Academic literature on the topic 'Priones'
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Journal articles on the topic "Priones"
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Girón González, J. A., M. Montes de Oca Arjona, M. Martín Zamorano, and E. García del Río. "Infecciones por priones." Medicine - Programa de Formación Médica Continuada Acreditado 8, no. 72 (January 2002): 3875–80. http://dx.doi.org/10.1016/s0304-5412(02)70718-x.
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2
Calderón de la Barca, Ana María. "Priones y enfermedades espongiformes transmisibles." Salud Pública de México 43, no. 3 (June 2001): 257–58. http://dx.doi.org/10.1590/s0036-36342001000300012.
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3
Gasset, María, and Dave Westaway. "Los priones y su biología." Revista de Neurología 31, no. 02 (2000): 129. http://dx.doi.org/10.33588/rn.3102.99379.
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Arranz-Martínez, E., G. Trillo-Sánchez-Redondo, A. Ruiz-García, and S. Ares-Blanco. "Prionpatías: las encefalopatías por priones." SEMERGEN - Medicina de Familia 36, no. 8 (October 2010): 443–48. http://dx.doi.org/10.1016/j.semerg.2010.06.004.
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5
Saiz, Albert, and Arturo Pereira. "Priones y donación de sangre." Medicina Clínica 116, no. 11 (January 2001): 422–24. http://dx.doi.org/10.1016/s0025-7753(01)71854-4.
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Rey-Gayo, Antonio, and Francisco Calbo Torrecilla. "Estructura de proteínas: plegamiento y priones." Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica 20, no. 4 (January 2002): 161–67. http://dx.doi.org/10.1016/s0213-005x(02)72779-1.
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7
Carrillo Robles, Daniel, and Gerardo García Maldonado. "Manifestaciones psiquiátricas por priones. Una revisión narrativa." Revista Colombiana de Psiquiatría 45, no. 2 (April 2016): 124–32. http://dx.doi.org/10.1016/j.rcp.2015.07.005.
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8
Ferrer, Isidro. "Enfermedades por priones. Mecanismos patogénicos en prionopatías." Medicina Clínica 117, no. 2 (January 2001): 52–55. http://dx.doi.org/10.1016/s0025-7753(01)72011-8.
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9
Gonzalo Pascual, Isabel, and N. Cuadrado Corrales. "Técnicas de inmunohistoquímica en las enfermedades por priones." Revista de Neurología 31, no. 02 (2000): 156. http://dx.doi.org/10.33588/rn.3102.99387.
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10
Haïk, S., and J. P. Brandel. "Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades por priones." EMC - Tratado de Medicina 15, no. 3 (January 2011): 1–7. http://dx.doi.org/10.1016/s1636-5410(11)71096-0.
Full textDissertations / Theses on the topic "Priones"
1
Urrea, Zazurca Laura. "Funciones de la proteína priónica celular, alfa-sinucleína y reelina en enfermedades neurodegenerativas." Doctoral thesis, Universitat de Barcelona, 2018. http://hdl.handle.net/10803/482168.
Full textAbstract:
Las enfermedades neurodegenerativas son una serie de trastornos del sistema nervioso caracterizadas por la pérdida de grupos neuronales específicos y por la presencia de cuerpos de inclusión proteicos, entre ellas las más frecuentes son la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, ambas asociadas a la edad. Su etiología, en la mayoría de los casos, aún se desconoce y su manifestación clínica es progresiva y crónica.
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra pars compacta y por la presencia de agregados intracitoplasmáticos, denominados cuerpos de Lewy (LB). Se ha identificado la α-sinucleína como el principal componente de los LB, su forma desplegada está involucrada en el proceso patológico de la EP. La α-sinucleína desplegada, se agrega para formar protofibrillas que finalmente darán lugar a los LB. La acumulación intracelular de proteínas anormales da lugar al concepto de proteinopatías. Se cree que estas proteínas anómalas son capaces de propagarse entre células. Varios mecanismos moleculares se han propuesto para la transmisión de α-sinucleína, en este caso estudiamos la proteína priónica celular (PrPc) como posible receptor de α-sinucleína.
PrPc es conocida por su participación en las enfermedades priónicas en su forma patológica, llamada PrPsc. Esta forma PrPsc se agrega y forma placas en el cerebro. Se ha demostrado que la PrPc es capaz de unirse a péptidos amiloides como los oligómeros β-amiloides que se encuentran en la enfermedad de Alzheimer. En esta tesis estudiamos el transporte de α-sinucleína según la dosis genética de PrPc. Después de realizar inoculaciones intracraneales con protofibrillas de α-sinucleína en animales con distintas dosis génica de PrPc, se observa que los animales sobreexpresantes de la PrPc presentan más agregados de α-sinucleína fosforilada que los animales deficientes de PrPc. Además, también identificamos la región de unión entre PrPc y α-sinucleína. Gracias a las construcciones delecionadas de PrPc detectamos que la región del dominio central cargada es esencial para la unión con α-sinucleína.
Además, en esta tesis hemos analizado los niveles de Reelina en distintas enfermedades neurodegenerativas. Reelina es una proteína secretable implicada en el neurodesarrollo. En el adulto, Reelina está involucrada en la plasticidad sináptica, aprendizaje y memoria. Se ha detectado que niveles bajos de Reelina da lugar a fallos en la sinapsis y neurodegeneración. Anteriormente, los niveles de Reelina se han analizado en muestras humanas, sobretodo, en la enfermedad de Alzheimer dando lugar a resultados contradictorios. En el presente estudio, determinamos los cambios del mRNA y proteicos de Reelina en la enfermedad de Alzheimer, la demencia por cuerpos de Lewy, la enfermedad de Parkinson y en la enfermedad Creutzfeldt-Jakob (CJD) esporádica. Mientras los niveles proteicos de Reelina descienden en la enfermedad de Alzheimer y en la demencia por cuerpos de Lewy, en la enfermedad de Parkinson se mantienen. Por otro lado, detectamos que los niveles de Reelina en CJD aumentan, sobretodo en los casos tipo 1. Animales sobreexpresantes de PrPc humana inoculados con extracto cerebral de CJD también presentan un aumento de sus niveles de Reelina. In vitro, se observa que la expresión de Reelina aumenta en presencia del prion sintético que imita la secuencia central de la PrPc humana. Además, el aumento de Reelina es dependiente de las especies reactivas de oxígeno (ROS), mediante el uso de inhibidores de ROS detectamos como los niveles de Reelina se mantienen.Many neurodegenerative diseases are characterized by the loss of neurons and intracellular accumulation of abnormal proteins, with the formation of inclusion bodies. Parkinson’s disease (PD) is the second most common form of neurodegenerative diseases. PD shows an abnormal accumulation of α-synuclein aggregates in neurons, called Lewy bodies (LB). Several groups have reported that abnormal form of α-synuclein can propagate through the cells and, consequently, form inclusions. Thus, it has been suggested different molecular mechanisms involved in α-synuclein propagation. It has been reported that cellular prion protein (PrPc) is a receptor of β-amyloid. In this study, we analyse whether the PrPc is a receptor for α-synuclein. Animals with different PrPc expression were intracranially injected with α-synuclein protofibrils. We observe that PrPc expression is not mandatory for α-synuclein propagation, but PrPc-overexpressing mice show more aggregates than in PrPc absence. Moreover, charge cluster domain of PrPc is essential for α-synuclein binding. In addition, we study Reelin levels in different neurodegenerative diseases. Reelin is a glycoprotein that is crucial for the correct cytoarchitectonic organization of the developing Central Nervous System. Decreased levels of Reelin lead to synaptic dysfunction or neurodegeneration. In the present study, we analyse the changes in Reelin and Reln mRNA in Alzheimer’s disease, Dementia with Lewy Bodies (DLB), Parkinson´s disease (PD) and sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (sCJD). Meanwhile, inmunoblot results indicate decreased levels of Reelin in AD and DLB, PD do not show changes. In contrast, it has been detected an increase in sCJD(I). Reelin increased levels depends on reactive oxygen species (ROS). Using inhibitors of ROS production, as DPI and NAC, Reelin levels are maintained.
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Fröhlich, Gallardo Estefanía Paz. "Aplicación de la inmunohistoquímica en óbex de caprinos para la detección de proteínas priónicas." Tesis, Universidad de Chile, 2017. http://repositorio.uchile.cl/handle/2250/151607.
Full textAbstract:
Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario.El Scrapie es una enfermedad neurodegenerativa y fatal que afecta a pequeños rumiantes como ovinos, caprinos y muflones. El causante de esta enfermedad es una partícula proteinácea infecciosa llamada prión, que se origina por un cambio conformacional de una proteína priónica celular del hospedero (PrPC). Los programas de vigilancia consideran a la Histopatología como método diagnóstico y a la Inmunohistoquímica (IHQ) como método confirmatorio para el Scrapie. Esta memoria fue desarrollada en el laboratorio de la Unidad de Patología del Servicio Agrícola y Ganadero de Lo Aguirre. Se utilizaron 50 muestras de óbex de caprinos mayores de 2 años, sin importar raza ni sexo, provenientes de mataderos de la IV Región de Chile. De cada muestra de óbex se obtuvieron cortes seriados con el propósito de destinar uno a la tinción de Hematoxilina y Eosina (H/E), y un corte homólogo a la técnica de Inmunohistoquímica. Así en la tinción H/E se comprobó la aptitud de la muestra evaluada a partir de la observación de la integridad de núcleos nerviosos de presentación bilateral. En total se trabajó con 50 muestras que fueron sometidas a los métodos tradicionales de histopatología para la tinción de H/E. De éstas, 50 cortes resultaron aptos para aplicar la técnica de Inmunohistoquímica. De los cortes sometidos a IHQ ninguno presentó el precipitado granular rojo característico de la inmunorreacción por la presencia de priones, por lo cual se determinó que todas las muestras de los caprinos estudiados fueron negativas, al igual que los controles negativos de óbex. Por su parte, los controles positivos de óbex siempre presentaron el precipitado granular rojo indicativo de una inmunorreacción positiva, tal como lo había indicado el Centro de Referencia para ese tipo de controles. De esta manera, este trabajo colaboró con la vigilancia pasiva anual que realizó el Servicio Agrícola y Ganadero durante el año 2015, con respecto a la detección de priones en la especie caprina en un determinado grupo de animales de nuestro país
Scrapie is a neurodegenerative and fatal disease, affecting small ruminants such as sheep, goats and mouflons. The cause of these diseases is an infectious proteinaceous particle called prion, which originates from a conformational change of a prion cellular protein of the host (PrPC). Surveillance programs consider histopathology as the diagnostic method and Immunohistochemistry (IHC) as a confirmatory method for Scrapie. This study was developed in the Laboratory of Pathology Unit of the Agricultural and Livestock Service of Lo Aguirre. Fifty obex samples of goats, older than 2 years, regardless of race or sex, were used from slaughterhouses in IV Region of Chile. Serial sections were obtained from each obex sample in order to assign one slice to the Hematoxylin and Eosin staining (H/E) and its homologous slice to the Immunohistochemistry technique. Thus, in the H/E staining the suitability of the slices were evaluated, from the observation of the integrity of the following nerve nuclei, with bilateral presentation: of the solitary tract, parasympathetic of the vagus nerve, of the spinal tract of the trigeminal nerve and motor of the hypoglossus. In total, 50 slices were performed, which were subjected to the traditional methods of histopathology and H/E staining. Of these, 50 were able to apply the technique of Immunohistochemistry (IHC). Of the samples submitted to IHC, none of them presented the red granular precipitate characteristic of the immunoreaction due to the presence of prions, whereby it was determined that all samples of the goats studied were to be classified as negative, as were the negative controls of Obex. On the other hand, positive obex controls always presented the red granular precipitate indicative of a positive immunoreaction, as indicated by the Reference Center for such controls. In this way, this work collaborated with the annual passive surveillance carried out by the Agricultural and Livestock Service during the year 2015, regarding the detection of prions in the goat species in a determined group of animals of our country
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Sánchez, del Valle Díaz Raquel. "Biodiagnóstico de las enfermedades por priones humanas." Doctoral thesis, Universitat de Barcelona, 2003. http://hdl.handle.net/10803/2162.
Full textAbstract:
INTRODUCCIÓN: Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades por priones son un grupo de enfermedades neurodegenerativas letales que afectan al ser humano y a otros mamíferos. El agente causal de estas enfermedades es el prión, que es una isoforma anómala de una proteína celular normal codificada en el gen PRNP. La Organización Mundial de la Salud, en 1998, estableció, para el diagnóstico de las enfermedades priónicas humanas, las categorías de definitivo, probable y posible. El diagnóstico se confirma en el estudio neuropatológico, o, en el caso de las formas genéticas, en el análisis genético si este demuestra la presencia de una mutación patogénica en el gen de PRNP. El diagnóstico de ECJ in vivo, con categoría de probable, se realiza cuando a una serie de criterios clínicos se añade la presencia de complejos periódicos en el EEG o la prueba de proteína 14-3-3 positiva en el caso de las formas esporádicas. Con el nombre de proteína 14-3-3 se denomina a una familia de proteínas especialmente abundante en sistema nervioso central y su detección a través de un método de inmunoblot, se demostró que se asociaba al diagnóstico de ECJ esporádica.OBJETIVOS: O1: Estudiar la evolución de la demanda y la validez de la prueba de proteína 14-3-3 durante el periodo 1997-2000 en España. O2: Mejorar la sensibilidad y especificidad de la prueba de la proteína 14-3-3 para el diagnóstico de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y analizar los patrones atípicos en el resultado de la prueba. O3: Analizar el polimorfismo del exon 1 del gen Tau en enfermedades por priones y determinar si este modifica la predisposición a padecer enfermedades priónicas o la expresión clínica de estas. O4: Caracterizar clínica y genéticamente las enfermedades por priones humanas en Cataluña en el periodo 1993-2001
TRABAJOS que conforman esta tesis doctoral: T1: Utilización y validez de la prueba de la proteína de 14-3-3 en el diagnóstico de enfermedades priónicas: estudio prospectivo de 4 años. Medicina Clínica 2003 (en prensa). T2: Isoformas de la proteína 14-3-3 y patrones atípicos en la prueba de la 14-3-3 en el diagnóstico de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Neuroscience Letters 2002; 320: 69-72. T3: Análisis del polimorfismo del exon 1 del gen Tau en las encefalopatías espongiformes transmisibles. Journal of Neurology 2002; 249: 938-939. T4: Características clínicas y genéticas de las enfermedades priónicas humanas en Cataluña (1993-2001).
CONCLUSIONES: C1. El número de pruebas de proteína 14-3-3 en LCR solicitadas a nuestro laboratorio se ha incrementado a lo largo del periodo 1997-2000. Paralelamente, han aumentado el número de falsos positivos y disminuido el valor predictivo positivo de la prueba . Las causas más frecuentes de FP pueden y deben ser excluidas por la evaluación clínica y las pruebas complementarias apropiadas. Un resultado negativo es altamente predictivo de ausencia de la enfermedad en nuestro medio. C2. Los anticuerpos frente a las diferentes isoformas de proteína 14-3-3 no aumentan la sensibilidad ni la especificidad obtenida con el anticuerpo estándar para el diagnóstico de ECJ. La banda inferior característica de patrones de positividad atípicos de la prueba de 14-3-3, se origina por una reacción cruzada del anticuerpo anti-proteína 14-3-3 con las cadenas ligeras de immunoglobulinas libres presentes en el LCR. C3. No existe evidencia, en nuestra población, de asociación entre el polimorfismo del exón 1 del gen Tau y la predisposición a padecer enfermedades priónicas, o el perfil de expresión clínico de la enfermedad. C4. La distribución de los subtipos etiológicos y de las características genéticas y clínicas de los pacientes catalanes con enfermedades priónicas es similar a lo descrito en otras poblaciones europeas. Hasta un tercio de las formas genéticas diagnosticadas carecían de antecedentes familiares conocidos. Las formas valina-valina de ECJ esporádica y las formas genéticas presentan con más frecuencias manifestaciones clínicamente atípicas. No se ha detectado ningún caso de variante de ECJ en Cataluña en el periodo estudiado.
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Wang, Weiqiang. "Prion inspired nanomaterials and their biomedical applications." Doctoral thesis, Universitat Autònoma de Barcelona, 2020. http://hdl.handle.net/10803/670982.
Full textAbstract:
Els amiloides presenten una estructura fibril·lar molt ordenada. Molts d’aquests conjunts de proteïnes apareixen associats a malalties humanes. No obstant això, es pot aprofitar la naturalesa controlable, estable, ajustable i robusta de les fibres amiloides per crear nanomaterials amb una àmplia gamma d’aplicacions.
Els prions funcionals constitueixen una classe particular d’amiloides. Aquestes proteïnes transmissibles presenten una arquitectura modular, amb un domini prió desordenat responsable del assemblatge i d’un o més dominis globulars que proporcionen l’activitat. És important destacar que la proteïna globular original es pot substituir per qualsevol proteïna d’interès, sense comprometre el potencial de fibril·lació. Aquestes fusions genètiques formen fibres en les quals el domini global roman plegat, formant nanoestructures funcionals. Tot i això, en molts casos, els impediments estèrics poden restringir l’activitat d’aquestes fibres. Aquesta limitació es pot solucionar disseccionant els dominis priònics en seqüències més curtes que mantenen les seves propietats d’auto-assemblatge alhora que permeten un millor accés a la proteïna en estat fibril·lar.
En aquesta tesi doctoral, vam aprofitar el “soft amyloid core” (SAC) del prió de llevat Sup35p com una unitat de muntatge modular, que recapitula la propensió a l’agregació del domini priònic complet. Vam fusionar el SAC amb diferents proteïnes globulars d’interès que difereixen en la conformació i la mida, creant un mètode genètic general i senzill per generar nanofibres dotades de les funcionalitats desitjades. El modelatge computacional ens va permetre conèixer la relació entre la mida dels dominis globulars i la longitud del enllaç que els connecta al SAC, proporcionant les bases per al disseny de nanomaterials amb diferents propietats mesoscòpiques, ja siguin nanofibres o nanopartícules. Sobre aquesta base, hem dissenyat i produït, per primera vegada, nanopartícules amiloides esfèriques altament actives, no tòxiques, de mida definida, i s’han produït nanoestructures bifuncionals amb aplicació en el subministrament específic de fàrmacs. Les lliçons apreses en aquests exercicis van donar lloc a la construcció d’una nanofibrilla similar a un anticòs biespecífic amb potencial per la immunoteràpia.
En resum, els nanomaterials funcionals de tipus priònic descrits aquí aprofiten l’enfocament de la fusió genètica per crear un nou conjunt d’estructures amb aplicacions en biomedicina i biotecnologia.Los amiloides muestran una estructura fibrilar altamente ordenada. Muchos de estos ensamblajes aparecen asociados a enfermedades humanas. No obstante, la naturaleza controlable, estable, modulable y robusta de las fibras amiloides se puede emplear para construir nanomateriales notables con una amplia gama de aplicaciones. Los priones funcionales constituyen una clase particular de amiloides. Estas proteínas transmisibles exhiben una arquitectura modular, con un dominio priónico desordenado responsable del ensamblaje y uno o más dominios globulares que dan cuenta de la actividad. Cabe destacar que la proteína globular original se puede reemplazar con cualquier proteína de interés sin comprometer el potencial de fibrilación. Estas fusiones genéticas forman fibrillas en las que el dominio globular permanece plegado, lo que genera nanoestructuras funcionales. Sin embargo, en muchos casos, el impedimento estérico restringe la actividad de estas fibrillas. Esta limitación puede resolverse diseccionando los dominios de priones en secuencias más cortas que mantengan sus propiedades de autoensamblado mientras permiten un mejor acceso a la proteína en el estado fibrilar. En esta tesis doctoral, exploramos el "soft amyloid core" (SAC) del prion de levadura Sup35p como una unidad modular de autoensamblaje, que recapitula la propensión a la agregación del dominio priónico completo. Fusionamos el SAC con diferentes proteínas globulares de interés que difieren en conformación y tamaños, creando un enfoque genético general y directo para generar nanofibrillas dotadas de las funcionalidades deseadas. El modelado computacional nos permitió obtener información sobre la relación entre el tamaño de los dominios globulares y la longitud del conector que los une con el SAC, proporcionando la base para el diseño de nanomateriales con diferentes propiedades mesoscópicas, ya sean nanofibrillas o nanopartículas. Sobre esta base, diseñamos y producimos, por primera vez, nanopartículas amiloides esféricas, altamente activas, no tóxicas, de tamaño definido, y diseñamos nanoestructuras bifuncionales con aplicación en la administración dirigida de fármacos. Las lecciones aprendidas en estos ejercicios permitieron la construcción de una nanofibrilla similar a un anticuerpo biespecífico con potencial para su uso en inmunoterapia. En resumen, los nanomateriales funcionales similares a los priones descritos aquí aprovechan la metodología de fusión genética para generar un nuevo conjunto de estructuras con aplicación en biomedicina y biotecnología.
Amyloids display a highly ordered fibrillar structure. Many of these assemblies appear associated with human disease. However, the controllable, stable, tunable, and robust nature of amyloid fibrils can be exploited to build up remarkable nanomaterials with a wide range of applications. Functional prions constitute a particular class of amyloids. These transmissible proteins exhibit a modular architecture, with a disordered prion domain responsible for the assembly and one or more globular domains that account for the activity. Importantly, the original globular protein can be replaced with any protein of interest, without compromising the fibrillation potential. These genetic fusions form fibrils in which the globular domain remains folded, rendering functional nanostructures. However, in many cases, steric hindrance restricts the activity of these fibrils. This limitation can be solved by dissecting prion domains into shorter sequences that keep their self-assembling properties while allowing better access to the protein in the fibrillar state. In this PhD thesis, we exploited the "soft amyloid core (SAC)" of the Sup35p yeast prion as a modular self-assembling unit, which recapitulates the aggregation propensity of the complete prion domain. We fused the SAC to different globular proteins of interest differing in conformation and sizes, building up a general and straightforward genetic approach to generate nanofibrils endowed with desired functionalities. Computational modeling allowed us to gain insights into the relationship between the size of the globular domains and the length of the linker that connects them to the SAC, providing the basis for the design of nanomaterials with different mesoscopic properties, either nanofibrils or nanoparticles. On this basis, we designed and produced, for the first time, highly active, non-toxic, spherical amyloid nanoparticles of defined size and engineered bifunctional nanostructures with application in targeted drug delivery. The lessons learned in these exercises resulted in the construction of a bispecific antibody-like nanofibril, showing potential in immunotherapy. In summary, the prion-like functional nanomaterials described here take profit of the genetic fusion approach to render a novel set of structures with application in biomedicine and biotechnology.
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Lidón, Gil Laia. "Regulación de la expresión de PrPc como elemento clave en las modificaciones de tau en la enfermedad de Alzheimer." Doctoral thesis, Universitat de Barcelona, 2020. http://hdl.handle.net/10803/672253.
Full textAbstract:
La presente tesis doctoral se inició en septiembre de 2016 como continuación del estudio ya realizado en los años previos durante el desarrollo del trabajo de fin de grado en el curso 2014-
2015 y el trabajo de fin de máster en el curso 2015-2016. El proyecto está enmarcado en la línea de investigación del grupo del Dr. José Antonio del Río en el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) llevada a cabo por la Dra. Rosalina Gavín. Se basa en el análisis del papel que ejerce la proteína priónica celular (PrPC) en la enfermedad de Alzheimer y sus implicaciones en la neuroprotección del sistema nervioso.
Estudios anteriores a mi vinculación demostraron algunas de las funciones que presenta la PrPC tanto a nivel patológico en las denominadas prionopatías, como a nivel fisiológico mediante el estudio de modelos animales de ratón carentes de PrPC. Del mismo modo, también se investigó acerca del péptido beta amiloide, uno de los responsables del desarrollo de la enfermedad, y se valoró el uso terapéutico de γ-péptidos derivados de prolina para evitar la acumulación aberrante de péptido beta amiloide en el cerebro. Sin embargo, mi tesis doctoral se centra en otro de los rasgos neuropatológicos característicos de la enfermedad, la proteína tau. Concretamente el trabajo realizado trata de comprender los principales mecanismos de regulación por los que tau y PrPC están interconectados en el contexto de la enfermedad de Alzheimer. Por un lado, nos propusimos como objetivo identificar los factores que impulsan a una mayor expresión de PrPC en estadios iniciales de la enfermedad y, por otro lado, aquellas condiciones que hacen decaer sus niveles en fases más avanzadas. De esta manera, se ampliará el conocimiento de las posibles moléculas que en un futuro puedan servir de diana terapéutica. Además, otro de los objetivos ha sido el de analizar la intervención de PrPC en procesos de modificación de la proteína tau que tienen gran relevancia en múltiples enfermedades neurodegenerativas como son las taupatías.
Por ello, en esta tesis se resumirán los datos conocidos y los últimos avances de la enfermedad de Alzheimer y las dos proteínas mencionadas anteriormente, tau y PrPC, así como se aportará nueva información que se recoge en dos publicaciones adjuntas en el Anexo. La primera de las publicaciones corresponde al trabajo del Capítulo 1, mientras que el Capítulo 2 se encuentra en preparación para ser publicado.
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Carulla, Martí Patricia. "La proteína priónica celular: Análisis de su función neuroprotectora y reguladora del ciclo Celular." Doctoral thesis, Universitat de Barcelona, 2013. http://hdl.handle.net/10803/129157.
Full textAbstract:
Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EETs) son un conjunto de enfermedades neurodegenerativas letales que afectan tanto animales como humanos. Están causadas por unas partículas proteicas denominadas “priones”, resultantes de la transformación de la proteína priónica celular (PrP(C)) a una forma patogénica denominada PrP(SC), que se acumula en el cerebro en forma de agregados e induce la transformación de más moléculas a expensas de la reducción de los niveles de PrP(C).
Hasta el día de hoy, el estudio de las prionopatías se ha centrado en la bioquímica, toxicidad y transmisibilidad de PrP(SC). Sin embargo, la pérdida de la proteína endógena puede también contribuir al desarrollo de la enfermedad. A día de hoy, la función fisiológica de PrP(C) está aún por esclarecer, aunque los análisis realizados la involucran en procesos de: i) ciclo celular y proliferación, ii) homeostasis del cobre, iii) neuroprotección, iv) transmisión sináptica y v) señalización intracelular, entre otros.
Esta Tesis Doctoral aborda la función de PrP(C) en la regulación del ciclo celular y la neuroprotección, ampliando los conocimientos existentes mediante la descripción de las vías moleculares implicadas en ambos procesos. Nuestros datos describen a PrP(C) como una proteína capaz de integrar gran variedad de señales extracelulares y generar respuestas a través de la modulación de diferentes vías de señalización asociadas.
Hemos observado como la modulación transitoria de los niveles de PrP(C) en una línea celular de neuroblastoma produce cambios dosis-dependientes sobre los mecanismos de proliferación celular. Estas alteraciones son debidas a la interacción de la proteína con EGFR y la consiguiente activación de las vías ERK1/2 y AKT, que incluyen entre sus dianas a elementos reguladores del ciclo celular. PrP(C) también parece ejercer cierta influencia sobre la formación de filopodios en este tipo celular, regulando la dinámica del citoesqueleto de actina por su acción sobre las Rho GTPasas, concretamente, vía Cdc42-N-WASP.
Por otro lado, el uso de un modelo in vivo de excitotoxicidad por KA nos ha permitido entrar en detalle en la función neuroprotectora de PrP(C). Se conoce que tanto la susceptibilidad incrementada de los ratones Prnp-knockout a agentes convulsionantes como el daño neurotóxico derivado a nivel del hipocampo, son debidos a la activación de la vía JNK3 de muerte celular. Sin embargo, nuestros resultados obtenidos in vivo de ratones Prnp0/0 Jnk3+/+ y Prnp0/0 Jnk30/0 describen por primera vez la participación de PrP(C) en la modulación de esta vía de señalización. Hemos descrito como la proteína priónica interactúa a nivel postsináptico con la subunidad GluR6/7 de los receptores de glutamato, bloqueando por un lado la formación del complejo trimérico GluR6/7-PSD-95-MLK3 que lleva a la activación de la vía JNK3 y, por otro, modulando la actividad del receptor, que es un factor determinante de la excitabilidad neuronal incrementada propia de un episodio epiléptico.
Esta Tesis Doctoral supone, por lo tanto, un avance en el conocimiento de la función fisiológica de PrP(C) y, consecuentemente, en el estudio de la fisiopatología de la enfermedad priónica. La implicación de esta proteína en procesos proliferativos esenciales durante la neurogénesis así como en la regulación de la transmisión sináptica, deja entrever que PrP(C) es esencial para el desarrollo y mantenimiento de los circuitos neuronales. Probablemente, las alteraciones derivadas de la reducción de los niveles de PrP(C) se suman a los efectos neurotóxicos de la agregación de PrP(SC), dando lugar al desarrollo de la enfermedad. Asimismo, la descripción de los mecanismos moleculares y vías de señalización reguladas por PrP(C) también abre las puertas a la identificación de nuevas dianas terapéuticas para la prevención o tratamiento de las EETs.Transmissible spongiform encephalopathies constitute a group of fatal neurodegenerative disorders affecting both animals and humans. The causative agents of these diseases are “prions”, which are defined as proteinaceous infectious particles that result from an abnormal conformational folding of the cellular prion protein (PrPC) into a pathogenic form called PrPSC. Although the role of PrPSC has been intensively studied, the physiological function of PrPC still remains unclear. Several evidences support the notion that PrPC plays a role in different cellular processes including: i) cell cycle and proliferation, ii) copper homeostasis, iii) neuroprotection, iv) synaptic transmission and v) intracellular signaling, among others. Here we expand previous data concerning PrPC function by describing the molecular mechanisms by which PrPC regulates cell proliferation in vitro and excitotoxic cell death in vivo. First, we describe how transient overexpression of PrPC in Neuro2a cells enhances cell cycle progression after mitogenic stimulation, while the opposite effect is observed when PrPC is silenced. These effects are due in part to the interaction of PrPC with the epidermal growth factor receptor (EGFR) in the cell membrane and the consequent downstream activation of ERK1/2 and protein kinase B (AKT) pathways. We also describe PrPC-dependent filopodia formation in Neuro2a cells through the modulation of AKT-Cdc42-N-WASP pathway. In a second study, we took advantage of the Prnp0/0Jnk3+/+ and Prnp0/0Jnk30/0 mice models to analyze the neuroprotective role of PrPC against kainate-induced epileptic seizures and cell death. Our results indicate that PrPC regulates kainate receptor-mediated neurotransmission through its interaction with the GluR6/7-PSD-95-MLK3 complex and the downstream modulation of JNK3 neurotoxic signaling. These new insights into the molecular functions of PrPC help us to understand the physiopathological events underlying prion disease and other related neurodegenerative pathologies.
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Iglesias, Mas Valentín. "Bioinformatic analysis on the determinants of protein aggregation and conformational conversion." Doctoral thesis, Universitat Autònoma de Barcelona, 2021. http://hdl.handle.net/10803/673197.
Full textAbstract:
L’agregació de proteïnes ha passat de ser gairebé una curiositat biofísica sense major interès a un dels camps més actius de la recerca, especialment des que es va esbrinar que podia ser la causa de diverses malalties en humans. L’agregació en proteïnes ve determinada en un primer terme per la seva seqüència aminoacídica, que és qui delimita les possibles interaccions entre els seus aminoàcids. Diferents factors modulen aquesta propensió intrínseca a agregar. Sovint les proteïnes assoleixen un plegament natiu que és energèticament més estable i que usualment amaga regions propenses a agregar, i d’aquesta forma es prevé una oligomerització no funcional. No totes les proteïnes requereixen un plegament amb una estructura tridimensional definida; les proteïnes intrínsecament desordenades són un grup de polipèptids que manquen una arquitectura espacial definida, amb lo qual tenen una significativament major exposició al solvent; fet que incrementa el seu risc de formar contactes aberrants. Un cas especial de proteïnes desordenades o amb regions desestructurades són els prions i les proteïnes del tipus prió. Aquestes proteïnes es caracteritzen per tenir regions amb una baixa complexitat amb regions amb propensió críptica a agregar, que són capaces d’automodelar una conformació aberrant que s’acobla en forma d’agregats.
La bioinformàtica ha assistit en l’estudi d’aquests diferents grups de proteïnes i dels diferents nivells estructurals que adopten, dotant-nos d’un seguit d’eines en forma d’algoritmes per modelar els seus comportaments en processos fisiopatològics. Aquests models computacionals van ser dissenyats fent servir el coneixement del qual es disposava en el seu moment. Però el ràpid increment en l’enteniment dels fenòmens que dirigeixen els processos com l’agregació proteica fan imperatiu una contínua revisió i millora en el desenvolupament d’aquests programes.
La present tesi presenta una anàlisi bioinformàtica dels fenòmens darrere la compactació de proteïnes des de múltiples angles. Analitzant l’agregació de proteïnes des de l’estat natiu, proposem millores a la funcionalitat i la usabilitat d’un dels programes de predicció de referència. Tanmateix, s’analitzarà l’efecte del pH (com un primer intent d’integrar la situació on es troba la proteïna als càlculs) en els processos d’agregació i de plegament condicional en proteïnes intrínsecament desordenades. Els resultats obtinguts seran utilitzats per construir servidors web de caràcter obert, pensats com a solucions efectives a la vegada que econòmiques per a múltiples línies de recerca. El fenomen darrere la conversió priònica o de tipus prió serà analitzada per entendre els determinants que ho regulen i el rol funcional de les proteïnes que es sotmeten a aquesta transició; un aspecte sovint eclipsat per la seva associació amb malalties neurològiques.
En general, el treball presentat en aquesta tesi intenta comprendre els determinants inter i intramoleculars que regeixen la compactació de les proteïnes, tant en condicions natives com canviants, i d’aquesta manera d’entendre el paper d’aquest procés tant en condicions fisiològiques com quan esdevé malaltia.La agregación de proteínas ha pasado de ser prácticamente una curiosidad biofísica sin mayor interés a uno de los campos más activos de la investigación, especialmente desde que se dilucidó como el causante de diversas enfermedades en humanos. La agregación en las proteínas viene determinada en primer lugar por su secuencia aminoacídica, que es quién delimita las posibles interacciones entre sus aminoácidos. Diferentes factores modulan esta propensión intrínseca a agregar. A menudo las proteínas adquieren un plegamiento nativo que es energéticamente más estable y que usualmente esconde regiones propensas a agregar, y de este modo se previene una oligomerización no funcional. No todas las proteínas requieren un plegamiento con una estructura tridimensional definida; sino que las proteínas intrínsecamente desordenadas son un grupo de polipéptidos sin una arquitectura espacial definida, con lo que tienen una significativamente mayor exposición al solvente; hecho que incrementa su riesgo de formar contactos aberrantes. Un caso especial de proteínas desordenadas o con regiones desestructuradas son los priones y las proteínas de tipo prion. Estas proteínas se caracterizan por tener regiones de una baja complejidad con regiones con propensión críptica a agregar, que son capaces de automodelar una conformación aberrante que se acopla en forma de agregados. La bioinformática ha asistido en el estudio de estos diferentes grupos de proteínas y de los diferentes niveles estructurales que adoptan, dotándonos de un conjunto de herramientas en forma de algoritmos para modelar sus comportamientos en procesos fisiopatológicos. Estos modelos computacionales fueron diseñados utilizando el conocimiento del cual se contaba en su momento. Pero el rápido incremento en la comprensión de los fenómenos que dirigen los procesos como la agregación proteica hacen imperativo una continua revisión y mejora en el desarrollo de estos programas. La presente tesis presenta un análisis bioinformático de los fenómenos detrás de la compactación de proteínas desde múltiples ángulos. Analizando la agregación de proteínas desde su estado nativo, propondremos mejoras en la funcionalidad y la facilidad de uso de uno de los programas de predicción de referencia. Asimismo, se analizará el efecto del pH (como un primer intento de integrar la situación en la que se encuentra la proteína en los cálculos) en los procesos de agregación y de plegamiento condicional en proteínas intrínsecamente desordenadas. Los resultados obtenidos serán utilizados para construir servidores web de carácter abierto, pensados como soluciones efectivas a la vez que económicas para múltiples líneas de investigación. A su vez, el fenómeno detrás de la conversión priónica o de tipo prion será analizada para entender los determinantes que lo regulan y el rol funcional de las proteínas que se someten a dicha transición; un aspecto muchas veces eclipsado por su asociación con enfermedades neurológicas. En general, el trabajo presentado en esta tesis intenta comprender los determinantes inter e intramoleculares que rigen la compactación de las proteínas, tanto en condiciones nativas como cambiantes, y de esta manera entender el papel de dicho proceso tanto en condiciones fisiológicas como cuando deriva en una enfermedad.
Protein aggregation has moved from being an almost neglected biophysical curiosity to a central research field mostly due to aggregating proteins causing debilitating conditions in humans. The aggregation propensity of polypeptidic sequences is primarily dictated by their amino acid sequence, which delimits the possible interactions between amino acids. Different factors can modulate aggregation propensity. Achieving an energetic stable folded native state usually conceals aggregation prone-regions preventing aberrant self-oligomerization. Not all proteins fold into a defined three-dimensional structure; intrinsically disordered proteins are a group of polypeptides without a defined spatial architecture and therefore are significantly exposed to solvent; which increases the risk of forming aberrant contacts. A special case of disordered proteins or proteins with disordered regions are prions and prion-like proteins. These are characterized by low complexity regions with a cryptic aggregation propensity and able to self-template an aberrant conformation that self-assembles into aggregates. Bioinformatics has assisted the study of these different kinds of proteins and protein structural levels by providing a toolbox of algorithms to model their behaviour in physiology and disease. These computational models were designed using methodology approximations that exploited the available knowledge at that time. Our understanding of the phenomena that govern processes such as protein aggregation is growing rapidly; therefore, the underlying principles behind these programs should be continuously revisited. The present thesis provides a bioinformatics analysis of the phenomena behind protein compaction from multiple angles. By analysing protein aggregation in the native state, we propose improvements to both functionality and usability of a state-of-the-art globular prediction method. At the same time, the effect of pH (as a first approach integrating protein environment on calculations) on intrinsically disordered proteins aggregation and conditional folding was analysed. The obtained results will be used to build publicly accessible web servers as cost-effective tools for multiple research lines. The phenomenon behind prion and prion-like conversion will be studied to gain insight into the determinants that regulate this conversion and the functional role of proteins that undergo this transition; an aspect often overshadowed by their association with neurological diseases. Overall, the work presented in this thesis attempts to understand fundamental inter- and intra-molecular determinants governing protein compaction in near-native and in changing environmental conditions, as a proxy to understand the role of this process in physiology and disease.
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioquímica, Biologia Molecular i Biomedicina
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Díaz, Caballero Marta. "Prion inspired assemblies to build up functional bionanomaterials." Doctoral thesis, Universitat Autònoma de Barcelona, 2020. http://hdl.handle.net/10803/670481.
Full textAbstract:
Malgrat l’ensamblatge amiloide ha estat tradicionalment relacionat amb malaltia, en les darreres dues dècades, s’ha ressaltat la seva implicació en importants funcions biològiques. Aquestes troballes han incrementat l’interès per al desenvolupament de nanomaterials inspirats en amiloides en múltiples àrees com la biomedicina, la nanoelectrònica, les ciències mediambientals o la nanotecnologia. La complexitat de la producció i manipulació de proteïnes amiloides complertes ha manifestat la necessitat d’obtenir blocs alternatius que mimetitzin les seves propietats per a l’ensamblatge de nanomaterials basats en amiloides. L’ús de pèptids curts naturals o sintètics ha sorgit com una de les solucions més atractives, la síntesi dels quals resulta més fàcil, ràpida i barata en comparació amb les seqüències complertes. Els prions i les proteïnes prion-like presenten velocitats d’agregació més lentes en comparació amb els amiloides clàssics i, en determinades condicions, el procés pot ser reversible, dues propietats que els fan atractius per al desenvolupament de nanomaterials. Tot i aquesta potencialitat, el disseny de novo i la síntesi de pèptids curts inspirats en prions per aplicacions nanotecnològiques no s’ha explorat fins fa poc temps.
En aquesta tesi, es recullen una sèrie d’estudis en referència al disseny i caracterització de nanomaterials sintètics inspirats en prions. S’ha explorat la capacitat dels pèptids curts dissenyats basats en la composició dels prions de polimeritzar en agregats amiloides i es van estudiar les interaccions moleculars que permeten la seva organització supramolecular. A més, s’han il·lustrat algunes de les potencials aplicacions d’aquests ensamblatges, explorant les seves propietats biocatalítiques, el seu acoblament amb el sistema biotina-estreptavidina i la seva decoració amb cations metàl·lics divalents. També s’ha explorat com els ensamblatges d’aquest tipus de pèptids es pot controlar de manera reversible mitjançant la manipulació del pH. Finalment, la última part de la tesi es focalitza en l’estudi de les propietats citotòxiques dels ensamblatges solubles primerencs que poblen la reacció de fibril·lació de nanoestructures inspirades en prions funcionals.
En general, aquesta tesi destaca la potencialitat de les seqüències prion-like per a generar bionanomaterials, emfatitzant en la seva versatilitat i adaptabilitat funcional per a múltiples aplicacions biotecnològiques. També proposa que els estudis de bioseguretat haurien de ser implementats rutinàriament durant el desenvolupament de nanomaterials basats en amiloides.Pese a que el ensamblaje amiloide se ha relacionado tradicionalmente con las enfermedades, en las últimas dos décadas, se ha destacado su implicación en importantes funciones biológicas. Estos hallazgos han incrementado el interés por el desarrollo de nanomateriales inspirados en amiloides en múltiples áreas como la biomedicina, la nanoelectrónica, las ciencias medioambientales o la nanotecnologia. La complejidad de la producción y manipulación de proteínas amiloides completas ha manifestado la necesidad de obtener bloques alternativos que mimeticen sus propiedades para el ensamblaje de nanomateriales basados en amiloides. El uso de péptidos cortos naturales o sintéticos ha surgido como una de las soluciones más atractivas, la síntesis de los cuales resulta más fácil, rápida y barata en comparación con las secuencias completas. Los priones y las proteínas prion-like muestran velocidades de agregación más lentes en comparación con los amiloides clásicos y, en determinadas condiciones, el proceso puede ser reversible, dos propiedades que las hacen más atractivas para el desarrollo de nanomateriales. Pese a esta potencialidad, el diseño de novo y la síntesis de péptidos cortos inspirados en priones para aplicaciones nanotecnológicas no se ha explorado hasta hace poco tiempo. En esta tesis, se recogen una serie de estudios en referencia al diseño y la caracterización de nanomateriales sintéticos inspirados en priones. Se ha explorado la capacidad de los péptidos cortos diseñados basados en la composición de los priones para polimerizar en agregados amiloides y se han estudiado las interacciones moleculares que permiten su organización supramolecular. Además, se han ilustrado algunas de sus potenciales aplicaciones, explorando sus propiedades biocatalíticas, su acoplamiento al sistema biotina-estreptavidina i su decoración con cationes metálicos divalentes. También se ha explorado como los ensamblajes de este tipo de péptidos se puede controlar de manera reversible mediante la manipulación del pH. Finalmente, la última parte de la tesis se focaliza en el estudio de las propiedades citotóxicas de los ensamblajes solubles iniciales que pueblan la reacción de fibrilación de nanoestructuras inspiradas en priones funcionales. En general, esta tesis destaca la potencialidad de las secuencias prion-like para generar bionanomateriales, enfatizando en su versatilidad y adaptabilidad funcional para múltiples aplicaciones nanobiotecnológicas. También se propone que los estudios de bioseguridad deberían ser implementados rutinariamente durante el desarrollo de nanomateriales basados en amiloides.
Despite amyloid scaffolds have been traditionally related to disease, in the last two decades, it has been highlighted their involvement in important biological functions. These findings raised the interest in the development of amyloid based nanomaterials in multiple areas like biomedicine, nanoelectronics, environmental sciences and nanotechnology. The complexity of the production and manipulation of amyloidogenic full-length proteins evidenced the need for alternative building-blocks that mimic their properties to assemble amyloid-based nanomaterials. The use of natural and artificial short peptides has emerged as one of the most appealing solutions, their synthesis and purification resulting easier, faster and cheaper compared to complete protein sequences. Prion and prion-like proteins present a slow aggregation rate compared to classical amyloids and, under certain conditions, the assembly process can be reverted, two properties that make them attractive for the development of nanomaterials. Despite this potentiality, the de novo design and synthesis of short prion-inspired peptides for nanotechnological purposes has been scarcely explored until recent time. In this thesis, we collect a series of studies regarding the design and characterization of synthetic prion-inspired nanomaterials. We addressed the capacity of designed short peptides to polymerize into amyloid assemblies and studied the molecular interactions behind their supramolecular organization. Furthermore, we illustrated some of their potential applications exploring their biocatalytic properties, their coupling with the biotin-streptavidin system and their decoration with divalent metallic cations. We also explored how the assembly of this kind of peptides can be controlled in a reversible manner by manipulating the environmental pH. Finally, the last part of this thesis focused on the study of the cytotoxic properties of the early soluble assemblies that populate the fibrillation reaction of functional prion-inspired nanostructures. Overall, this thesis highlights the potentiality of prion-like peptidic sequences to generate bionanomaterials, emphasizing their functional versatility and adaptability for multiple nanotechnological applications. It also proposes that biosafety studies should be routinely implemented during the development of amyloid-based nanomaterials.
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Matamoros, i. Anglès Andreu. "Noves funcions de PrP(c) en neurotransmissió, neuroprotecció i neurodegeneració." Doctoral thesis, Universitat de Barcelona, 2019. http://hdl.handle.net/10803/667519.
Full textAbstract:
Les Prionopaties són una família de malalties neurodegeneratives minoritàries letals. Sóc causades pel plegament aberrant de la proteïna priònica (PrPC), que s’agrega i acumula al parènquima neuronal causant la neurodegeneració. Als anys vuitanta, Europa va sofrir l’epidèmia d’encefalopatia espongiforme bovina que va infectar alguns centenars de persones que acabarien sofrint la patologia. Aquesta crisi sanitària va posar de manifest la capacitat infectiva dels prions entre espècies i va convertir l’estudi de la biologia de la PrPC en un tema de salut pública. Arrel d’això, es van generar els primers models de ratolí deficients per la PrPC (Prnp0/0) com a eines d’estudi i es va demostrar que la presència de la PrPC endògena és indispensable per la infectivitat de les Prionopaties. Aquests resultats postulaven que la patogènia d’aquestes malalties provindria tant del guany de funció patològica degut a la seva agregació, com de la manca de la funció fisiològica al perdre la seva conformació. Aquesta hipòtesi va derivar en una doble focalització en la recerca sobre les Prionopaties. Per una banda, l’estudi de les causes i conseqüències de l’adquisició de la conformació patogènica scrapie, la PrPSc, i per l’altra, la cerca de les funcions fisiològiques de la PrPC nativa.
Atès al que acabem de comentar, la present tesi se centra en l’estudi de la biologia de la PrPC per intentar entendre millor les Prionopaties. La PrPC s’expressa ancorada a la membrana plasmàtica, sobretot al terminal sinàptic, i se l’ha relacionat amb la regulació de la neurotransmissió, la diferenciació neuronal i la patologia de la malaltia d’Alzheimer. No obstant, el paper real és desconegut encara ja que s’han publicat resultats contradictoris i amb poca reproductibilitat. En aquesta tesi hem desenvolupat nous models in vitro i in vivo per estudiar la PrPC i poder definir nítidament les seves funcions.
En primer lloc, ens hem centrat en la generació i caracterització del primer model d’iPSC procedents d’un pacient de Prionopatia amb comorbiditat amb Taupatia. Hem desenvolupat un cultiu neuronal que reprodueix gran part del fenotip del pacient. Observem astrogliosi, mort cel·lular, endarreriment de la diferenciació neuronal i un increment de la fosforilació de Tau. Tot i que no hem observat la generació de PrPSc, hem creat el primer model derivat directament pacient de Prionopatia que ens permet estudiar la Taupatia i les seva comorbiditat. En segon lloc, hem estudiat el paper neuroprotector de PrPC. S’havia observat prèviament que els animals genoanul·lats eren més susceptibles a l’epilèpsia, però altres grups havien observat resultats contradictoris. Per resoldre aquesta controvèrsia, hem avaluat la resposta epilèptica de quatre soques de ratolí Prnp0/0 diferents. Els nostres resultats demostren que, tot i que les diferents soques presenten respostes diferents, la PrPC sí que exerceix un paper neuroprotector enfront a l’epilèpsia. A més, hem observat que necessita estar ancorada a membrana i el seu domini OR N-terminal per exercir aquesta funció. Finalment, la última part d’aquesta tesi comença amb l’adquisició d’un nou model de ratolí Prnp0/0, el model ZH3, generat sota un fons genètic pur co-isogènic (C57Bl6). Aquest nou model ens ha obert la porta a noves línies d’investigació sobre el paper de PrPC en la neurotransmissió, la maduració neuronal i la conducta. Els nostres resultats mostren un comportament ansiós, una activitat reduïda i un deteriorament de l'aprenentatge basat en el condicionament operant en els animals ZH3-Prnp0/0. L'absència de PrPC també provoca una elevada excitabilitat sinàptica, una major susceptibilitat epilèptica i impossibilita la generació de potenciació a llarg termini. A més, la nostra aproximació in vitro mostra un retard en la formació de xarxes i una baixa connectivitat.
En resum, aquesta tesi ha aportat nova informació sobre les funcions fisiològiques de PrPC des de la regulació de la fosforilació de la proteïna Tau en un model pioner d’iPSC procedents de pacients, fins a la neuroprotecció, la neurotransmissió i la conducta en models animals.Misfolded cellular prion protein (PrPC) is the causative agent of the transmissible spongiform encephalopathies (TSEs). PrPC is a synaptic protein expressed in the cerebral cortex including the hippocampus. It has been described in numerous cellular processes (i.e. cell differentiation, neurotransmission, and copper homeostasis among others). Moreover, PrPC levels are decreased in TSEs. These findings offer new insight into the study of TSEs: understanding this pathology also as a loss of function due to the reduction of PrPC. Recently, it was demonstrated that many of the functions related to PrPC were based on mouse models with impure background, and these need to be reevaluated. In this context, the present thesis focuses on the study of biology of the PrPC trying to understand TSEs symptomatology. Here we have developed new models in vitro and in vivo to study PrPC and to clearly define its functions. First of all, we generated and characterized the first iPSC model from a patient with TSEs with comorbidity with Tauopathy. We have developed a neuronal culture that reproduces a large part of the patient's phenotype: astrogliosis, cell death, delayed neuronal differentiation and increased Tau hyperphosphorylation. Although we have not observed the generation of misfolded PrPC, we have created the first directly derived TSE patient model that allows us to study Tauopathy and its comorbidity. Secondly, we studied the neuroprotective role of PrPC. It had previously been noted that knock-out animals were more susceptible to epilepsy, but other groups reported contradictory results. To resolve this controversy, we evaluated the epileptic response of four different Prnp0/0 mouse strains. Our results show that PrPC does play a role in epilepsy neuroprotection. Moreover, we observed that you PrPC need to be anchored to the membrane and express its N-terminal domain to perform this function. Finally, we focused in the characterization of a new model of Prnp0/0 mouse (ZH3) generated under a pure co-isogenic background. Our results show anxious behavior, reduced activity and deterioration of learning capabilities in animals ZH3-Prnp0/0. The absence of PrPC also causes high synaptic excitability, greater epileptic susceptibility and prevents the generation of long-term potentiation. In addition, our in vitro approach shows a delay in the formation of networks and a low connectivity. In summary, this thesis has provided new information on the physiological functions of PrPC from the regulation of the phosphorylation of the Tau protein in a pioneer model of iPSC from patients, to neuroprotection, neurotransmission and behavior in animal models.
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Moreno, Fortuño David. "Prions i Agregons com a Inhibidors de Start: una Via a l’Envelliment Cel·lular." Doctoral thesis, Universitat de Barcelona, 2017. http://hdl.handle.net/10803/404674.
Full textAbstract:
Saccharomyces cerevisiae és un model escaient per estudiar el procés d’envelliment a nivell cel.lular gràcies al seu mecanisme de divisió asimètrica. Fent una analogia amb l’envelliment en organismes superiors, on les cèl.lules somàtiques són pròpies de l’individu i envelleixen amb ell, mentre que les cèl.lules de la línia germinal són capaces de formar un nou individu i són virtualment immortals en la població, en S. cerevisiae podem diferenciar dos tipus de cèl.lules: les cèl.lules mare, que envelleixen i poden produir unes 20-30 cèl.lules filles, i les cèl.lules filles, que són capaces d’esdevenir mares i tornar a fer 20-30 cèl.lules filles més independentment de l’edat de la seva mare en el moment de néixer, excepte si la mare ja és molt vella. Per tant, en estudiar l’envelliment de les cèl.lules mare del llevat de gemmació podem aprendre molts dels mecanismes que condueixen l’envelliment cel.lular, especialment a nivell molecular.
Entre les característiques que adquireixen les cèl.lules mare de llevat durant el procés d’envelliment, l’acumulació de dipòsits proteics insolubles, proteïnes carbonilades i agregats proteotòxics sembla jugar un paper molt important. Donada la seva preponderància també en organismes superiors, juntament amb les afectacions mitocondrials, ens interessava entendre la relació entre la presència d’aquests dipòsits proteotòxics i la maquinària de cicle cel.lular, especialment durant G1 sobre la Xarxa de Start. Sabem que les xaperones tenen un paper clau en Start per a executar l’entrada en el cicle cel.lular i, en ser segrestades per els agregats proteotòxics en cèl.lules envellides podrien ser causa directa de senescència replicativa.
Per tal de comprovar aquesta hipòtesi, en primer lloc hem constatat que els agregats proteotòxics endarrereixen la progressió durant G1, aboleixen la coordinació entre velocitat de creixement i la mida crítica de Start, i redueixen fortament la longevitat de les cèl.lules del llevat. D’altra banda, mitjançant diferents aproximacions que permeten l’estudi de l’envelliment de les cèl.lules mare del llevat (algunes de les quals desenvolupades en aquest treball), hem observat que en els últims cicles de cèl.lules envellides es produeix un clar retard en la progressió durant G1, així com que la majoria de cèl.lules moren estant en aquesta fase del cicle cel.lular, quan en les cèl.lules mare joves aquesta fase és la més curta. Especialment rellevant en el nostre estudi, hem demostrat que el grau de disponibilitat de xaperones disminueix clarament en cèl.lules velles. Finalment, veiem que la superexpressió de l’activador del cicle cel.lular Cln3 allarga la longevitat de les cèl.lules, fins i tot si aquesta activació es fa sobre cèl.lules parcialment envellides prèviament com si ho fem sobre mutants d’algunes xaperones clau per a l’activació del cicle cel.lular. En resum, com a resultat de l’acumulació d’agregats proteotòxics en cèl.lules envellides, la pèrdua d’activitat xaperona arribaria a comprometre l’entrada en el cicle cel.lular i, així, podria explicar la pèrdua de capacitat proliferativa que té lloc durant el procés d’envelliment cel.lular.Saccharomyces cerevisiae is a suitable model to study the aging process at the cellular level thanks to its mechanism of asymmetric division. Analogous to aging in higher organisms, which contain somatic cells that age with the individual and germline cells that are able to form a new individual and are virtually immortal in the population, in S. cerevisiae we can distinguish two types of cells: mother cells, which age and can produce 20 to 30 daughter cells, and daughter cells which are capable of becoming mothers and produce about 20-30 more daughter cells regardless of the age of the mother at birth, unless the mother is already very old). Therefore, studying mother cell aging in budding yeast can uncover many of the mechanisms that drive cell aging, especially at the molecular level. Among the features that mother cells acquire during aging, the accumulation of insoluble protein deposits, carbonylated proteins and proteotoxic aggregates is thought to play a very important role. As this seems to play a prominent role in higher organisms, along with mitochondrial affectations, we were interested in understanding the relationship between the presence of these proteotoxic deposits and the machinery of cell cycle, especially during G1 on the Start network. We know that chaperones play a key role at Start to trigger entry into the cell cycle and, by being hijacked by proteotoxic aggregates in aged cells, they could be a direct cause of replicative senescence. To test this hypothesis, we first assessed that proteotoxic aggregates delay G1 progression, abolish the coordination between growth rate and critical size at Start, and strongly reduce the longevity of yeast cells. On the other hand, using different approaches that allow to study aged mother cells of yeast (some of which developed in this work), we have found that there is a clear delay in G1 progression in the last cycles of aged cells, most cells dying within this cell cycle phase, when in young mother cells this is the shortest phase of the cell cycle. Especially relevant to our work, we have shown that availability of chaperones is remarkably lower in aged mother cells. Finally, we have seen that overexpression of the cell cycle activator Cln3 is able to extend cell longevity, even if this overexpression is triggered in partially aged cells or in cells lacking some key chaperones for the activation of the cell cycle. In summary, as a consequence of the accumulation of proteotoxic aggregates in aged cells, loss of chaperone activity would eventually compromise cell cycle entry and, therefore, would explain why cells lose their proliferative capacity during the aging process.
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Prions: Current progress in advanced research. Norfolk, UK: Caister Academic Press, 2013.
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Prusiner, Stanley B., ed. Prions Prions Prions. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 1996. http://dx.doi.org/10.1007/978-3-642-60983-1.
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Zhang, Jiapu. Molecular Structures and Structural Dynamics of Prion Proteins and Prions. Dordrecht: Springer Netherlands, 2015. http://dx.doi.org/10.1007/978-94-017-7318-8.
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Fatal flaws: How a misfolded protein baffled scientists and changed the way we look at the brain. New Haven: Yale University Press, 2013.
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Kitamoto, Tetsuyuki, ed. Prions. Tokyo: Springer-Verlag, 2005. http://dx.doi.org/10.1007/4-431-29402-3.
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Lawson, Victoria A., ed. Prions. New York, NY: Springer New York, 2017. http://dx.doi.org/10.1007/978-1-4939-7244-9.
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Lewis, Patrick A. Prions. Washington, DC, USA: American Chemical Society, 2022. http://dx.doi.org/10.1021/acsinfocus.7e5002.
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Prion diseases of mammals and yeast: Molecular mechanisms and genetic features. New York: Springer, 1997.
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1
Momcilovic, Dragan. "Prions and Prion Diseases." In Pathogens and Toxins in Foods, 343–56. Washington, DC, USA: ASM Press, 2014. http://dx.doi.org/10.1128/9781555815936.ch22.
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2
Legname, Giuseppe, Gabriele Giachin, and Federico Benetti. "Structural Studies of Prion Proteins and Prions." In Non-fibrillar Amyloidogenic Protein Assemblies - Common Cytotoxins Underlying Degenerative Diseases, 289–317. Dordrecht: Springer Netherlands, 2011. http://dx.doi.org/10.1007/978-94-007-2774-8_9.
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3
Makarava, Natallia, Regina Savtchenko, and Ilia V. Baskakov. "Purification and Fibrillation of Full-Length Recombinant PrP." In Prions, 3–22. New York, NY: Springer New York, 2017. http://dx.doi.org/10.1007/978-1-4939-7244-9_1.
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4
Lewis, Victoria. "Analysis of Cellular Prion Protein Endoproteolytic Processing." In Prions, 119–32. New York, NY: Springer New York, 2017. http://dx.doi.org/10.1007/978-1-4939-7244-9_10.
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5
Haigh, Cathryn L. "Cellular Analysis of Adult Neural Stem Cells for Investigating Prion Biology." In Prions, 133–45. New York, NY: Springer New York, 2017. http://dx.doi.org/10.1007/978-1-4939-7244-9_11.
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6
Ciccotosto, Giuseppe D., Metta Jana, and Roberto Cappai. "Neurotoxicity of Prion Peptides on Cultured Cerebellar Neurons." In Prions, 147–65. New York, NY: Springer New York, 2017. http://dx.doi.org/10.1007/978-1-4939-7244-9_12.
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7
Makarava, Natallia, Regina Savtchenko, and Ilia V. Baskakov. "Methods of Protein Misfolding Cyclic Amplification." In Prions, 169–83. New York, NY: Springer New York, 2017. http://dx.doi.org/10.1007/978-1-4939-7244-9_13.
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8
Orrù, Christina D., Bradley R. Groveman, Andrew G. Hughson, Matteo Manca, Lynne D. Raymond, Gregory J. Raymond, Katrina J. Campbell, Kelsie J. Anson, Allison Kraus, and Byron Caughey. "RT-QuIC Assays for Prion Disease Detection and Diagnostics." In Prions, 185–203. New York, NY: Springer New York, 2017. http://dx.doi.org/10.1007/978-1-4939-7244-9_14.
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9
Fernández-Borges, Natalia, Hasier Eraña, Saioa R. Elezgarai, Chafik Harrathi, Vanesa Venegas, and Joaquín Castilla. "A Quick Method to Evaluate the Effect of the Amino Acid Sequence in the Misfolding Proneness of the Prion Protein." In Prions, 205–16. New York, NY: Springer New York, 2017. http://dx.doi.org/10.1007/978-1-4939-7244-9_15.
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10
Moreno, Julie A., and Glenn C. Telling. "Insights into Mechanisms of Transmission and Pathogenesis from Transgenic Mouse Models of Prion Diseases." In Prions, 219–52. New York, NY: Springer New York, 2017. http://dx.doi.org/10.1007/978-1-4939-7244-9_16.
Full textConference papers on the topic "Priones"
1
Kuznetsov, Ivan A., and Andrey V. Kuznetsov. "Modeling Prion Transport in a Tunneling Nanotube." In ASME 2013 International Mechanical Engineering Congress and Exposition. American Society of Mechanical Engineers, 2013. http://dx.doi.org/10.1115/imece2013-62461.
Full textAbstract:
We develop a model for simulating prion transport in a tunneling nanotube (TNT). We simulate the situation when two cells, one of which is infected, are connected by a TNT. We consider two mechanisms of prion transport: lateral diffusion in the TNT membrane and active actin-dependent transport inside endocytic vesicles. Endocytic vesicles are propelled by myosin Va molecular motors. Since the transit time of prions through a TNT is short (several minutes), the two population model developed here assumes that there is no interchange between the two prion populations, and that partitioning between the prion populations is decided by prion loading at the TNT entrance. The split between the two prion populations at the TNT entrance is decided by the degree of loading, which indicates the portion of prions that enter a TNT in endocytic vesicles. An analytical solution describing prion concentrations and fluxes is obtained.
2
Guelli, Mariana Sandoval Terra Campos, Daniela Bastos de Almeida Zampier, Lorena Araújo Silva Dias, and Marina de Oliveira Nunes Ibrahim. "Creutzfeldt-Jakob Disease - a literature review." In XIII Congresso Paulista de Neurologia. Zeppelini Editorial e Comunicação, 2021. http://dx.doi.org/10.5327/1516-3180.126.
Full textAbstract:
Background: Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) is a progressive, rare, fatal and rapid human neurodegenerative disease that occurs in the etiologies: sporadic (CJD), familial, iatrogenic (CJD) and CJD variant (CJV) in which cell prion protein (PrP) can be transmitted through animals. Objectives: Literature review about Creutzfeldt-Jakob diseaseDesign and setting: Literature review development in the Centro Universitário de Volta Redonda, Rio de Janeiro, Brazil. Methods: The Creutzfeldt-Jakob disease, infectious diseases and neuroinfection indexes were used in the PUBMED and Scielo databases. Results:CJD has different etiologies with different clinical and pathological phenotypes. CJDV shows psychiatric behaviors and symptoms followed by abnormalities, ataxia and dementia. The sporadic form is the most common, with a progressive clinical course with generalized brain deposition of abnormal prion protein aggregates (PrPTSE) that leads to spongiform change, gliosis and neuronal loss. CJD progresses to dementia and two or more symptoms: cerebellar or visual impairments; pyramidal or extrapyramidal signs; myoclonus; and akinetic mutism. Complex periods of acute wave in the electroencephalogram (EEG) are strongly suggestive of prionic diseases. Rapidly evolving field neuroimmune disorders have shown an increasing in autoantibody testing; attempt to diagnose a range of immune-mediated conditions. Evidence indicates that diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DWI) is more sensitive for detecting signal abnormalities. Conclusion: The disease progresses to dementia, accompanied by myoclonus, pyramidal signs and characteristic EEG. It is a complex pathology, which has only symptomatic treatment and requires strict control of reservoirs and risk of contamination.
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Wyatt, Michael R., Stephen Herbein, Todd Gamblin, Adam Moody, Dong H. Ahn, and Michela Taufer. "PRIONN." In ICPP 2018: 47th International Conference on Parallel Processing. New York, NY, USA: ACM, 2018. http://dx.doi.org/10.1145/3225058.3225091.
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4
Miles, Syreeta L., Kazue Takizawa, Charles P. Gerba, and Ian L. Pepper. "Survival of Infectious Prions in Water." In 12th Annual Conference on Water Distribution Systems Analysis (WDSA). Reston, VA: American Society of Civil Engineers, 2011. http://dx.doi.org/10.1061/41203(425)43.
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5
Caticha, Ariel. "Entropic Priors." In BAYESIAN INFERENCE AND MAXIMUM ENTROPY METHODS IN SCIENCE AND ENGINEERING: 23rd International Workshop on Bayesian Inference and Maximum Entropy Methods in Science and Engineering. AIP, 2004. http://dx.doi.org/10.1063/1.1751380.
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6
Rodríguez, Carlos C., Kevin H. Knuth, Ariel Caticha, Julian L. Center, Adom Giffin, and Carlos C. Rodríguez. "Wrong Priors." In BAYESIAN INFERENCE AND MAXIMUM ENTROPY METHODS IN SCIENCE AND ENGINEERING. AIP, 2007. http://dx.doi.org/10.1063/1.2821300.
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7
Dose, V. "Hyperplane Priors." In BAYESIAN INFERENCE AND MAXIMUM ENTROPY METHODS IN SCIENCE AND ENGINEERING: 22nd International Workshop on Bayesian Inference and Maximum Entropy Methods in Science and Engineering. AIP, 2003. http://dx.doi.org/10.1063/1.1570552.
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8
Nguyen, Tam V., and Luoqi Liu. "Salient Object Detection with Semantic Priors." In Twenty-Sixth International Joint Conference on Artificial Intelligence. California: International Joint Conferences on Artificial Intelligence Organization, 2017. http://dx.doi.org/10.24963/ijcai.2017/628.
Full textAbstract:
Salient object detection has increasingly become a popular topic in cognitive and computational sciences, including computer vision and artificial intelligence research. In this paper, we propose integrating semantic priors into the salient object detection process. Our algorithm consists of three basic steps. Firstly, the explicit saliency map is obtained based on the semantic segmentation refined by the explicit saliency priors learned from the data. Next, the implicit saliency map is computed based on a trained model which maps the implicit saliency priors embedded into regional features with the saliency values. Finally, the explicit semantic map and the implicit map are adaptively fused to form a pixel-accurate saliency map which uniformly covers the objects of interest. We further evaluate the proposed framework on two challenging datasets, namely, ECSSD and HKUIS. The extensive experimental results demonstrate that our method outperforms other state-of-the-art methods.
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Wang, Zhen, and Chao Lan. "Towards a Hierarchical Bayesian Model of Multi-View Anomaly Detection." In Twenty-Ninth International Joint Conference on Artificial Intelligence and Seventeenth Pacific Rim International Conference on Artificial Intelligence {IJCAI-PRICAI-20}. California: International Joint Conferences on Artificial Intelligence Organization, 2020. http://dx.doi.org/10.24963/ijcai.2020/335.
Full textAbstract:
Traditional anomaly detectors examine a single view of instances and cannot discover multi-view anomalies, i.e., instances that exhibit inconsistent behaviors across different views. To tackle the problem, several multi-view anomaly detectors have been developed recently, but they are all transductive and unsupervised thus may suffer some challenges. In this paper, we propose a novel inductive semi-supervised Bayesian multi-view anomaly detector. Specifically, we first present a generative model for normal data. Then, we build a hierarchical Bayesian model, by first assigning priors to all parameters and latent variables, and then assigning priors over the priors. Finally, we employ variational inference to approximate the posterior of the model and evaluate anomalous scores of multi-view instances. In the experiment, we show the proposed Bayesian detector consistently outperforms state-of-the-art counterparts across several public data sets and three well-known types of multi-view anomalies. In theory, we prove the inferred Bayesian estimator is consistent and derive a proximate sample complexity for the proposed anomaly detector.
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Zhang, Wendong, Junwei Zhu, Ying Tai, Yunbo Wang, Wenqing Chu, Bingbing Ni, Chengjie Wang, and Xiaokang Yang. "Context-Aware Image Inpainting with Learned Semantic Priors." In Thirtieth International Joint Conference on Artificial Intelligence {IJCAI-21}. California: International Joint Conferences on Artificial Intelligence Organization, 2021. http://dx.doi.org/10.24963/ijcai.2021/183.
Full textAbstract:
Recent advances in image inpainting have shown impressive results for generating plausible visual details on rather simple backgrounds. However, for complex scenes, it is still challenging to restore reasonable contents as the contextual information within the missing regions tends to be ambiguous. To tackle this problem, we introduce pretext tasks that are semantically meaningful to estimating the missing contents. In particular, we perform knowledge distillation on pretext models and adapt the features to image inpainting. The learned semantic priors ought to be partially invariant between the high-level pretext task and low-level image inpainting, which not only help to understand the global context but also provide structural guidance for the restoration of local textures. Based on the semantic priors, we further propose a context-aware image inpainting model, which adaptively integrates global semantics and local features in a unified image generator. The semantic learner and the image generator are trained in an end-to-end manner. We name the model SPL to highlight its ability to learn and leverage semantic priors. It achieves the state of the art on Places2, CelebA, and Paris StreetView datasets
Reports on the topic "Priones"
1
Harris, David A. Propagation of Mammalian Prions in Yeast. Fort Belvoir, VA: Defense Technical Information Center, July 2006. http://dx.doi.org/10.21236/ada472675.
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2
Liebman, Susan W. Understanding Factors Influencing The Propagation of Prions. Fort Belvoir, VA: Defense Technical Information Center, December 2007. http://dx.doi.org/10.21236/ada482382.
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3
Atwood, C. L. Constrained noninformative priors. Office of Scientific and Technical Information (OSTI), October 1994. http://dx.doi.org/10.2172/43783.
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4
Sethuraman, Jayaram. A Constructive Definition of Dirichlet Priors. Fort Belvoir, VA: Defense Technical Information Center, May 1991. http://dx.doi.org/10.21236/ada238689.
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5
Ramirez, Ignacio, Federico Lecumberry, and Guillermo Sapiro. Universal Priors for Sparse Modeling(PREPRINT). Fort Belvoir, VA: Defense Technical Information Center, August 2009. http://dx.doi.org/10.21236/ada513254.
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6
Stewart, Richard S. The Role of a Novel Topological Form of the Prion Protein in Prion Disease. Fort Belvoir, VA: Defense Technical Information Center, July 2008. http://dx.doi.org/10.21236/ada494937.
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7
Stewart, Richard S. The Role of a Novel Topological Form of a Prion Protein in Prion Disease. Fort Belvoir, VA: Defense Technical Information Center, July 2004. http://dx.doi.org/10.21236/ada430363.
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8
Stewart, Richard S. The Role of a Novel Topological Form of the Prion Protein in Prion Disease. Fort Belvoir, VA: Defense Technical Information Center, July 2005. http://dx.doi.org/10.21236/ada462482.
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9
Stewart, Richard S. The Role of a Novel Topological Form of the Prion Protein in Prion Disease. Fort Belvoir, VA: Defense Technical Information Center, July 2006. http://dx.doi.org/10.21236/ada470272.
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10
Gentillon, Cynthia, Cory Atwood, Andrea Mack, and Zhegang Ma. EVALUATION OF WEAKLY INFORMED PRIORS FOR FLEX DATA. Office of Scientific and Technical Information (OSTI), May 2020. http://dx.doi.org/10.2172/1693425.
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