also proposed methodologies and recommendations about the optimization of 4D-CT acquisition parameters and an original method for automated motion artifact detection in 4D-CT images. Target delineation introduces one of the main source of uncertainties during radiation therapy treatment planning. We quantified inter-observer variations in the delineation of the gross tumor volume (GTV) and the internal target volume (ITV) using an original method in order to incorporate them in margin calculation. Reduction of motion uncertainties can be achieved by combining an abdominal pressure device with the immobilization system to reduce the amplitude of respiratory motion. We proposed a study to evaluate the usefulness of such a device according to the tumor location within the lung. Delivering the dose to the ITV implies an important exposure of healthy tissues along the tumor trajectory. An alternative strategy consists in irradiating the tumor in its time-averaged mean position, the mid-position. Margins are reduced compared with an ITV-based strategy while maintaining a correct tumor coverage. One part of the work consisted in participating in the implementation of a clinical trial in photon radiation therapy to compare the two strategies, ITV and mid-position. In the margin recipe proposed by van Herk, a Gaussian distribution of all combined errors is assumed. In most cases, respiratory motion has an asymmetric non-Gaussian distribution and the assumption may not be valid for strongly asymmetric tumor motions with a large amplitude. We proposed a numerical population-based model to incorporate asymmetry and non-Gaussianity of respiratory motion in margin calculation. Finally, when taking respiratory motion into account in particle therapy with safety margins, one must consider various parameters, particularly the dose deposit sensitivity to density variations. The last part is dedicated to a discussion on the defining of safety margins in order to optimally take into account respiratory motion

La radiothérapie constitue l’une des principales modalités de traitement des cancers, mais elle est associée à des atteintes radio-induites aux tissus sains. Les cellules endothéliales (CE) du système vasculaire sont connues pour participer à l’évolution de ces lésions. La sénescence cellulaire est un puissant mécanisme suppresseur de tumeurs mais sa persistance est délétère pour l’homéostasie tissulaire. La présence de cellules sénescentes dans les lésions radio-induites est déjà démontrée mais leur rôle reste encore à élucider. Nous avons cherché à identifier et à comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la sénescence radio-induite (SRI) ainsi que son rôle dans le développement des lésions après irradiation pulmonaire en conditions stéréotaxiques. In vivo, à l’aide de souris exprimant le gène de la luciférase, placé sous le contrôle de p16, acteur majeur de la sénescence, nous avons détecté des cellules sénescentes au sein de la lésion radio-induite. Nous avons observé par imagerie bioluminescente l’activation de p16 dans le champ d’irradiation et sa persistance jusqu’à 21 mois après irradiation. L’analyse des poumons a révélé une forte hétérogénéité des populations de cellules sénescentes, notamment des pneumocytes, des macrophages et des CE. L’analyse transcriptionnelle de 44 gènes liés à la sénescence, sur 6 types de CE, a montré que les CE de veine ombilicale (HUVEC) sont les plus pertinentes pour étudier la SRI. Le profil moléculaire dynamique des HUVEC a été analysé après 9 doses d’irradiation à différents pas de temps. Une analyse mathématique et bio-informatique approfondie a identifié la voie de l’IL-1 comme acteur clef impactant la sénescence
Radiotherapy is the main modality in cancer treatment but is associated with radiation damages on healthy tissues. Endothelial cells (ECs) play a key role in the evolution of radiation-induced normal tissue injuries. Cellular senescence is a powerful tumor suppressor mechanism but, long-term senescence is deleterious for tissue homeostasis. The presence of senescent cells within the radiation-induced lesions has been shown but their role is not well understood. We aimed to identify and understand the molecular mechanisms involved in radiation-induced senescence (RIS) and its role in radiation-induced lung injuries after stereotactic irradiation. In vivo, using luciferase knock-in mice (p16Ink4-LUC) to detect activation of a senescence player, we explored the presence of senescent cells in radiation-induced pulmonary injury. After high-dose lung irradiation of p16Ink4-LUC mice and using bioluminescence imaging we showed the overexpression of p16 in the irradiation field and its persistence up to 21 months after radiation exposure. Immunostainings revealed a panel of heterogeneous senescent cells including pneumocytes, macrophages and ECs. mRNA expression of 44 genes involved in senescence in 6 human primary irradiated ECs revealed that Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVECs) are the most relevant in term of gene expression. The dynamic molecular profile associated to RIS in HUVECs was analyzed after 9 doses and 7 time points. Using a deep mathematical/bioinformatics analysis, we deciphered the dynamical transcriptional program involved in RIS and we identified IL1-signaling pathway as a key molecular hub which could modulate the senescence phenotype

Le principe de la radiothérapie est de délivrer le maximum de dose de rayons X à la tumeur en épargnant au mieux les tissus sains environnants. Dans le cas du cancer du poumon, les mouvements respiratoires représentent une difficulté majeure. L'imagerie tomodensitométrique (TDM) 4D fournit des informations de mouvement spécifique à chaque patient qui peuvent servir de base pour la construction de modèles de mouvement respiratoire. La disponibilité dans les salles de traitement d'imageurs tomographiques embarqués sur les accélérateurs linéaires permet une estimation direct du mouvement et offre des informations plus précises. Un tel système d'imagerie permet entre-autre d'acquérir des images fluoroscopiques : ensemble de projections radiographiques 2D acquises au cours du temps et sous le même angle de vue. Notre approche s'intègre dans des systèmes de synchronisation de l'irradiation avec la respiration. Actuellement, cette technique existe en utilisant pour signal de synchronisation soit un signal externe, soit un signal interne issu du mouvement de marqueurs implantés autour de la tumeur. Notre approche permet d'obtenir un signal de synchronisation obtenu à partir de données internes sans marqueurs implantés. Dans ce cadre, nous avons expérimenté, développé puis évalué 3 méthodes de détection du mouvement à partir de séquences fluoroscopiques. Ces méthodes sont basées respectivement sur la variation de l'intensité, l'extraction de la hauteur du diaphragme et le suivi de blocst. A partir d'un algorithme de mise en correspondance de blocs, nous avons étudié l'homogénéité du mouvement apparent et déterminé, sans a priori géométrique, des régions où le mouvement est uniforme. Nous avons ensuite étudié la corrélation entre le signal interne extrait sur des séquences fluoroscopiques, et un signal extrait d'une vidéo-caméra synchronisée aux séquences fluoroscopiques assimilable à un signal externe. Dans une dernière partie, nous proposons d'estimer le mouvement 3D de la tumeur à partir d'un modèle de mouvement a priori élaboré dans une étape de pré-traitement à l'aide d'images TDM 4D et du signal respiratoire acquis dans la salle de traitement. L'intérêt de notre approche est qu'elle ne nécessite pas de marqueurs implantés ce qui la rend moins invasive que de nombreuses autres techniques. D'autre part, nous proposons un suivi 2D donc potentiellement rapide, mais basé sur un modèle 3D sous-jacent permettant ainsi de retrouver le maximum d'information. Cliniquement, notre approche permettrait de réaliser une adaptation quotidienne aux mouvements inter-sessions. Une des limites de notre approche est qu'elle nécessite une prise d'images ionisantes en continue. Un système hybride basée sur la combinaison d'un signal interne et d'un signal externe permettrait de limiter la dose additionnelle. Des efforts supplémentaires sur la réduction du temps de calcul sont encore nécessaires pour espérer guider un traitement par une telle approche.

Les thérapies ciblées sont des agents dont le but est d’inhiber une voie oncogénique spécifiquement activée dans une tumeur. Ces thérapies peuvent donc cibler l’angiogenèse tumorale, les voies de signalisation cellulaire, la prolifération infinie, l’anti-apoptose ou le pouvoir métastatique. Outre leur effet en monothérapie, leur intérêt repose également sur leur combinaison avec les traitements standards, chimiothérapie, radiothérapie ou même chirurgie. Dans ce contexte, l’association des thérapies ciblées et de la radiothérapie paraît séduisante. En effet, les mécanismes qui sous-tendent la sensibilité ou la résistance à une irradiation sont maintenant mieux connus et permettent d’envisager des manipulations thérapeutiques afin d’améliorer encore les résultats d’une radiothérapie ou d’une radiochimiothérapie. L’objectif de cette thèse était d’exploiter les données d’histologie moléculaires des carcinomes pulmonaires pour évaluer de nouvelles approches de radiosensibilisation basée sur l’inhibition de signaux de survie en ciblant les protéines Bcl-2 et Bcl-XL et la voie IGF-1 dans les carcinomes à petites cellules (CPC) et en ciblant la voie EGFR dans les carcinomes non à petites cellules du poumon (CPNPC). L’un des objectifs était également d’intégrer une méthodologie de combinaison plus précise compte-tenu des discordances très fréquemment observées entre les effets pré-cliniques d’une association et les résultats des études cliniques de la même combinaison. Dans une première partie, nous avons cherché à inhiber les mécanismes antitapoptotiques mis en jeu dans les CPC au moyen de deux nouvelles classes de thérapies ciblées : un oligonucléotide antisens ciblant l’ARNm du gène BCL2 (oblimersen) et un « BH3 mimetic » inhibiteur des protéines Bcl-2/Bcl-XL (S44563). Nous avons démontré dans ces deux études l’intérêt du ciblage de « l’anti-apoptose » pour radiosensibliser les lignées de CPC. En utilisant le S44563, un « BH3 mimetic » qui induit une apoptose via la voie mitochondriale dans les lignées qui surexpriment les cibles à savoir Bcl-2 et Bcl-XL,, nous avons montré que l’inhibition de Bcl-2 et Bcl-XL permettait d’induire une radiosensibilisation par induction de l’apoptose. Le mécanisme d’interaction reposait probablement par une induction de l’expression des protéines anti-apoptotiques, en particulier Bcl- XL à la suite d’une irradiation via l’activation de la voie NF-κB. Ceci est confirmé par les études de séquence montrant que l’administration pendant et après l’administration de la radiothérapie est plus efficace réalisant ainsi une chimiosensibilisation sous l’effet d’une irradiation rendant les cellules tumorales plus dépendantes (concept d’addiction oncogénique contextuelle) aux mécanismes de résistance à l’apoptose. Dans une seconde partie, nous avons également montré que l’inhibition d’une voie de signalisation cellulaire (la voie IGF-1) permettait également d’obtenir une radiosensibilisation tumorale validant ainsi l’intérêt de ces combinaisons. En particulier, L’anticorps monoclonal ciblant IGF-1R, le R1507 augmente l’efficacité du cisplatine et au final améliore l’efficacité de la radio-chimiothérapie dans plusieurs lignées de CPC via la diminution de l’expression de IGF-1R avec pour conséquence une diminution de l’activation de ses effecteurs, en particulier AKT, indiquant que le R1507 augmente la radiosensibilité en supprimant l’activation de IGF-1R secondaire à l’irradiation. Cependant, nous avons montré par différentes approches d’étude du transcriptome que les cellules tumorales traitées par le R1507 pendant 4 semaines s’adaptaient en ré-exprimant IGF-1R, en activant p-IRS1 et en activant différentes voies oncogéniques telles que l’angiogenèse ou d’autres voies de signalisation cellulaire. Ces résultats suggèrent donc les limites d’un schéma adapté chez l’homme lors d’une radio-chimiothérapie concomitante et plaident pour une association précoce à d’autres thérapies ciblées
Targeted therapies are drugs that block a specific molecular target involved in following alterations in cell physiology: growth signal self-sufficiency, insensitivity to growth-inhibitory signals, evasion of apoptosis, an unlimited replicative potential, sustained angiogenesis, tissue invasion, and metastasis. Although these compounds showed efficacy when given alone, there is now a rationale to combine these agents with other antitumor therapies such as chemotherapy, radiation and surgery. In this context, there is compelling data supporting the association between targeted therapies and radiation. The better understanding of mechanisms of sensitivity or resistance to radiation may help to envision new strategies to improve its efficacy. The primary goal of this work was to assess new strategies of radiosensitization based on molecular characteristics of both small cell lung cancer (by targeting Bcl-2 and Bcl- XL proteins as well as IGF-I pathway) and non-small cell lung cancer (by targeting EGFR pathway). The second objective was also to assess new methods to better investigate combination of radiation with new targeted therapies. In the first part of the work, we evaluated the impact of the inhibition of BCL-2 in small cell lung cancer cell lines with oblimersen, an antisense BCL-2 oligodeoxynucleotide and with a small peptide BH3 mimetic, S44563 which targets both Bcl-2 and Bcl- XL proteins. We showed that inhibiting anti-apoptotic mechanisms could enhance radiosensitivity of SCLC cells. S44563 caused SCLC cells to acquire hallmarks of apoptosis through activation of the mitochondrial pathway in Bcl2 and Bcl- XL overexpressing cell lines. S44563 markedly enhanced the sensitivity of SCLC cells to radiation in both in vitro and in vivo assays through apoptosis induction. This positive interaction was explained by the induction of radiation-induced anti-apopototic proteins, mainly Bcl- XL by the NF-κB pathway. These data were confirmed by in vivo experiments showing that the radiosensitization was greater when S44563 was given after the completion of the radiation in the context of radiation-induced oncogenic addiction. In the second part of the work, we showed that IGF-1R targeting increases the antitumor effects of DNA-damaging agents in SCLC model. R1507 (a monoclonal antibody directed against IGF-1R), exhibited synergistic effects with both cisplatin and IR in SCLC cell lines through IGF-IR downregulation and reduced activation of downstream AKT. However, we observed a transient reduction of IGF-1R staining intensity in vivo, concomitant to the activation of multiple cell surface receptors and intracellular proteins involved in proliferation, angiogenesis, and survival. These data underscore the challenge of the combination of concomitant radiotherapy and chemotherapy and support the early use of targeted therapies to improve the antitumor efficacy

La prise en charge des cancers bronchiques localisés et localement avancés reste un challenge thérapeutique en cas de traitement par radiothérapie ou radio-chimiothérapie avec des taux d’échec importants. Il a été démontré que la Tomographie par Emission de Positons (TEP) au FDG était indispensable dans la stadification et la planification de la radiothérapie des cancers bronchiques non à petites cellules. De nombreux travaux ont proposé d’adapter le traitement de radiothérapie aux données de la TEP du métabolisme (FDG) mais également à partir de la TEP de l’hypoxie. Nous avons au cours des dernières années essayé de définir les différentes stratégies d’adaptation de la radiothérapie à partie des données de l’imagerie fonctionnelle. Dans le premier travail (travail 1), nous avons analysé les différentes méthodes de segmentation de traceurs à faible contraste pour obtenir des méthodes reproductibles et utilisables au cours d’essais thérapeutiques multicentriques. Ce travail a permis de définir une méthode de segmentation pour le FMISO (traceur de l’hypoxie) mais également pour la FLT qui permet de définir la prolifération. Le second travail (travail 2a et 2b) est le résultat de l’étude multicentrique d’augmentation de dose de radiothérapie à partir des données de la TEP FMISO. Dans ce travail, nous avons proposé de réaliser un boost de radiothérapie chez les patients présentant des tumeurs hypoxiques. Il a été démontré qu’une augmentation modérée de la dose de radiothérapie permettait d’obtenir le même contrôle local à 3 mois pour des tumeurs pourtant plus volumineuses et une tendance à un contrôle supérieur à 3 ans chez les patients ayant pu bénéficié d’un boost par rapport à ceux traités à 66Gy (26.5 mois versus 15.3 mois). Les travaux suivants (travaux 3 et 4) s’intéressent à l’hétérogénéité de fixation de la TEP-FDG et aux méthodes de segmentation de ce traceur en per-radiothérapie. Ces données permettent d’envisager des doses de radiothérapie hétérogènes avec des augmentations ciblées sur les volumes les plus hypermétaboliques en pré-traitement ou sur les volumes pour lesquels il persiste une fixation pathologique en cours de traitement. Les travaux 5 et 6 s’intéressent aux corrélations entre les zones les plus hypermétaboliques (FDG) et les zones hypoxiques (FMISO). Dans un premier temps, nous mettons en évidence le manque de corrélation entre ces 2 traceurs puis dans un second temps l’impact dosimétrique des différentes stratégies de radiothérapie adaptative basée sur la TEP du métabolisme ou de l’hypoxie. Dans le dernier travail (travail 7), nous avons comparé les résultats de deux traceurs de l’hypoxie chez des patients traités par chirurgie pour un cancer bronchique ; ces données ont été comparées aux données d’immunohistochimie pour permettre une meilleure connaissance des traceurs de l’hypoxie. L’ensemble de ces travaux doit permettre une meilleure identification des stratégies de radiothérapie adaptative basée sur l’imagerie fonctionnelle par TEP du métabolisme ou de l’hypoxie
Résumé en anglais non disponible

En imagerie TEP, la fixation du 18FDG (i. E la concentration d’activité (CA) de la lesion) reflète la consummation de glucose par la tumeur maligne. L’effet de volume partiel (EVP), affecte la quantification des images et principalement celle des petites lésions, du fait de la résolution spatiale (RS) limitée de l’imageur. Nous avons proposé 3 méthodes de correction de l’EVP (coefficient de recouvrement: RC, inversion de la matrice de contamination croisée: GTM et correction pixel-à-pixel: PaP) que nous avons modifié pour les rendre utilisable en imagerie oncologique. Ces modifications ont porté sur l’utilisation d’images TEP, l’intégration du contraste local des lésions et la modélisation de la non stationnarité de la RS. Ces approches ont été évaluées sur données de fantômes et de patients atteints de cancer pulmonaire. Pour les données fantômes, les erreurs résiduelles sur la CA mesurée dans les sphères ont été calculées après correction d’EVP. Les résultats obtenus ont été comparés entre eux pour les 3 approches et à ceux de la littérature. La plus performante de ces 3 approches (RCVAAF) a généré une erreur résiduelle absolue moyenne de 8,8±9,3%. Pour les données patients, l’impact clinique de RCVAAF a été étudiée pour évaluer la réponse au traitement. Sur la base du critère PERCIST, 5 lésions sur les 24 ont vu leur classification changer. L’apport de la synchronisation respiratoire couplée à la correction de l’EVP a été évaluée pour RCVAAF. Les données ont été découpées en 1 (mode statique) 3, 5 et 8 fenêtres respiratoires. Une correction optimale de l’EVP est obtenue en considérant la phase expiratoire pour un découpage en 5 fenêtres.

La radiothérapie stéréotaxique pulmonaire utilise de très fortes doses par fraction (6 à 20 Gy). Malgré la diminution des volumes irradiés, les patients développent des effets secondaires comme la fibrose pulmonaire. Le manque de données radiobiologiques aux fortes doses par fraction reste une problématique. Le but est donc d’acquérir, in vivo, des données originales en radiopathologie pulmonaire grâce au SARRP. L’effet du volume d’irradiation est caractérisé grâce à 4 collimateurs, en dose unique de 90 Gy. Le collimateur 3x3 mm² a permis d’observer une fibrose pulmonaire radio-induite nécessitant la déplétion des cellules club et la réaction proliférative des pneumocytes de type II. L’étude de l’effet de la dose est réalisée grâce à une escalade de dose (20 à 120 Gy, 3x3 mm²). Une dose de 60 Gy est nécessaire pour générer une fibrose. L’étude du fractionnement montre qu’il faut une BED3Gy (Biological Effective Dose) minimum de 200 Gy pour pouvoir observer de la fibrose pulmonaire chez la souris. In vitro, différentes lignées cellulaires pulmonaires ont été irradiées, à dose par fraction variable mais BED constante. L’analyse de 44 gènes suggère un processus de transition épithélio-mésenchymateuse. A BED constante, il n’y a pas d’effet notable de la dose par fraction dans notre modèle
Pulmonary stereotactic radiation therapy uses high doses per fraction (6 to 20 Gy). Despite the decrease in irradiated volumes, patients still develop side effects as lung fibrosis. The lack of radiobiological data for high doses per fraction exposure remains an issue. The purpose is therefore to acquire, in vivo, original data in pulmonary radiopathology thanks to the SARRP. Effect of the irradiation volume is characterized by 4 different beam collimations at a dose of 90 Gy. The 3x3 mm² collimator allows observing radiation induced pulmonary fibrosis requiring depletion of club cells and reactive proliferation of type II pneumocytes. Dose effect study was conducted using a single dose range (from 20 to 120 Gy, 3x3mm²). A dose of 60 Gy is required to generate fibrosis. Study of fractionation effect show that a minimum BED3Gy (Biological Effective Dose) of 200 Gy was required to observe pulmonary fibrosis in mice. In vitro, different pulmonary cell lines were irradiated at variable doses per fraction but constant BED. Analysis of 44 genes suggests an epithelial to mesenchymal transition process. At constant BED, there is no significant effect of dose per fraction in our model

Les traitements curatifs des cancers par irradiation avec des rayons ionisants tels que la radiothérapie conformationnelle et l'hadronthérapie sont plannifiés avec des marges d'erreur qui prennent en compte, entre autres, les statistiques de mouvements des tumeurs.

En partenariat avec le Centre anticancéreux Léon Bérard de Lyon et dans le projet ETOILE, nous proposons de rechercher des modèles de simulations des objets déformables qui prendraient en considération, en plus de la géométrie issue directement de l'imagerie médicale, les paramètres physiologiques mesurés sur les patients afin de pouvoir garantir de meilleures marges d'erreur, dans le cas des tumeurs pulmonaires.

Dans cette thèse, nous avons choisi de modéliser les poumons avec des systèmes masses-ressorts qui sont généralement utilisés dans le monde de l'animation pour le réalisme et la rapidité.
Pour rendre le système précis et directement paramétré par les données mécaniques du patient, nous nous sommes inspirés des travaux de Van Gelder qui introduit un contrôle par les caractéristiques rhéologiques d'un matériaux "2D" linéaire élastique homogène isotrope.
Cependant, après vérification et étude théorique de ce modèle, il est apparut que celui-ci bien que donnant des animations réalistes était erroné.
Nous avons donc entrepris une étude lagrangienne qui nous a permis de rendre ce modèle 2D rectangulaire, puis 3D à base de brique élémentaire cubique, paramétrable.
Nous avons d'autre part déterminer la robustesse de notre système à l'aide de tests d'étirement, gonflement, fléchissement et cisaillement et par comparaison à des tests effectués sur des modèles éléments finis.

Cette thèse explique ainsi comment ce modèle paramétrable a été obtenu, et comment il pourra être relié avec les données physiologiques et dans quelle précision.

Les résultats insuffisants de la radiochimiothérapie conventionnelle dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) ont motivé l’évaluation d’une nouvelle stratégie de modulation pharmacologique de la radiosensibilité tumorale basée sur les modifications épigénétiques. Pour cela nous avons évalué la combinaison de la radiothérapie et d’un nouvel pan-inhibiteur des histones déacétylases (HDACi), l’abexinostat en préclinique in vitro et in vivo sur deux modèles de CBNPC puis en phase clinique précoce chez l’homme dans le cadre d’un essai de phase I. Nous avons d’abord montré que l’abexinostat augmente la radiosensibilité des cellules de CBNPC de manière dépendante de la séquence thérapeutique en normoxie et en hypoxie en augmentant l’apoptose caspase dépendante ainsi que les cassures doubles brins radio-induites et en réduisant la signalisation et la réparation de ces dommages de l’ADN. L’abexinostat potentialise également le retard de croissance tumorale induit par la radiothérapie in vivo dans des xénogreffes sous-cutanées de CBNPC avec un profil de toxicité acceptable. Nous avons également montré pour la première fois que la triple combinaison de radiothérapie, abexinostat et cisplatine potentialise le retard de croissance tumorale in vivo.Les premiers résultats in vitro et in vivo confortant le rationnel pour la combinaison abexinostat-radiothérapie nous avons réalisé étude de phase I exploratoire d’escalade de dose combinant l’abexinostat à la radiothérapie palliative hypofractionnée standard délivrant 30y en 10 fractions pour des tumeurs solides métastatiques. Parmi les 58 patients traités, d’âge médian 61 ans (20-82), on note 71% de stade M1 et 88% de patients ayant déjà reçu des traitements préalables par chimiothérapie et/ou radiothérapie et/ou chirurgie. La dose recommandée pour un essai de phase 2 que nous avons établie est de 90mg/m². Sur les 51 patients évaluables, on observe un taux de réponse globale de 7,8% (1 réponse complète (RC) et 3 réponses partielles (RP)) et un taux de réponse locorégionale de 11,8% (1 RC et 5 RP) avec un suivi médian de 16 semaines. Les patients présentant des lésions (cibles ou non) cérébrales ont présenté des taux de réponse encourageant avec notamment un patient en RC. Nous avons retrouvé peu d’effets secondaires de grade ≥3, les plus fréquents étant la thrombopénie (17,2%), la lymphopénie (12,1%) et l’hypokaliémie (6,9%). Au total, 6 patients (10%) ont interrompu leur traitement du fait des effets secondaires. Nous n’avons pas observé de prolongation de l’intervalle QTc de grade ≥3 et il n’y a pas eu d’interruption de traitement en rapport avec cet effet secondaire. Dans l’ensemble nos données in vitro et in vivo montrent une potentialisation de l’effet antitumoral par la combinaison d’abexinostat et radiothérapie. Chez les patients présentant des tumeurs solides avancées l’abexinostat oral en combinaison à la radiothérapie est bien toléré. Cette combinaison pourrait avoir un potentiel particulièrement intéressant dans le traitement des métastases cérébrales.De plus nos travaux précliniques suggèrent pour la première fois un effet prometteur d’une triple combinaison avec HDACi, cisplatine et radiothérapie qui justifie de plus amples investigations et pourrait guider de nouvelles stratégies thérapeutiques dans les CBNPC.Nos travaux s’inscrivent dans une stratégie de recherche translationnelle et montrent l’importance de la recherche préclinique pour les études d’association aux rayonnements ionisants. Seuls un développement préclinique rationnel et un développement clinique méthodique permettront l’émergence de combinaisons modulant la radiosensibilité tumorale de manière suffisamment efficace pour modifier nos standards de traitement et améliorer le pronostic de nos patients
Insufficient results of conventional chemoradiotherapy in non-small cell lung carcinomas (NSCLC) have encouraged assessment of new pharmacological strategies for modulation of radiosensitization based on epigenetic changes. We have investigated the combination of radiotherapy and a novel pan-histone deacetylase inhibitor (HDACi), abexinostat in vitro and in vivo in two NSCLC models and in an early phase clinical trial. Our findings demonstrate that abexinostat enhances radiosensitivity of NSCLC cells in a time dependent way in vitro in normoxia and hypoxia increasing radio-induced caspase dependent apoptosis and persistent DNA double strand breaks associated with decreased DNA damage signaling and repair. Interestingly, abexinostat potentiates tumor growth delay in vivo in combined modality treatments associating not only abexinostat and irradiation but also in the triplet combination of abexinostat, irradiation and cisplatin.We conducted an exploratory phase 1, dose-escalation study of abexinostat in combination with standard hypofractionated radiotherapy (30Gy in 10 fractions) in patients with advanced solid tumors treated in a palliative setting. Among 58 treated patients, the median age was 61.5 years (range, 20-82); 47% of the patients had M1 stage disease, and 95% had received previous chemotherapy alone or chemotherapy in combination with surgery and/or radiotherapy. The recommended phase 2 dose was determined to be 90 mg/m2. Of the 51 patients evaluable for response, best overall response was 8% (1 complete response [CR], 3 partial responses [PRs]), and best loco-regional response was 12% (1 CR and 5 PRs) at a median follow-up of 16 weeks. Of note, patients with target or non-target brain lesions showed encouraging responses, with 1 patient achieving a best loco-regional response of CR. Treatment-emergent grade ≥3 adverse events (AEs) were few, with most common being thrombocytopenia (17%), lymphopenia (12%), and hypokalemia (7%). Six patients (10%) discontinued treatment due to AEs. No grade ≥3 prolongation of the QTc interval was observed, with no treatment discontinuations due to this AE.Altogether, our data demonstrate in vitro and in vivo a potentiation of anti-tumor effect by abexinostat in combination with irradiation in NSCLC. Oral abexinostat combined with radiotherapy was well tolerated in patients with advanced solid tumors. The combination may have potential for treatment of patients with brain lesions.Moreover, our work suggest for the first time to our knowledge promising triple combination opportunities with HDACi, irradiation and cisplatin which deserves further investigations and could be of major interest in the treatment of NSCLC.Our studies which are part of a translational research strategy highlight the importance of preclinical investigations in the area of radiotherapy and drug combination research. Only rationale preclinical development and methodologically well conducted clinical development will allow new standards of treatment to emerge and improve patient’s prognostic

Le calcul de la distribution de dose en Radiothérapie externe se fait en routine clinique à l'aide de Systèmes de Planification de Traitement (TPS) commerciaux. Les algorithmes de calcul de ces TPS ont énormément progressé ces dernières années. Cependant ils sont basés sur des approximations qui restent acceptables pour la plupart des conditions cliniques mais qui montrent leurs limites dans certains cas notamment avec des petites tailles de champ d'irradiation et/ou des faibles densités massiques dans un milieu. Or ces deux conditions sont pourtant réunies dans le cadre de la radiothérapie stéréotaxique des tumeurs bronchiques. Si quelques études ont été réalisées pour des densités massiques classiques de poumon, aucune n'a été réalisée pour des densités pulmonaires très faibles comme par exemple lorsque le patient est traité en inspiration profonde (" Deep Inspiration BreathHold ", i.e. DIBH). Mes travaux de recherche de thèse proposent une étude du calcul de dose pour différentes densités massiques et différentes tailles de champ en se basant sur un modèle Monte-Carlo (MC). La première étape modélise un accélérateur de type TrueBeam(r) (Varian, Palo Alto, CA) en utilisant les données du constructeur. Le modèle est construit à l'aide de la plateforme GATE basée sur la librairie Geant4. Les éléments principaux de la tête de l'appareil sont modélisés. Les espaces de phases (fichiers de particules) fournis par le constructeur au format " .IAEAphsp " sont situés en amont des mâchoires. Pour valider ce modèle, une série de champs simples (3x3 à 20x20 cm2) dans un fantôme d'eau sont implémentés pour des faisceaux de photons de 6X FF (" Flattening Filter "), 6X FFF, 10X FF et 10X FFF (" Flattening Filter Free "). Les résultats (profils, rendements de dose) sont comparés à des mesures de référence obtenues dans une cuve d'eau : respectivement 99% et 97% des points de dose des rendements et des profils respectent les critères de gamma index de 2%-2mm. Une fois le modèle validé, nous avons réalisé une série de simulations pour des champs de petites tailles (3x3 à 8x8 cm2) avec des fantômes hétérogènes de formes simples, pour lesquels la mesure reste accessible. Pour cette dernière, ont été insérés des films radio-chromiques dans des fantômes composés de plaques de PMMA et de deux types de liège de densité 0,12 et 0,24 correspondant respectivement aux poumons en DIBH et en respiration libre. Les résultats du modèle MC pour les quatre énergies ont été confrontés aux mesures expérimentales et aux algorithmes AAA et Acuros (Varian). De façon générale l'algorithme AAA surestime la dose au sein de l'hétérogénéité pulmonaire pour les petites tailles de champ et les faibles densités massiques. Par exemple, pour un champ de 3x3 cm2 et une densité de 0,12 au sein de l'hétérogénéité, une surestimation de la dose absorbée dans le poumon de 16% est mise en évidence pour l'algorithme AAA. Enfin, le modèle est utilisé pour trois cas non mesurables : un objet-test numérique cylindrique hétérogène, des données tomodensitométriques d'un patient en DIBH pour un champ fixe et en arc-thérapie en condition de stéréotaxie pulmonaire. Les résultats ont démontré respectivement pour les études sur TDM une surestimation de la dose dans la tumeur de 7% et 5,4% et dans le poumon de 14% et 9,6% par AAA. D'un point de vue clinique, cela se traduit par un sous-dosage du patient et donc un risque de récidive
For clinical routine in external Radiotherapy, dose computation is achieved using commercial Treatment Planning Systems (TPS). Since ten years, TPS algorithms have been improved. However they include approximations that are acceptable in most of the clinical cases but they show their limits in some particular conditions for example in presence of small fields and/or low mass y media. And these two conditions are found in the context of stereotactic body radiation therapy (SBRT) of lung tumor. Some studies were published for standard lung densities but none for very low y like in lung during Deep Inspiration Breath Hold (DIBH). This work is a study of dose computation based on a Monte Carlo (MC) model, for different field sizes and mass densities. The first step was to model a TrueBeam(r) linac (Varian, Palo Alto, CA) using data furnished by the manufacturer. This model is built using the Geant4-based GATE platform. The main compounds of the linac head are modeled. Space phase files (i.e. particles files) are furnished by Varian in "IAEAphsp" format and are integrated to the model above the main jaws. To validate this model, a set of simple fields (from 3x3 to 20x20 cm2) in a water phantom is implemented for different photon energies: 6FF, 6FFF, 10FF and 10FFF (FFF = "Flattening Filter Free"). Percentage depth dose (PDD) and lateral profiles are compared to reference measurement in a water tank: respectively 99% and 97% of all the points of these curves passed the Gamma Index test (2% 2mm). Once this validation was completed, a set of simulation was achieved with small field sizes (3x3 to 8x8 cm2) for simple heterogeneous phantoms for which the measurement was achievable. For this purpose, radiochromic films were inserted in phantoms made of PMMA slabs and two types of cork. Cork densities were 0.12 and 0.24 that correspond respectively to lungs during DIBH and free breathing. Results of the MC model for four energies are compared to experimental measurements and to AAA and Acuros Varian's algorithms. AAA algorithm overestimates the dose inside the lung heterogeneity for small field sizes and low density. As an example in the case a 3x3 cm2 field, inside the heterogeneity of density 0.12 an over estimation of 16% in the lung is observed for AAA. The model is finally used for three non-measurable cases: a cylindrical digital reference object and computerized tomography data of a patient during DIBH with a static and stereotactic arc field. Results showed respectively for CT studies an overestimation of dose in the tumor of 7% and 5.4% and in the lungs of 14% and 9.6% by AAA. From a clinical point of view, this means under-dosing the patient and thus a risk of recurrence

Objectif : Etudier l’impact volumétrique et dosimétrique de l’intégration des données de tomographie par émission de positons (TEP) en radiothérapie (RT) à travers deux modèles cliniques : les cancers oto-rhino-laryngologiques (ORL) et les cancers pulmonaires. Matériel et méthodes : Pour les cancers ORL, après un travail préalable sur fantôme pour mise au point d’une méthode de segmentation automatique par seuillage adaptatif, deux séries de neuf et 15 patients présentant un cancer ORL traité par RT, ont bénéficié d’une TEP respectivement au 18F-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG) et au 18F-Fluoromisonidazole (18F-FMISO), traceur de l’hypoxie. Les modifications volumétriques et dosimétriques induites par ces examens ont été analysées. Pour le 18F-FMISO, différents temps d’acquisition et différentes méthodes de segmentation ont également été étudiés. Pour les cancers pulmonaires, l’impact sur la RT d’une TEP-4D au 18F-FDG avec correction des effets de volume partiel (EVP) et application de différentes méthodes de segmentation, a été évalué à travers l’analyse des sept premiers patients inclus dans le protocole PULMOTEP, promu par le CHU de Bordeaux. Résultats : Pour les cancers ORL, la TEP au 18F-FDG a conduit à une réduction des volumes de RT de 40% tout en individualisant des zones de « mismatch » entre TEP et scanner. Pour la TEP au 18F-FMISO, un meilleur contraste des images était retrouvé à 4h. Cependant, les volumes segmentés à 3 et 4h n’étaient pas significativement différents, permettant d’envisager en pratique courante des acquisitions moins tardives à 3h. L’utilisation d’une TEP au 18F-FMISO permettait d’envisager la réalisation d’une « escalade de dose » sur les zones hypoxiques avec une augmentation du taux de probabilité de contrôle tumoral de 18,1% sans augmentation excessive de la toxicité. Pour les cancers pulmonaires, il n’était pas retrouvé d’impact de la correction du mouvement respiratoire, un seul patient sur les sept étudiés présentant une tumeur mobile. Un impact constant de la correction des EVP était par contre retrouvé avec une augmentation de l’activité tumorale maximale de 27% et une diminution des volumes segmentés de 15%.Conclusion : Pour les cancers ORL, la validation de ces résultats nécessite la réalisation d’études cliniques. Pour les cancers pulmonaires, l’utilisation d’une TEP-4D avec correction du mouvement respiratoire doit être envisagée au cas par cas. L’implémentation en clinique de logiciels de correction des EVP semble, par contre, à encourager
Objective: To study the impact of Positron Emission Tomography (PET) data on radiotherapy (RT) planning through two clinical models: the head-and-neck cancers (HNC) and the pulmonary cancers. Methods and Materials: For HNC, after a previous phantom study in order to determinate an automatic segmentation method with adaptive thresholding, two series of nine and 15 patients selected for RT, underwent PET with 18F-Fluorodeoxyglucose (FDG) and 18F-Fluoromisonidazole (FMISO). The impact on RT target volumes (TV) and dosimetries was evaluated. For FMISO-PET, several time acquisitions and several segmentation methods were assessed. For pulmonary cancers, the use of a four-dimensional (4D) FDG-PET with partial volume effect (PVE) correction and several segmentation methods was evaluated through the first seven patients enrolled in the PULMOTEP protocol performed by the CHU of Bordeaux. Results: For HNC, FDG-PET led to a RT TV reduction of 40%, with mismatches between PET and CT data. For FMISO-PET images, a better contrast was obtained 4h after FMISO injection. However, segmented volumes obtained at 3 and 4h were not statistically different allowing PET- acquisitions at 3h in routine clinical practice. The use of FMISO-PET allows considering « dose escalation » on hypoxic TV with an increase of tumour control probability by 18,1% without excessive increase of toxicities. For pulmonary cancers, there was no impact of the respiratory motion correction but only one patient on seven presented a mobile tumour. PVE correction had impact on RT TV with an increase of the maximal tumoural activity by 27% and a volume reduction of 15%. Conclusion: For HNC, the validation of these results needs clinical and prospective studies. For pulmonary cancers, the use of 4D-PET must be decided case by case. On the other side, the implementation of automatic software for PVE correction seems interesting

L'un des aspects les plus critiques dans les planifications dosimétriques des traitements par radiothérapie est la délinéation des limites de la tumeur. Cette délinéation se fait généralement sur les images anatomiques de tomodensitométrie (TDM). Mais récemment, il est recommandé de faire cette délinéation pour les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules (CBNPC) sur les images fonctionnelles de Tomographie par Émission de Positon (TEP) pour prendre en compte les caractéristiques biologiques de la cible. Jusqu'à ce jour, aucune technique de segmentation ne s'est révélée satisfaisante pour les images TEP en application clinique. Une solution pour ce problème est proposée dans cette étude. Méthodes : Les optimisations de notre méthode ont consisté principalement à faire l'ajustement des seuils directement à partir des corps des patients au lieu de le faire à partir du fantôme. Résultats : Pour les lésions de grands axes supérieurs à 20 mm, notre technique de segmentation a montré une bonne estimation des mesures histologiques (la moyenne de différence de diamètre entre données mesurées et déterminées avec notre technique = +1,5 ± 8,4 %) et une estimation acceptable des mesures TDM. Pour les lésions de grands axes inférieurs ou égaux à 20 mm, cette méthode a montré un écart avec les mesures dérivées des données histologiques ou bien des données TDM. Conclusion : Cette nouvelle méthode d'ajustement montre une bonne précision pour la délimitation des lésions de grands axes compris entre 2 et 4,5 cm. Néanmoins, elle n'évalue pas correctement les lésions les plus petites, cela peut être dû à l'effet du volume partiel

Wound healing and carcinogenesis are defined as complex, adaptive processes which are controlled by intricate communications between the host and the tissue microenvironment. A number of phenotypic similarities are shared by wounds and cancers in cellular signaling and gene expression. Radiotherapy is the second most effective modality of cancer treatment after surgery and can be used, either alone or in combination with chemotherapy. Recent findings suggest that radiotherapy apart from tumor cell death also rapidly and persistently modifies the tissue microenvironment. These modifications affect cell phenotype, tissue metabolism, bidirectional exchanges and signaling events between cells. The complex interactions between stromal cells and cancer cells are of immense interest and in The First Part of My Thesis, I tried to explore the crosstalk between stromal and carcinoma cells in response to radiotherapy by genetic modulation of the stroma and irradiation. We found that fibroblasts, irrespective of their RhoB status, do not modulate intrinsic radiosensitivity of TC-1 but produce diffusible factors able to modify tumor cell fate. Then we found that Wt and RhoB deficient fibroblasts stimulated TC-1 migration through distinct mechanisms respectively, TGF-β1 and MMP-mediated. We also found that co-irradiation of fibroblasts and TC-1 abrogated the pro-migratory phenotype by repression of TGF-β and MMP secretion. This result is highly relevant to the clinical situation and suggests that conversely to, the current view; irradiated stroma would not enhance carcinoma migration and could be manipulated to promote anti-tumor immune response. Secondly, our in vivo experiments, tends to confirm the in vitro data showing that irradiated tumor bed does not stimulate tumor growth and escape. Our results also challenges the view that irradiated stroma would promote migration of carcinoma cells as we show that independently from their genotype co-irradiation of fibroblasts and carcinoma cells repressed carcinoma cell migration and confirmations studies are currently performed in vivo. The Third Part of My Project, was dedicated to investigate the effect on CTC release after radiotherapy. Consistently with the results reported after surgery , the number of CTC increases in the blood stream after radiotherapy probably due to radiation-induced vascular injury induced or/and by EMT induction in tumor cells but these cells seemed to be entrapped into the cardiac cavity. The significance of these CTC to metastatic development is still under investigation but there is evidence for a metastasis-promoting effect of RT from animal studies.Thus the microenvironment can exert antagonist stimulatory or inhibitory effects on malignant cells.

Les néoplasies pulmonaires demeurent la première cause de décès par cancer au Québec représentant près de 6000 décès par année. Au cours des dernières années, la radiothérapie stéréotaxique d’ablation (SABR) s’est imposée comme un traitement alternatif à la résection anatomique pour les patients inopérables atteints d’un cancer pulmonaire non à petites cellules de stade précoce. Il s’agit d’une modalité de traitement qui permet d’administrer des doses élevées, typiquement 30-60 Gy en 1-8 fractions, dans le but de cibler précisément le volume de traitement tout en épargnant les tissus sains. Le Centre Hospitalier de l’Université de Montréal s’est muni en 2009 d’un appareil de SABR de fine pointe, le CyberKnife™ (CK), un accélérateur linéaire produisant un faisceau de photons de 6 MV dirigé par un bras robotisé, permettant d’administrer des traitements non-coplanaires avec une précision infra-millimétrique. Ce mémoire est dédié à la caractérisation de certains enjeux cliniques et physiques associés au traitement par CK. Il s’articule autour de deux articles scientifiques revus par les pairs. D’une part, une étude prospective clinique présentant les avantages de la SABR pulmonaire, une technique qui offre un excellent contrôle tumoral à long terme et aide au maintien de la qualité de vie et de la fonction pulmonaire. D’autre part, une étude de physique médicale illustrant les limites de l’acquisition d’images tomodensitométriques en auto-rétention respiratoire lors de la planification de traitement par CK.
Lung neoplasia remains the leading cause of cancer death accounting for nearly 6,000 deaths per year in Quebec. In recent years, stereotactic ablative radiotherapy (SABR) has emerged as an alternative treatment to anatomical resection for inoperable patients suffering from early stage non-small cell lung cancer. This technique can deliver highly focused doses such as 30-60 Gy in 1-8 fractions in order to target precisely the treatment volume while sparing healthy tissue. In 2009, the Centre Hospitalier de l’Université de Montréal acquired a robotic SABR apparatus, the CyberKnife™ (CK), a linear accelerator mounted on a moving arm producing non-coplanar photon beams of 6 MV with millimetric precision. This thesis presents two scientific peer reviewed articles adressing some clinical and physical challenges with CK. On one hand, a clinical prospective study reporting the advantages of lung SABR, a technic that offers excellent long-term tumor control and helps maintain the quality of life and lung function. On the other hand, a medical physics study exposing the limits of computed tomography scan acquisition in breath-holding for CK treatment planning.

Le but principal de ce projet est de préparer l’implantation clinique du système Clarity qui utilise une sonde ultrasonore pour visualiser l’anatomie interne du patient. Ce système est utilisé pour les cas de prostate et nécessite d’être adapté pour les cas de poumon. L’utilité de ce système est de suivre un substitut afin d’inférer la position d’une tumeur pulmonaire. L’hypothèse de cette étude est qu’un substitut interne serait mieux corrélé avec une tumeur pulmonaire que le seraient des marqueurs externes. Les sous-objectifs sont : 1) aborder l’adaptation du montage pour faire des acquisitions sur des patients ; 2) explorer la performance des algorithmes de détection de mouvements ainsi que des métriques de qualité d’image sur des images US et ciné IRM; 3) démontrer que la corrélation entre un substitut interne et une structure pulmonaire est plus grande que celle avec un substitut externe. Pour les acquisitions d’images US, la sonde est placée sur les volontaires et fixée à la table de traitement à l’aide d’un bras mécanique. Il a été démontré qu’une pression insuffisante peut causer une perte de signal dû à la forme curviligne de la sonde. La diminution de la moyenne des intensités de l’image et de l’écart-type confirme une perte de signal lors d’amplitudes respiratoires élevées justifiée par une perte de contact entre la sonde et la peau malgré la fixation de la sonde. Entre les algorithmes de corrélation croisée normalisée (NCC), d’erreur moyenne quadratique (RMS) et de flux optique, la méthode NCC semble la plus robuste pour suivre le substitut interne (structure dans le foie) dans les images IRM pour 5/9 volontaires sains ( = 0, 050). Cette méthode est utilisé présentement pour les cas de prostate. Le flux optique s’est montré plus efficace pour des cas spécifiques ce qui démontre l’intérêt d’adapter l’algorithme pour les cas de poumons. Enfin, il a été démontré sur les images IRM qu’un substitut interne au niveau du foie est plus efficace pour la majorité des volontaires (8/9) en comparaison avec un marqueur sur la peau placé dans la région abdominale. Le marqueur abdominal possède une meilleure corrélation qu’un marqueur thoracique (9/9) illustrant l’importance du positionnement d’un marqueur externe pour le suivi d’une tumeur pulmonaire.
The main objective of this thesis is to prepare the clinical implementation of the Clarity ultrasound system for indirect lung tumours tracking using a surrogate. It is currently used for motion management during prostate treatments and requires adaptation. Our hypothesis is that an internal marker would have a better correlation with the tumour’s position than an external surrogate. The sub-objectives are : 1) test different setups for the image acquisition on patients ; 2) explore the algorithms’ performance for motion detection as well as the image quality metrics on US and dynamic MRI images ; 3) evaluate the correlation between surrogates and a lung structure to determine which performs best. The ultrasound probe is fixed on the treatment couch for the acquisition on healthy volunteers using a mechanical arm. Low pressure on the patient’s skin results in a loss of signal due to the curvilinear shape of the probe. We observed a loss of contact between the probe and the volunteers’ skin due to ample movements causing a deterioration of the image quality. We tested three different motion detection algorithms on dynamic MRI images : normalized cross-correlation (NCC), root mean square error (RMS) and optical flow. The NCC algorithm is the most robust out of the three for 5/9 volunteers for the internal surrogate tracking ( < 0.050). In specific cases, the optical flow method performed better indicating an interest in developping a new algorithm for indirect lung tracking. Finally, the correlation between the surrogates and a lung structure were calculated using the MRI images. The internal surrogate inside the liver was proven more efficient for indirect lung tumour tracking for 8/9 volunteers. External markers give a greater prediction error. It has also been shown that the positioning of the external marker on the patient’s skin impacts the correlation. The abdominal marker is better than the thoracic one for all the volunteers.