Academic literature on the topic 'Poumons – Maladies obstructives – Diagnostic'

Résumé Problématique. La spirométrie permet d’objectiver l'obstruction des voies aériennes, mais reste sous-utilisée en soins primaires. Objectifs. Nous avons évalué, chez des médecins de famille enseignants et des résidents en médecine familiale, leur intention de prescrire la spirométrie chez des patients chez qui ils suspectent une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et celle d’en interpréter le résultat. Cette évaluation est fondée sur le cadre théorique proposé par Godin et al. pour l'étude des facteurs influençant le comportement des professionnels de la santé. Méthodes. Les participants à cette étude descriptive transversale ont été recrutés dans huit Unités de médecine familiale (UMFs) du réseau de l’Université Laval. Ils ont rempli un questionnaire autoadministré de 23 items mesurant leur intention de prescrire et d’interpréter les tests de spirométrie ainsi que certains déterminants de cette intention (croyances en ses capacités, croyances concernant les conséquences, influence sociale et norme morale). Les réponses à chacun des items du questionnaire ont été notées sur une échelle de Likert (score de 1 à 7) où un score plus élevé indiquait un plus grand accord avec l’énoncé. Résultats. Parmi les 284 médecins éligibles, 104 ont été inclus. Le score moyen ± écart type de l'intention des médecins de prescrire la spirométrie (6,6 ± 0,7) était plus élevé que celui d’en interpréter les résultats (5,8 ± 1,5). Les scores moyens de tous les déterminants de l’intention mesurés étaient également plus élevés pour la prescription que pour l’interprétation de la spirométrie. Conclusion. Les résultats suggèrent que les participants ont une très forte intention de prescrire la spirométrie. Même si l’intention d’en interpréter les résultats est positive, elle est plus faible que celle de prescrire le test. Des études supplémentaires seront nécessaires pour évaluer les barrières à l’interprétation des résultats de la spirométrie.
Background: Spirometry is the best test to demonstrate airway obstruction, but remains underused in primary care. Objectives: We assessed, among family medicine physician teachers and residents, their intention to prescribe spirometry in patients suspected of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and their intention to interpret spirometry results. This evaluation is based on the theoretical framework proposed by Godin et al. for the study of factors influencing healthcare professionals’ behaviors. Methods. Participants of this descriptive cross-sectional study were recruited in eight Family medicine units (FMUs) of Laval University’s net. They completed a 23-item self-administered questionnaire measuring their intention to prescribe and to interpret spirometry as well as some determinants of this intention (beliefs about capabilities, beliefs about consequences, social influence and moral norm). Answers to each of the items in the questionnaire were scored on a Likert scale (score 1 to 7) where a higher score indicated a greater agreement with the statement. Results. Of the 284 eligible physicians, 104 were included. The mean score ± standard deviation of physicians' intention to prescribe spirometry (6.6 ± 0.7) was higher than to interpret the results (5.8 ± 1.5). Mean scores for all determinants of intention measured were also higher for prescription than for interpretation of spirometry. Conclusion. The results suggest that participants have a very strong intention to prescribe spirometry. Although the intention to interpret the results is positive, it is weaker than for the prescription of the test. Further studies will be needed to assess the barriers of spirometry interpretation.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est une maladie complexe caractérisée par une obstruction non complètement réversible des voies aériennes. Actuellement, aucun remède n’existe pour soigner cette maladie qui deviendra la 3e cause de mortalité d’ici 2030. Bien que des progrès importants furent réalisés dans les dernières décennies, la pathogenèse de la maladie demeure largement mal comprise. Cette thèse a pour objectif général l’étude des composantes génétiques de la MPOC, plus précisément 1) l’identification de gènes impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire, 2) l’identification d’eQTL pulmonaires dans le complexe majeur d’histocompatibilité et de leurs liens avec certains phénotypes pulmonaires, 3) l’identification de nouveaux gènes de susceptibilité au développement de la MPOC et 4) la caractérisation des variations génétiques du gène SERPINA1 dans la population canadienne et l’évaluation du séquençage de l’ADN comme nouveau test diagnostique pour détecter le déficit en alpha-1 antitrypsine. Dans une première étude, nous avons identifié des gènes (CST3, CD22) et des voies biologiques (métabolisme des xénobiotiques, apoptose, balance protéase-antiprotéase et balance oxydant-antioxydant) impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire. Pour ce faire, nous avons combiné les génotypes, les valeurs d’expression et les caractéristiques cliniques de 1,111 sujets. En combinant ces trois types de données, nous avons trouvé des variations génétiques influençant l’expression de gènes qui sont impliqués dans la perte de fonctions respiratoires. Ce projet a permis d’identifier des mécanismes précis impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire. Par la suite, nous avons étudié une région clé du génome humain pour le système immunitaire, soit le complexe majeur d’histocompatibilité (MHC). Des études antérieures ont associé des variations génétiques présentes dans ce locus à plusieurs phénotypes pulmonaires (asthme, cancer du poumon, fibrose kystique, maladie pulmonaire interstitielle, MPOC). Les résultats obtenus nous ont permis d’identifier des gènes d’intérêts pour l’asthme (AGPAT1, CDSN), le cancer du poumon (BTN3A2, ZFP57), les fonctions respiratoires (MICB) et la maladie pulmonaire interstitielle (AGPAT1). Les résultats de cette étude ont permis de mieux comprendre et d’interpréter les résultats obtenus précédemment. Nous avons également participé à la plus grande étude pangénomique (GWAS) sur la MPOC. Cette étude, réalisée par l’International COPD Genetics Consortium (ICGC), ai dentifié 22 régions chromosomiques impliquées dans le développement de la MPOC. Pour ce projet, les génotypes de 63,192 sujets (47,936 cas et 15,256 témoins) provenant de 26 cohortes différentes ont été combinés dans une méta-analyse. Par la suite, les résultats ont été répliqués dans 9,498 cas et 9,748 témoins supplémentaires provenant de la UK Biobank. Parmi les 22 loci identifiés, 15 ont été précédemment associés avec les fonctions respiratoires et quatre n’avaient jamais été observés (EEFSEC, DSP, MTCL1, et SFTPD). Cette étude a permis de mieux comprendre l’architecture génétique de la maladie et de confirmer le lien existant entre les gènes associés aux fonctions respiratoires et la MPOC. Finalement, nous avons caractérisé les variations génétiques du gène SERPINA1 dans la population canadienne et testé le séquençage de l’ADN comme outil potentiel de diagnostic du déficit en alpha-1 antitrypsine. Pour ce faire, tous les exons codants du gène ont été séquencés dans 400 individus du projet pancanadien CanCOLD (Canadian Cohort of Obstructive Lung Disease). Nous avons identifié 19 variations génétiques dans le gène, dont 15 mutations faux sens et une nouvelle mutation. Une fois l’extraction d’ADN complété, le séquençage s’est effectuéet a permis de déterminer de façon définitive la nature de l’anomalie génétique sous-jacente. Ce projet a démontré que cette technique permettrait d'accélérer le diagnostic et de diminuer les coûts pour ainsi faciliter la prise en charge et le traitement des patients souffrant d’un déficit en alpha-1 antitrypsine. Les résultats obtenus au cours de ce doctorat permettent de mieux comprendre les gènes et les voies biologiques impliqués dans le développement de la MPOC.
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a complex disease characterized by airflow obstruction that is not fully reversible. Currently, no treatment existsto reverse COPD, which is predicted to be the third leading cause of mortality in the world by the year 2030. Important discoveries were made in the last decade, but the pathophysiology of the disease remains largely unknown. The aim of this thesis is to study the genetic component of COPD and more specifically 1) identify genes involved in the development of airflow obstruction, 2) identify lung eQTL in the major histocompatibility complex and find causal genes for lung function and respiratory diseases in this region, 3) find new susceptibility loci for COPD, and 4) evaluate the feasibility and effectiveness of DNA sequencing of the SERPINA1 gene as a single test to diagnose alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) and test the frequencies of AATD alleles in a Canadian COPD population. In the first study, we identified genes (CST3 and CD22) and signalling pathways (xenobiotic metabolism, apoptosis, protease–antiprotease and oxidant–antioxidant balance) involved in the development of airflow obstruction. We combined lung gene expression, whole genotyping data and clinical information’s from 1,111 subjects to identify potential causal genesand pathways. This study has identified underlying mechanisms implicated in the development of airflow obstruction. In the second study, westudied a critical genomic region for the immune system, the major histocompatibility complex (MHC). Previous studies have associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) located inside this locus with lung diseases and phenotypes (asthma, cystic fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia, lung cancer and lung function). We have identified new susceptibility genes for lung cancer (BTN3A2 and ZFP57), asthma (AGPAT1 and CDSN), lung function (MICB) and idiopathic interstitial pneumonia (AGPAT1). Results from this study provide important biological insights about previously associated SNPsin the MHC. We were also involved in the largest genome-wide association study (GWAS) on COPD. This GWAS was performed by the International COPD Genetics Consortium (ICGC) and identified 22 loci associated at genome-wide significance. Genotypes of 63,192 subjects (15,256 cases and 47,936 controls) from 26 studies were used in the meta-analysis. Results were further replicated in 9,498 cases and 9,748 controls from the UK Biobank. Among the 22 associated loci, 9 were previously associated with COPD, 15 with lung function and 4 (EEFSEC, DSP, MTCL1and SFTPD) werenovel loci. Our findings highlight new loci associated with COPD and demonstrate the genetic overlap between lung function and COPD. Finally, the frequencies of deficient SERPINA1 alleles were evaluated in Canadian patients with COPD and DNA sequencing was evaluated as a single test strategy to detect AATD. DNA sequencing of the coding regions of SERPINA1 was performed in 400 individuals from the CanCOLD study (Canadian Cohort of Obstructive Lung Disease). Nineteen genetic variants were identified, including 15 missense mutations and one new mutation. DNA sequencing of SERPINA1 revealed the true genetic nature of AATD and was demonstrated has an effective, fast, and inexpensive single test strategy to detect AATD. Studies presented in this thesis have identified genes and pathways involved in the development of COPD, which are new targetsfor future studies.

Introduction. Un retard de récupération de la fréquence cardiaque (RFC = fréquence cardiaque (FC) à l’effort maximal - FC 1 minute plus tard) reflète une dysfonction cardiaque autonome, associée à un mauvais pronostic. Objectifs. Comparer la RFC de patients avec maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) à celle de témoins; comparer la survie de patients MPOC selon leur RFC; vérifier l’influence d’une modification de RFC par réadaptation respiratoire sur la survie. Méthodes et résultats. La RFC de 147 patients MPOC et de 25 témoins étaient comparées (11±9 vs 19±9 battements, p<0,0001). Dans la MPOC, une RFC anormale (≤14 battements) était associée à un risque de mortalité de 5,12; IC 95% [1,54-17,00]. Après réadaptation (n=77), la persistance d’une RFC anormale augmentait le risque de mortalité (8,12; IC 95% [2,12-31,02]). Conclusions. La RFC est diminuée dans la MPOC et, lorsque anormale, présage une survie diminuée. Sa persistance après réadaptation s’associe à un mauvais pronostic.
Background. A delayed heart rate recovery (HRR = peak exercise heart rate (HR) – HR at 1-minute recovery) reflects cardiac autonomic dysfunction, which is associated with a poor prognosis. Purpose. To compare HRR between patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and controls; to compare survival in patients with COPD according to HRR; to evaluate survival influence of HRR modification following pulmonary rehabilitation. Methods and results. HRR was compared between 147 COPD patients and 25 controls (11±9 vs 19±9 beats, p<0.0001). In patients with COPD, abnormal HRR (≤14 beats) was associated with a 5.12 mortality hazard ratio (CI 95% [1.54-17.00]). After pulmonary rehabilitation (n=77), persistent abnormal HRR represented a higher mortality risk (8.12; CI 95% [2.12-31.02]). Conclusions. HRR is decreased in COPD and, when abnormal, is linked with decreased survival. Persistent abnormal HRR after rehabilitation is associated with a poor prognosis.

Les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) sont généralement considérés comme ayant une survie à long-terme inférieure et un taux de complications post-opératoires plus élevé, lorsque comparés avec des patients non-MPOC, à la suite d’une chirurgie de résection pour cancer pulmonaire. Ce qui demeurait à préciser était de savoir si l’on avait également un impact sur la survie et sur le décours post-opératoire chez les patients ayant une MPOC de sévérité légère à modérée. Ce projet visait donc à caractériser et à comparer l’évolution post-opératoire de patients MPOC et non-MPOC en termes de complications et de survie à long-terme à la suite d’une chirurgie pour cancer pulmonaire ainsi que d’évaluer l’effet de la sévérité de la MPOC sur ces points. Dans cette étude, nous avons pu constater que la proportion de patients MPOC est élevée chez les patients opérés pour cancer pulmonaire et que ceux-ci ont en effet tendance à développer davantage de complications en post-opératoire. Nous n’avons constaté aucune influence statistiquement significative de la MPOC ou de sa sévérité sur la survie à long-terme à la suite de la chirurgie cependant. Les résultats de cette étude s’appliquent principalement aux patients ayant une MPOC de sévérité légère à modérée.
Patients suffering from chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are generally considered to have diminished long-term survival and higher rate of post-operative complications, when compared with non-COPD, following a resection surgery for lung cancer. What remained to be clarified was to know if the presence of mild to moderate COPD has an impact on survival and on post-operative evolution. This project aimed at characterizing and comparing the post-operative course of COPD and non-COPD patients in terms of complications and long-term survival following a surgery for lung cancer and to evaluate the effect of the severity of COPD on these outcomes. In this study, we observed that the proportion of patients with COPD was high in patients operated for lung cancer and that they indeed developed more complications in the post-operative period. However, we found no statistically significant influence of COPD or of its severity on long-term survival following the surgery. The results of this study are mainly applicable to mild and moderate COPD patients

Les patients atteints d’une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ont des exacerbations menant à une perte de leur qualité de vie. La documentation est incomplète quant à l’identité des microorganismes responsables, due à l’utilisation d’approches classiques, telle la culture de microorganismes. L’utilisation de nouvelles approches telles les méthodes d’écologie microbienne et le séquençage de nouvelle génération basées sur la biologie moléculaire permet l’identification de microorganismes, et ce, sans culture. Le microbiome de patients MPOC contrôles, stables et exacerbés ont été comparés. Une diminution de Proteobacteria ou de Firmicutes vers une augmentation de Firmicutes ou de Proteobacteria respectivement a été observée lors des exacerbations. Le microbiome de patients MPOC contrôles a été comparé à trois mois d’intervalle. Un débalancement de leur microbiome vers les Proteobacteria a été observé après trois mois. Ces résultats pourront mener à des traitements plus appropriés et plus ciblés afin d’accroître la qualité de vie des patients.
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients are often affected with exacerbation lowering their quality of life. The scientific community is unclear on which microorganism is responsible. This confusion is due mostly because of the culture techniques that are used to evaluate the presence of pathogens. The use of new approaches such as microbial ecology techniques and next generation sequencing based on molecular biology can identify the presence of bacteria without the need of culture. The microbiome of control, stable and exacerbated COPD patients was compared. Principal microbiome shift during exacerbation was a proportional reduction in Proteobacteria or Firmicutes and enrichment in Firmicutes or Proteobacteria respectively. The microbiome of control COPD patients was compared at baseline and three months later. Their microbiome shifted over a period of three months towards Proteobacteria. This study could lead to a better understanding of exacerbation and a better quality of life for COPD patients.

Altération de la régénération musculaire dans la maladie pulmonaire obstructive chronique. La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est caractérisée par une obstruction bronchique irréversible et progressive. L’atrophie musculaire périphérique y est fréquente et a un impact négatif sur la capacité fonctionnelle et la survie des sujets atteints. Toutefois, on ignore si une altération du processus de régénération musculaire est un processus ayant cours dans l’atrophie musculaire périphérique. Le but de la présente thèse était donc d’étudier les cellules satellites, principales cellules responsables de la régénération musculaire dans les muscles périphériques de patients ayant une MPOC. Dans un premier temps, nous avons évalué l’historique de réplication du tissu musculaire et la sénescence des cellules satellites. Les changements morphologiques ayant lieu dans le muscle au cours de la progression de la maladie rendent le muscle plus susceptible aux dommages, induisant un raccourcissement prématuré des télomères. Un raccourcissement des télomères chez les sujets ayant une MPOC avec atrophie est concomitant avec une augmentation du nombre de cellules satellites sénescentes et de l’épuisement du potentiel de régénération compromettant le maintien de la masse musculaire chez ces sujets. Dans un deuxième et troisième temps, nous avons étudié les étapes amenant une cellule satellite vers une cellule musculaire dans les muscles périphériques et respiratoires de patients ayant une MPOC comparativement à des sujets contrôles. Les cellules satellites sont impliquées dans la réparation du tissu musculaire. Dans les cellules satellites provenant des sujets ayant une MPOC, une altération de la prolifération et de la différentiation a été observée. Ces résultats sont compatibles avec une altération de la régénération musculaire pouvant conduire à l’atrophie musculaire dans la MPOC. Le quatrième volet de ce projet s’intéressait à l’impact d’un entraînement en résistance sur l’activité des cellules satellites et le rôle joué par la myostatine dans ce contexte. La littérature montre que l’exercice en résistance est bien toléré et aide les patients ayant une MPOC à retrouver une meilleure qualité de vie. Cependant, il semble qu’ils n’y répondent pas tous aussi bien que les sujets contrôles. La capacité de réponse des cellules satellites à un entraînement en résistance semble inadéquate, suggérant ainsi un défaut de leur activation. Dans la dernière étude de cette thèse, nous avons voulu évaluer l’impact de l’inflammation systémique en étudiant SAA1, une protéine de phase aiguë et p21, une protéine du cycle cellulaire dans la dégradation des protéines des cellules musculaires. Les liens de causalité entre l’affection primaire et les différentes comorbidités demeurent nébuleux dans la MPOC. SAA1 et p21 sont augmentés dans les muscles squelettiques des patients ayant une MPOC et par ailleurs, SAA1 est capable d’induire la dégradation des protéines musculaires. Cette thèse expose les premiers éléments impliquant l’altération de la régénération musculaire avec la dysfonction musculaire observée chez les patients ayant une MPOC. Ces résultats vont certainement contribuer au développement de nouvelles thérapies et stratégies d’intervention dans le but d’améliorer la qualité de vie des personnes atteintes d’une MPOC. En somme, les travaux effectués dans le cadre de la présente thèse montrent que plusieurs mécanismes agissent de concert avec l’inactivité physique afin d’induire le phénotype dysfonctionnel dans les muscles des patients ayant une MPOC.
Skeletal muscle regeneration is altered in skeletal muscles of patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Chronic Obstructive Pulmonary Disease is associated with an irreversible and a progressive airflow obstruction. In COPD, the loss of muscle mass has a significant impact on quality of life and is associated with premature death. Many biochemical factors have been proposed to trigger and perpetuate the skeletal muscle atrophy in COPD. The maintenance of peripheral muscle mass may be compromised in patients with COPD due to premature cellular senescence and exhaustion of the regenerative potential of the muscles. Shortening of telomeres in patients with COPD is consistent with an increased number of senescent satellite cells and an exhausted muscle regenerative capacity, compromising the maintenance of muscle mass in these individuals. Muscle mass maintenance relies on the delicate regulation between protein degradation, synthesis and the addition of new myonuclei from satellite cells. Comparing the signalisation involved in the skeletal muscle regeneration between two muscles with different levels of activation within the same subjects is an interesting strategy to evaluate the impact of local versus systemic factors in the regulation of skeletal muscle regeneration. Impaired satellite cell activation, proliferation and differentiation affecting skeletal muscle regeneration could contribute to the progression of muscle dysfunction in patients with COPD. Resistance training, as provided in pulmonary rehabilitation, is an essential tool to promote muscle hypertrophy and increase muscle strength. However, hypertrophic response to resistance training is heterogeneous in patients with COPD. Failure in satellite cell function can lead to delayed, impaired or failed recovery after muscle injury, and such failures become increasingly prominent in cases of progressive muscle disease. Although the inflammatory response has been linked to the initiation and development of muscle atrophy, discrepancies exist in the literature concerning the presence and the nature of systemic and/or local inflammatory response in patients with COPD. This inflammation could be linked to the skeletal muscle protein imbalance and ultimately atrophy. The quest to identify a key inflammatory factor that could orchestrate the signaling cascade involved in contractile protein synthesis/degradation or even tissue renewal in peripheral muscles of patients with COPD is of major importance for future direction in this research field. This thesis demonstrates for the first time the role played by satellite cells in muscle atrophy associated with COPD. Better knowledge of the regenerative capacity in the context of COPD will enhance the understanding of the atrophying process and deepen the reasoning on training interventions in this population.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) se caractérise par une obstruction non complètement réversible des voies aériennes. De récentes études de criblage génomique par association ont identifié quatre régions chromosomiques associées à la MPOC. Par contre, les mécanismes moléculaires responsables de ces associations génétiques demeurent inconnus. Dans le cadre de cette étude, nous avons obtenu les profils d'expression des gènes de tissus pulmonaires non-tumoraux et les génotypes de 1,2 million de variations génétiques pour ces mêmes patients. Les analyses furent effectuées sur 1111 sujets provenant de trois cohortes. Des marqueurs génétiques influençant l'expression des gènes dans les poumons, c.-à-d. « expression Quantitative Trait Loci » (eQTLs) pulmonaires, furent identifiés dans les régions chromosomiques d'intérêts. Les résultats de ce mémoire démontrent que HHIP serait le gène causal dans la région 4q31, alors que les évidences pointent vers les gènes FAM13A et EGLN2 pour les régions 4q22 et 19q13, respectivement.
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by airflow obstruction that is not fully reversible. Recent genome-wide association studies have identified four susceptibility loci robustly associated with COPD. However, the genetic mechanisms mediating the risk within these loci remain to be found. In this study, genome-wide gene expression profiles of non-tumor lung specimens and blood-DNA from the same patients were genotyped for 1,2 million SNPs. The analyses were performed on 1111 subjects from three cohorts. Genetics variations influencing gene expression levels in lung samples, i.e. lung expression quantitative trait loci (eQTLs), were identified in the COPD susceptibility regions (4q22, 4q31, 19q13). The results of this thesis demonstrated that HHIP is the most likely causal gene at 4q31, while the evidences supported the contribution of the FAM13A and EGLN2 genes at 4q22 and 19q13, respectively.