Academic literature on the topic 'Présentation croisée'

RésumésCet article dessine une présentation programmatique du concept d’histoire croisée, de ses implications méthodologiques et de ses possibilités d’application concrète. L’histoire croisée prolonge les débats et réflexions qui, au cours de ces dernières années, ont été menés en sciences humaines et sociales autour des thèmes de la comparaison, des études de transfert, de la Connected ou de la Shared history. Elle invite à repenser les interactions entre sociétés ou cultures, entre disciplines et traditions savantes, plus généralement entre productions sociales et culturelles, en tenant compte à la fois des croisements empiriques qui se produisent au niveau des objets d’étude et des opérations par lesquelles le chercheur lui-même croise échelles, catégories et perspectives pour construire son enquête. L’article montre d’abord en quoi cette approche se distingue des démarches purement comparatives et des études de transfert. Il développe ensuite les principes d’une induction pragmatique et réflexive comme axe méthodologique majeur de l’histoire croisée. Enfin, en insistant sur la nécessité et les modalités d’une triple historicisation des objets, des catégories d’analyse et des procédures de recherche, il ouvre la voie à une réagrégation des éléments de connaissance permettant de conjuguer des préoccupations d’ordre empirique et réflexif.

Après des «Réflexions sur l'histoire des techniques» et une note liminaire de Lucien Febvre, qu ‘y trouvons-nous ? Trois articles principaux : deux sur des objets, le moulin à eau (c'est le grand article de Marc Bloch, toujours discuté aujourd'hui) et le gouvernail (par Guilleux de la Roërie), le troisième sur un individu, Taylor (par Georges Friedmann). Ils sont suivis de deux notes de Lucien Febvre, l'une énonçant les premières conclusions d'une enquête sur les forges de village en France, l'autre critiquant le premier volume d'A la lumière du marxisme, recueil d'articles sur les sciences et la technique écrits par des scientifiques communistes. Viennent ensuite cinq autres notes, plus courtes, de Charles Parain (recherches du généticien soviétique Vavilov sur l'origine des plantes cultivées), Jules Sion et Marc Bloch (commentaires sur les propositions du commandant Lefebvre des Noëttes), Louis Lacrocq (sur la croisée d'ogives) et Lucien Febvre (sur l'Institut d'Histoire des Sciences et des Techniques nouvellement créé).

Si les deux extrémités du continuum chronologique de la pratique photographique indienne – la période 1840-1910 d’une part, la fin du xxe siècle d’autre part – ont fait l’objet de recherches, on ignore encore comment, de manière concrète et détaillée, le médium, initialement aux mains des élites britannique et indienne, est devenu un phénomène de grande ampleur. À partir de l’étude croisée de diverses sources (visuelles, orales, écrites) rassemblées à la faveur d’une enquête de terrain de plusieurs mois, dont la logique méthodologique fait l’objet d’une présentation circonstanciée, cet article apporte un éclairage sur l’histoire de la photographie dans un espace géographique encore peu étudié, le sud de l’Inde. Avec Coimbatore – grand centre industriel – comme point focal, il dresse un panorama chronologique des évolutions géographiques et sociales de la pratique photographique au niveau micro. Construit autour de trois périodes clés, l’article propose ainsi une lecture spatialisée – focalisée sur la répartition géographique des studios, et de la consommation photographique – et socialisée – relative à l’évolution des profils des photographes et des clients – du processus de démocratisation de l’accès à la photographie à Coimbatore.

La relation entre l’enfant et la ville suscite l’intérêt grandissant des praticiens et chercheurs de diverses disciplines à travers le monde. Cette introduction propose de resituer les analyses contemporaines à la croisée de l’évolution des transformations urbaines et des changements dans les représentations de l’enfance. Se dessinent notamment des correspondances entre les diverses perspectives théoriques du rapport personne-environnement et la manière de concevoir l’enfant. Ainsi, la passivité des individus, implicite dans l’approche de disjonction, évoque la vision déterministe de l’enfance : on se préoccupe alors des effets de la ville sur une population « sans défense ». L’approche de conjonction présente au contraire l’enfant comme un acteur dynamique et conduit à explorer la ville au travers de son regard. Ce changement de posture amène les chercheurs et les praticiens à chercher à comprendre et à façonner avec les enfants leur milieu de vie. Par une brève présentation des contributions des collaborateurs à ce numéro, les auteurs signalent les principaux enjeux qui se dégagent des analyses autour de la mobilité des écoliers du primaire d’un point de vue urbanistique, de la socialisation au risque routier chez les enfants d’un point de vue psychologique, de la prise en compte des adolescents lors de l’aménagement des quartiers, des stratégies de survie de jeunes travailleurs ambulants dans le contexte urbain d’un pays en développement et de l’impact d’un dispositif d’apaisement de la circulation sur l’autonomie des enfants du point de vue de la géographie urbaine.

Les cellules dendritiques (DC) sont les seules présentatrices d'antigènes capables d'activer les lymphocytes T (LT) naïfs. Lors de l'infection par le VIH, elles sont cruciales pour initier les réponses immunitaires adaptatives indispensables au contrôle de la réplication virale. Nous avons mis en évidence un transfert d'antigènes du VIH aux DC, depuis des LT CD4 infectés vivants. Ces antigènes sont aussi efficacement présentés aux LT CD8 que ceux issus de débris apoptotiques, et plus efficacement que ceux du VIH libre. Nous avons aussi montré l'antigénicité de DC transfectées par des ARNm de gag du VIH. Ces résultats permettent d'envisager des thérapies contre les formes provirales issues des cellules quiescentes qui sont des réservoirs viraux difficiles à éradiquer. Dans un but de vaccination préventive, nous avons comparé des vecteurs vaccinaux rougeole, MVA, Ad5 et BCG, codant le gène gag du VIH. Nous montrons que les vecteurs viraux induisent une maturation incomplète des DC, tandis que le BCG induit une maturation complète, mais beaucoup d'IL1O. Nous avons alors restauré les propriétés déficientes de ces vecteurs par des agonistes des récepteurs de type Toll. Enfin nous montrons que les DC plasmacytoïdes (pDC) humaines peuvent effectuer la présentation croisée d'un vaccin lipopeptidique, et d'antigènes issus de LT CD4 infectés apoptotiques. La présentation croisée par les pDC pourrait conduire à la tolérance en l'absence d'une stimulation appropriée. Nous montrons qu'une stimulation par le virus de la grippe augmente les réponses effectrices induites par la présentation croisée des pDC. Ces résultats devraient améliorer les protocoles de vaccination contre le VIH
Dendritic cells (DC) are the only antigen presenting cells able to stimulate naive T lymphocytes. Upon HIV infection, they are crucial to initiate adaptive immune responses that control viral replication. We have shown the transfer of HIV antigens to DC from live infected CD4 T cells. These antigens were presented as efficiently as those from apoptotic infected CD4 T cells and much more effïciently than those from free HIV particles. We also showed the antigenic potential of HTV gag mRNA transfected DC. These results may be important in developing new therapies against provirus from resting cells that represent an important viral reservoir difficult to eradicate. To improve preventive vaccination, we compared the vaccinal vectors MV (measles), MVA, Ad5 and BCG, all encoding the HlV-1lai gag gene. We showed that the viral vectors induced an incomplete DC maturation, whereas BCG induces complete maturation but high levels of IL 10. We were able to restore these missing properties by using specific TLR agonists. Finally, we demonstrated that plasmacytoid dendritic cells (pDC) can cross-present a vaccinal lipopeptide and HIV antigens from infected, apoptotic CD4 T cells. Cross-presentation by pDC might lead to tolerance in vivo in the absence of an appropriate stimulation. We show here that stimulation with Influenza virus enhances effector responses induced by cross presentation by pDC. These results will hopefully be useful in designing new vaccination strategies against HIV

Les cellules apoptotiques représentent une source d’antigènes induisant une présentation croisée efficace. Notre travail a consisté à évaluer le potentiel des cellules vivantes en tant que source d’antigènes pour la présentation croisée. Nous avons montré que des DC internalisent du matériel cellulaire à partir de cellules vivantes et que ce mécanisme est actif et implique les PI3 Kinases, les récepteurs scavenger et des lectines. La capture d’antigènes à partir de fibroblastes exprimant l’ovalbumine (L-OVA), induit une activation des lymphocytes T CD8+ naïfs OT-I. In vivo, la capture de matériel cellulaire à partir de cellules vivantes par les DC a été démontré dans la rate par microscopie confocale en 3D. Les DC cultivées avec des cellules L-OVA vivantes induisent une activation de lymphocytes T OT-I naïfs, même en absence de DC endogènes capables de présenter l’épitope. Finalement, des DC cultivées avec des cellules vivantes portant des antigènes naturels induisent des réponses T naturelles plus fortes qu’à partir de cellules apoptotiques. La présentation croisée à partir de cellules vivantes doit être pris en compte dans le cadre de l’immunothérapie ou de l’autoimmunité

La présentation croisée dépendante du transporteur associé à la présentation antigénique (TAP) est considérée comme la voie de présentation croisée la plus efficace. La dépendance de TAP dans cette voie est interprétée comme une preuve de sa fonction de transport actif des précurseurs peptidiques dans les compartiments où a lieu le chargement des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH de classe I) : le reticulum endoplasmique (RE) et les vésicules endo-phagosomales. Dans ce travail, nous avons réexaminé ce concept en utilisant des cellules dendritiques TAP déficientes. L’outil principal utilisé lors des expériences est la pré-incubation des cellules dendritiques déficientes pour TAP toute une nuit à 26°C. Cette procédure est connue pour augmenter l’expression en surface cellulaire des molécules de classe I dans de telles cellules. Au cours de ce travail, nous avons trouvé que les cellules dendritiques déficientes pour TAP et pré-incubées à 26°C crossprésentent les antigènes particulaires avec une grande efficacité, égale ou souvent meilleure que des cellules normales. De façon surprenante, la restauration de la présentation croisée par la pré-incubation à 26°C est complètement abolie par les inhibiteurs du protéasome. Parallèlement, l’inhibition du protéasome n’a pas affecté la présentation croisée des antigènes particulaires qui ne nécessitent pas une digestion par le protéasome pour la génération des épitopes pour les lymphocytes T. Ce dernier résultat suggère que l'inhibition du protéasome dans nos expériences n’interfère pas avec la maturation du phagosome ou avec d'autres mécanismes cellulaires impliqués dans la présentation croisée. En revanche, cette inhibition semble affecter la protéolyse cytosolique des antigènes phagocytés. Pris ensemble, nos données expérimentales suggèrent que dans les cellules dendritiques déficientes pour TAP, les antigènes particulaires cross-présentés sont dégradés dans le cytosol par le protéasome,, retrotransloqués dans les phagosomes et / ou le réticulum endoplasmique pour être chargés sur les molécules de CMH de classe I (vraisemblablement les molécules de recyclage) de manière TAP indépendante. De manière surprenante, la normalisation des molécules CMH de classe I à la surface cellulaire par la pré-incubation à 26°C des cellules dendritiques déficientes pour TAP n'a aucun effet sur la présentation croisée d'antigènes internalisés par l’intermédiaire d’un récepteur membranaire. Ainsi, l'origine des molécules CMH de classe I et / ou leur chargement en peptides varie fortement entre les voies de présentation croisée endosomales et phagosomales. La présentation croisée phagosomale semble donc employer un nouveau mécanisme de transport des peptides du cytosol dans le compartiment de chargement des molécules CMH de classe I
The dominant role of TAP-dependent pathway(s) in cross-presentation is commonly interpreted as evidence for transport of cross-presented antigenic peptides into specialized cross-presentation compartments or into the perinuclear ER by the TAP transporters. I have re-examined this concept using TAP-deficient dendritic cells. The main tool used for these experiments were TAP - deficient dendritic cells pre-incubated overnight at 26°C, a procedure known to increase cell-surface expression of class I molecules in such cells. I found that TAP-deficient dendritic cells pre-incubated overnight at 26°C cross-present particulate antigens with an efficiency equal to, or exceeding that of wild type cells. Surprisingly, restoration of cross-presentation by pre-incubation at 26°C is abolished by proteasome inhibitors. At the same time, proteasome inhibition does not affect cross-presentation of a particulate antigen not requiring proteasomal proteolysis for the T cells epitope generation. The latter result suggests that proteasome inhibition as used does not interfere with phagosome maturation or other cellular mechanisms involved in the cross presentation, but instead inhibits cytosolic proteolysis of phagocytosed antigen. Taken together, my experimental data suggest that in TAP-deficient DCs, cross-presented particulate antigens are degraded in the cytosol by the proteasome and gain access to (presumably recycling) MHC class I molecules in phagosomes and/or the ER in a TAP-independent manner. Interestingly, normalization of cell surface MHC class I molecules by pre-incubation at 26°C of TAP-deficient DCs has no effect at all on cross-presentation of receptor-targeted antigen. Thus, the origin of MHC class I molecules and/or the mode of their peptide loading differ strikingly between the endosomal and phagosomal cross-presentation pathways. Moreover, phagosomal cross-presentation appears to employ a novel mechanism for peptide transport from the cytosol into an MHC class I loading compartment

Le récent essor dans l'identification d'antigènes exprimés par les cellules tumorales et reconnus par les lymphocytes T CD8+ a permis d'envisager le développement d'immunothérapies des cancers. Aujourd'hui, l'injection de cellules dendritiques (DC) exprimant des antigènes de tumeurs est considérée comme l'une des approches d'immunothérapie active les plus prometteuses. La source d'antigènes de tumeurs pour les DC reste un élément critique qui va déterminer l'efficacité de ces vaccins anti-tumoraux. Dans cette étude, nous avons mis en évidence la pertinence de l'utilisation de cellules apoptotiques exprimant des protéines de stress (HSP) comme stratégie de chargement d'antigènes de tumeurs pour les DC. En effet, nous montrons la faisabilité de générer des réponses T cytotoxiques spécifiquement dirigées contre des tumeurs de mésotheliome via la stimulation de lymphocytes T naïfs par des DC ayant phagocyté des corps apoptotiques exprimant des HSP. L'ensemble de ces résultats soulignent l'importance d'associer l'apoptose à des signaux dangers dans le but d'induire des réponses anti-tumorales
Over the past decade, the increasing knowledge in the molecular identification of tumour antigens that are capable of eliciting T-cell responses has revolutionised the field of cancer therapy. To date, injections of tumour antigen-expressing dendritic cells (DC) represent a promising of active immunotherapy strategy. However, the source of tumour-associated antigens (TAA) remains a critical issue which will further determine the efficacy of DC-based vaccines. In this study, we show the relevance of using heat shock proteins (HSP)-expressing apoptotic cells as TAA loading strategy for DC. Indeed, we demonstrate the feasibility of inducing mesothelioma tumour-specific cytotoxic T cell responses from stimulations of naïve T cells with DC loaded with HSP-expressing apoptotic cells. Altogether, these results emphasize the importance of providing danger signals to apoptosis in order to induce potent anti-tumour responses

Les cellules dendritiques (DC) sont spécialisées dans la capture, l’apprêtement et la présentation des antigènes. Elles ont développé une voie spécifique de présentation, la présentation croisée, leur permettant d’internaliser des antigènes exogènes, de les digérer et de les associer aux molécules du CMH de classe I afin de les présenter aux lymphocytes T CD8+. La présentation croisée est essentielle à la présentation d’antigènes qui ne sont pas synthétisés directement dans les DC (antigènes du soi, de tumeurs, de microorganismes n’infectant pas les DC) et donc à l’établissement de réponses T CD8+ anti‐infectieuses ou anti-tumorales. Son étude est donc primordiale pour la vaccination et pour l’immunothérapie mettant en jeu une présentation par les DC. Notre équipe a montré qu’à l’instar des cellules apoptotiques, les cellules vivantes sont une source d’antigènes efficace pour la présentation croisée par les DC in vitro et in vivo. Elle a ainsi montré que l’immunisation de souris avec des DC ayant capturé du matériel provenant de cellules vivantes permettait de protéger efficacement contre une tumeur dérivée de cellules de mélanome (B16) dans un protocole de type prophylactique. Durant ma thèse, j’ai pu montrer que cette immunisation était également très efficace dans un protocole de type thérapeutique. De façon surprenante, la protection et la réponse T CD8+ obtenues en utilisant des cellules vivantes comme source d’antigènes sont meilleures que celles obtenues avec des cellules apoptotiques. Les DC cultivées avec des cellules donneuses d’antigènes, vivantes ou apoptotiques, expriment des niveaux équivalents de molécules de costimulation. En revanche, les DC cultivées avec des cellules apoptotiques sécrètent plus d’IL--‐10, leur conférant un phénotype plus tolérogène. De plus, nous avons également montré que les antigènes tumoraux étaient mieux préservés au sein des cellules vivantes que des cellules apoptotiques, et que la quantité de complexes CMH--‐I/peptide à la surface des DC après culture avec des cellules vivantes était plus importante qu’après culture avec des cellules apoptotiques. Dans une seconde partie de ma thèse, je me suis attachée à caractériser les récepteurs et mécanismes impliqués dans le transfert d’antigènes provenant de cellules vivantes aux DC. J’ai pu montrer que ce transfert ne dépend ni de la sécrétion d’exosomes, ni du « cross-dressing ». En revanche, il est initié après un contact étroit avec les DC qui semble dépendre au moins en partie des récepteurs de type scavenger (SR) et de la calréticuline. Les images obtenues en microscopie suggèrent le passage de molécules de grande taille au sein d’une structure qui pourrait s’apparenter aux jonctions annulaires (Annular Gap Junctions). En effet, nous observons le passage de connexine 43 (Cx3) et de matériel cellulaire sous une conformation native (protéine GFP de 70kDa) provenant de la cellule vivante et colocalisant partiellement avec le marqueur d’endosomes précoces EEA-1 dans la DC. Cependant, l’utilisation de shRNA spécifique de la Cx43 indique que la présentation croisée ne nécessite pas son expression. Nos résultats suggèrent donc l’existence d’un mécanisme de communication intercellulaire permettant le passage d’antigènes de grande taille, qui pourraient ensuite être apprêtés par la DC
Dendritic cells (DC) are specialized in the capture, processing and antigen presentation. They have developed a special antigen presentation mechanism, known as cross-presentation, allowing them to internalize exogenous antigens, to digest and associate them to MHC class I molecules for presentation to CD8+ T lymphocytes. The cross-presentation is essential to the presentation of antigens that are not directly synthesized by the DC (self antigens, tumor antigens, microorganisms that don’t infect DC) and therefore to establish anti-infectious or anti-tumoral CD8+ T cell responses. His study is therefore essential for vaccination and immunotherapy involving a presentation by the DC. Our team showed that, like apoptotic cells, living cells are an efficient antigen source for cross-presentation by DC in vitro and in vivo. We have shown that immunization of mice with DCs that have captured material from living cells could protect effectively against a B16 melanoma challenge in a prophylactic model. During my PhD, I have shown that immunization was also very effective in a therapeutic model. Surprisingly, the protection and the CD8+ T cell response obtained using living cells as antigen source, are better than those obtained with apoptotic cells. DCs cultured with live or apoptotic antigen donor cells, expressed equivalent levels of costimulatory molecules. In contrast, DCs cultured with apoptotic cells secrete more IL- 10, giving them a tolerogenic phenotype. Furthermore, we have also shown that tumor antigens were better preserved within living cells than apoptotic cells, and the amount of MHC-I/peptide complexes at the surface of DC after culture with living cells was greater than after culture with apoptotic cells. In a second part of my thesis, I tried to characterize the receptors and mechanisms involved in the transfer of antigen from living cells to DCs. I have shown that this transfer is not dependent on exosomes transfer, nor on "cross-dressing". However, it is initiated after a close contact with the DC that seems to depend at least in part in scavenger receptors (SR) and calreticulin. The microscopy images obtained suggest the passage of large molecules in a structure, which may be similar to annular junctions (Annular Gap Junctions). Indeed, we observe the passage of connexin 43 (Cx3) and cellular material in a native conformation (GFP 70 kDa protein) from the living cell that partially colocalize with the early endosome marker EEA-1 in DCs. However, the use of an shRNA specific for Cx43 indicates that the cross-presentation does not require its expression. Our results suggest the existence of a mechanism of intercellular communication allowing the passage of large antigen, which could then be processed by DCs

Les cellules dendritiques (DC) sont spécialisées dans la capture, l'apprêtement et la présentation des antigènes. Elles ont développé une voie spécifique de présentation, la présentation croisée, leur permettant d'internaliser des antigènes exogènes, de les digérer et de les associer aux molécules du CMH de classe I afin de les présenter aux lymphocytes T CD8+. La présentation croisée est essentielle à la présentation d'antigènes qui ne sont pas synthétisés directement dans les DC (antigènes du soi, de tumeurs, de microorganismes n'infectant pas les DC) et donc à l'établissement de réponses T CD8+ anti‐infectieuses ou anti-tumorales. Son étude est donc primordiale pour la vaccination et pour l'immunothérapie mettant en jeu une présentation par les DC. Notre équipe a montré qu'à l'instar des cellules apoptotiques, les cellules vivantes sont une source d'antigènes efficace pour la présentation croisée par les DC in vitro et in vivo. Elle a ainsi montré que l'immunisation de souris avec des DC ayant capturé du matériel provenant de cellules vivantes permettait de protéger efficacement contre une tumeur dérivée de cellules de mélanome (B16) dans un protocole de type prophylactique. Durant ma thèse, j'ai pu montrer que cette immunisation était également très efficace dans un protocole de type thérapeutique. De façon surprenante, la protection et la réponse T CD8+ obtenues en utilisant des cellules vivantes comme source d'antigènes sont meilleures que celles obtenues avec des cellules apoptotiques. Les DC cultivées avec des cellules donneuses d'antigènes, vivantes ou apoptotiques, expriment des niveaux équivalents de molécules de costimulation. En revanche, les DC cultivées avec des cellules apoptotiques sécrètent plus d'IL--‐10, leur conférant un phénotype plus tolérogène. De plus, nous avons également montré que les antigènes tumoraux étaient mieux préservés au sein des cellules vivantes que des cellules apoptotiques, et que la quantité de complexes CMH--‐I/peptide à la surface des DC après culture avec des cellules vivantes était plus importante qu'après culture avec des cellules apoptotiques. Dans une seconde partie de ma thèse, je me suis attachée à caractériser les récepteurs et mécanismes impliqués dans le transfert d'antigènes provenant de cellules vivantes aux DC. J'ai pu montrer que ce transfert ne dépend ni de la sécrétion d'exosomes, ni du " cross-dressing ". En revanche, il est initié après un contact étroit avec les DC qui semble dépendre au moins en partie des récepteurs de type scavenger (SR) et de la calréticuline. Les images obtenues en microscopie suggèrent le passage de molécules de grande taille au sein d'une structure qui pourrait s'apparenter aux jonctions annulaires (Annular Gap Junctions). En effet, nous observons le passage de connexine 43 (Cx3) et de matériel cellulaire sous une conformation native (protéine GFP de 70kDa) provenant de la cellule vivante et colocalisant partiellement avec le marqueur d'endosomes précoces EEA-1 dans la DC. Cependant, l'utilisation de shRNA spécifique de la Cx43 indique que la présentation croisée ne nécessite pas son expression. Nos résultats suggèrent donc l'existence d'un mécanisme de communication intercellulaire permettant le passage d'antigènes de grande taille, qui pourraient ensuite être apprêtés par la DC.

Les traitements antirétroviraux combinés limitent la morbidité et la mortalité liées au SIDA après l'infection par le VIH, mais une hyperactivation du système immunitaire persiste, notamment au niveau des cellules myéloïdes, en corrélation avec une morbidité et une mortalité métabolique et cardio-vasculaire plus précoces que celles de la population générale. Il existe deux types de VIH ; l'infection par le VIH-2, prévalente en Afrique de l'Ouest et dans des communautés émigrées de cette région, conduit moins rapidement et moins fréquemment au SIDA que l'infection par le VIH-1, pour des raisons de relation hôte-virus encore à élucider. Lors de l'infection aigüe par le VIH-1, un pic sérique d'interféron (IFN) de type I et d'autres cytokines est observé, puis régulé négativement. Il est accompagné d'une forte réponse des gènes stimulés par l'IFN, qui persiste lors du passage à l'infection chronique, avec hyperactivation du système immunitaire. Les IFN de type I sont produits par toutes les cellules, mais en particulier par les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC). Les IFN de type III (lambda) sont liés à la résolution de l'infection par le VHC, mais leur production en réponse au VIH reste à explorer. Durant mon doctorat, j'ai montré pour la première fois qu'in vitro, le VIH-1 et le VIH-2 stimulent la production d'IFN-lambda par les PBMC de donneurs sains de façon comparable. Chez des donneurs sains, les pDC produisent ces IFN de façon intrinsèque, mais pas les autres DC myéloïdes. Les pDC ont également un rôle dans la réponse immunitaire adaptative contre le VIH. L’équipe a en effet montré qu’elles peuvent effectuer la présentation croisée d’antigènes de cellules mortes infectées par le VIH, comme le font les autres DC. Elles peuvent ainsi activer des réponses T cytotoxiques spécifiques qui vont éliminer les cellules infectées. J’ai étudié ce mécanisme et montré que l’activation spécifique des lymphocytes T par les pDC est potentialisée par une pré-activation non-spécifique. En effet, les pDC s’activent en présence du virus et sécrètent des cytokines qui pré-activent une production intracellulaire d'IFN-gamma par les lymphocytes T CD8. Ces lymphocytes ne relarguent l'IFN-gamma qu'après reconnaissance spécifique par leur récepteur T d'un complexe peptide-CMH. Les résultats de cette thèse pourraient donner une place aux IFN-lambda ou à leur inhibition dans l'arsenal thérapeutique contre le VIH, ainsi qu'à l'activation des pDC pour conduire à une meilleure détection et élimination des réservoirs viraux par présentation croisée
Combined antiretroviral treatments limit AIDS-related morbidity and mortality after HIV infection. But hyperactivation of the immune system persists, notably within the myeloid cell compartment, in correlation with metabolic and cardiovascular morbidity, which occurs earlier than in the general population. Two types of HIV have been described: HIV-2 infection, prevalent in West Africa and in emigrated communities originating from this area, leads less frequently and less rapidly to AIDS compared to HIV-1 infection, because of host-virus, which still need to be characterized. During acute HIV-1 infection, in the plasma, peak levels of type I Interferon (IFN) and other cytokines are observed, then they are down-modulated. A strong IFN stimulated gene (ISG) response is also observed. During chronic infection, the ISG response persists, with hyperactivation of the immune system. Type I IFN are produced by all cell types, but more specifically by plasmacytoid Dendritic Cells (pDC). Certain type III IFN (lambda) gene variants correlate with clearance of HCV infection, but IFN-lambda production in response to HIV remained to be studied. During my PhD, I showed for the first time that, in vitro, HIV-1 and HIV-2 induce IFN-lambda production by healthy donors PBMC at comparable levels. Plasmacytoid DC from healthy donors produce these IFN intrinsically, but not conventional DC. Plasmacytoid DC also have a role in the induction of adaptive immune responses against HIV. Our team demonstrated that they can crosspresent antigens from HIV infected apoptotic cells, like other DC. They can therefore activate specific cytotoxic T cell responses which eliminate infected cells. I studied this mechanism and showed that the activation of specific T cell by pDC is potentiated by non-specific pre-activation. Indeed, pDC become activated in the presence of virus and secrete cytokines which pre-activate intracellular IFN-gamma production by CD8 T cells. IFN-gamma is then secreted only after cognate MHC-peptide-T cell receptor interaction. The results of this thesis potentially give a role to IFN-lambda or their blockade in HIV treatment, and to the activation of pDC to induce better detection and elimination of HIV reservoirs through crosspresentation

Les Cellules Dendritiques (DC) constituent une population de cellules présentatrices d'antigène professionnelles capables d'activer les Lymphocytes T et d'initier une réponse immunitaire adaptative. En plus de leur capacité à présenter des antigènes exogènes et endogènes (du soi ou viraux) respectivement via les Complexes Majeurs d'Histocompatibilité (CMH) de classe II et de classe I, elles peuvent également capturer, apprêter et présenter des antigènes extracellulaires par le CMH-I. Ce processus, appelé Présentation Croisée («cross-presentation» ou PC), peut être réalisé selon deux voies, la voie vacuolaire et la voie cytosolique, majoritaire. Dans cette dernière, les antigènes sont phagocytés/endocytés avant d'être exportés depuis les phago/endosomes vers le cytosol où ils sont dégradés par le protéasome. Les peptides ainsi générés sont ensuite transférés par les transporteurs TAP dans le réticulum endoplasmique ou dans des compartiments intracellulaires, lieux de leur association aux molécules de CMH-I. Cependant, les mécanismes par lesquels les antigènes sont transférés depuis les endosomes/phagosomes vers le cytosol demeurent mal caractérisés. Deux hypothèses sont proposées pour tenter d'expliquer le déroulement de cette étape clé. La première suppose l'implication d'un transporteur tandis que la seconde avance que l'export des antigènes vers le cytosol résulterait d'une perturbation temporaire de la membrane endo/phagosomale. Longtemps rejeté, le modèle de la «rupture membranaire» nécessiterait la mise en oeuvre de mécanismes de réparation compensatoires pour contenir les dommages endomembranaires et ainsi préserver la viabilité cellulaire. Les travaux réalisés au cours de ma thèse ont porté sur l'étude de l'implication du complexe ESCRT-III (Endosomal Sorting Complex Required for Transport), responsable de la réparation des membranes biologiques, dans l'export cytosolique des antigènes et la PC. Nous avons montré que les DC CD8+, sous-population la plus efficace en termes d'export et de PC, présentent un plus grand nombre de dommages intracellulaires que leurs homologues CD11b+, suite à un traitement par une drogue lysosomotropique. Cette susceptibilité accrue quant à la survenue de dommages endomembranaires dans les DC CD8+ corrèle avec le recrutement de différents composants d'ESCRT-III spécifiquement dans les compartiments intracellulaires de cette sous-population de DC. Par ailleurs, dans une lignée de DC CD8+, l'extinction de l'expression de Chmp4b ou de Chmp2a, deux sous-unités effectrices du complexe, conduit à une augmentation drastique de l'export cytosolique d'un antigène modèle ainsi qu'à une amélioration spécifique de l'efficacité de la PC, in vitro et in vivo. Enfin, au regard de l'implication d'ESCRT-III dans la réparation de dommages membranaires causés par la formation de canaux d'octamères de phospho-MLKL au cours de l'induction de la nécroptose, nous avons étudié les interactions entre cette voie de mort cellulaire et l'export cytosolique des antigènes en supposant qu'en l'absence d'ESCRT-III, ces canaux persistent dans les membranes et sont à l'origine d'une perméabilité accrue, pouvant expliquer le phénotype d'export cytosolique. A la suite de l'inhibition pharmacologique de RIPK3, la kinase phosphorylant MLKL, nous observons une forte diminution de l'export cytosolique dans les DC déficientes pour ESCRT-III. Nos résultats démontrent un rôle majeur de la fonction réparatrice d'ESCRT-III dans la régulation de l'export cytosolique des antigènes et de la PC. Ils renforcent l'idée selon laquelle les antigènes sont exportés dans le cytosol des DC à la suite de perturbations membranaires, plutôt que par l'intermédiaire de transporteurs. La découverte de l'importance fonctionnelle d'ESCRT-III dans une voie immunologique illustre la cooptation de mécanismes eukaryotes ancestraux dans des fonctions propres aux vertebrés supérieurs, telles que l'initiation de réponses immunitaires adaptatives
Dendritic cells (DCs) play a central role in immune homeostasis by linking innate signals to adaptive responses. In addition to their capacity to expose exogenous antigens on Major Histocompatibility Complex (MHC) class II molecules or endogenous antigens (derived from self or viral proteins) on MHC class I, they also show a remarkable ability to take-up, process and present extracellular antigens on MHC class I molecules. This process, termed Cross-Presentation (CP) plays a critical role in eliciting Cytotoxic T Cell responses to tumors and pathogens that do not readily infect DCs. So far, two main intracellular pathways have been described for CP, namely the vacuolar and the cytosolic pathways, the latter being predominant in CD8+ DC at homeostasis. The first step of the cytosolic pathway resides in the phagocytosis of exogenous antigens that are subsequently exported into the cytosol, where they are processed by the proteasome. The resulting processed antigens can then be channeled through the TAP transporter into the endoplasmic reticulum or into intracellular compartments where they are loaded on MHC class I. While the contributions of the proteasome and TAP transporter to this process are now well established, the way endocytosed antigens gain access to the cytosol remains unclear and is a long-standing matter of controversy, that confronts two main models: transfer through specific transporters or rupture of endocytic membranes and leakage of luminal content. Although the latter hypothesis has been repeatedly dismissed owing to its presumable lack of control, we reasoned that it could only be operational if membrane damages were contained by effective repair, to preserve cell survival. My PhD work thereby focused on the possible implication of the ESCRT-III (Endosomal Sorting Complex Required for Transport) complex, the main repair system for biological membranes, in antigen export to the cytosol during antigen CP by DCs. We showed that CD8+ DCs, corresponding to the most efficient exporting and cross-presenting DC subset, display higher amounts to intracellular damages triggered by a lysosomotropic drug, compared to their CD11b+ counterparts. This increased susceptibility to intracellular damages in CD8+ DCs correlates with the observed enriched recruitment of ESCRT-III subunits in this DC subset's endocytic compartments, relatively to CD11b+ DCs. Additionally, in a CD8+ DC cell line, silencing of Chmp2a or Chmp4b, two effector subunits of ESCRT-III, enhances cytosolic antigen export, as well as in vitro and in vivo CP, without affecting MHC-II presentation. Finally, in the light of recent studies demonstrating that ESCRT-III is repairing steady-state necroptotic damages formed by channels of phospho-MLKL octamers, we studied interactions between the induction of necroptosis and export to the cytosol in ESCRT-III-silenced cells. We supposed that, in absence of a functional repair system, MLKL channels could persist at biological membranes (plasma or endocytic) and result in increased membrane permeability, possibly explaining the increased antigen export phenotype displayed by ESCRT-III-silenced cells. Indeed, following pharmacological inhibition of RIPK3, the kinase phosphorylating MLKL, we observed a strong reduction of antigen export to the cytosol in ESCRT-III-deficient DCs. Altogether, these results show a critical role for membrane repair in containing cytosolic antigen export and CP in DCs. They identify a new fundamental cellular mechanism involved in antigen CP and strengthen the idea that antigens are exiting intracellular compartments following membrane disruption, rather than through transporters. The discovery of the functional relevance of ESCRT-III in a key immunological pathway illustrates the fascinating co-option of ancestral cellular mechanisms present in early eukaryotes in new crucial functions specifically carried by higher vertebrates, such as the induction of adaptive immune responses

Malgré le statut immunologique particulier du système nerveux central (SNC), l'immunothérapie active représente une approche intéressante dans le traitement des tumeurs cérébrales. Loin d'être immunologiquement muet, le SNC possède même son propre réseau de cellules immunocompétentes spécialisées : les cellules microgliales. D'origine myeloïdes, elles sont capables de jouer le rôle de cellules présentatrices d'antigènes (CPA) après activation et sont idéalement situées pour induire une réponse immunitaire cytotoxique anti-tumorale efficace La manipulation de la microglie pour augmenter les réponses immunes représentent donc une approche thérapeutique particulièrement attractive dans le traitement de ces cancers. Afin de mieux caractériser les cellules microgliales, nous avons développé un modèle de souris rendues aplasique par irradiation, au sein duquel seule la microglie peut jouer le rôle de CPA. Ainsi, nous avons pu observé que dans des conditions adéquates (CpG-ODN, GM-CSF, sCD40L) les cellules microgliales sont douées in vivo d'une activité de présentation antigénique croisée et que celle-ci conduit à l'activation des LT CD8+ spécifique. En parallèle, nous avons évalué un protocole d'immunothérapie active dans un modèle préclinique de tumeur cérébrale basé sur l'implantation stéréotaxique de cellules E.G7-OVA. Ce protocole se base sur l'injection de CpG-ODN, une molécule d'origine microbienne permettant d'activer les cellules du système immunitaire et plus précisément les CPA infiltrant les tumeurs, et sur l'élimination temporaire des lymphocytes T régulateurs, des cellules qui assimilent les antigènes tumoraux à des peptides du soi et conduisent à l'anergie du système immunitaire. Les résultats obtenus montrent que ce traitement induit le rejet de la tumeur pour l'ensemble des souris et que ce rejet est dépendant de la présence des cellules NK (" natural killer ").

Ce chapitre propose une série de réflexions sur la manière d’appréhender les inégalités dans un contexte sociétal fortement hiérarchisé et marqué par un pluralisme normatif. Partant du constat que les inégalités ne sont intelligibles que replacées dans des rapports de pouvoir qui leur donnent sens, il s’interroge sur les processus de différenciation sociale et sur les usages sociaux que les acteurs font des situations inégalitaires dans des contextes historiques pluriels et imbriqués. Dans cette perspective, il s’agit non seulement de souligner l’importance de croiser les lectures de la stratification sociale, mais également de réfléchir aux ambivalences que les acteurs entretiennent avec les hiérarchies, à « l’écart entre l’injustice effective et l’injustice perçue », ainsi qu’aux rapports complexes entre mobilités et inégalités. A l’appui de ces réflexions, la présentation d’itinéraires de reconnaissance permet ici de mieux saisir les enjeux de dignité et les rapports ambigus entre normes et valeurs. Elle conduit, par ailleurs, à penser les rapports inégalitaires en termes de continuum, loin de toute vision linéaire et univoque des processus d’émancipation fondée sur le seul modèle d’égalité républicaine.

« Et cette eau elle-même, malgré tant de reflets : coins de ciel bleu, tuiles des toits, neige des cygnes voguant, verdure des peupliers du bord, s’unifie en chemins de silence incolores. » Georges Rodenbach L’eau constitue l’une des thématiques axiales de l’œuvre de Georges Rodenbach. Thématique commune à sa production scripturale dans son étendue, l’eau irrigue l’imaginaire poétique de l’écrivain. Pourquoi Bruges-la-Morte ? Bruges-la-Morte est le roman d’un veuf éploré qui a choisi Bruges, ville d’eau et de canaux, non pour y vivre mais pour y mourir, pour y dissoudre sa peine. Et, c’est à Bruges, la Venise Flamande, que Hugues Viane s’acharne à chercher le visage de sa femme « sur d’autres visages ». Précisons que l’élément aquatique se présente comme la véritable substance aussi bien du paysage que du travail analogique entrepris dans le roman. Récurrentes et labiles sont les particularités des images poétique et poétisante de l’eau. Plus intéressante nous semble le traitement des représentations de l’eau. Sujette à la modulation, à une distribution-redistribution sans cesse renouvelée, les images et les métaphores de l’onde fusent dans le roman. On se propose de faire découvrir comment la thématique de l’onde fait l’objet d’une configuration paradoxale. Elle est le réceptacle de la vie et de la mort (comme espace paradoxal, l’eau se présente comme la matérialisation d’un état de présence-absence). Nous analyserons comment l’eau, l’œil, le miroir et la photographie deviennent interchangeables. Ces mêmes surfaces, aux propriétés réfléchissantes et enchâssantes font l’objet de maintes associations analogiques. Nous verrons comment l’eau rodenbachienne est tantôt lascive et foncièrement féminine, tantôt inquiétante et violente. La dernière partie de la présentation constitue une réflexion métalinguistique portant sur le rapport eau / mots. L’eau comme espace de l’imaginaire et le roman comme espace de l’illusion.DOI: http://dx.doi.org/10.4995/XXVColloqueAFUE.2016.3068