Academic literature on the topic 'Pression artérielle – Régulation'

Le lien entre le sodium et l’hypertension artérielle est maintenant bien établi mais il demeure discutable dans la population générale. De nombreuses études ont pu démontrer le rôle du sodium dans la régulation normale de la pression artérielle et dans la physiopathologie de l’hypertension artérielle. Toutes les recommandations internationales concernant le traitement non pharmacologique de l’hypertension artérielle proposent de limiter les apports sodés chez les patients hypertendus dans le but d'améliorer le contrôle de l’hypertension artérielle dans la population traitée ou non traitée. De ce fait, une politique de santé efficace passe entre autres par l’adoption de normes nationales sur l’apport alimentaire en sodium de même que par une législation favorisant un étiquetage explicite de la teneur en sodium des aliments préparés.

Sous anesthesie la regulation de la pression arterielle (pa) est tres differente de "l'etat de veille". L'activite du systeme sympathique diminue, le systeme renine-angiotensine (sra) reste activable. Son role dans la regulation de la pa sous anesthesie a ete etudie lors de situations cliniques ou experimentales ou il est mis en jeu. Chez des patients en insuffisance cardiaque ischemique moderee, lorsque l'effet vasonconstricteur du sra est prealablement supprime par inhibiteur de l'enzyme de conversion (iec) (etude n°1), la pa est directement correlee a l'evolution du debit cardiaque (dc) au cours de l'induction de l'anesthesie. Un blocage aigu du sra par iec administre apres l'anesthesie chez des patients en insuffisance cardiaque ischemique moderee (etude n°2) n'altere pas le niveau de pa parce qu'il optimise ses determinants hemodynamiques. [. . . ] sous anesthesie, le sra conserve un role de renfort du systeme sympathique, en redistribuant le debit cardiaque au depend des circulations splanchniques ; son efficacite sur la pa depend de l'adaptabilite du myocarde et de la reactivite vasculaire. Son action est d'autant plus complexe que les recepteurs de l'angiotensine ii ont une action contradictoire.

Les troubles du sommeil sont associés à une augmentation de l'activité du système nerveux sympathique, de la pression artérielle (PA) et une inflammation qui peuvent induire une dysfonction endothéliale. Les mécanismes impliqués dans cette dysfonction et les effets de la privation aiguë et totale de sommeil (PTS) ne sont pas encore élucidés. L'objectif de ce travail est d'évaluer l'effet de la PTS sur la vasomotricité et les liens avec des modifications de la PA et de la réponse immuno-inflammatoire. Dans une première partie, chez l'homme sain, nous observons au cours de 40 heures de PTS, une diminution de la vasodilatation cutanée induite par l'acétylcholine et une augmentation des concentrations plasmatiques de marqueurs de l'activation endothéliale. Cette dysfonction apparait avant les modifications de la PA et est associée à une augmentation de la concentration plasmatique de TNF-α et de la production d'ARNm du TNF-α par les cellules de la lignée blanche. Nous montrons également au cours d'un test d'immersion de la main dans l'eau froide (30 minutes, 5°C) et la récupération, une diminution de la température digitale et de la conductance vasculaire cutanée, associées à l'augmentation de la concentration plasmatique d'endothéline-1. Dans une deuxième partie, réalisée chez des rats sympathectomisés (réserpine), nous démontrons que la diminution des vasodilatations dépendante de l'endothélium, après 24 heures de PTS, est indépendante des modifications de la PA. Cette altération est liée à une diminution de l'activité des voies de production du NO et des prostacyclines (PGI2) et est associé à une augmentation des concentrations plasmatiques de TNF-α et d'IL-6. En conclusion, l'ensemble des résultats suggère que la PTS est un stress suffisant pour induire une dysfonction endothéliale, responsable d'une altération de la vasomotricité. Celle-ci semble être est initialement la conséquence de la réponse immuno-inflammatoire
Sleep deprivation is associated with an increase in sympathetic nervous system activity, blood pressure (BP) and pro-inflammatory status that may induce endothelial dysfunction, a key factor in the development of cardiovascular diseases. Mechanisms that link endothelial dysfunction to total sleep deprivation (TSD) are not actually known. The aim of our work was to assess the impact of TSD on vasomotricity and relationships with BP changes and immuno-inflammatory responses. In the first part, we observed, in healthy young men, that 40 hours TSD induce a decrease of acetylcholine (ACh)-induced vasodilatation and an increase in plasma levels of endothelial activation markers. This endothelial dysfunction appeared before the increase in BP and sympathetic activity and was associated with higher plasma levels of TNF-α, and TNF-α mRNA levels in white blood cells. In a second study, we showed that 29 hours TSD induce a decrease in digital skin temperature and vascular conductance during a cold water immersion test (30 min, 5°C bath) and during the subsequent passive rewarming. This decrease of local tolerance to cold, found without modification in BP and central temperature, was associated with an increase of plasma levels of endothelin-1. In the second part, we demonstrated that the decrease of endothelial- and current- induced vasodilation observed after 24 hours of awaking were independent of BP changes, in sympathectomised (reserpined) rats. We also observed a decrease of NO and prostacyclines (PGI2) pathways activity after TSD. These results were associated with an increase in plasma levels of TNF-α, and IL-6. In conclusion, our results suggest that TSD, in healthy subjects, is a sufficient stress to trigger an endothelial dysfunction and low grade inflammation, leading to a decrease in vascular reactivity. This phenomenon is initially independent on changes in BP and sympathetic activity and is the consequence of immuno-inflammatory responses

L'hypertension artérielle est un trait polygénique. Les variants génétiques découverts n'avaient qu'un faible effet et n'expliquaient qu'une infime partie (1%) de sa variabilité phénotypique. Ce résultat était à l'origine du concept d'héritabilité manquante. Nous pensons que l'héritabilité manquante pourrait s'expliquer par des interactions gène-gène, gène-environnement et la méthylation d'ADN. Une fois complétées par des études transcriptomiques, nous pourrions révéler les voies moléculaires impliquées. Ainsi, nous avons identifié une nouvelle interaction épistasique fonctionnelle entre le rs5355C>T du gène SELE et le rs6046G>A du gène F7 associée à la pression artérielle systolique. Dans cette même direction, nous avons rapporté deux autres interactions gène-gène. De plus, nous avons trouvé que le SNP intergénique rs7556897C>T dans le locus SLC19A3-CCL20 interagissait avec l'obésité pour influencer la pression artérielle diastolique. En parallèle aux études précédentes, nous avons montré que le rs5030878T>C du gène FPR1 et l'allèle KL-VS du gène Klotho pourraient être impliqués dans la régulation de la pression artérielle via leurs interactions avec l'âge et le traitement antihypertenseur respectivement. Nous avons aussi participé à l'identification d'un nouveau SNP, le rs2000999G>A, expliquant quasiment la moitié de l'héritabilité de l'haptoglobine dont le rôle antihypertenseur est en cours d'investigation. Finalement, nous avons proposé une nouvelle catégorie de SNPs les eMethSNPs. En conclusion, les interactions identifiées dites "fonctionnelles" montrent que l'inflammation de faible niveau est impliquée dans la régulation de la pression artérielle
Essential hypertension is a polygenic trait. Discovered genetic variants were shown to have small effects, consequently explaining a tiny fraction (1%) of its phenotypic variation and resulting to a missing heritability. The missing heritability could be explained by gene-gene, gene-environment interactions and DNA methylation. Once conducted, these approaches should be further complemented by transcriptomic analyses, and thereby to reveal the involved molecular pathways. Therefore, we have shown that rs6046G>A in F7 interacted with rs5355C>T in SELE in order to influence systolic blood pressure levels. In the same direction, we have reported two other gene-gene interactions. We have also found the intergenic SNP rs7556897T>C, located between SLC19A3 and CCL20 locus, interacting with obesity in order to influence diastolic blood pressure. In parallel to those studies, we have shown that rs5030878T>C in FPR1 and KL-VS allele in Klotho may be implicated in BP regulation through their interaction with age and antihypertensive drugs respectively. We have also participated to the identification of a novel SNP, the rs2000999G>A explaining up to the half of haptoglobin?s heritablilty, a protein currently under investigation for its antihypertensive role. Finally, we proposed a new category of functional genetic-epigenetic biomarkers, the eMethSNPs. In conclusion, the identified 'functional' interactions show that low-level inflammation is involved in blood pressure regulation

Le contrôle central de la pression artérielle (PA) dépend des récepteurs de l’angiotensine II du type 1 (AT1R). La modulation des AT1R centraux a été évaluée à l’aide du système de télémétrie pour l’enregistrement de la PA et de modèles génétiques d’hypertension. Les souris exprimant un gain de fonction du AT1R du sous-type A (AT1AMUT) expriment une PA élevée et une sensibilité du baroréflexe cardiaque réduite, avec cependant un rythme circadien similaire à celui des souris dites contrôles. Chez des souris génétiquement hypertendues (BPH/2J) il est observé que le rôle des AT1R sur le niveau de PA est similaire aux souris dites contrôles. Les AT1R interviennent cependant dans la fonction baroréflexe et la réponse tensionnelle au stress des souris BPH/2J. Ces résultats ont conduit à analyser ces récepteurs de façon plus ciblée, dans la partie caudale du bulbe ventro-latéral (CVLM), connu pour son rôle dans le contrôle baroréflexe. Chez des souris invalidées pour le gène codant pour le AT1R, l’expression des AT1R du sous-type A, obtenue par transgénèse virale dans le CVLM, réduit la réponse pressive au stress émotionnel et réduit la sensibilité du baroréflexe cardiaque durant la période diurne. Ce travail précise ainsi l’importance du système rénine angiotensine central lequel, via les AT1R, module la contribution sympathique de la PA, au niveau du système nerveux central et particulièrement du CVLM
The central regulation of arterial pressure (AP) involves activation of angiotensin II receptors type 1 (AT1R) in specific brain area of the hypothalamus and brainstem. The thesis studies involve modulation of brain AT1R using genetic and hypertensive mice combined with a telemetry system to record AP. The mouse model expressing a gain of function of the AT1R subtype A (AT1AMUT) showed high AP and reduced cardiac baroreflex sensitivity, but a normal circadian cardiovascular rhythm. The role of AT1R in the AP level of the genetic hypertensive mouse (BPH/2J) was examined and found to be similar to normotensive mice. However, in BPH/2J mice AT1R are important for the cardiac baroreflex and pressor responses to stress. These findings led to a targeted analyse of this receptor in the caudal ventrolateral medulla (CVLM) which is known for its role in baroreflex control. In the mice lacking the gene coding the AT1R, the expression of its subtype A, obtained by viral transgenesis in the CVLM, reduced the pressor response to an emotional stress and reduced the baroreflex sensitivity during the day period. These findings indicate the importance of the brain renin angiotensin system through activation of AT1R which modulates the sympathetic contribution to blood pressure control at a number of levels within the central nervous system. Of particular importance is the modulation of baroreflex control and the sympatho-inhibitory actions during emotional stress both of which occur within the ventral medulla

L’hypertension artérielle est une maladie induite par de multiples facteurs génétiques et environnementaux. De nombreuses pathologies y sont associées. A travers ce travail, j’ai abordé trois aspects de la régulation de la pression artérielle in vivo et in vitro. Dans une première partie, j’ai étudié le rôle de l’activation du récepteur AT1 de l’angiotensine II dans le développement de la fibrose, indépendamment de l’hypertension artérielle. Un modèle animal exprimant un récepteur constitutivement actif et des modèles cellulaires (MEF, HEK293, H295) exprimant le récepteur constitutivement actif de façon inductible ont été utilisés. Contrairement aux souris sur fond mixte, les souris mutées sur fond pur C57Bl6 ne développent pas de fibrose cardiaque et rénale et ont une hypertension modérée, qui est difficile à réduire par les anti-hypertenseurs. De plus, les cellules fibroblastiques MEF ne sont pas un bon modèle pour étudier la fibrose induite par l’angiotensine II. Seule l’ostéopontine est un marqueur induit par l’expression du récepteur AT1 contitutivement actif. Ces différents modèles, étudiés extensivement, ne sont donc pas adaptés pour répondre aux questions posées. Dans la seconde partie de ma thèse, un travail collaboratif a permis de mettre en évidence le rôle majeur de Wnk1 au cours de l’hypertension et du remodelage cardiovasculaire induits par une infusion chronique d’angiotensine II. En effet, les souris Wnk1+/- (haplo-insuffisantes pour le gène Wnk1) présentent une résistance transitoire à l’hypertension induite par l’angiotensine II, particulièrement au cours de la première semaine d’infusion. Cette résistance est associée à une altération du remodelage hypertrophique cardiovasculaire mais la fonction rénale et la sécrétion d’aldostérone sont préservées. Au niveau mécanistique, nos résultats ont identifié Wnk1 comme un activateur important de la phosphorylation de Mypt1, un marqueur connu de l’activité de la voie Rho-kinase. Les aortes de souris Wnk1+/- présentent une diminution transitoire de la phosphorylation de Mypt1 après une semaine d’infusion d’angiotensine II. De façon importante, nous montrons aussi que l’infusion chronique d’angiotensine II induit une activation de l’expression du gène Wnk1 au niveau aortique, et la surexpression de Wnk1 in vitro active de façon importante et reproductible la phosphorylation de Mypt1, indépendamment de l’activation de Spak (substrat bien caractérisé de Wnk1). En conclusion, ce travail a permis d’identifier Wnk1 comme un nouveau gène cible de l’angiotensine II au niveau vasculaire et a révélé un nouveau mécanisme mis en jeu au cours de l’hypertension et du remodelage cardiovasculaire qui lui est associé. Cette étude fait l’objet d’un article que je signe en premier auteur et qui est actuellement soumis pour publication. Dans une dernière partie, j’ai étudié le rôle de la culline3 dans la régulationde la voie RhoKinase. Les mutations du gène Cul3 ont très récemment été identifiées comme responsables du syndrome de Gordon. Ce gène code une protéine d’échafaudage d’un complexe d’ubiquitination important et ubiquitaire (CRL3) conduisant à la dégradation protéique. La voie des Rho-kinases joue un rôle majeur dans le tonus vasculaire et sa régulation par les agents relaxants ou constricteurs. Des travauxrécents suggèrent que la dégradation de RhoA implique le complexe culline3-ring-ligase (CRL3). Nous avons voulu établir les liens structuraux et fonctionnels entre ce complexe d’ubiquitination et la voie Rho-kinase dans des modèles cellulaires, pour ainsi expliquer tout ou partie du mécanisme moléculaire conduisant des mutations constitutionnelles du gène Cul3 à produire une hypertension artérielle. Les interactions protéiques entre deux adaptateurs différents et la culline3 nous ont permis de montrer que la culline3 mutée entraine une modification d’affinité spécifique selon ses partenaires. Les interactions entre RhoA et le CRL3 n’ont pas pu être démontré. (...)
Hypertension is a disease due to multiple genetic and environmental factors. Many cardiovascular diseases are associated. During my PhD thesis, I addressed three aspects of the regulation of blood pressure in vivo and in vitro. In the first part, I studied the role of angiotensin II AT1 receptor activation in the development of fibrosis, independently of hypertension. I used animal and cellular models (MEF, HEK293, H295) expressing a constitutively active receptor. The results show that the mutant mice did not develop cardiac or renal fibrosis in a pure C57Bl6 strain. Furthermore, their moderate hypertension has not been normalized with two antihypertensives. The pure C57BL6 genetic background seems to be the cause of this moderate phenotype. Furthermore, MEF cells are not a good model to study fibrosis induced by angiotensin II. Only osteopontin is a marker induced by expression of the mutant receptor. As the mouse models and despite of their originality, these cellular models appear to be inappropriate to study AngII-dependent fibrosis. These limitations together with the weakness of the AT1 mutant phenotype lead to us to stop this project. In the second part of my thesis, a collaborative study allows us to show that Wnk1-haploinsufficiency in mice is responsible for a strong and transitory resistance to angiotensin II (AngII)-induced hypertension associated with a significant reduction of cardiovascular remodeling and a preservation of renal function and aldosterone release. Mechanistically, we unravel a critical role for Wnk1 in the activation of the phosphorylation of Mypt1, a known marker of the Rho-kinase pathway activity. Wnk1-haploinsufficient mice display a significant and transitory decrease of AngII-induced phospho- Mypt1 in the aorta, concomitant to the hypertension-resistance. Importantly, we further evidence that, in the vasculature, AngII chronic infusion induces a significant upregulation in Wnk1 gene expression which causes in vitro a significant increase in Mypt1 phosphorylation independently of spak activation. Our results provide new insight into the downstream vascular signaling pathway of AngII and unravel a previously unsuspected mechanism linking Wnk1 to hypertension and vascular remodeling. In the last part, I studied the role of vascular Cullin3 (Cul3) in the development of hypertension. Mutations in this gene have been recently identified as responsible for a familial hypertension with hyperkalaemia, FHHt. The Cul3 gene encodes an important and ubiquitous ubiquitin scaffold protein participating to a protein degradation complex (CRL3). The Rho-kinase pathway plays a major role in vascular tone and its regulation by relaxing or vasoconstricting agents. Recent studies suggest that the degradation of RhoA involves the CRL3 complex. I started to analyze the structural and functional links between this ubiquitination complex and the Rho kinase pathway in cellular models to explain all or part of the molecular mechanisms leading constitutional mutations of Cul3 gene to produce hypertension. I have shown that the Cul3Δ9 mutant presents an increased neddylation compared to the wild form and mofications of its affinity for some adaptors. However, in this preliminary work, its interactions with and its role in the degradation of RhoA have not been demonstrated yet. This PhD thesis has helped to address several aspects of the pathophysiology of the vessels and the role of angiotensin II in these regulations using modern tools, original mouse and cell line models. This has particularly highlighted a new target of angiotensin II and a new WNK1 vascular role

Le cotransporteur K+-Cl− de type 3 (KCC3) est un transporteur d’ions qui fait partie de la famille des cotransporteurs cation-Cl− et qui serait impliqué dans la régulation de la pression artérielle (PA). Pour comprendre comment il accomplit son rôle, nous avons procédé à la caractérisation détaillée du phénotype cardiovasculaire d’un modèle murin Kcc3−/−. Nous avons observé que ce modèle se distinguait de la souris type sauvage par une PA pulsée et une fréquence cardiaque plus basses, une PA diastolique plus élevée, une aorte isolée moins réactive à la stimulation adrénergique, une masse ventriculaire augmentée, une aldostéronémie plus élevée sans suppression de la rénine et divers troubles neurologiques. Ces données suggèrent que les désordres hémodynamiques chez la souris Kcc3−/− sont causés en partie par l’absence de KCC3 dans la paroi de différents types de vaisseaux, ce qui entraînerait une augmentation de la résistance vasculaire périphérique et de la distensibilité aortique.
The K+-Cl− cotransporter type 3 (KCC3) is an ion transporter that belongs to the cation-Cl− cotransporter family and that probably plays an important role in blood pressure (BP) regulation. To determine how it accomplishes this role more specifically, we have characterized the cardiovascular phenotype of a Kcc3−/− mouse model through detailed analyses. We have found that this model distinguished itself from the wild-type animals by lower pulse pressure and heart rate, higher diastolic BP, lower in vitro reactivity of their aorta to adrenergic stimulation, higher ventricular mass, higher aldosterone levels in the absence of renin suppression and various neurologic abnormalities. These observations suggest that the hemodynamic disorders identified in the Kcc3−/− mouse model are due in part to the absence of KCC3 in the wall of different vessel types, leading to higher peripheral vascular resistance and aortic distensibility.

L'hypertension est un facteur de risque cardiovasculaire important. Après avoir rassemblé les gènes et leurs polymorphismes susceptibles de moduler l'hypertension, y compris ceux impliqués en pharmacogénétique, nous avons approfondi dans ce travail un groupe de gènes et de leurs produits, les sélectines. Les sélectines (E-sélectine, P-sélectine et L-sélectine) sont des molécules d'adhésion localisées à la surface des cellules endothéliales activées et en surface des leucocytes. Elles participent à l'étape initiale du recrutement des leucocytes circulants qui précède leur migration vers la zone inflammatoire. Les sélectines sont impliquées dans de nombreuses pathologies parmi lesquelles les maladies cardio-vasculaires, les maladies inflammatoires et auto-immunes. Certains polymorphismes génétiques de la E-sélectine et de la P-sélectine sont associés à ces diverses pathologies. De même, les concentrations sanguines de ces molécules, reflet de leur expression cellulaire, sont augmentées en conditions pathologiques. Au sein d'une large population supposée saine (Cohorte Stanislas) nous avons montré que les facteurs environnementaux tels que l'âge, le sexe, la surcharge pondérale, et l'alcool sont susceptibles de modifier l'impact de polymorphismes de la E-sélectine sur la définition des niveaux de pression artérielle. Dans un second temps, nous avons étudié l'influence des polymorphismes génétiques de la E-sélectine et de la P-sélectine sur leur taux circulants. Bien qu'aucun des polymorphismes G98T, Serl28Arg et Leu554Phe, n'influencent le taux de E-sélectine, nous avons montré que les polymorphismes 599Val/Leu, 715 Thr/Pro, et N562D du gène de la P-sélectine influencent fortement la concentration en P-sélectine. Dans un troisième temps nous avons démontré qu'il existe des ressemblances familiales des concentrations en E-sélectine et P-sélectine, suggérant un rôle majeur de la génétique et de l'environnement partagé dans la régulation des concentrations de ces molécules d'adhésion. Enfin, nous avons débuté des études de transcriptomique et pour ce faire nous avons réalisé une banque de sang et de lymphocytes. L'ensemble de ces résultats permet de mieux comprendre la régulation physiologique de la E- sélectine et de la P-sélectine ainsi que les facteurs à prendre en compte lors d'études cliniques et pharmacologiques impliquant ces molécules. L'approche transcriptomique devrait par ailleurs renforcer la connaissance actuelle du lien entre le gène et la protéine.

L'analyse génétique de l’Hypertension Hyperkaliémique Familiale (FHHt) a permis l’identification de nouveaux régulateurs de la pression artérielle, les kinases WNK1 et WNK4, qui participent à la modulation du transport ionique rénal. Les mutations observées chez les patients FHHt sont de larges délétions de l’intron 1 de WNK1, conduisant à sa surexpression. A l’inverse, l’inactivation de WNK1 chez la souris provoque une diminution de la pression artérielle. Le niveau d'expression de WNK1 semble donc positivement corrélé avec celui de la pression artérielle. Le but de mon projet de thèse était de caractériser les mécanismes de régulation de l'expression de WNK1. La surexpression de WNK1 chez les patients suggérait l'existence d'éléments régulateurs dans l'intron 1. Des analyses in silico et in vitro m'ont permis d'identifier dans l’intron 1 un répresseur et un insulateur, capable d’interagir avec CTCF. J'ai ensuite étudié plus largement les mécanismes de régulation de WNK1. L’hypertension étant due à une augmentation d’expression de WNK1, je me suis intéressée aux micro-ARNs (miRs), répresseurs de l’expression génique. J'ai montré que miR-192 est capable de réprimer l’expression protéique de WNK1. De plus, les expressions de miR-192 et WNK1 sont modulées de façon opposée par l’aldostérone. Les miRs pourraient donc participer à la régulation du transport ionique rénal par l'aldostérone. J'ai caractérisé l'expression de l’ensemble des miRs murins dans le néphron cortical et montré que l'expression de certains miRs était non seulement restreinte au néphron distal sensible à l'aldostérone mais pouvait également être régulée par cette hormone.