Academic literature on the topic 'Pression artérielle centrale'

Jusqu'à ce jour, la pression artérielle a toujours été mesurée au niveau huméral par sphygmomanométrie. Il existe pourtant depuis quelques années un outil non invasif permettant d'estimer la pression régnant dans l'aorte. Cela est rendu possible grâce à la mesure par tonométrie d'aplanation de l'onde de pouls au niveau de l'artère radiale, avec conversion ultérieure en une onde de pression centrale par une méthode mathématique (fonction de transfert). Cette mesure peut nous renseigner au mieux sur la pression à proximité des organes cibles, une pression influencée par les ondes de réflexion connues pour augmenter la pression systolique en cas de compliance artérielle diminuée. De plus certaines études récentes montrent que pour une pression périphérique identique, des traitements antihypertenseurs différents n'ont pas le même impact sur la pression systolique centrale.

Diagnose und Behandlung der arteriellen Hypertonie sind notwendig, um die verbundene Mortalität und Morbidität zu reduzieren. Die Entscheidung zur Behandlung von Bluthochdruck basiert oft auf wiederholten Praxisblutdruckmessungen. Neue nicht-invasive Messungen wie die Pulswellengeschwindigkeit oder zentrale Blutdruckmessung können sich jedoch als nützlich erweisen, um das kardiovaskuläre Risiko mit mehr Präzision zu beurteilen. Die Pulswellengeschwindigkeit ist ein Marker für arterielle Steifigkeit, die einen unabhängigen Risikofaktor für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse darstellt. Nicht-pharmakologische und pharmakologische Therapien können arterielle Steifigkeit und zentralen Blutdruck beeinflussen. Weitere Studien werden allerdings benötigt, um zu entscheiden, ob diese Messungen als neue Standarduntersuchung für kardiovaskuläre Erkrankungen verwendet werden können.

Environ deux tiers des patients atteints de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) présenteront une instabilité hémodynamique avec recours aux vasopresseurs. Sous ventilation mécanique, la diminution de précharge du ventricule droit (VD) suite à l’augmentation de la pression pleurale et l’augmentation de la postcharge du VD secondaire à l’élévation de la pression transpulmonaire seront des phénomènes exacerbés en cas de SDRA. Les risques encourus sont une diminution du débit cardiaque global et l’évolution vers un cœur pulmonaire aigu (CPA). Le contrôle de la pression motrice, de la pression expiratoire positive et la lutte contre l’hypoxémie et l’hypercapnie auront un impact autant respiratoire qu’hémodynamique. L’échographie cardiaque tient un rôle central au sein du monitorage hémodynamique au cours du SDRA, à travers l’évaluation du débit cardiaque, des différentes pressions de remplissage intracardiaques et le diagnostic de CPA. Le cathéter artériel pulmonaire est un outil de monitorage complet, indiqué en cas de défaillance cardiaque droite ou hypertension artérielle pulmonaire sévère ; mais le risque d’effets indésirables est élevé. Les moniteurs utilisant la thermodilution transpulmonaire permettent un monitorage du débit cardiaque en temps réel et sont d’une aide précieuse dans l’évaluation du statut volumique. L’évaluation de la précharge dépendance ne doit pas s’effectuer sur les variabilités respiratoires de la pression pulsée ou du diamètre des veines caves, mais à travers l’épreuve de lever de jambe passif, le test d’occlusion télé-expiratoire ou encore les épreuves de remplissage titrées.

La pression centrale est le reflet de l'état hémodynamique du patient et son estimation se fait par l'acquisition de la pression artérielle radiale plus facilement accessible chez la majorité des patients en anesthésie-réanimation et soins intensifs. Cette thèse tente de résoudre les difficultés de l’évaluation de la pression centrale à partir du cathétérisme radial associé à un capteur de pression via une liaison hydraulique. Ces freins à l'évaluation sont :1.les altérations liées à la liaison hydraulique entre le cathéter radial et le capteur;2.les distorsions liées à l’arbre artériel entre le cœur et la périphérie (artère radiale). Il existe des cas cliniques où les propriétés de l’arbre artériel sont modifiées de telle sorte que la pression périphérique n’est plus le reflet de la pression centrale et donc ne peut plus l'estimer correctement. L'un de ces phénomènes est connu sous le terme de découplage entre pressions artérielles centrale et périphérique.Pour la première difficulté, le dispositif médical CAThétérisme Artériel Radial en Soins Intensifs (CATARSI) développé par AII Biomédical apporte une solution à ce problème en fournissant un indice de la qualité de la mesure par cathéter et liaison hydraulique.Dans les cas physiopathologiques entraînant une mauvaise estimation de la PA central, la possibilité d’alerter le personnel soignant sur l’apparition de ces situations serait optimale. Cette fonction pourrait être intégrée au dispositif CATARSI. Au préalable, il faut comprendre, évaluer et modéliser de manière précoce, les mécanismes mis en jeu dans ces situations cliniques particulières.Le travail de thèse s'articule donc selon 3 axes :1.Evaluation expérimentale, par oscillométrie et cathétérisme, de la mesure de la vitesse de propagation de l’onde de pouls le long de l’arbre artériel chez l’homme (Pression artérielle centrale, radiale, fémorale) en situation de découplage entre pression centrale/pression périphérique. Cette évaluation sera faite chez des patients en CEC (Circulation Extra-Corporelle) car ils peuvent présenter des découplages. Plusieurs phases de mesures sont prévues avant, pendant et après la CEC.2.Recherche et optimisation d’une méthode de détection automatique du découplage entre pression artérielle centrale et périphérique à partir de l’analyse du signal de pression radiale en continu et d’une mesure complémentaire effectuée par le clinicien avec un autre capteur sur proposition du dispositif CATARSI.3.Proposition d’un ou plusieurs modèles du segment central-radial de l’arbre artériel afin d’obtenir une meilleure évaluation de la pression artérielle centrale à partir de la mesure de pression radiale par cathéter pour ensuite intégrer de nouvelles fonctionnalités dans le dispositif CATARSI
Aortic pressure is generally recognized as a good index of the hemodynamic state of a patient. In intensive care units, aortic pressure is indirectly estimated via a radial catheter-tansducer system. The present study aims to remove the obstacles to a reliable evaluation of central pressure via the radial catheter-transducer system commonly used in clinics. These obstacles can be due to :1.technical problems occurring between the radial catheter and the sensor;}2.pathophysiological problems affecting the arterial tree between the heart and peripheral arteries. Several clinical situations have been identified in which alterations of the physical properties of the vasculature do not allow a reliable estimation of central arterial pressure using the common radial setting. One of these phenomena is the so called central-to-radial arterial pressure gradient.CATARSI, a medical device developped by AII SAS, affords a solution to the first group of problems by providing an index of the quality of the signal provided by the radial catheter-transducer system.Under pathophysiological conditions affecting the arterial vascualture of the patient, early detection of a mismatch between peripheral and central arterial pressure would also be of great clinical value. In this view, a new functionality could be develop to implement CATARSI. However, to achieve this goal, it is first necessary to understand, evaluate and modelize the precise pathophysiological mechanisms involved in these particular situations.The study contains three steps :1.Experimental evaluation, by oscillometry and catheterization, of AP propagation-time on the human arterial tree (aortic, radial, femoral arterial pressure) during a central-to-radial arterial pressure gradient. This evaluation has been carried out on patients undergoing Cardio Pulmonary Bypass (CPB). Several measurements have been performed: before, during and after CPB.2.Development and optimization of a method allowing the detection of an uncoupling between central and peripheral arterial pressure thanks to AP signal analysis in real time and a potential complementary measurement performed with CATARSI.3.Several central to radial arterial modelling propositions in order to present a better evaluation of central arterial pressure estimated by radial arterial pressure

L’innervation parasympathique du cœur est responsable de la régulation à court terme de la pression artérielle (PA), par le biais du contrôle battement par battement de la fréquence cardiaque. Une diminution de l’activité vagale est considérée comme indice de mauvais pronostic. La projection vagale du noyau ambigu sur le cœur constitue un chemin commun pour le baroréflexe cardiaque et le chemoreflexe de von Bezold Jarisch (BJ). Des mises au point récentes des techniques d’enregistrement extracellulaire des motoneurones cardiaques vagaux (CVM) chez le rat ont rendu un peu plus aisé l’exploration de ces deux réflexes. Ceci permet une meilleure compréhension des mécanismes et de sites d’action. 1) Un agoniste α-2 adrénergique, la clonidine, hypotenseur central, agit sur la régulation à court-terme de la PA. Le présent travail a montré une augmentation de l’activité unitaire des CVMs, et de la pente du baroréflexe cardiaque au niveau central (relation PA-CVM) quand la clonidine est administrée systémiquement, en dose croissante (10-100µg/kg i. V. ). Une analyse approfondie de l’activité des neurones a révélé un nouveau mécanisme d’action de la clonidine via des décharges rapides (« doublet »). 2) Une peptide natriuretique de type B (BNP), utilisée dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, a augmenté significativement la bradycardie et l’activité des CVMs lors de l’activation du réflexe BJ. La bradycardie, proportionnelle à l’activation vagale, fait conclure par logique soustractive que le site d’action du BNP est sur le bras afférent du réflexe. Une activation parasympathique centrale représenterait une solution dans le traitement des problèmes cardiovasculaires
The parasympathetic supply to the heart is responsible for the short-term regulation of blood pressure (BP), by controlling the heart rate (HR) on a beat-by-beat basis. Decreased cardiac vagal activity is considered an index of poor outcome. The vagal projection of the nucleus ambiguus on the heart is the common pathway for different cardiac reflexes, like the cardiac baroreflex and the von Bezold-Jarisch (BJ) chemoreflex. Recent advances in extracellular recording methods of cardiac vagal motoneurons (CVM) in rat made easier the exploring of these two reflexes. Thus, a better understanding of the mechanisms and sites of action of two drugs could be achieved. 1). An α-2 adrenergic agonist, clonidine, a central hypotensive, influences the short-term regulation of BP. The present work shows an increase of the activity of CVM, together with the slope of the cardiac baroreflex at central level (BP-CVM relationship) when clonidine is administered systemically, in cumulative doses (10-100µg/kg i. V. ). A deeper analysis of the CVM activity revealed a possible new mechanism of action of clonidine by fast firing (“doublet”). 2). B-type natriuretic peptide (BNP), used in the treatment of the heart failure, increased significantly the bradycardia and the CVM activity during the activation of the BJ reflex. The bradycardia is proportional to the vagal activation. This proves, by subtractive logic, that the BNP site of action is on the afferent arm of the reflex. Cardiac vagal activation is a solution in the treatment of cardiovascular disorders

L’aminopeptidase A (APA) est impliquée dans le cerveau dans la conversion de l’angiotensine II (AngII) en angiotensine III (AngIII) alors que l'aminopeptidase N métabolise l'AngIII en AngIV. L’AngIII, et non l’AngII comme établi à la périphérie, est l'un des principaux peptides effecteurs du système rénine-angiotensine (SRA) cérébral qui exerce un effet stimulateur tonique sur le contrôle de la pression artérielle (PA) chez le rat hypertendu. Par conséquent, l’APA, l'enzyme qui dans le cerveau donne naissance à l'AngIII, constitue une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de l’hypertension artérielle (HTA). Dans cet objectif, l'équipe du Pr B. P. Roques en collaboration avec notre laboratoire a développé une prodrogue du premier inhibiteur spécifique et sélectif de l'APA, l'EC33. Le RB150 est composé de deux molécules d'EC33 reliées par un pont disulfure. La présence de ce pont empêche le RB150 d'interagir avec l'atome de zinc présent dans le site actif de l'APA et essentiel à son activité catalytique. Par contre, il permet au RB150 après administration par voie intraveineuse de pénétrer dans le cerveau. Dans le cerveau, le pont disulfure est clivé par des réductases donnant naissance à deux molécules actives d'EC33 qui bloquent l'APA. Mes travaux de thèse ont contribué à montrer que le RB150 administré par voie orale chez le rat hypertendu DOCA(acétate de désoxycorticostérone)-sel, un modèle d'HTA dépendant du sel, traverse les barrières intestinale, hépatique et hématoencéphalique, pénètre dans le cerveau, inhibe l'activité APA cérébrale, bloque la formation de l'AngIII cérébrale et normalise la PA pendant plusieurs heures (ED50 1mg/kg). Cette baisse de la PA est due en partie à une baisse de la sécrétion de vasopressine dans la circulation sanguine qui provoque une augmentation de la diurèse et diminue ainsi le volume sanguin contribuant à ramener la pression artérielle à une valeur physiologique. Ces résultats m'ont conduit à étudier les effets du RB150 dans un autre modèle génétique d’HTA, le rat spontanément hypertendu (SHR). Ce modèle réagit positivement au traitement par le RB150, mais il est moins sensible que le modèle du rat DOCA-sel. Ceci est principalement lié au fait que le RB150 administré par voie orale a plus de difficulté à pénétrer dans le cerveau du rat SHR par rapport au rat DOCA-sel. Cependant comme le RB 150 ne présente aucune toxicité chez le rat jusqu’à une dose de 1g par kg, il a été possible de définir son ED50 chez le rat SHR, autour de 30 mg/kg. La baisse de PA observée chez le rat SHR après administration par voie orale du RB150 est due en partie à une inhibition du tonus sympathique qui aboutit à une baisse des résistances périphériques. Ces données suggèrent que le RB150 pourrait constituer le prototype d'une nouvelle classe d'agents antihypertenseurs à action centrale, actifs par voie orale. Les études précliniques réglementaires effectuées par la Société Quantum Genomics ont permis de démontrer l'innocuité du RB150 chez le rat et le chien ainsi qu'une bonne biodisponibilité du produit chez le chien. Nos travaux se poursuivent afin de finaliser l’aspect préclinique du RB150. Si le RB150 obtient les autorisations nécessaires, l'essai clinique phase 1 chez le volontaire sain pourra débuter rapidement

L'innervation parasympathique du cœur est responsable de la régulation à court terme de la pression artérielle (PA), par le biais du contrôle battement par battement de la fréquence cardiaque. Une diminution de l'activité vagale est considérée comme indice de mauvais pronostic. La projection vagale du noyau ambigu sur le cœur constitue un chemin commun pour le baroréflexe cardiaque et le chemoreflexe de von Bezold Jarisch (BJ). Des mises au point récentes des techniques d'enregistrement extracellulaire des motoneurones cardiaques vagaux (CVM) chez le rat ont rendu un peu plus aisé l'exploration de ces deux réflexes. Ceci permet une meilleure compréhension des mécanismes et de sites d'action. 1) Un agoniste α-2 adrénergique, la clonidine, hypotenseur central, agit sur la régulation à court-terme de la PA. Le présent travail a montré une augmentation de l'activité unitaire des CVMs, et de la pente du baroréflexe cardiaque au niveau central (relation PA-CVM) quand la clonidine est administrée systémiquement, en dose croissante (10-100µg/kg i.v.). Une analyse approfondie de l'activité des neurones a révélé un nouveau mécanisme d'action de la clonidine via des décharges rapides (« doublet »). 2) Une peptide natriuretique de type B (BNP), utilisée dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, a augmenté significativement la bradycardie et l'activité des CVMs lors de l'activation du réflexe BJ. La bradycardie, proportionnelle à l'activation vagale, fait conclure par logique soustractive que le site d'action du BNP est sur le bras afférent du réflexe. Une activation parasympathique centrale représenterait une solution dans le traitement des problèmes cardiovasculaires.

RESUME DES TRAVAUX

La rigidification des gros troncs artériels (GTA) est physiologiquement liée à l’âge et s’accélère sous l’influence de certains facteurs de risque cardiovasculaire tels que l’hypertension artérielle (HTA), le diabète, le tabagisme, la dyslipidémie, l’obésité, la consommation excessive de sel, la sédentarité et l’hérédité. Le vieillissement artériel prématuré est un déterminant majeur du risque d’événements cardiovasculaires. Il se caractérise par une altération des propriétés élastiques des GTA, consécutive à l’épaississement de l’intima et surtout de la média se traduisant par une rigidification de leur paroi et une intensification de la réflexion de la courbe de pression aortique. Une artère rigide accélère la vitesse de propagation de l’onde de pouls (VOP) qui en est le marqueur direct et induit par conséquent un retour plus précoce des ondes de pression réfléchies de la périphérie vers l’aorte.

Nous avons testé l’hypothèse que le risque accru de maladies cardiovasculaires (MCV) documenté chez les sujets noirs africains serait lié en partie au vieillissement précoce de leurs artères et que son amplification chez les bantous serait largement attribuable aux facteurs environnementaux.

A cet effet, nous avons procédé dans un premier temps à la validation de la VOP, de la pression pulsée (pression systolique-pression diastolique) et de l’index d’augmentation de pression (AIx), tous deux dérivés de la courbe de pression aortique comme méthodes de mesure et d’évaluation non invasive de la distensibilité artérielle chez les sujets normotendus. Nos résultats révèlent que la stimulation bêta-adrénergique non cardio-sélective par l’isoproterenol atténue de façon significative la réflexion des ondes de pression aortique et augmente nettement la pression pulsée (PP) aortique alors que la VOP aortique qui constitue la mesure de référence de l’élasticité artérielle n’est pas affectée. Ces résultats suggèrent dès lors que la PP et l’AIx ne sont pas des marqueurs fiables de la rigidité artérielle lors de la stimulation bêta-adrénergique.

Nous avons ensuite évalué l’amplitude de cet effet de l’isoproterenol sur la paroi artérielle du sujet noir africain. C’est ainsi que nous avons observé que la stimulation bêta-adrénergique par l’isoproterenol engendre une accélération de la VOP aortique chez les sujets noirs, contrairement aux sujets caucasiens chez qui elle la ralentit considérablement. Ce résultat suggère que l’altération précoce des propriétés structurelles et fonctionnelles de la paroi aortique des sujets noirs sous l’effet de divers stress pourrait contribuer à la sévérité et à la précocité des MCV couramment rapportées au sein de ce groupe ethnique.

Nous avons ensuite testé une série d’hypothèses nécessitant des mesures non invasives de l’élasticité artérielle au sein de populations particulières au Cameroun.

C’est ainsi que nous avons investigué l’effet de l’anémie falciforme sur la rigidité artérielle et la réflexion de la courbe de pression aortique. L’hypothèse testée était que les complications cardiovasculaires couramment rapportées chez les drépanocytaires seraient dues à l’altération des propriétés viscoélastiques de leur paroi artérielle. Cette seconde partie de nos travaux nous a permis de démontrer que les patients drépanocytaires souffrant de la forme homozygote d’anémie falciforme (SS) ont des artères centrales aortiques très souples et des artères périphériques musculaires moins rigides. En effet, leur VOP est ralentie et leurs ondes de réflexion de la périphérie vers l’aorte sont fortement atténuées en comparaison aux contrôles sains (AA). L’anémie falciforme et la pression artérielle moyenne (PAM) sont apparues comme étant des déterminants indépendants de l’état d’élasticité aortique dans notre population d’étude (SS et AA). Cette étude a révélé toutefois une accélération paradoxale des VOP radiale et aortique dans les zones de basse pression artérielle, suggérant un effet délétère vasculaire de l’hypotension artérielle sévère chronique sur la paroi aortique.

Enfin, dans le troisième volet de notre travail, nous avons évalué l’effet du mode de vie chasseurs-pêcheurs-cueilleurs sur l’état d’élasticité aortique des pygmées traditionnels (TP) Camerounais. Nos travaux révèlent que ces TP ont des artères plus élastiques illustrées par une faible accélération de leur VOP aortique, comparée à celles des pygmées contemporains (CP) et des agriculteurs bantous partageant le même environnement semi-urbain et soumis tous à un mode de vie de type occidental. Fait important, cette faible accélération de la VOP aortique des TP est indépendante de la PAM et de leur âge chronologique qui en constituent pourtant des déterminants majeurs classiques bien documentés. Par contre, cette différence d’élasticité aortique entre TP, CP et bantous s’estompe nettement après correction pour le poids corporel.

Dans le même ordre d’idées, nous avons également démontré qu’en dépit de leur petite taille, les pygmées traditionnels réfléchissent leurs ondes de pression de la périphérie vers l’aorte avec une amplitude similaire à celle des pygmées contemporains et des bantous semi urbains.

Conclusion.

Les résultats de nos travaux confortent la VOP comme marqueur de référence de la rigidité artérielle et suggèrent un vieillissement précoce de l’aorte chez les sujets noirs pouvant expliquer en partie la sévérité et la précocité des MCV couramment rapportées chez eux. Ce phénomène s’illustre notamment par l’accélération de la VOP aortique induite par l’isoproterenol chez les sujets noirs africains contrairement aux sujets caucasiens, chez qui la stimulation bêta-adrénergique par isoproterenol s’accompagne d’un ralentissement considérable de la VOP aortique. Cependant, l’état drépanocytaire pourrait atténuer et ralentir ce phénomène de vieillissement vasculaire précoce, ceci en dépit d’une accélération paradoxale de la VOP par l’hypotension artérielle chronique. Enfin, le mode de vie chasseurs-pêcheurs-cueilleurs protègerait l’aorte des pygmées traditionnels contre le risque de vieillissement prématuré, ceci indépendamment de la pression artérielle moyenne et de l’âge chronologique.

Doctorat en Sciences médicales
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Le contrôle central de la pression artérielle (PA) dépend des récepteurs de l’angiotensine II du type 1 (AT1R). La modulation des AT1R centraux a été évaluée à l’aide du système de télémétrie pour l’enregistrement de la PA et de modèles génétiques d’hypertension. Les souris exprimant un gain de fonction du AT1R du sous-type A (AT1AMUT) expriment une PA élevée et une sensibilité du baroréflexe cardiaque réduite, avec cependant un rythme circadien similaire à celui des souris dites contrôles. Chez des souris génétiquement hypertendues (BPH/2J) il est observé que le rôle des AT1R sur le niveau de PA est similaire aux souris dites contrôles. Les AT1R interviennent cependant dans la fonction baroréflexe et la réponse tensionnelle au stress des souris BPH/2J. Ces résultats ont conduit à analyser ces récepteurs de façon plus ciblée, dans la partie caudale du bulbe ventro-latéral (CVLM), connu pour son rôle dans le contrôle baroréflexe. Chez des souris invalidées pour le gène codant pour le AT1R, l’expression des AT1R du sous-type A, obtenue par transgénèse virale dans le CVLM, réduit la réponse pressive au stress émotionnel et réduit la sensibilité du baroréflexe cardiaque durant la période diurne. Ce travail précise ainsi l’importance du système rénine angiotensine central lequel, via les AT1R, module la contribution sympathique de la PA, au niveau du système nerveux central et particulièrement du CVLM
The central regulation of arterial pressure (AP) involves activation of angiotensin II receptors type 1 (AT1R) in specific brain area of the hypothalamus and brainstem. The thesis studies involve modulation of brain AT1R using genetic and hypertensive mice combined with a telemetry system to record AP. The mouse model expressing a gain of function of the AT1R subtype A (AT1AMUT) showed high AP and reduced cardiac baroreflex sensitivity, but a normal circadian cardiovascular rhythm. The role of AT1R in the AP level of the genetic hypertensive mouse (BPH/2J) was examined and found to be similar to normotensive mice. However, in BPH/2J mice AT1R are important for the cardiac baroreflex and pressor responses to stress. These findings led to a targeted analyse of this receptor in the caudal ventrolateral medulla (CVLM) which is known for its role in baroreflex control. In the mice lacking the gene coding the AT1R, the expression of its subtype A, obtained by viral transgenesis in the CVLM, reduced the pressor response to an emotional stress and reduced the baroreflex sensitivity during the day period. These findings indicate the importance of the brain renin angiotensin system through activation of AT1R which modulates the sympathetic contribution to blood pressure control at a number of levels within the central nervous system. Of particular importance is the modulation of baroreflex control and the sympatho-inhibitory actions during emotional stress both of which occur within the ventral medulla

L'angiotensine II (AngII) et l'angiotensine III (AngIII), deux composants du système rénine-angiotensine cérébral (SRA) ont la même affinité pour les récepteurs angiotensinergiques de type 1 (AT1). Injectées par voie intracérébroventriculaire (. C. V. ), elles provoquent une augmentation équivalente de pression artérielle (PA). Récemment, nous avons montré, dans le cerveau, que l'amninopeptidase A (EC 3. 4. 11. 7, APA) convertit l'AngII en AngIII alors que l'aminopeptidase N (EC. 3. 4. 11. 2, APN) transforme l'AngIII en angiotensine IV. Le développement puis l'utilisation d'inhibiteurs spécifiques et sélectifs de ces enzymes nous a permis de démontrer que dans le cerveau, à l'inverse de la périphérie, l'AngIII et non l'AngII est le peptide actif du SRA cérébral dans le contrôle central de la sécrétion de vasopressine et de l'activité des neurones vasopressinergiques du noyau supraoptique (SON). La même démarche nous a conduit en bloquant spécifiquement et sélectivement les voies métaboliques de l'AngII et de l'AngIII cérébrale et à déterminer les rôles respectifs de ces deux peptides dans le contrôle central de la PA. Les travaux de cette thèsemontrent (1) alors que l'injection i. C. V. D'AngII seule augmente la PA, un préretraitement par l'inhibiteur de l'APA, l'EC33, un inhibiteur sélectif de cette enzyme, bloque l'augmentation de la PA induite par l'AngII indiquant que la conversion de l'AngII en AngIII est nécessaire pour observer l'effet presseur de l'AngII (2) le blocage central de l'APA par l'injection i. C. V. D'EC33 (3-amino-4-thio-butyl-sulfonate) seul, en bloquant dans le cerveau la formation de l'AngIII endogène, induit un effet hypotenseurdose-dépendant plus marqué chez les rats spontanément hypertendus (SHR) anesthésiés que chez les rats normotendus. Cette baisse de PA est également retrouvée chez le rat SHR vigile après injection i. C. V. D'EC33 mais n'est pas visible après injection intraveineuse de l'inhibiteur à la dose de 45 mg/kg. Ces résultats suggérent que peptide effecteur du SRA cérébral dans le contrôle central de la PA serait l'AngIII. Pour confirmer cette hyopthèse, nous avons montré qu'à l'inverse, l'inhibiteur de l'APN, le PC18 (3-amino-4-thio-methionine), injecté par voie i. C. V. , en augmentant la demi-vie de l'AngIII cérébrale, potentialise l'effet presseur de l'ANgIII endogène. La spécificité d'action du PC18 sur le métabolisme de l'AngIII est démontrée par la suppression de son effet presseur en présence d'EC33 ou d'un antagoniste des récepteurs AT1. En conclusion, l'ensemble de ces données montre que l'AngIII, et non l'AngII comme établi à la périphérie, serait le peptide effecteur du SRA cérébral, exerçant un effet stimulateur tonique sur le contrôle central de la pression artérielle. L'APA, l'enzyme responsable de sa synthèse, pourrait constituer une cible thérapeutique potentielle justifiant le développement d'inhibiteurs de l'APA spécifiques et sélectifs et passant la barrière hématoencéphalique comme antihypertenseurs à action centrale. La deuxième partie de cette thèse s'est consacrée à un nouveau peptide, lapéline, qui a découvert en 1998 et identifié comme étant le ligand endogène du récepteur orphelin APJ humain. Ce récepteur possède une identité de séquence protéique de 31% avec le récepteur AT1. L'apéline dérive d'un large précurseur polypeptidique, la préproapéline, composée de 77 acides aminés. La partie C-terminale comportant les 17 derniers acides aminés de ce précurseur est très conservée dans les différentes espèces étudiées (Homme, rat, souris et bleuf), correspond à l'apéline 17 ou K17F et constitue la partie active du précurseur capable de reconnaître et de stimuler avec une forte affinité (nM) le récepteur. Afin d'établir une cartographie détaillée de la distribution de l'immunoréactivité apélinergique dans le cerveau de rat adulte, nous avons produit un anticorps primaire polyclonal dirigé contre l'apéline K17F. Cet outil nous a permis de visualiser pour la première fois la présence de corps cellulaires des neurones apélinergiques ainsi que des terminaisonsdans les noyaux hypothalamiques SON et paraventriculaire, deux structures cérébrales impliquées dans le contrôle central de la libération de la vasopressine. Par double marquage combinant l'hybridation in situ et l'immunohistochime, nous avons ensuite déterminé que l'ARN messager du récepteur de l'apéline est exprimé par les neurones magnocellulaires vasopressinergiques de SON. Dans un second temps, le rôle physiologique del'apéline et de son récepteur a été étudié dans le système nerveux central. L'apéline, injectée par voie i. C. V. Diminue la sécrétion de vasopressine basale ou induite par une déshydratation suggérant que l'apéline, libérée au niveau du SON, pourrait inhiber l'activité des neurones vasopressinergiques par une action directe via ses récepteurs synthétisés par ces neurones. Chez le rat déshydraté, l'apéline, injectée par voie i. C. V. , diminue le comportement dipsique, résultat en accord avec la détection des fibres apélinergiques dans les structures cérébrales impliqués dans la régulation du comportement dipsique (organe subfornical, organe vasculaire de l alame terminale et noyau médian préoptique). L'ensemble de ces résultats, avec ceux montrant que l'injection systémique d'apéline diminue la pression artérielle et augmente le rythme cardiaque, suggère fortement que l'apéline serait impliquée dans la régulation du métabolisme hydrosodé et probablement dans la régulation des fonctions cardiovasculaires.

Nous avons proposé une approche segmentaire de l'étude des effets cardiovasculaires des dihydropyridines, du facteur atrial natriurétique et des enképhalines. Ces substances ont en commun la propriété de moduler l'influx calcique transmembranaire, soit directement au niveau des canaux calciques potentiel­ dépendants, comme les dihydropyridines, soit indirectement en réponse à l'activation de systèmes enzymatiques intra-cellulaires. Par ailleurs, ces substances ont en commun d'intervenir à de nombreux niveaux dans la régulation de la pression artérielle, qu'elles miment les effets d'un ligand endogène (comme les dihydropyridines agonistes) ou qu'elles soient libérées dans la circulation sanguine au cours d'une surcharge cardiaque en pression ou en volume (comme le facteur atrial natriurétique) ou au cours de stress de différents types (comme les enképhalines). Nous avons montré, sur la cellule cardiaque en culture, des effets inotropes négatifs dose-dépendants, stéréo-sélectifs et spécifiques des sites récepteurs aux dihydropyridines pour la nifédipine et la nicardipine en particulier. Ces effets, identiques en l'absence de stimulation, sont différentiellement modulés par l'activation simultanée des récepteurs béta-adrénergiques. L'administration intra-cérébroventriculaire de nifédipine et de PN 200-110 F chez le rat anesthésié spontanément hypertendu (SHR), entraine une baisse de pression artérielle d'origine centrale, mettant en jeu des récepteurs cérébraux aux dihydropyridines, anormaux chez le SHR par comparaison au rat normotendu (WKY). Ces sites sont impliqués dans le contrôle central de la fonction baro-réflexe, chez le SHR, inhibé par les dihydropyridines agonistes. Nous avons montré, sur la cellule cardiaque en culture, que les enképhalines exercent un effet inotrope positif direct, lié à l'augmentation de l'influx calcique transmembranaire secondaire à l'activation de l'adenylcyclase. Ces effets sont médiés par des récepteurs spécifiques, indépendants des beta­récepteurs. Le facteur atrial natriurétique, sécrété non seulement par les myocytes auriculaires, mais aussi par les myocytes ventriculaires en cas de surcharge en pression ou en volume, exerce un effet inotrope négatif direct sur la cellule cardiaque en culture, probablement lié à l'accumulation de GMP cyclique intracellulaire. Le facteur atrial natriurétique antagonise sélectivement l'effet inotrope positif de l'angiotensine II. Nous proposons une interaction au niveau du système phosphatidyl-inositol.