Academic literature on the topic 'Prédiction génomique'

Depuis quelques décennies, de nombreux outils technologiques initialement destinés à l’étude de la génomique humaine ont été rapidement déployés chez les animaux d’élevage, dont les chevaux. Tout d’abord, le génotypage permet l’analyse des variations génétiques dans l’ADN génomique d’un organisme : par exemple, les marqueurs microsatellites, séquences répétées présentes partout dans les génomes eucaryotes ou bien les SNP (Single Nucleotide Polymorphism) qui correspondent à des variations d’une seule base nucléotidique. En laboratoire, le génotypage est actuellement utilisé pour la réalisation des contrôles de filiation ou pour la recherche d’un caractère d’intérêt et des maladies monogéniques équines. La technologie de séquençage permet, quant à elle, de déterminer la séquence nucléotidique d’un fragment d’ADN ou d’un génome entier : ainsi, Twilight, premier cheval dont le génome a été entièrement séquencé en 2009. D’autres alternatives au séquençage permettent de mesurer l’expression des gènes dans un tissu donné par une approche de transcriptomique (ou RNAseq), de comprendre la régulation de cette expression génique par des études épigénétiques ou bien de connaître le microbiote d’un échantillon par analyse métagénomique. L’ensemble de ces développements génomiques offre de belles perspectives pour le diagnostic équin de demain grâce à une meilleure connaissance des maladies multifactorielles et la mise en place d’une médecine personnalisée. Ces outils apporteront également des éléments nouveaux aux professionnels de la filière en termes d’élevage ou de sélection ainsi qu’une amélioration de la prédiction des aptitudes au sport des chevaux athlètes.

Les marqueurs génétiques sont des différences entre chevaux dans la séquence de l’ADN. L’outil puce SNP (Single Nucleotid Polymorphism) permet de génotyper 60 000 différences ponctuelles d’une base de l’ADN pour un coût inférieur à 50 € (hors brevets). La chaîne de traitement de l’information génomique sera opérationnelle en France en 2025 pour tout cheval soumis au contrôle de filiation. Pour les caractères mono- ou oligo-géniques tels que les robes ou certaines pathologies, ce génotypage permet de déduire directement le phénotype du cheval et de gérer les accouplements à risque. Certains caractères complexes sont sous l’influence de gènes à effet majeur : la qualification et l’absence de faute aux allures pour le Trotteur Français, la distance en course pour le Pur-Sang anglais, la taille pour beaucoup de chevaux de selle. Dans ce cas, la connaissance du génotype augmente les probabilités de réalisation du caractère concerné, mais le résultat n’est pas binaire. Enfin, pour les caractères complexes, une évaluation incluant toutes les données génomiques permet une augmentation de la précision et une meilleure prédiction des performances des produits.

Le programme PhénoFinlait a permis de nombreux développements en matière d’analyse du lait, de mise en relation des facteurs d’élevage et d’alimentation avec la composition fine du lait, et de déterminisme génétique des acides gras et protéines. Cela a été permis, en particulier, par un suivi de quelques 1500 fermes privées. Les filières laitières françaises, bovines, caprines et ovines, disposent, à l’issu de ce programme d’équations d’estimation en routine à partir des données spectrales MIR de la composition fine du lait en acides gras et protéines ; d’une nouvelle méthode hautement résolutive d’analyse qualitative et quantitative des protéines du lait ; de référentiels sur les liens entre les systèmes d’élevage et d’alimentation et la composition fine du lait, allant jusqu’à un outil de prédiction de sa composition en quelques acides gras d’un mois sur l’autre ; de populations de référence pour l’évaluation génomique et plus généralement d’une connaissance du déterminisme génétique de ces caractères. Au-delà de ces résultats, le programme PhénoFinlait est également à l’origine de méthodologies relatives à l’exploitation des spectres MIR éprouvées ainsi que de bases de données et de banques d’échantillons (lait et ADN) conséquentes, aisément mobilisables pour aller plus loin dans la caractérisation fine du lait ou pour explorer d’autres domaines (traçabilité des modes de production, suivi des animaux - santé, reproduction -, rejets de méthane entérique…). L’appropriation et la valorisation de ces acquis par les différentes filières est en cours, mais elle est encore très partielle car un travail conséquent d’explication et d’analyse cas par cas des modalités de valorisation les plus adaptées est nécessaire. Par ailleurs, plusieurs nouveaux projets sont issus ou s’appuient en partie sur l’investissement initial PhénoFinlait. Gageons que cela génère encore pendant plusieurs années des connaissances, références et outils nouveaux pour la recherche, les éleveurs et les filières françaises.

Pendant plusieurs dizaines d’années après la mise en place des programmes de sélection génétique, la découverte de nouvelles anomalies est restée sporadique. Cela a incité jusqu’à présent les gestionnaires de ces programmes à appliquer une politique d’éradication drastique des reproducteurs porteurs, combinée à la procréation de futurs reproducteurs non porteurs. Mais la situation est en train de changer avec l’avènement de la sélection génomique et des technologies associées, qui permettent de détecter les anomalies plus rapidement et donc en plus grand nombre. Il est donc indispensable de faire évoluer la façon de les prendre en compte dans les programmes de sélection. Un état de la situation dans la population doit d’abord être établi en estimant la fréquence allélique de l’anomalie et en caractérisant le statut des reproducteurs les plus importants avec les tests moléculaires disponibles, en particulier avec les puces à « Single Nucleotide Polymorphism » (SNP). Dans certains cas, une prédiction indirecte, à partir d’haplotypes ou d’imputation, permet de connaître le statut à la mutation des reproducteurs plus anciens avec une forte probabilité sans nécessité de ré-analyser leur ADN. Une fois ce bilan établi, les mesures à prendre dépendent du poids économique des anomalies qui est fonction de deux paramètres, le coût par individu atteint et la fréquence allélique dans la population. La méthode optimale permettant une éradication progressive des anomalies repose sur l’utilisation d’un objectif de sélection combinant les anomalies aux autres caractères. Une phase délicate à gérer, principalement au travers des accouplements, est celle de l’utilisation de reproducteurs porteurs durant la période de transition entre la découverte de l’anomalie et l’éradication complète. Enfin, il est rappelé qu’une mesure simple permettant de limiter l’émergence de nouvelles anomalies est d’utiliser un nombre élevé de reproducteurs tout en restreignant leur taille de descendance.

Avant-propos La demande mondiale en produits d’origine animale est en forte expansion1 et l’élevage est l’une des activités agricoles les plus fortement créatrices d’emploi et de valeur ajoutée, tant au niveau de la production et des services qu’elle utilise, que des filières de produits animaux. Mais dans le même temps, l’élevage doit faire face à des enjeux sociétaux qui nécessitent des évolutions importantes dans les modes de production : besoin de compétitivité encore accru, méthodes d’élevage contestées vis-à-vis des atteintes à l’environnement, du respect du bien-être animal et de l’usage des médicaments. Il s’agit de réfléchir ces défis au niveau européen et mondial. Produire plus, mieux et à moindre coût doit contribuer à assurer la sécurité alimentaire mondiale et à répondre aux attentes européennes en termes de systèmes de production et de marchés très diversifiés. L’Europe a ici une responsabilité toute particulière car si elle ne peut pas nourrir le monde, il est de sa responsabilité, en tant que région où la demande sociale est aujourd’hui la plus élevée, de montrer comment concilier production et environnement. Outre les innovations et les adaptations des systèmes d’élevage (cf. Numéro spécial de la revue « Quelles innovations pour quels systèmes d’élevage ? », Ingrand S., Baumont R. (Eds). INRA Prod. Anim., 27, 2), les réponses passent aussi par la recherche d’animaux qui soient d’une part, plus efficients pour transformer leur ration et plus faciles à élever dans une large gamme de conditions climatiques et de systèmes d’élevage et, d’autre part, adaptables face à des aléas climatiques, sanitaires ou économiques tout en préservant la santé, le bien-être et la qualité des produits. Par le passé, la recherche de la maximisation des performances de production (ex : vitesse de croissance, quantité de lait par lactation…) a conduit à des animaux de plus en plus spécialisés. Dans la plupart des filières, cette maximisation s’est accompagnée d’une dégradation des autres aptitudes d’élevage, aujourd’hui source d’inefficience en élevage. La recherche d’une plus grande robustesse (définie comme la capacité pour un animal d’exprimer son potentiel de production dans une large gamme d’environnements sans pour autant compromettre sa santé et son bien-être) devient une priorité. Dans le même temps,l’accès à des techniques d’exploration fonctionnelle toujours plus performantes, les innovations en cours d’appropriation ou à venir dans le domaine de la génomique ouvrent des perspectives d’investigation nouvelles plus précises. Dans ce contexte d’évolution des demandes et des possibilités d’investigation, les projets de recherche en sciences animales doivent être plus systémiques, prédictifs et permettre d’établir des relations fonctionnelles de plus en plus fines entre le phénotype des animaux, leur génotype et le milieu dans lequel il s'exprime. Face au développement spectaculaire des connaissances sur le génome, il y a un manque criant de connaissances sur l’expression des phénotypes, connaissances qui devraient permettre de répondre au mieux à une double finalité en termes d’exploitation de la variabilité des aptitudes animales : i) une sélection éclairée vers des objectifs majeurs pour améliorer l’efficience de la production et la robustesse des génotypes, et ii) un élevage de précision qui valorise la variabilité individuelle des animaux pour gagner en efficience et en résilience à l’échelle du troupeau, ou pour améliorer la conduite des animaux d’un génotype donné. En effet, d’un coté les progrès réalisés par la sélection génomique permettent aujourd’hui de repenser les critères de sélection et de les diversifier tout en raccourcissant les délais entre la définition des objectifs et l’amélioration effective des cheptels, mais cette sélection entraine de nouveaux besoins de phénotypage car elle nécessite la caractérisation d’unepopulation de référence. D’un autre coté, la connaissance plus fine de l’animal associée aux technologies en émergence de l’élevage de précision permettra de mieux piloter la conduite d’élevage pour améliorer l’efficience de l’alimentation ou de la reproduction par une approche individuelle à l’animal, ainsi que par la production d’alertes à destination de l’éleveur pour un diagnostic précoce des troubles permettant d’anticiper les ajustements requis. Le phénotypage est ainsi l’un des principaux défis que doit relever les recherches en production animale et a été reconnu comme tel par l’INRA. Deux types de phénotypage peuvent être envisagés : le phénotypage des caractères d’intérêt socio-économique et le phénotypage de caractères plus élémentaires. Les phénotypes d’intérêt socio-économique constituent la finalité recherchée. Ils résultent de mécanismes faisant appel à des régulations complexes, ils sont d’autant plus onéreux à mesurer qu’il s’agit de critères zootechniques qui doivent être observés sur des pas de temps longs. La recherche de phénotypes plus élémentaires et plus proches du mécanisme causal rend plus facile l’identification des gènes responsables. Ce phénotypage fin implique de réaliser des mesures particulièrement approfondies et à des échelles élémentaires (au niveau moléculaire, cellulaire, tissulaire…) des caractéristiques biologiques de l’animal qui expliquent un phénotype complexe observé à l’échelle de l’animal. Le phénotypage à haut débit signifie qu’une méthode de mesure des phénotypes fiable, automatisable et rapide est établie de sorte que le processus de mesure permette de générer un grand nombre de données dans un laps de temps court. Le haut débit peut s’appliquer au phénotypage fin tout comme à celui des caractères d’intérêt zootechnique. Les contributions significatives qui pourront être attendues d’un phénotypage animal fin et à haut débit concernent la biologie prédictive, à savoir la prédiction des performances à partir de caractères simples observables précocement, nécessaire notamment à la gestion des produits, à la conduite de l’élevage et à la sélection animale. Ce dossier propose le fruit d’une réflexion globale des chercheurs de l’INRA sur les perspectives qu’offre le phénotypage des animaux pour répondre aux enjeux des productions animales. Cette réflexion a eu pour objectif de définir les grands enjeux de connaissance autour du phénotypage animal et de faire émerger les questions de recherches prioritaires, transversales ou spécifiques aux différentes filières animales ainsi que les verrous techniques qui sont soulevés. Cette réflexion a été conduite par un groupe de douze chercheurs2 des départements de « Génétique Animale », « Physiologie Animale et Systèmes d’Elevage » et « Santé Animale » travaillant dans des disciplines et sur des espèces variées, missionné par la Direction Scientifique Agriculture de l’INRA. La réflexion de ce groupe s’est appuyée sur celle d’un collectif plus large de chercheurs INRA travaillant sur les animaux d’élevage par le biais d’un séminaire organisé en mai 2013 ainsi que par la rédaction partagée des articles de ce dossier. L’amélioration de la robustesse des animaux d’élevage étant un objectif central, le premier article de ce dossier développe une approche systémique de la robustesse des animaux d’élevage pour répondre au mieux à une double finalité en termes d’exploitation de la variabilité des aptitudes animales pour la sélection et pour la conduite de l’élevage. Les recherches sur le phénotypage doivent être accompagnées d’une ontologie générique c’est-à-dire d’une représentation et d’un langage communs pour partager les données et les connaissances, ainsi que l’explicite le second article de ce numéro. L’objet des trois synthèses suivantes est de mettre en perspective les fronts de science (phénotypage du microbiote intestinal), les enjeux de connaissance et les verrous techniques encore à lever pour permettre des productions animales de qualité (phénotypage de la qualité des produits) et en quantité (phénotypage de l’efficacité alimentaire), à moindres coûts économique et environnemental. 1 Selon la FAO et l’OCDE, la progression de la consommation de protéines d’origine animale sur la planète devrait se poursuivre au rythme de + 2 à + 3%/an au cours de cette décennie. Sur la période 2000-2050, la consommation totale des viandes devrait progresser de l’ordre de + 70% pour une population en augmentation de + 20%. Selon les mêmes sources et pour la même période la consommation de lait et produits laitiers dans les pays émergents devrait passer de 45 à 78 kg par habitant.

Maîtriser la qualité des produits issus des animaux d’élevage suppose de pouvoir l’objectiver à partir de mesures fiables, faciles d’utilisation et si possible précoces et non invasives. Les programmes de recherche-développement mis en place au sein des différentes filières animales (ruminants, porcins, volailles, poissons) concernent notamment i) la détection et la quantification des contaminants biologiques ou chimiques des produits, ii) la détermination de la composition et des propriétés technologiques des produits grâce à des méthodes alternatives aux mesures analytiques de laboratoire (mesures optiques ou par imagerie, mesures physiques non invasives), et iii) la recherche de marqueurs biologiques précoces de la qualité (marqueurs génétiques, expression de gènes ou de protéines, teneurs en métabolites) et leur validation par des approches de modélisation. Appliqué à un panel de plus en plus large de critères de qualité, ce phénotypage à haut débit est nécessaire au développement de la sélection génétique ou génomique, à la biologie prédictive et à l’élevage de précision.

La finalité d’un programme de sélection est de générer du progrès génétique dans les générations animales futures afin de répondreaux besoins alimentaires, nutritionnels, sociaux et environnementaux de demain. Les travaux pionniers en optimisation technique etéconomique des programmes de sélection des années 1970 à 1990 sont décrits dans cette synthèse. Maintenant, il s’agit d’accroître àla fois le nombre de caractères inclus dans les objectifs de sélection et la valeur prédictive des critères de sélection et des valeurs génétiquesprédites pour permettre le choix le plus fiable possible dès le plus jeune âge, de reproducteurs améliorateurs parmi les candidatsà la sélection. A ce titre, la sélection génomique est une véritable révolution dans la gestion des populations apparue dans la premièredécennie du 21ème siècle. L’organisation des programmes de sélection doit être revue en profondeur : la poursuite duraisonnement classique, c'est-à-dire la forte diffusion d’un petit nombre de reproducteurs élites est extrêmement dangereuse en termesde maintien d’une diversité génétique raisonnable au sein des populations animales, notamment si l’on raccourcit dans le mêmetemps l’intervalle entre générations en supprimant l’étape de contrôle sur descendance chez les bovins. Les objectifs de sélection doiventêtre adaptés, pour intégrer les nouveaux caractères, au fur et à mesure qu’ils seront évalués. Ce point est d’autant plus critiqueque des évolutions défavorables ont été constatées sur divers caractères fonctionnels et que la génétique devra s’intégrer dans uneplus grande diversité de systèmes de production pour répondre aux attentes sociétales.

Les systèmes biologiques présentent de nombreux phénomènes complexes, aux interactions encore plus complexes. La modélisation a pour but de faciliter l'étude et la compréhension des systèmes biologiques, par l'observation ou la simulation des modèles créés. Les réseaux d'interactions biomoléculaires sous-tendent ces modèles. Les travaux de thèse que nous présentons portent sur la prédiction systématique de réseaux d'interactions biomoléculaires, afin de fournir les éléments d'entrée nécessaires au processus de modélisation. Les deux thèmes centraux seront la prédiction de réseaux d'interactions protéine-protéine et l'extrapolation de voies métaboliques. Nous définissons tout d'abord un cadre formel d'extraction de graphes d'interactions dictée par des politiques, qui permet de créer des résumés intelligents à partir de jeux de données hétérogènes. Une séparation claire des tâches d'extraction et de visualisation de l'information nous permet d'exprimer différents algorithmes existants, estimant par exemple la qualité des réseaux d'interactions biomoléculaires prédits. Nous avons mis en oeuvre ce cadre formel dans le logiciel ProViz [Iragne et al., 2005]. Nous présentons par la suite, des méthodes informatiques d'extrapolation de voies métaboliques, inspirées du précédent formalisme et basées sur l'utilisation de voies de référence et sur une identification robuste d'équivalents fonctionnels. Ces méthodes nous permettent de prédire un ensemble de voies métaboliques centrales, formant la base de modèles pour des organismes dont seules les données génomiques sont disponibles. Les différents résultats, disponibles en ligne [Sherman et al., 2006] ou en cours de publication, nous permettent de valider notre approche.

Les stress abiotiques, tels que la salinité excessive ou la carence en nutriments, qui entraînent souvent une perte de rendement importante, constituent des défis majeurs pour l'agriculture mondiale. Ces stress sont particulièrement préjudiciables dans les régions confrontées à la pauvreté, à l'insécurité alimentaire et à la pénurie d'eau. L'amélioration de la résilience des cultures à haute valeur économique et nutritionnelle comme la tomate (Solanum lycopersicum L.) aux stress abiotiques pourrait offrir des avantages significatifs, à la fois sur le plan économique et en termes de santé publique. L'objectif de cette thèse est d'identifier les composantes génétiques de la tolérance aux stress abiotiques chez la tomate et d'explorer le potentiel de la prédiction génomique pour améliorer cette tolérance. Dans le premier chapitre, nous avons examiné l'architecture génétique de la tolérance à la carence en azote. Nous avons utilisé une méthodologie complète qui intègre la cartographie des QTL en utilisant une population multiparentale, une étude d'association à l'échelle du génome (GWAS) en utilisant un panel de diversité, et une analyse RNA-seq pour identifier les gènes candidats liés à la réponse à la carence en azote. Les deux chapitres suivants sont consacrés à l'étude de la tolérance au stress salin. Nous avons tout d'abord étudié plusieurs traits associés à l'accumulation de sodium dans différents organes et stades de développement de la plante dans le panel de GWAS, ce qui nous a permis d'identifier des QTLs et un gène candidat clé impliqué dans le transport du sodium au sein de la plante. En outre, nous avons également étudié l'impact du stress salin sur le métabolome des racines, en caractérisant les métabolites régulés de manière différentielle par le stress salin et en identifiant des biomarqueurs de la tolérance à la salinité. Des QTL et des gènes candidats liés à ces métabolites cibles ont été identifiés. Dans les derniers chapitres, nous avons utilisé la GWAS et la prédiction génomique dans des analyses multi-environnementales à l'aide d'un panel de diversité cultivé dans plusieurs conditions environnementales. Nous avons identifié des QTL d'interaction - dont les effets alléliques varient en fonction des conditions environnementales - et comparé différentes méthodologies GWAS. Nous avons également évalué l'efficacité de différents modèles de prédiction génomique pour améliorer la tolérance aux stress abiotiques. Cette étude a permis d'identifier plusieurs gènes candidats qui nécessitent une validation expérimentale plus poussée afin d'élucider leurs rôles fonctionnels et leurs applications potentielles dans les programmes de sélection. Les résultats préliminaires des modèles de prédiction génomique soulignent l'utilité de l'utilisation de ces approches pour prédire la tolérance aux stress abiotiques
Abiotic stresses, such as excessive salinity or nutrient deficiency, which often result in substantial yield losses, constitute significant challenges to global agriculture. These stresses are particularly detrimental in regions facing poverty, food insecurity and water scarcity. Improving the resilience of crops of high economic and nutritional value such as tomato (Solanum lycopersicum L.) to abiotic stresses could offer significant benefits, both economically and in terms of public health. The aim of this thesis is to identify the genetic components of abiotic stress tolerance in tomato and to explore the potential of genomic prediction to improve these traits. In the first chapter, we looked at the genetic architecture of nitrogen deficiency tolerance. We used a comprehensive methodology that integrates QTL mapping with multiparental population, genome-wide association study (GWAS) using a diversity panel, and RNA-seq to identify candidate genes related to nitrogen metabolism. The next two chapters are devoted to the study of salt stress tolerance. We first studied several traits associated with sodium accumulation in various plant organs and developmental stages in a GWAS panel, which enabled us to identify QTLs and a key candidate gene involved in sodium transport within the plant. In addition, we have also studied the impact of salt stress on the root metabolome, characterising metabolites differentially regulated by salt stress and identifying biomarkers of salinity tolerance. QTLs and candidate genes linked to these target metabolites have been identified. In the following two chapters, we engaged GWAS and genomic prediction in multi-environmental analyses using a diversity panel grown under a range of environmental conditions. We have identified interaction QTLs - whose allelic effects vary according to environmental conditions - and compared different GWAS methodologies. Then we have evaluated the effectiveness of various genomic prediction models for improving tolerance to abiotic stress. Our results revealed several candidate genes that require further experimental validation to elucidate their functional roles and potential applicability in breeding programmes. Preliminary results from genomic prediction models highlight the interest of using these approaches to predict tolerance to abiotic stresses, although further validation in breeding populations is required

L'évolution rapide des techniques de séquençage et de génotypage soulèvent de nouveaux défis dans le développement des méthodes de sélection pour les animaux d’élevage. Par comparaison de séquences, il est à présent possible d'identifier des sites polymorphes dans chaque espèce afin de baliser le génome par des marqueurs moléculaires appelés SNP (Single Nucleotide Polymorphism). Les méthodes de sélection des animaux à partir de cette information moléculaire nécessitent une représentation complète des effets génétiques. Meuwissen et al. (2001) ont introduit le concept de sélection génomique en proposant de prédire simultanément tous les effets des régions marquées puis de construire un index "génomique" en sommant les effets de chaque région. Le challenge dans l’évaluation génomique est de disposer de la meilleure méthode de prédiction afin d’obtenir des valeurs génétiques précises pour une sélection efficace des animaux candidats. L’objectif général de cette thèse est d'explorer et d’évaluer de nouvelles approches génomiques capables de prédire des dizaines de milliers d'effets génétiques, sur la base des phénotypes de centaines d'individus. Elle s’inscrit dans le cadre du projet ANR AMASGEN dont le but est d’étendre la sélection assistée par marqueurs, utilisée jusqu’à lors chez les bovins laitiers français, et de développer une méthode de prédiction performante. Pour cela, un panel varié de méthodes est exploré en estimant leurs capacités prédictives. Les méthodes de régression PLS (Partial Least Squares) et sparse PLS, ainsi que des approches bayésiennes (LASSO bayésien et BayesCπ) sont comparées à deux méthodes usuelles en amélioration génétique : le BLUP basé sur l’information pedigree et le BLUP génomique basé sur l’information des SNP. Ces méthodologies fournissent des modèles de prédiction efficaces même lorsque le nombre d’observations est très inférieur au nombre de variables. Elles reposent sur la théorie des modèles linéaires mixtes gaussiens ou les méthodes de sélection de variables, en résumant l’information massive des SNP par la construction de nouvelles variables. Les données étudiées dans le cadre de ce travail proviennent de deux races de bovins laitiers français (1 172 taureaux de race Montbéliarde et 3 940 taureaux de race Holstein) génotypés sur environ 40 000 marqueurs SNP polymorphes. Toutes les méthodes génomiques testées ici produisent des évaluations plus précises que la méthode basée sur la seule information pedigree. On observe un léger avantage prédictif des méthodes bayésiennes sur certains caractères mais elles sont cependant trop exigeantes en temps de calcul pour être appliquées en routine dans un schéma de sélection génomique. L’avantage des méthodes de sélection de variables est de pouvoir faire face au nombre toujours plus important de données SNP. De plus, elles sont capables de mettre en évidence des ensembles réduits de marqueurs, identifiés sur la base de leurs effets estimés, c’est-à-dire ayant un impact important sur les caractères étudiés. Il serait donc possible de développer une méthode de prédiction des valeurs génomiques sur la base de QTL détectés par ces approches
The rapid evolution in sequencing and genotyping raises new challenges in the development of methods of selection for livestock. By sequence comparison, it is now possible to identify polymorphic regions in each species to mark the genome with molecular markers called SNPs (Single Nucleotide Polymorphism). Methods of selection of animals from genomic information require the representation of the molecular genetic effects. Meuwissen et al. (2001) introduced the concept of genomic selection by predicting simultaneously all the effects of the markers. Then a genomic index is built summing the effects of each region. The challenge in genomic evaluation is to find the best prediction method to obtain accurate genetic values of candidates. The overall objective of this thesis is to explore and evaluate new genomic approaches to predict tens of thousands of genetic effects, based on the phenotypes of hundreds of individuals. It is part of the ANR project AMASGEN whose aim is to extend the marker-assisted selection, used in French dairy cattle, and to develop an accurate method of prediction. A panel of methods is explored by estimating their predictive abilities. The PLS (Partial Least Squares) and sparse PLS regressions and Bayesian approaches (Bayesian LASSO and BayesCπ) are compared with two current methods in genetic improvement: the BLUP based on pedigree information and the genomic BLUP based on SNP markers. These methodologies are effective even when the number of observations is smaller than the number of variables. They are based on the theory of Gaussian linear mixed models or methods of variable selection, summarizing the massive information of SNP by new variables. The datasets come from two French dairy cattle breeds (1172 Montbéliarde bulls and 3940 Holstein bulls) genotyped with 40 000 polymorphic SNPs. All genomic methods give more accurate estimates than the method based on pedigree information only. There is a slight predictive advantage of Bayesian methods on some traits but they are still too demanding in computation time to be applied routinely in a genomic selection scheme. The advantage of variable selection methods is to cope with the increasing number of SNP data. In addition, they are able to extract reduced sets of markers based of their estimated effects, that is to say, with a significant impact on the trait studied. It would be possible to develop a method to predict genomic values on the basis of QTL detected by these approaches

La sélection génomique, qui a révolutionné la sélection génétique des bovins laitiers notamment, est désormais envisagée dans d’autres espèces comme l’espèce caprine. La clé du succès de la sélection génomique réside dans la précision des évaluations génomiques. Chez les caprins laitiers français, le gain de précision attendu avec la sélection génomique était un des questionnements de la filière en raison de la petite taille de la population de référence disponible (825 mâles et 1945 femelles génotypés sur une puce SNP 50K). Le but de cette étude est d’évaluer comment augmenter la précision des évaluations génomiques dans l’espèce caprine. Une étude de la structure génétique de la population de référence caprine constituée d’animaux de races Saanen et Alpine, a permis de montrer que la population de référence choisie est représentative de la population élevée sur le territoire français. En revanche, les faibles niveaux de déséquilibre de liaison (0,17 entre deux SNP consécutifs) de consanguinité et de parenté au sein de la population, similaires à ceux trouvés en ovins Lacaune, ne sont pas idéaux pour obtenir une bonne précision des évaluations génomiques. De plus, malgré l’origine commune des races Alpine et Saanen, leurs structures génétiques suggèrent qu’elles se distinguent clairement d’un point de vue génétique. Les méthodes génomiques (GBLUP ou Bayésiennes) « two-step », basées sur des performances pré-corrigées (DYD, EBV dérégressées) n’ont pas permis une amélioration significative des précisions des évaluations génomiques pour les caractères évalués en routine (caractères de production, de morphologie et de comptages de cellules somatiques) chez les caprins laitiers. La prise en compte des phénotypes des mâles non génotypés permet d’augmenter les précisions des évaluations de 3 à 47% selon le caractère. L’ajout des génotypes de femelles issues d’un dispositif de détection de QTL améliore également les précisions (de 2 à 14%) que ce soit pour les évaluations two steps ou les évaluations basées sur les performances propres des femelles (single step). Les précisions sont augmentées de 10 à 74% avec les évaluations single step comparées aux évaluations two steps, ce qui permet d’atteindre des précisions supérieures à celles obtenues sur ascendance. Les précisions obtenues avec les évaluations génomiques multiraciales, bicaractères et uniraciales sont similaires même si la précision des valeurs génomiques estimées des candidats à la sélection est plus élevée avec les évaluations multiraciales. La sélection génomique est donc envisageable chez les caprins laitiers français à l’aide d’un modèle génomique multiracial single step. Les précisions peuvent être légèrement augmentées par l’inclusion de gènes majeurs tels que celui de la caséine αs1 notamment à l’aide d’un modèle « gene content » pour prédire le génotype des animaux non génotypés
Genomic selection which is revolutionizing genetic selection in dairy cattle has been tested in several species like dairy goat. Key point in genomic selection is accuracy of genomic evaluation. In French dairy goats, gain in accuracy using genomic selection was questioning due to the small size of the reference population (825 males and 1 945 females genotyped). The aim of this study was to investigate how to reach adequate genomic evaluation accuracy in French dairy goat population. The study of reference population structure (Alpine and Saanen breeds) showed that reference population is similar to the whole population of French dairy goats. But the weak level of linkage disequilibrium (0.17 between two consecutive SNP), inbreeding and relationship between reference and candidate population were not ideal to maximize genomic evaluation accuracy. Despite their common origin, genetic structure of Alpine and Saanen breeds suggested that they were genetically distant. Two steps genomic evaluation (GBLUP, Bayesian) based on performances corrected for fixed effect (DYD, deregressed EBV) did not improve genetic evaluation accuracy compared to classical evaluations for milk production traits, udder type traits and somatic cells score classically selected in French dairy goat. Taking into account phenotypes of ungenotyped sires increased genomic evaluation from 3 to 47% depending on the trait considered. Adding female genotypes also improved genomic evaluation accuracies from 2 to 4% depending on the method (two steps or single step) and on the trait. When using gemomic evaluation directly based on female performances (single step), accuracy of genomic evaluation reach the level obtained from ascendance in classic evaluation which was not the case using two steps evaluations. Genomic evaluation accuracies were similar when using multiple-trait model, multi-breed or single breed evaluation. But accuracies derived from prediction error variances were better when using multi-breed genomic evaluations. Genomic selection is feasible in French dairy goats using single step multi-breed genomic evaluations. Accuracies could be slightly improved integrating major gene as αs1 casein especially when using « gene content » approach to predict genotypes of ungenotyped animals

Analyse intégrative de données génomiques et pharmacologiques pour améliorer la prédiction de la réponse aux thérapies cibléesL'utilisation de thérapies ciblées dans le contexte de la médecine personnalisée du cancer a permis d’améliorer le traitement des patients dans différents types de cancer. Cependant, alors que la décision thérapeutique est basée sur une unique altération moléculaire (par exemple une mutation ou un changement du nombre de copies d’un gène), les tumeurs montrent différents degrés de réponse. Dans cette thèse, nous démontrons que la décision thérapeutique basée sur une unique altération n’est pas optimale et nous proposons un modèle mathématique intégrant des données génomiques et pharmacologiques pour identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs de la réponse thérapeutique. Le modèle a été construit à partir de deux bases de données de lignées cellulaires (the Genomics of Drug Sensitivity in Cancer, GDSC and the Cancer Cell Line Encyclopedia, CCLE) et validé avec des données de lignées et des données cliniques. De plus, nous avons également développé une nouvelle méthode pour améliorer la détection des mutations somatiques à partir de données de séquençage d'exomes complets et proposons un nouvel outil, cmDetect, disponible gratuitement pour la communauté scientifique
Integrated analysis of genomic and pharmacological data to better predict the response to targeted therapiesThe use of targeted therapies in the context of cancer personalized medicine has shown great improvement of patients’ treatment in different cancer types. However, while the therapeutic decision is based on a single molecular alteration (for example a mutation or a gene copy number change), tumors will show different degrees of response. In this thesis, we demonstrate that a therapeutic decision based on a unique alteration is not optimal and we propose a mathematical model integrating genomic and pharmacological data to identify new single predictive biomarkers as well as combinations of biomarkers of therapy response. The model was trained using two public large-scale cell line data sets (the Genomics of Drug Sensitivity in Cancer, GDSC and the Cancer Cell Line Encyclopedia, CCLE) and validated with cell line and clinical data. Additionally, we also developed a new method for improving the detection of somatic mutations using whole exome sequencing data and propose a new tool, cmDetect, freely available to the scientific community

Le mélanome est un cancer de la peau dont l'incidence double tous les dix ans depuis quarante ans. C'est une pathologie multigénique et multifactorielle. Des études épidémiologiques ont permis d'établir le rôle causal des radiations UV aiguës dans l'induction du mélanome. Cet effet cancérogène des UV a été attribué principalement aux UVB, l'action complémentaire des UVA n'étant pas totalement confirmée. En dépit de ces données, le rôle des UVB dans la genèse du mélanome photo-induit reste mal cerné au niveau biologique. De plus, l'identification des sujets à risque pour le mélanome à partir des gènes de susceptibilité actuellement identifiés, est très difficile, imparfaite. Notre laboratoire s'intéresse à la recherche de nouveaux marqueurs biologiques de susceptibilité au mélanome, et à une meilleure compréhension de la mélanocarcinogenèse, afin d'étayer les études épidémiologiques sur le mélanome et de proposer de nouvelles stratégies de prédiction du risque. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à une protéine de stress impliquée dans certains cancers : la "Pancreatitis Associated Protein-I" (PAP-I). Nous avons montré que celle-ci avait une interaction avec l'invasivité rencontrée dans le mélanome. La structuration du laboratoire a ensuite permis de mettre en place une stratégie plus globale de recherche et de caractérisation des gènes cibles de la mélanocarcinogenèse photo-induite, par une approche de génomique fonctionnelle. Des gènes fonctionnellement liés dans la réponse des mélanocytes au stress UVB ont été déterminés grâce à la technologie des micromatrices à ADN, appliquée à 9000 gènes humains. Parmi les 198 gènes modulés, 159 sont des gènes connus et 39 correspondent à des « Expressed Sequence Tag » (EST). Plusieurs arguments suggèrent que les gènes modulés ont une interaction forte avec la mélanocarcinogenèse. Certains d'entre eux pourraient représenter des gènes candidats pour les stratégies de prédiction moléculaire du risque chez les patients. Deux ESTs, l'EST46 et l'EST111, exprimées de manière différentielle dans les tumeurs et les cellules de mélanome, ont été choisies dans le but de caractériser leur séquence codante entière. Le transcrit entier de l'EST46, qui correspond à un nouveau gène UVB-sensible, a été déterminé. Il possède deux cadres de lecture ouverts potentiels, codant pour les protéines hypothétiques Mel46. 2 et Myo38. Nous avons pu voir, par surexpression instrumentale, que l'expression de ces deux protéines entraînait une diminution de la résistance des cellules de mélanome SK-MEL-2 au stress UVB. La détermination de la séquence du transcrit EST111 a posé plus de problèmes en raison de la présence de séquences répétées de type Alu et de son appartenance probable à une famille de protéines. Dans un programme parallèle du laboratoire, l'expression de ces deux ESTs, dans des mélanocytes naeviques, ainsi que celle d'autres gènes UVB-sensibles est déjà utilisée dans l'élaboration de cartographies d'expression génique en fonction du tableau clinico­épidémiologique. Le but de cette étude est de proposer une stratégie de prédiction du risque objective fondée sur la génomique fonctionnelle.

L’utilisation de prédicteurs - clinicopathologiques ou génomiques – améliore notre connaissance des cancers du sein et nous offre la possibilité de proposer aux patientes une information pertinente et objective mais surtout personnalisée. Dans ce travail, nous avons i) créé et validé un prédicteur clinicopathologique de non envahissement des ganglions non sentinelles en cas de métastase du ganglion sentinelle, ii) mis au point et proposé une méthodologie robuste de validation des modèles prédictifs, iii) comparé différentes méthodes permettant de développer des prédicteurs clinicopathologiques, iv) développé et comparé des prédicteurs clinicopathologiques et génomiques de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante, v) créé de deux signatures génomiques de la mutation de p53 sécifiques des tumeurs ER-positives et -négatives ; et un prédicteur spécifique du risque de métastases cérébrales. Ces prédicteurs permettent d’optimiser la prise en charge des malades en identifiant des sous groupes spécifiques de patientes. Dans l’idéal, ces prédicteurs permettraient de proposer des traitements « à la carte ».

Le maïs (Zea mays L.) est la plante la plus cultivée au monde. Pour valoriser le fort effet d’hétérosis pour les caractères liés à la biomasse, la diversité génétique du maïs est structurée en groupes hétérotiques et les variétés cultivées sont majoritairement des hybrides F1 entre lignées de groupes complémentaires. La valeur hybride se décompose comme la somme de l’Aptitude Générale à la Combinaison (AGC) de chacune des lignées parentales et de l’Aptitude Spécifique à la Combinaison (ASC) du couple. En Europe du Nord, le maïs est souvent utilisé en ensilage destiné à l'alimentation animale. L’objectif de sélection est d’améliorer la productivité et d'assurer une bonne digestibilité du maïs ensilage. Les objectifs de cette thèse étaient : (i) d’estimer l’importance de l’AGC et de l’ASC dans la variance génétique hybride pour les caractères de qualité de l’ensilage, (ii) d’identifier les locus (QTL) impliqués dans ces caractères et d’étudier leur colocalisation avec des QTL de productivité, (iii) d’évaluer l’intérêt de la sélection génomique pour la prédiction des performances hybrides et (iv) de comparer l’efficacité de deux dispositifs de calibration des prédictions basés sur un factoriel ou l’utilisation classique de testeurs du groupe complémentaire. Dans le cadre du projet SAM-MCR, 6 familles biparentales connectées ont été créés dans les groupes « corné » et « denté » à partir de 4 lignées fondatrices. Dans une première phase, 822 lignées cornées et 802 dentées ont été génotypées pour 20k SNP et croisées selon un factoriel incomplet pour produire 951 hybrides, phénotypés pour des caractères de qualité et de productivité (étudiés par H. Giraud pendant sa thèse). L’analyse des caractères de qualité a montré une prédominance de l’AGC par rapport à l’ASC ainsi qu’une corrélation négative entre les caractères de qualité et le rendement. De nombreux QTLs multi-alléliques ont été détectés, la plupart spécifiques d’un groupe et dont certains colocalisent avec des QTL de rendement. Par validation croisée, la qualité de prédictions basées sur les QTL détectés s’est avérée plus faible que celle obtenue par prédiction génomique. La prise en compte de l’ASC n‘a pas permis d’améliorer sensiblement la qualité de prédictions des modèles. Dans une seconde phase, 90 lignées ont été choisies par groupe : 30 sélectionnées sur la base de leurs prédictions génomiques pour la productivité et la valeur énergétique et 60 choisies aléatoirement parmi les 6 familles. Ces lignées ont été croisées selon un factoriel incomplet pour produire 360 nouveaux hybrides : 120 issus des lignées sélectionnées et 240 issus des lignées choisies au hasard. Les 90 lignées de chaque groupe ont aussi été croisées à deux lignées fondatrices du groupe complémentaire (testeurs). Les hybrides issus des lignées sélectionnées se sont avérés plus productifs mais de moins bonne qualité. Nous avons confirmé la bonne qualité des prédictions génomiques obtenus dans le factoriel initial sur les nouveaux hybrides évalués dans d’autres environnements et après sélection et observé une bonne corrélation entre les AGC estimées dans le factoriel et dans le dispositif testeurs. Des dispositifs factoriels et testeurs ont été simulés en faisant varier la part d’ASC, le nombre d’hybrides et la contribution de chaque lignée dans le jeu de calibration. A moyens expérimentaux égaux, le dispositif factoriel s’est avéré plus efficace en termes de capacité prédictive et de gain génétique cumulé que le dispositif testeur (jusqu’à +50%) pour un caractère présentant de l’ASC et équivalent pour un caractère purement additif. Les résultats de cette thèse ouvrent de nouvelles perspectives pour revisiter les schémas de sélection hybrides en remplaçant l’évaluation des lignées candidates, classiquement faite sur testeur, par l’évaluation directe d’hybrides issus d’un factoriel incomplet. La mise en œuvre de tels dispositifs nécessitera de réorganiser la logistique des programmes de sélection
Maize (Zea mays L.) is the most cultivated crop in the world. To exploit the strong heterosis for traits related to biomass, the genetic diversity of maize is structured into heterotic groups and cultivated varieties are mainly F1 hybrids obtained by crossing lines from complementary groups. The hybrid value can be decomposed as the sum of the General Combining Ability (GCA) of each parental line and the Specific Combining Ability (ASC) of the cross. In northern Europe, maize is often used as silage for animal feed and the breeding objective is to improve productivity while ensuring a good energetic value and digestibility of the silage. The objectives of this thesis were: (i) to estimate the importance of GCA and SCA in hybrid genetic variance for silage quality traits, (ii) to identify loci (QTL) involved in these traits and to study their colocalization with QTL for productivity traits, (iii) to evaluate the interest of genomic selection for the prediction of hybrid performances and (iv) to compare the prediction accuracies of two calibration designs either based on a factorial or on the conventional use of testers from the complementary group. As part of the SAM-MCR project, 6 biparental connected families were created in the "flint" and "dent" groups from 4 founder lines. In a first phase, 822 flint and 802 dent lines were genotyped for 20k SNPs and crossed according to an incomplete factorial to produce 951 hybrids which were phenotyped for quality traits and for productivity traits (studied by H. Giraud during her phD). Quality trait analysis showed a predominance of GCA over SCA and a negative correlation between digestibility traits and silage yield. Several multi-allelic QTLs were detected, most of them being specific to one group. Several colocalizations were found with yield QTL. Using cross-validation, we observed that the predictive ability of models based on detected QTLs was lower than that obtained by genomic predictions. Considering the SCA did not improve model predictive abilities for most of the traits. In a second phase, 90 lines were chosen per group: 30 were selected based on their genomic predictions for productivity and the energetic value and 60 were randomly sampled from the 6 families. These lines were crossed according to an incomplete factorial to produce 360 new hybrids: 120 from selected lines and 240 from randomly chosen lines. The 90 lines of each group were also crossed to two lines of the complementary group (testers). Hybrids from the selected lines were more productive but had a lower silage quality. We confirmed the good accuracy of the genomic predictions obtained in the initial factorial on the new hybrids evaluated in other environments and after selection. We also observed good correlations between GCA estimated in the factorial and in the testcross design. Different factorial and testcross designs were simulated by varying the proportion of dominance/SCA, the number of hybrids and the contribution of each line to the calibration set. Considering the same number of hybrids in the calibration set, the factorial was more efficient in terms of predictive ability and cumulative genetic gain (up to + 50%) than the testcross design for traits showing SCA and was similar for purely additive traits. The results of this thesis open new perspectives to revisit hybrid breeding schemes by replacing the evaluation of candidate lines, classically made on testcross, by the direct evaluation of hybrids resulting from an incomplete factorial. The implementation of such designs will require reorganizing the logistics of selection programs

Bien que des approches non génétiques et génétiques aient été mises en œuvre pour améliorer l’efficacité alimentaire des animaux au cours des dernières années, le coût des aliments constitue encore la plus grande partie des coûts de production de nombreux systèmes d’élevage. De plus,une efficacité alimentaire non optimale augmente l’impact environnemental de l’élevage par gaspillage d'aliments. Au cours des dernières décennies, les progrès dans les technologies à hautdébit pour la gestion des animaux, notamment le développement de distributeurs automatiques d’aliment, permettent d’obtenir de nombreuses mesures répétées au cours du temps (donnée longitudinales) de la consommation individuelle des animaux. L'objectif de cette thèse était de développer de nouveaux modèles génétiques pour mieux quantifier le potentiel génétique des animaux pour l'efficacité alimentaire en utilisant ce type de données. Les données de 2435 porcs Large White en croissance provenant d'une expérience de sélection divergente pour la consommation résiduelle ont été utilisées au cours de cette thèse. Dans cette population, les mâles étaient pesés chaque semaine alors que les femelles et les mâles castrés étaient pesés tous les mois entre 10 et 23 semaines d’âge. Dans une première étape, nous avons comparé différentes approches pour prédire les poids corporels hebdomadaires manquants de ces animaux afin d’améliorer l’évaluation de leur efficacité alimentaire. Pour la période testée, une interpolation quasi linéaire basée sur les semaines adjacentes est la meilleure approche pour traiter les poids corporels manquants dans notre ensemble de données. Dans un second temps, différents modèles longitudinaux tels que les modèles de régression aléatoire (RR), les modèles antédependants structuraux (SAD) et les modèles de type « character process » ont été comparés pour l’analyse de l’efficacité alimentaire. La comparaison a été réalisée en se basant sur des critères d’ajustement aux données (Log vraisemblance, Critère d'Information Bayésien), sur les estimations des composantes de variances (estimations de l'héritabilité, des variances génétiques et des corrélations génétiques entre semaines) et sur la capacité prédictive (coefficients de concordance de Vonesh) de chaque modèle. Les résultats ont montré que le modèle SAD est le plus parcimonieux pour l’indice de consommation (IC) et la consommation résiduelle, deux mesures d’efficacité alimentaire. Ce modèle fournit également des capacités prédictives similaires à celles des autres modèles. Un critère de sélection combinant les prédictions des valeurs génétiques hebdomadaires de chaque animal a été proposé pour des applications pratiques dec es modèles dans un objectif de sélection. En outre, nous avons évalué comment l'information génomique pouvait améliorer la précision des prédictions des valeurs génétiques des animaux pour le gain moyen quotidien et la consommation résiduelle, en appliquant des approches génomiques « single-step » aux modèles RR et SAD. Les résultats obtenus ont montré que les précisions étaient faibles et les biais de prédiction importants pour les deux caractères, et qu’ils n'étaient pas améliorés par l’apport de l’information génomique. Enfin, nous avons montré que la sélection divergente pour la consommation résiduelle avait un impact majeur sur les trajectoires de l’indice de consommation et de la consommation résiduelle pendant la croissance dans chaque lignée. En conclusion, cette thèse a montré que la sélection pour des trajectoires d'efficacité alimentaire est faisable avec les informations disponibles actuellement. Des études supplémentaires sont nécessaires pour mieux évaluer le potentiel de l'information génomique avec ces derniers modèles et pour valider les stratégies de sélection sur ces trajectoires d’efficacité alimentaire au cours du temps dans la pratique
Although non-genetic and genetic approaches heavily improved feed efficiency in the last decades, feed cost still contributes to a large proportion of pork production costs. In addition, thelimited effi-ciency of feed use not only increases the environmental impact due to the waste of feed. Over the last decades, advances in high-throughput technologies for animal management,including automat-ic self-feeders, created a proliferation of repeated data or longitudinal data. The objective of this thesis was to develop new genetic models to better quantify the genetic potentialof animals for feed efficiency using longitudinal data on body weight (BW), feed intake and body composition of the animals. Data from 2435 growing Large White pigs from a divergent selectionexperiment for resid-ual feed intake (RFI) were used. In this population, males were weighted every week whereas fe-males and castrated males were weighted every month at the beginning of the test (10 weeks of age) and more often towards the end of the test (23 weeks of age). In a first step, different approaches investigated how to predict missing weekly BW for intermediate stages. For the tested period, a quasi linear interpolation based on the adjacent weeks is the best approach to deal with missing BW in our dataset. In a second step, different longitudinal models, such as random regression (RR) mod-els, structured antedependence models (SAD) and character process models, in which the covari-ances between weeks are accounted for, were compared. The comparison focused on best-fit to the data criteria (Loglikelihood, Bayesian Information Criterion), on variance components estimations (heritability estimates, genetic variances and genetic correlations between weeks) and on predictive ability (Vonesh concordance coefficients). The results showed that SAD is the most parsimonious model for feed conversion ratio (FCR) and for RFI, two measures of feed efficiency. The SAD model also provided similarpredictive abilities as the other models. A selection criterion combining the weekly breeding values was proposed for practical applications to selection. In addition, we evaluated the potential of genomic information to improve the accuracy of breeding value predictions for aver-age daily gain and residual feed intake, applying single step genomic approaches to the RR and SAD models. In our dataset, prediction accuracies was low for both traits, and was not much improved by genomic information. Finally, we showed that divergent selection for RFI had a major impact on the FCR and RFI profile trajectories in each line. In conclusion, this thesis showed that selection for trajectories of feed efficiency is feasible with the current available information. Further work is needed to better evaluate the potential of genomic information with these models, and to validate strategies to select for these trajectories in practice