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Dissertations / Theses on the topic 'Prostaglandines – Synthèse'
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Alphand, Véronique. "Synthèse de lactones optiquement activés par réaction de Baeyer-Villiger microbiologique." Aix-Marseille 2, 1990. http://www.theses.fr/1990AIX22020.
Full textAbstract:
Nous avons etudie la possibilite de realiser, a partir de diverses cetones, des reactions de baeyer-villiger asymetriques par voie microbiologique. Une etude exploratoire sur plusieurs microorganismes nous a permis de selectionner deux bacteries, a. Calcoaceticus ncib 9871 et acinetobacter td 63. La premiere, dotee d'une lactone hydrolase tres active, est utilisee en presence d'un inhibiteur; la seconde est naturellement depourvue de cette enzyme. Un certain nombre de cetones, choisies soit pour leur interet dans le domaine des aromes (cetones cyclopentaniques et cyclohexaniques), soit comme precurseurs de synthons chiraux (cetones de structure bicyclo 2. 2. 1 heptane, bicyclo 3. 2. 0 heptane et bicyclo 4. 2. 0 octane), ont ete testees avec succes. La regio- et l'enantioselectivite de ces biotransformations dependent de la structure des cetones de depart. Dans la plupart des cas, cependant, ces reactions sont hautement regio- et enantioselectives. De nombreuses lactones sont obtenues avec de bons rendements et des exces enantiomeriques eleves
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Boucher-Kovalik, Sofia. "Caractérisation de l'expression des enzymes de biosynthèse des prostaglandines dans des lignées cellulaires endométriales immortalisées." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27822/27822.pdf.
Full text
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Das, Saibal. "Synthèse de prostaglandines et nouvelles utilisations de liquides ioniques comme solvants." Rennes 1, 2007. http://www.theses.fr/2007REN1S044.
Full textAbstract:
Cette thèse est divisée en 5 parties: - La première est une étude bibliographique exhaustive des synthèses de prostaglandines réalisées au cours des 13 dernières années. - Dans le chapitre II on montre l'intérêt des liquides ioniques pour effectuer une réaction multicomposants, ce qui a permis d'effectuer la première synthèse totale du 12-épi-Carboprost. - Dans le chapitre III, l'utilisation d'une réaction de cyclisation radicalaire intramoléculaire a permis la synthèse totale du Carboprost et de quelques nouvelles prostaglandines. - Dans le chapitre IV nous montrons comment l'utilisation d'une lipase dans le liquide ionique [C8mim][PF6] offre une solution particulièrement efficace au problème du dédoublement de l'intermédiaire clé des deux approches précédentes - Dans le chapitre V nous avons montré comment les liquides ioniques peuvent constituer des solvants alternatifs très attractifs pour les réactions de mono- et gem-difluoration utilisant le DAST comme réactif de fluorationThis thesis is divided in 5 parts: - The first chapter is an extensive bibliographical study of the synthesis of Prostaglandins, performed during the last 13 years. - In the chapter II is reported the use of ionic liquids to perform a multicomponent reaction leading to the first total synthesis of the 12-epiCarboprost. In the chapter III an intramolecular radical cyclisation is used for the preparation of Carboprost and several other prostaglandins. In Chapter IV we demonstrate how the use of a lipase in the [C8mim][PF6] ionic liquid offers a very efficient solution to the problem of the resolution for the key intermediate of all previous synthesis. In chapter V, we demonstrate how the ionic liquids are very attractive alternative solvents for the mono- and gem-difluorination reactions using DAST as the fluorinating agent
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Moulard-Ravoisier, Thérèse. "Influence de médicaments à fort pouvoir électrodonneur sur les systèmes oxydasiques et peroxydasiques : conséquences sur l'hormonogénèse thyroi͏̈dienne et sur la synthèse des prostaglandines." Limoges, 1990. http://www.theses.fr/1990LIMO301B.
Full text
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Guy, Alexandre. "Synthèse biomimétique de la 15-F2t-IsoP. Synthèse de l'ent 5,6-dihydro-2,3-dinor-15-F2t-IsoP." Montpellier 2, 1998. http://www.theses.fr/1998MON20183.
Full textAbstract:
Les isoprostanes (isops), isomeres des prostaglandines, sont une nouvelle classe de produits naturels decouvertes dans les annees 1990. Les isops sont naturellement formees, lors de l'attaque oxydante de l'acide arachidonique (aa), par reaction de cyclisation radicalaire intramoleculaire avec introduction de trois atomes d'oxygene. La 15-f#2#t-isop, la plus abondante, possede de puissantes activites biologiques et est actuellement consideree comme un bon marqueur de la peroxydation lipidique. A cause de l'interet porte a ce compose, nous en avons developpe la synthese totale. La strategie retenue est une strategie biomimetique. En effet, l'etape cle de cette synthese utilise le mecanisme suppose de la formation in vivo des isops au moyen d'une cyclisation radicalaire de type 1,5,7-octadienyle d'un motif a 20 atomes de carbone mimant l'aa. La synthese biomimetique de la 15-f#2#t-isop a permis de confirmer la biosynthese des isops et sa formation possible a partir de l'aa esterifie. Nous avons aussi aborde la synthese de l'enantiomere d'un des metabolites urinaires de la 15-f#2#t-isop, l'ent-15(rs)-5,6-dihydro-2,3-dinor-15-f#2#t-isop. L'approche retrosynthetique est basee sur la formation d'un cycle pentanique polysubstitue de configuration adequate sur lequel sont fixes les chaines laterales du metabolite. L'obtention de ces deux molecules, en particulier la 15-f#2#t-isop, pouvant etre marquee au deuterium ou au tritium, presente un interet majeur pour des etudes biologiques. D'autre part, ces deux isops peuvent etre un index de peroxydation lipidique representatif des attaques oxydantes in vivo.
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Kuhn, Cyrille. "Nouvelles voies de synthèse énantiosélective de prostanoi͏̈des à activité antitumorale." Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05P622.
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Roulland, Emmanuel. "Application de la réaction de métathèse à la synthèse d'analogues de prostaglandines antitumorales." Paris 5, 2000. http://www.theses.fr/2000PA05P623.
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Henry, Olivier. "Synthèses totales de métabolites de la 15-F2t-Isoprostane." Montpellier 2, 2002. http://www.theses.fr/2002MON20009.
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Rodriguez, Ana. "Synthèse totale des prostaglandines, leucotriènes, lipoxines, acides hydroxyeicosatétraènoïques et de leurs analogues deutérés." Paris 7, 1999. http://www.theses.fr/1999PA077220.
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Perrin, Véronique. "Synthèse et caractérisation pharmacologique de nouveaux antagonistes potentiels des récepteurs du thromboxane A2." Lyon 1, 1996. http://www.theses.fr/1996LYO10314.
Full textAbstract:
Le thromboxane a#2 est un puissant constricteur des muscles lisses vasculaires et respiratoires ainsi qu'un agent de l'agregation plaquettaire. Il est implique dans des pathologies respiratoires, cardiovasculaires et renales. Compte tenu de l'etude des caracteristiques communes a de nombreux antagonistes connus, notre but etait de preparer des antagonistes des recepteurs du thromboxane a#2 possedant une structure 2-azanorbornane et ayant une fonction sulfone sur l'atome d'azote, ainsi que la chaine superieure, plus ou moins modifiee, des prostaglandines. Les differentes molecules obtenues ont ensuite ete soumises a des tests pharmacologiques in vivo sur les recepteurs vasculaires chez le rat conscient et in vitro sur les recepteurs plaquettaires chez le cobaye ; alors que les tests in vitro se sont averes en majorite negatifs, les tests in vivo ont permis de mettre en evidence une activite antagoniste sur les recepteurs vasculaires
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Rondot, Benoît. "Synthèse biomimétique de précurseurs d'isoprostanes par carbocyclisation radicalaire." Montpellier 2, 1994. http://www.theses.fr/1994MON20243.
Full textAbstract:
Les f2-isoprostanes se differencient des prostaglandines naturelles par une stereochimie cis des chaines laterales. Leur synthese permettra d'elucider leur mecanisme de formation par voie radicalaire et d'etudier leur activite potentielle. Notre synthese est basee sur une approche biomimetique par carbocyclisation a partir du d et l-glucose. Elle utilise une reaction de wittig et deux etapes radicalaires: la desoxygenation selective en c-3 du sucre et la carbocyclisation radicalaire en cyclopentanes cis disubstitues. La voie des thionocarbonates a ete appliquee au 1,2,6-hexanetriol pour conduire apres carbocyclisation a des cyclopentanes preferentiellement cis disubstitues. Appliquee au precurseur derive du d-glucofuranose, la carbocyclisation conduit a des lactones, precurseurs d'isoprostanes, avec un rendement faible, et une stereoselectivite en faveur des composes cis disubstitues. Cette voie est limitee par la formation de produits d'hydrostannylation. La voie des composes halogenes comprend une iodation conduisant au 5-iodo-3,5-didesoxy-glucofuranoses. La carbocyclisation des composes iodes conduit a des lactones et des esters methyliques derives du cyclopentane, precurseurs d'isoprostanes, avec des rendements quantitatifs et une stereoselectivite conforme a la litterature
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Achard, fabienne. "Acides gras d'origine marine : métabolisme et effets sur la synthèse de prostacycline endothéliale." Lyon, INSA, 1995. http://www.theses.fr/1995ISAL0087.
Full textAbstract:
L'objectif de ce travail a été d'étudier le rôle et le métabolisme des acides gras d'origine narine (acides eicosapentaénoïque ( EPA) et docosahexaénoïque (DHA) ) au niveau des cellules endothé1iales aortiques bovines. Dans la première partie, nous avons recherché l'effet d'une supplémentation des cellules endothéliales en EPA ou en DHA sur le pouvoir inhibiteur de ces cellules vis à vis de l’agrégation plaquettaire et sur leur capacité à synthétiser la prostacycline. Les résultats obtenus montrent que les cellules enrichies en EPA et en DHA perdent en partie leur propriété inhibitrice et leur capacité à synthétiser la prostacycline, les deux phénomènes apparaissant corrélés. Dans la deuxième partie, nous décrivons le devenir métabolique de l 'EPA et du DHA. Nous montrons que ces deux acides gras sont activement interconvertis dans les cellules endothéliales, menant entre autre à l'accumulation d'acide docosapentaénoïque (OPA). L'apport de chacun des trois acides gras n-3 entraîne des modifications de la composition lipidique des cellules en acides gras des autres séries, notamment n-6. Concernant l'acide arachidonique (20:4n-6), le précurseur de la prostacycline, seul l'EPA altère sa concentration dans les phospholipides. Dans la dernière partie, nous étudions par quel mécanisme les acides gras n-3 inhibent la synthèse de prostacycline dans les cellules endothéliales. Nous montrons que la synthèse de prostacycline, qu'elle s'opère à partir d'acide arachidonique exogène ou endogène, est inhibée dans les mêmes proportions dans les cellules enrichies. Ces résultats suggèrent un effet des acides gras, non pas au niveau de la disponibilité de l'acide arachidonique, mais au niveau de sa conversion enzymatique en prostacycline. Nous montrons aussi que les taux de PGHS-1 et de l'ARNm correspondant sont diminués dans les cellules enrichies en acides gras n-3, suggérant un mode d'action sur la transcriptionThe investigated the role and metabolism of n-3 fatty acids from marine oil (eicosapentaenoic (EPA) and docosahexaenoic (DHA) acids) in bovine aortic endothelial cells. First, we studied the anti-aggregant potential of endothelial cells enriched with EPA or DHA, and their capacity to synthetize prostacyclin. We showed that n-3 fatty acids treated cells were less active than control cells in inhibiting platelet aggregation and in producing prostacyclin, and these phenanena have been positively correlated. In the second part, the metanolic fate of EPA and DHA was studied. He found that they were actively interconverted by endothelial cells, leading to DPA accumulation. In addition, enrichment with n-3 fatty acids modified the cellular concentration of other fatty acids, especially those of the n-6 series. Only EPA altered arachidonic acid concentration in phospholipids. Last, the inhibitory mechanisms displayed by n-3 fatty acids upon the prostacyclin Sjmthesis are analyzed. We observed that prostacyclin formation in n-3 fatty acids enriched cells was similarly inhibited whatever the source of arachidonic acid: endogenous or exogenous. These results suggest that the investigated fatty acids act rather on the enzymic conversion of arachidonic acid than on its avai1ability. We also found a decreased 1eve1 of PGHS-1 and of its transcript in enriched cells, suggesting some transcriptional effects
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Belval, Florence. "Cyclisations radicalaires séquentielles d'éthers silylés allyliques Bêta-fonctionnalisés. Application à la synthèse régio- et stéréospécifique d'un précurseur d'isoprostanes." Montpellier 2, 1998. http://www.theses.fr/1998MON20135.
Full textAbstract:
Le role et l'importance des prostaglandines et isoprostaglandines comme mediateurs cellulaires ont ete largement demontres ces dernieres decennies. Les isopgs sont presentes en trop faibles quantites dans l'organisme pour pouvoir etre etudiees. Aussi l'etude de leurs proprietes physico-chimiques et biologiques necessite de disposer de ces molecules en quantites importantes et donc de maitriser des approches synthetiques performantes. De nombreuses syntheses de ces composes ont deja ete reportees, utilisant pour la plupart des produits de depart contenant un cyclopentane bifonctionnalise. Aussi, nous proposons une methode originale de synthese de noyaux cyclopentaniques polyfonctionnels de configuration definie grace a des cyclisations radicalaires sequentielles de type 5-exo-trig, 5-exo-dig realisees sur des ethers silyles allyliques -fonctionnalises acycliques possedant un seul centre d'asymetrie. Nous avons obtenu des vinylcyclopentanols disubstitues dont les substituants entierement cis les uns par rapport aux autres, indiquent l'obtention d'un precurseur d'isopgs. Dans ce manuscrit, sont egalement decrites les syntheses des differents ethers silyles racemiques ou optiquement actifs sur lesquels ont ete etudiees les cyclisations radicalaires dominos. Enfin, les resultats obtenus ont permis de rationnaliser le deroulement stereochimique des cyclisations radicalaires en tandem par une influence determinante du groupement tms sur la regio- et la stereoselectivite. Cette nouvelle methodologie permettra dans l'avenir d'atteindre de nouvelles isoprostanes d'interet biologique.
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Tisserand, Steve. "Contribution à la chimie du chrome et synthèses totales de produits naturels et de composés d'intérêts thérapeutiques." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2004. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2004/TISSERAND_Steve_2004.pdf.
Full textAbstract:
Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis le développement et la meilleure compréhension de réactions impliquant la chimie du chrome(III). Ils ont également permis la synthèse de différentes molécules d'intérêts biologiques en collaboration avec les Laboratoires Pierre Fabre. Dans la première partie basée sur les organochromiques, la reproductibilité des expériences et le développement de méthodes de préparation de chlorure chromeux ont été exposés. Une nouvelle voie de synthèse d'alcools propargyliques a pu être découverte à partir de trihalogénoalcanes et le mécanisme réactionnel via un alcynyl-chrome a été étudié. Le comportement ainsi que les mécanismes réactionnels de différents substrats en présence de CrCl2, tels que le trichloroéthanol et ses dérivés, les trichloroalcanes secondaires -insaturés et le tétrachlorure de carbone ont ensuite été étudiés, ainsi que l'influence de LiI sur un certain nombre de ces réactions. De ces études découlent de nouvelles voies de synthèse d'aldéhydes E-,-insaturés, d'éthers du Z-2-chloroéthénol, d'esters du 1-chloroéthénol, d'alcools homoallyliques possédant un chlore en position 1 sur la double liaison, et de dérivés de type chalcone. Dans la deuxième partie de ces travaux, les synthèses totales de quatre produits d'intérêts biologiques ont été étudiées: les prostaglandines PGF2 et PGE2, la Rhein (par deux voies de synthèses distinctes), et enfin le MilnacipranThe work realized during this PhD allowed the development and a better understanding of the chemistry based on chromium(III). It also permitted the total synthesis of molecules of biological interest as part of a collaboration with Pierre Fabre Laboratories. In the first part of this work based on organochromium species, the reproducibility of experiments and the development of methods to generate chromium chloride are exposed. This work also presents a new route to synthesize propargylic alcohols by using chromium(II) and triethylamine, starting from trichloroalkanes and aldehydes. The mechanism which involves the formation of an alkynyl-chromium has been studied. Furthermore the behaviours and the mechanisms of different substrates in presence of CrCl2, such as trichloroethanol and derivates, -unsatured secondary trichloroalkanes and carbon tetrachloride have been studied, as well as the influence of lithium iodide on some of these reactions. From these studies, new routes for the syntheses of E-,-insaturated aldehydes, Z-2-chloroethenol etheroxides, 1-chloroethenol esters, -homoallylic alcohols, and chalcone derivates have been derived. In the second part of this work, total syntheses of four compounds of biological interest have been studied : prostaglandins PGF2 and PGE2, Rhein (with two different ways), and Milnacipran
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Gauvreau, Danny. "Expression différentielle des prostaglandines E synthétases dans l'oviducte bovin au cours du cycle œstral." Master's thesis, Université Laval, 2008. http://hdl.handle.net/20.500.11794/20800.
Full textAbstract:
Chez les mammifères, il est connu que l'oviducte est un organe responsable du transport et de l'entreposage des gamètes. Parallèlement, il fournit un milieu propice à la maturation, la fécondation et au développement précoce de l'embryon. La prostaglandine E2 (PGE2) joue plusieurs rôles au niveau de la reproduction femelle tant au niveau de l'ovulation, de la lutéinisation, de la fécondation et de la parturition. Toutefois ses actions demeurent méconnues au niveau de l'oviducte. Les enzymes impliquées dans la production de PGE2 à partir de l'acide arachidonique sont les cyclooxygénases (COX) et les prostaglandines E synthétases (PGES). Deux COX et trois PGES ont été identifiées chez la vache. Nous avons donc étudié les enzymes de biosynthèse de PGE2 le long de l'oviducte bovin pendant son cycle oestral. Nos résultats montrent un patron d'expression spécifique des différentes enzymes impliquées dans la production de PGE2.
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Gong, Yanchun. "Synthesis of prostaglandins and novel N-oxyamide linked oligosaccharide and oligonucleotide mimetics." Thesis, Cachan, Ecole normale supérieure, 2012. http://www.theses.fr/2012DENS0040.
Full textAbstract:
Les prostaglandines (PG) jouent un rôle clé dans la régulation de la prolifération cellulaire, la différenciation et la régénération dans les systèmes gastro-intestinaux et cardio-vasculaires, et les réponses inflammatoires et immunitaires. Après un demi-siècle de développement, il a été démontré que PGs ont un large éventail de puissantes propriétés pharmacologiques sur l'inflammation, le glaucome, l'ostéoporose, le cancer, le diabète de type 2 et les maladies neuro-dégénératives. Les structures intéressantes et complexes de la PG et de leur disponibilité très limitée dans la nature ont suscité des chimistes organiques pour créer des méthodes de synthèse les plus élégantes afin de répondre à la recherche scientifique et les exigences pharmaceutiques. Dans cette thèse, nous avons réalisé la synthèse totale de la prostaglandine E2 (PGE2) en 24 étapes avec un rendement total de 1,33%, avec seulement 5 purifications chromatographiques pour l'ensemble du processus. Une synthèse efficace en one-pot des lactones de Corey a été mise au point à partir des dérivés chloro-cétoacide, en présence d'Oxone. Une méthode pratique pour la résolution racémique de l’acide 2-oxotricyclo [2.2.1.03,5]heptane-7-carboxylique avec haute valeur e.e. (> 99%) a également été développée. Les acides nucléiques et les glucides sont présents dans tous les systèmes vivants et jouent des rôles très importants en biologie comme l'expression des gènes et des processus de reconnaissance intracellulaires. Beaucoup d’efforts récents ont été consacrés au développement de mimes d'oligosaccharides et d’oligonucléotides synthétiques pour diverses applications biologiques, thérapeutiques et diagnostiques. Dans cette thèse, nous avons décrit la synthèse d'une nouvelle série d’oligosaccharides et d’oligonucléotide liés par des liaisons N-oxyamide. A partir de la diacétone D-glucose, les D-ribofuranoid glycoaminooxy acides ont été préparés comme une nouvelle famille de briques constitutives de sucre. Des homo-oligomères (de dimères à l'hexamère) ont été générés en tant que mimes d'oligosaccharides. Les nucléosides aminooxy acides ont été synthétisés pour la première fois, via la N-glycosylation des glycoaminooxy acides avec les cinq bases nucléiques. Le couplage entre les nucleosides aminooxy acides conduit aux dinucléosides liés par une liaison N-oxyamideProstaglandins (PGs) play key roles in the regulation of cell proliferation, differentiation, and regeneration in gastrointestinal and cardiovascular systems, and a fundamental role in inflammatory and immune responses. After half century of development, PGs have been demonstrated to have a wide range of potent pharmacological properties on inflammation, glaucoma, osteoporosis, cancer, type 2 diabetes and neurodegenerative disorders. The interesting and complex structures of PGs and their very limited availability in nature have sparked the organic chemists to create more elegant synthesis methods to meet the scientific research and pharmaceutical demands. In this thesis, we have realized the total synthesis of prostaglandin E2 (PGE2) in 24 steps with a total yield of 1.33%, with only 5 chromatographic purifications for the whole process. An efficient one-pot synthesis of Corey lactones have been realized from the chloro-ketoacid derivatives in the presence of Oxone. A practical method for the resolution of racemic 2-oxotricyclo[2.2.1.03,5]heptane-7-carboxylic acid with high e.e. value (> 99%) has also been developed. Nucleic acids and carbohydrates are existing in all the living systems and play very important biological roles as gene expression and intracellular recognition processes. Much recent efforts have been devoted to the development of oligosaccharide mimetics and synthetic oligonucleotides for various biological, therapeutic and diagnostic applications. In this thesis, we have described the synthesis of a new series of N-oxyamide linked oligosaccharide and oligonucleotide mimetics. From the readily available diacetone D-glucose, D-ribofuranoid glycoaminooxy acid derivatives have been successfully prepared as a novel family of sugar building blocks. Homo-oligomers (dimer to hexamer) have been generated as oligosaccharide mimetics. Nucleoside aminooxy acids have been synthesized for the first time by N-glycosylation of sugar aminooxy acids with five common nucleic bases. Coupling reaction of nucleoside aminooxy acid derivatives furnished the desired N-oxy amide-linked dinucleosides
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Serre, Nathalie. "Contribution à l'étude de la chimie de trois iridoi͏̈des : l'aucuboside, le catalposide et le monomélittoside." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05P124.
Full text
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Traversa, Christel. "Synthèse et étude de nouveaux antagonistes potentiels du thromboxane A2 à partir d'aza-7-norbornadiènes." Lyon 1, 1994. http://www.theses.fr/1994LYO10305.
Full textAbstract:
Le thromboxane a#2 est un puissant agent constructeur des muscles lisses et un agregant plaquettaire implique dans l'hypertension arterielle, l'infarctus du myocarde, l'asthme et des maladies renales. Nous basant sur des caracteristiques communes a un grand nombre d'antagonistes connus, nous avons synthetise des molecules presentant comme structure de base un squelette 7-azanorbornane et la chaine superieure, complete ou non, des prostaglandines. Le squelette est obtenu par une reaction de diels-alder thermique entre le pyrrole 1-carboxylate de tertiobutyle et l'acetylene dicarboxylate de methyle. Le cycloadduit obtenu a pu etre transforme en aldehyde-ester sature selon deux voies. La premiere, apres l'hydrure de lithium et d'aluminium ; cependant, l'aldehyde est obtenu en melange d'isomeres. La seconde voie donne, par saponification, hydrogenation puis reduction selective de l'acide, un isomere pur. Cet aldehyde nous a alors permis, par reaction de wittig, d'introduire la chaine superieure de prostaglandines a six atomes de carbone. La chaine complete a pu etre obtenue par homologation de l'aldehyde puis condensation de wittig. Apres modification du substituant de l'azote, les molecules obtenues ont ete biologiquement testees soit in vitro sur des plaquettes de cobaye, soit in vivo sur des rats conscients. D'autres etudes ont ete menees en parallele pour eliminer la fonction ester restante sur le cycle de base et pour introduire une seconde fonction azotee dans la molecule. Ces dernieres voies n'ont pu encore aboutir
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Laurent, Stéphane. "Alkylation des 4-alkylidènecyclopenténones issues de la réaction de Pauson-Khand alcyne/allène/CO : application à la synthèse de l'ester méhtylique de la (±)-[delta]12-PGA2." Lyon 1, 2005. http://www.theses.fr/2005LYO10018.
Full textAbstract:
La monoalkylation sélective des 4-alkylidènecyclopenténones (issues de la réaction de Pauson-Khand (PKR) alcyne/allène/CO) via leurs énolates fulvéniques de zinc a permis d'accéder à plusieurs cyclopenténones de type prostanoïde. De nouveaux assemblages spirocyclopenténones ont été préparés par bisalkylation intramoléculaire. La PKR d'alcools et éthers β-alléniques a fourni des cyclopenténones fonctionnalisées. Deux hydroxycyclopenténones, précurseurs potentiels de la [delta]12-PGA2, ont été obtenues. Deux synthèses de l'ester méthylique de la (±)-[delta]12-PGA2 envisagées à partir d'une 2-triméthylsilylcyclopenténone n'ont pu aboutir à cause de la difficulté à éliminer le groupement triméthylsilyle. L'alkylation directe de la 4-(3-hydroxyoctylidène)cyclopent-2-énone (stéréo-isomères E+Z) avec la chaîne α protégée des prostaglandines a conduit à l'ester méthylique de la (±)-[delta]12-PGA2. Une variation de la chaîne α a permis d'atteindre un analogue acétylénique
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Asselin, Éric. "Régulation de la synthèse des prostaglandines au moment reproduisant la lutéolyse et la reconnaissance de la gestation dans les cellules endométriales bovines." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1998. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk2/ftp02/NQ36229.pdf.
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Mary, Didier. "Mise en évidence de la kinase dépendant de l'AMP cyclique dans l'inhibition de la sécrétion d'interleukine 2 par la prostaglandine E2 : implication de la synthèse de prostaglandine B2 dans le mode d'action de l'interleukine 1 dans le lymphocyte T." Nice, 1989. http://www.theses.fr/1989NICE4326.
Full textAbstract:
Parmi les événements survenant au cours de l'activation du lymphocyte T, l'influx de calcium représente une des modifications biochimiques les plus précoces, entrainant l'activation de certaines kinases se traduisant en particulier par la phosphorylation de deux protéines majeures de poids moléculaires 21 (pp 21) et 23kDa (pp 23). L'élévation du taux intracellulaire de l'AMPc ne modifie pas la réponse calcique, mais en revanche inhibe fortement cette étape de phosphorylation. L’utilisation d'un inhibiteur de la pKA, (H-8), lève totalement cette inhibition et partiellement celle concernant la sécrétion d'IL-2. Nos résultats sont fortement en faveur de l'implication d'un système pKA dans le processus de l'activation du lymphocyte T. L'I-l1 s'est avéré être un puissant stimulateur de la production globale de PGs. L’utilisation d'un dosage HPLC met en évidence la stimulation préférentielle, par l'IL-1, de la synthèse de PGB2. La PGB2 peut totalement se substituer à l'IL-1, dans une gamme de concentrations similaires à celle détectées par HPLC, pour stimuler la synthèse d'IL-2. De plus cette PG lève en grande partie l'inhibition par l'indométacine, de la synthèse d'IL-2 induite par l'IL-1. Ces données suggèrent que la PGB2 pourrait représenter un médiateur indispensable dans le mode d'action de l'IL-1 au cours de l'activation lymphocytaire
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Riveron, Véronique. "Synthèse et étude de nouveaux antagonistes potentiels du thromboxane A2 et de la prostaglandine H2 faisant intervenir un squelette 2-azanorbornane." Lyon 1, 1993. http://www.theses.fr/1993LYO10293.
Full textAbstract:
Le thromboxane a2 est un puissant agent constricteur des muscles lisses et un agregant des plaquettes sanguines. Il intervient dans des pathologies cardiovasculaires et respiratoires. Au vu de la litterature, notre but etait d'obtenir des antagonistes des recepteurs du thromboxane a2 ayant un squelette 2-azanorbornane et incluant une fonction sulfonee sur l'azote, ainsi que la chaine alpha des prostaglandines (6 ou 7 atomes de carbone). La molecule finale comportant la chaine 5-hexenoique, a ete testee sur les recepteurs vasculaires chez le rat conscient normo-tendu, par observation des reponses du u 46619, agoniste connu des memes recepteurs: il s'est avere presenter une activite partielle et fugace a la dose de 50 mg/kg
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Roland, Arlène. "Synthèses totales d'isoprostanes et étude du stéréocontrôle de l'étape de cyclisation radicalaire." Montpellier 2, 1997. http://www.theses.fr/1997MON20216.
Full textAbstract:
Les isoprostanes (isops) sont des produits naturels issus de la metabolisation radicalaire non-enzymatique de l'acide arachidonique provoquee par l'action des radicaux libres sur les phospholipides membranaires. Ces composes sont isomeres des prostaglandines. Leur particularite structurale est de posseder leurs chaines laterales en position cis. Outre le fait qu'elles possedent de puissantes activites biologiques, les isops sont de tres bons marqueurs de peroxydation lipidique in vitro et in vivo. Differentes syntheses totales ont deja ete proposees. Chacune d'entre-elles a ete decrite et analysee, nous permettant d'affirmer que la strategie de synthese que nous avons mise au point est l'une des plus flexible qui soit. En effet, simplement a partir du glucose, nous sommes capables d'acceder a toute la serie des isoprostanes, par l'intermediaire d'une reaction de cyclisation radicalaire, generatrice de cyclopentanes polysubstitues. La comprehension des facteurs responsables du stereocontrole de cette etape cle de cyclisation a permis l'obtention de precurseurs d'isoprostanes. La configuration relative de chaque cyclopentane a ete determinee par spectroscopie n. O. E. Differentielle. La fixation des chaines laterales en position cis sur l'un des ces precurseurs a permis la synthese de deux nouvelles isoprostanes, l'ent-15-f#2#c-isop et l'ent-15-epi-15-f#2#c-isop, qui ont fait l'objet d'interessantes etudes pharmacologiques. De plus, l'exploitation d'une reaction secondaire d'isomerisation a permis de synthetiser l'enantiomere de la pgf#2#. Les difficultes survenues au cours de la synthese de la 15-f#2#t-isop-m nous a conduit a envisager une nouvelle voie de synthese, ameliorant encore la souplesse de notre approche synthetique.
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Zarrouki, Bader. "Tissu adipeux et inflammation : effet du stress oxydant sur le métabolisme des prostaglandines dans les adipocytes 3T3-L1." Lyon, INSA, 2007. http://theses.insa-lyon.fr/publication/2007ISAL0088/these.pdf.
Full textAbstract:
Il a été récemment suggéré que l’inflammation constitue un lien entre l’obésité, la résistance à l’insuline et le diabète de type 2. L’inflammation est accompagnée d’une augmentation du stress oxydant dans les cellules adipeuses, favorisant l’installation de la résistance à l’insuline. Les prostaglandines et les cytokines sont les médiateurs essentiels de l’inflammation. Les prostaglandines sont issues de l’action des cyclooxygénases (COX) sur l’acide arachidonique. En réponse à un stress oxydant généré par le système glucose oxydase/glucose. Nous avons observé une augmentation significative du 4-hydroxynonénal (4-HNE), un aldéhyde très réactif issu de la peroxydation lipidique, dans les adipocytes 3T3-L1 associée à une augmentation de l’expression de COX-2, l’isoforme inductible des cyclooxygénases. En outre, nous avons testé l’effet direct du 4-HNE sur l’expression des cyclooxygénases dans les adipocytes 3T3-L1. Le 4-HNE agit par l’intermédiaire de la p38 MAPK et induit l’expression de COX-2. Cette augmentation résulte en une production significativement accrue de prostaglandines D2 et F2α. Le stress oxydant diminue la sécrétion d’adiponectine dans les adipocytes 3T3-L1 sans pour autant que l’on connaisse les médiateurs intracellulaires de cet effet. Cette adipokine insulino-sensibilisante, joue un rôle important dans l’homéostasie vasculaire. Le rôle de la prostaglandine D2 (PGD2) et de ses dérivés sur la sécrétion d’adiponectine a été étudié. La 15 désoxy∆12,14J2 (15PGJ2), prostaglandine issu de la conversion non enzymatique de la PGD2, inhibe fortement la sécrétion d’adiponectine. Dans cette étude, nous avons montré que l'effet de la 15dPGJ2 sur la sécrétion d’adiponectine est indépendant de PPARγ, de la famille des MAPK et de NF-κB. La 15dPGJ2 pourrait être le médiateur du stress oxydant sur la diminution de la sécrétion d’adiponectine par les adipocytes 3T3-L1Oxidative stress and low grade chronic inflammation are increased in accumulating fat. Recent studies suggest that inflammation links obesity to type 2 diabetes and insulin resistance. The inflammatory response is mediated by various signaling molecules and enzymatic pathways, among which cyclooxygenase (COX) is one of the most predominant. COX catalyzes the formation of prostaglandins from phospholipase A2-released arachidonic acid. Our objective was to test the effect of oxidative stress produced by the glucose oxidase/glucose system, on COX expression and prostaglandins metabolism in 3T3-L1 adipocytes. Under theses conditions, we observed a significant increase in 4-hydroxynonenal (4-HNE), a very reactive aldehyde and one of the major products of lipid peroxidation, associated with an increase of COX-2, the inducible form of COX. 4-HNE increased COX-2 mRNA and protein expression, through p38 MAPK activation. The COX-2 up-regulation led to a significant production of prostaglandin D2 and F2α. In a previous study we have shown that oxidative stress decreased adiponectin production in 3T3-L1 adipocytes, but the mechanism of this regulation remained unclear. The effects of prostaglandin D2 (PGD2) and its derivatives (PGJ2, ∆12 J2, 15 deoxy∆12,14J2) on the adiponectin production were tested in 3T3-L1 adipocytes. The 15 deoxy∆12,14J2 (15dPGJ2), issued from the non enzymatic conversion of PGD2, has a powerful suppressive effect on adiponectin production. This prostaglandin is described as an endogenous PPARγ ligand. In this study, we show that the effect of 15dPGJ2 on adiponectin production is independent of PPARγ, the MAPK family and NF-κB. Thus, 15dPGJ2, may be the mediator of the effect of oxidative stress on adiponectin production in 3T3-L1 adipocytes
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Ollivier, Jean. "Les cyclopropanols précurseurs de composés cyclopentaniques : application à la synthèse totale de produits naturels." Paris 11, 1986. http://www.theses.fr/1986PA112003.
Full textAbstract:
Les travaux exposés dans cette thèse sont relatifs : 1) à l'éthoxy-l cyclopropanol : sa condensation avec les acétyléniques métallés conduit aux cyclopropanols propargyliques qui, après réduction et silylation permettent d'obtenir des siloxy-l vinyl-l cyclopropanes subissant par thermolyse l'extension de cycle C3 ---> C5 en éthers d ‘énols silyliques de cyclopentanones alkylables en cyclopentanones α, ʓ-disubstituées. Selon ce schéma réactionnel, nous avons pu réaliser la synthèse totale de la désoxy-ll prostaglandine E₂, produit naturel à propriétés hypotensives ; 2) à l'hydroxy-l cyclopropanecarboxaldéhyde : protégé sous forme d'éther silylique ou tétrahydropyrannylique, ce synthon permet un accès relativement aisé aux siloxy-l vinyl-l cyclopropanes alkylés sur la double liaison du vinyle et pouvant donc par thermolyse puis par simple hydrolyse ou déhydrosilylation conduire respectivement à des cyclopentanones et cyclopenténones α, ʓ-disubsti tuées en évitant ainsi l'alkylation délicate des éthers d’énols silyliques de cyclopentanones. Une application à la synthèse de la Dicranénone A, cyclopenténone α’, ʓ’-disubstituée, produit naturel possédant des activités antibiotiques a été réalisée à partir de ce synthonThe aim of this thesis is the synthetic applications of two peculiar cyclopropanols : l) The l-ethoxycyclopropanol, is converted into propargylic cyclopropanols upon treatment with acetylenic magnesium bromide or lithium. Hydride reduction and O-silylation lead to l-siloxy l-vinylcyclopropanes which undergo thermal C3 ---> C5 ring enlargement into l-siloxycyclopentenes ; then , these enol ethers are regiospecifically alkylated into 2, 3-disubstituted cyclopentanones. This scheme is illustrated by the total synthesis of ± ll-deoxyprostaglandin E₂ methyl ester. 2) The l-hydroxycyclopropanecarboxaldehyde tetrahydropyranyl and silylated ethers provide l-siloxy-l-vinylcyclopropanes which, after thermal rearrangement lead directly to 2,3-disubstituted cyclopentanones and cyclopentenones upon hydrolysis or dehydrosilylation, so avoiding the quite delicate enol ether alkylation. Dicranenones, new fatty acids structurally similar to prostanoids and jasmanoids, having antimicrobial activity, are prepared from this new synthon
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Rahbar, Farinaz. "Rôle de la prostaglandine et de la prostaglandine H synthase dans le système reproductif humain." Lyon 1, 2004. http://www.theses.fr/2004LYO10096.
Full textAbstract:
La prostaglandine joue un rôle critique dans différents processus physiologiques et pathologiques. L'étape limitant de la synthèse de la prostaglandine est catalysée par 2 isoenzymes de la cyclooxygenase. Méthodes : Nous avons étudié l'expression, la fonction et la localisation de COXs par des techniques diverses entre autres l'HPLC, la RT-PCR, l'Elisa et l'immunohistochimie. Résultats: Nous avons démontré l'induction de COX-2 par l'IL-1 dans les cellules épithéliales de l'endomètre ainsi que l'expression des COXs et de ses dérivées dans l'oviducte humain. Ce dernier constitue la source et la cible des prostaglandines. Conclusion Nos résultats confirment le rôle des prostaglandines dérivées de COX-2 dans le transport et le développement de l'embryon ainsi qu'au niveau de la communication entre l'embryon et l'endomètre
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Colombe, Laurent. "Prostglandines et cheveu." Paris 7, 2007. http://www.theses.fr/2007PA077134.
Full textAbstract:
Alors que pendant longtemps, les recherches sur l'alopécie androgénétique se sont focalisées sur l'impact des androgènes, force est de constater que la régulation est loin d'être évidente. Il a fallu depuis ajouter l'impact des vitamines (A, D), les hormones thyroïdiennes, les ligands des PPARs, les agonistes de la famille hedgehog et depuis peu celui des prostanoïdes. Cette dernière valence a été découverte par des études cliniques de l'hypertension oculaire en tant qu'effet secondaire d'agonistes du récepteur FP (récepteur liant la prostaglandine PGF2oc). Les traitements par collyres ont permis de mettre en évidence que les cils poussaient plus longs, plus épais et plus pigmentés par rapport à un témoin non traité. De plus le duvet au pourtour de l'œil se transformait en poils terminaux. La littérature sur les mêmes agonistes décrit également des effets trichogènes sur têtes de macaques ainsi que sur dos de souris. L'utilisation d'inhibiteurs de voie de synthèse des prostaglandines pharmacologiques ou biologiques (souris Knock-out) confirme que cette voie est importante. La surexpression de certaines de ces enzymes entraîne généralement des altérations de la forme du poil ou de la pousse elle-même. Tous ces éléments nous ont confortés dans l'utilité d'une étude plus exhaustive sur les acteurs du métabolisme des prostaglandines (enzymes de synthèses) et étude de l'aspect réceptoriel des prostanoïdes dans le follicule de cheveu. Ces études ont été établies avec un lien direct de développement d'une stratégie de recherche d'actifs antichute/repousse ; l'aspect de recherche d'inhibiteurs spécifiques de l'enzyme de catabolisme 15-PGDH type 1 a donc aussi été développéFor a long time, research on androgenetic alopecia has focused on the impact of androgens. However it is becoming increasingly clear that the regulation of hair growth is not solely due to these factors. We, now, have to consider the impact of vitamins (A, D), thyroid hormones, PPAR ligands, hedgehog family agonists and recently prostanoïds. The latter was discovered as a side effect during clinical studies on hypertension ocular pressure using FP receptor agonists (receptor linking prostaglandin PGF2a). Eye lotion treatments showed that lashes had grown longer, thicker and more pigmented compared to non treated eyes. Moreover, ancillary hairs around eyelids appeared. In the literature, studies have also shown that in the présence of the same agonists on macaque heads as well as on the backs of mice the same re-growth effects were observed. Inhibition of the prostaglandin synthesis either pharmacologically or biologically (mouse Knockout) confirms that this pathway is important for hair growth control. Over-expression of some of these enzymes usually induces impaired growth. All these results suggest that a more exhaustive study should be carried out on the actors of prostaglandins metabolism (synthesis enzymes) and prostanoïd receptors in the hair follicle. These studies were established in conjunction with a strategy to find active re-growth agents (or against hair loss). A study to fmd inhibitors of the catabolic enzyme 15- PGDH type 1 was also developed
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Öhlinger, Stefan. "Synthese von 12[alpha]-iso-Carbacyclinen [12-alpha-iso-Carbacyclinen] neue Bausteine zur Synthese isomerer Prostaglandine und Carbacycline /." [S.l. : s.n.], 1999. http://www.diss.fu-berlin.de/2000/8/index.html.
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Stiemke, Frank Mario. "Neue Wege zu Prostaglandinen und verwandten Wirkstoffen /." Clausthal-Zellerfeld : Papierflieger, 2008. http://bvbr.bib-bvb.de:8991/F?func=service&doc_library=BVB01&doc_number=018722967&line_number=0001&func_code=DB_RECORDS&service_type=MEDIA.
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Bouret, Bénédicte Grimaud Nicole. "Les inhibiteurs spécifiques de la cyclooxygénase 2 utilisations cliniques et perspectives thérapeutiques /." [S.l.] : [s.n.], 2003. http://theses.univ-nantes.fr/thesemed/PHbouret.pdf.
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Plant, Matthew Hilton. "Characterization of a novel prostaglandin endoperoxide H synthase-1 transcript and examination of prostaglandin endoperoxide H synthase-1 expression." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1999. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape7/PQDD_0004/MQ46601.pdf.
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Gyomorey, Sandor. "Temporal expression of prostaglandin endoperoxide H synthase type 2 and prostaglandin receptors at birth." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1998. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape10/PQDD_0023/MQ40864.pdf.
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Koeberle, Andreas. "Identification and characterization of microsomal prostaglandin E₂ synthase-1 inhibitors = Identifizierung und Charakterisierung von Hemmstoffen der mikrosomalen Prostaglandin E₂ Synthase-1 /." Tübingen, 2009. http://opac.nebis.ch/cgi-bin/showAbstract.pl?sys=000278394.
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Mion, François. "Role des eicosanoides dans la physiopathologie digestive et hepatique : etude experimentale ; synthese hepatocytaire de prostaglandines." Lyon 1, 1991. http://www.theses.fr/1991LYO1M055.
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Schaefer, Michel. "Réactions énamines-cétones conjuguées : annélation de Stork-Robinson en série benzo (b) hétérocyclique synthèse d'intermédiaires d'azaprostaglandines /." Metz : Université Metz, 2008. ftp://ftp.scd.univ-metz.fr/pub/Theses/1978/Schaeffer.Michel.SMZ7803.pdf.
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Thorén, Staffan. "Characterization of human glutathione-dependent microsomal prostaglandin E synthase-1 /." Stockholm, 2003. http://diss.kib.ki.se/2003/91-7349-637-5/.
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Tesse, Angela. "Effets des microparticules issues des lymphocytes T humains sur les fonctions endothéliale et musculaire lisse dans divers types d'artères." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2003. http://www.theses.fr/2003STR13044.
Full textAbstract:
Les microparticules (MPs) sont des vésicules membranaires qui présentent des propriétés pro-coagulantes et pro-inflammatoires libérées pendant l'activation cellulaire. Cette étude a été réalise pour mieux comprendre les effets des MPs dérivantes des lymphocytes T humains sur la réactivité vasculaire. Le traitement avec les MPs, à la concentration de 30 nmol/L eq. Phosphatidylserine, réduit la relaxation dépendante de endothélium à l'acetilcholine dans l'aorte et à la force de cisaillement dans les petites artères mésentériques de souris. Le traitement avec les MPs réduit la dilatation dépendante du NO et des prostacyclines mais non celle dépendante de l'EDHF. L'effet des MPs induit une réduction de l'expression de la NO-synthase endothéliale et une augmentation de l'expression de la caveoline-1. Aucune réduction de l'expression de la cyclo-oxigenase de type 1 a été remarquée. Par ailleurs les MPs induisent un hyporeactivité en réponse à la sérotonine, à la phenylephryne et au phorbol 12, 13-dibutyrate dans les aortes de souris pourvues ou dépourvues d'endothélium fonctionnel. L'exposition à l'inhibiteur de la NOS ou à l'inhibiteur spécifique ou aspecifique de la ciclooxygenase-2 (COX-2) administrés de façon séparée ou associée restaure la contraction vasculaire à des niveaux comparables à ceux des vaisseaux témoins. Les effets des MPs étaient associés à la production augmentée de NO et de prostacyclines dans les aortes de souris. De plus, les MPs induisent l'expression des protéines de l'inflammation, l'iNOS et la COX-2 dans la media des vaisseaux traités par rapport aux témoins. L'induction de l'expression de iNOS et COX-2 a été associée à un plus important marquage de la sous-unité p65/RelA du facteur de transcription NF-kB après traitement avec MPs. Ces résultats peuvent contribuer à mieux comprendre les effets délétères de l'augmentation du niveau de MPs circulantes remarquée pendant les maladies cardio-vasculairesMicroparticles (MPs) are membrane vesicles with procoagulant and proinflammatory properties released during cell activation. The present study was designed in dissecting the effects evoked by human T lymphocytes-derived MPs on vascular reactivity. MPs treatment, at concentrations that can be reached in circulating blood (i. E. 30 nmol/L phosphatidylserine), affects endothelial-dependent relaxation in response to both chemical stimuli (acetylcholine) in aorta and physical stimuli (shear stress) in small mesenteric arteries of the mice. MPs treatment reduces nitric oxide (NO)- and prostacyclin- but not endothelium derived hyperpolarizing factor (EDHF)-mediated dilatation. The effect of MPs results in a decrease in expression of endothelial NO synthase and in an overexpression of endothelial caveolin-1. Reduced expression of cyclo-oxygenase 1 does not account for the impairment of prostacyclin component of endothelial response. Moreover MPs induce vascular hyporeactivity in response to serotonin, phenylephrine and phorbol 12, 13-dibutyrate in mice aortas with or without functional endothelium. Exposure either to the NO-synthase inhibitor, the non specific or specific cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor or their combination significantly reversed vascular hyporeactivity produced by MPs exposure towards contraction obtained in non-treated arteries. The effects of MPs were associated with an increased aortic production of NO and by an increased release of prostacyclin. Furthermore, MPs induced an upregulation of pro-inflammatory protein expressions, inducible NO synthase (iNOS) and COX-2, in the medial layer of vessels treated with MPs compared to controls. The increases in iNOS and COX-2 expressions were associated with an increased aortic staining of p65/RelA subunit of NF-kB upon MPs treatment. These results contribute to a better comprehension of the deleterious effects of enhanced circulating MPs observed in cardiovascular diseases
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Guyot, Thierry. "Stereoselective syntheses of allenes and prostaglandin derivatives." Thesis, University of Liverpool, 1999. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.367140.
Full text
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Mrad, May. "Mécanismes de régulation de la hème-oxygénase-1 et de la cyclooxygénase-2 par les statines dans les macrophages et les fibroblastes." Thesis, Paris Est, 2013. http://www.theses.fr/2013PEST0115.
Full textAbstract:
Les statines sont des molécules hypocholestérolémiantes, inhibiteurs compétitifs de l'hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase, possédant des propriétés anti-inflammatoires et anti-oxydantes dépendantes et indépendantes de leur capacité à réduire le cholestérol. L'hème-oxygénase-1, une enzyme responsable du catabolisme de l'hème participe à la résolution de l'inflammation, notamment via ses propriétés anti-oxydantes. Le système enzymatique cyclooxygénase-2/prostaglandine synthase-1 microsomale catalyse la transformation de l'acide arachidonique en prostaglandine E2, médiateur biologique important dans la régulation de l'hémostase des vaisseaux, la croissance cellulaire, l'inflammation et la douleur. La cyclooxygenase-2 et l'heme-oxygenase-1 étant des cibles des statines, et jouant un rôle majeur dans l'inflammation et la fibrose, le but de ce travail a été d'élucider les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de l'expression de ces enzymes par les statines dans les macrophages et les fibroblastes. Dans les fibroblastes, nous avons démontré que l'induction de l'hème-oxygénase-1 par deux statines différentes, la simvastatine et la fluvastatine, est dépendante de la voie du mévalonate et de la géranygéranylation des protéines. Nous avons pu également démontrer le rôle des facteurs de transcription CCAAT/enhancer-binding protein beta et gamma et upstream stimulatory factor 1 ou 2 dans cette induction, en utilisant des ARN interférants. Dans les macrophages, nous avons mis en évidence que les statines induisent l'hème-oxygénase-1 par un mécanisme dépendant du monoxyde d'azote. La petite protéine G Rho A/C semble être impliquée dans cette régulation ainsi que le facteur de transcription CCAAT/enhancer-binding protein beta. Finalement, nous avons analysé le rôle des statines dans la régulation des cyclooxygénase-2 et la prostaglandine synthase-1 microsomale dans des myofibroblastes hépatiques humains. Nous avons mis en évidence que les statines induisent l'expression de ces deux enzymes, par un mécanisme impliquant la voie de la Rho A/C. La conséquence de cette activation est une libération de la prostaglandine E2 qui inhibe la prolifération des myofibroblastes hépatiques. Au niveau transcriptionnel, l'élément de réponse nuclear factor-kappa B et cAMP response element/E box régions ainsi que GATA les régions riches en GC participent à la régulation des promoteurs de la cyclooxygénase-2 et de la prostaglandine synthase-1 microsomale, respectivement. En resumé, nos travaux confirment que les statines jouent un rôle protecteur dans les macrophages et les fibroblastes en induisant hème-oxygénase-1, la cyclooxygénase-2 et la prostaglandine synthase-1 microsomale, des enzymes qui jouent un rôle majeur dans le contrôle de l'inflammation et la fibroseStatins are selective competitive inhibitors of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase administered for the treatment of hypercholesterolemia. These molecules have multiple pleiotropic effects in addition to lowering cholesterol such as anti-inflammatory and anti-oxidant properties. Heme-oxygenase-1 is responsible for the catabolism of heme and has important anti-oxidant and anti-inflammatory effects. Cylooxygenase-2, along with microsomal prostaglandin E synthase-1, metabolizes arachidonic acid into prostaglandin E2, a biological mediator with important effects on vascular tone, cell growth, inflammation and pain. Because cyclooxygenase-2 and heme-oxygenase-1 are targets for statins and play a key role in inflammation and fibrosis, we aimed to investigate the molecular mechanisms underlying the regulation of these enzymes by statins in macrophages and fibroblasts.In fibroblasts, simvastatin and fluvastatin induced HO-1 expression in a mevalonate and geranylgeranylated-dependent manner. We further demonstrated a role of the transcription factors CCAAT/enhancer-binding protein beta and gamma and upstream stimulatory factor 1 or 2 in statin-dependent induction of heme-oxygenase-1 using small interfering RNA and dominant-negative constructs.In macrophages, we showed that statins i- increase the level of expression of heme-oxygenase-1 and ii- nitric oxide can play a role in statin-dependent induction of heme-oxygenase-1 , iii- RhoA/C is one of the target of statins, iv- the transcription factor CCAAT/enhancer-binding protein beta is involved in the regulation of heme-oxygenase-1 by statins.Finally, since cyclooxygenase-2 and heme-oxygenase-1 play a role in fibrosis and inflammation, we analyzed the effect of statins in human hepatic myofibroblasts, the fibrogenic cells of the liver. Statins significantly upregulated cyclooxygenase-2 and microsomal prostaglandin E synthase-1 and inhibited cell proliferation in a PGE2-dependent manner via inhibition of RhoA/C activity. Further analysis of the transcription factors involved showed a role for nuclear factor kappa B and cAMP response element/Ebox regions of cyclooxygenase-2 promoter and GATA and GC rich box regions for microsomal prostaglandin E synthase-1.Overall, our thesis results highlight the molecular mechanisms of statin-dependent regulation of two important enzymes in inflammation and fibrosis, in macrophages and fibroblasts. They confirm that some of the protective effects of statins go through the upregulation of heme-oxygenase-1, cyclooxygenase-2 and microsomal prostaglandin E synthase-1
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Del, Bufalo Aurelia. "Effets des sensibilisants sur la synthèse de la prostaglandine E2 : Mécanismes et intérêt dans la prédiction de l’allergie de contact." Thesis, Paris, AgroParisTech, 2012. http://www.theses.fr/2012AGPT0003/document.
Full textAbstract:
Les sensibilisants de contact sont des molécules réactives électrophiles qui ont la capacité de modifier des protéines de la peau pour former un antigène. Au delà de ce mécanisme d'hapténisation, le signal de danger induit par les sensibilisants conduisant à l'activation des cellules dendritiques (DC) est un élément déterminant dans l'induction de cellules T spécifiques de l'haptène. Dans le contexte du 7ième amendement à la directive cosmétique européenne, la mise en place d'une batterie de tests in vitro permettant de prédire le potentiel sensibilisant de molécules est indispensable pour l'industrie cosmétique. Tandis que la plupart des études in vitro étudient les signaux de danger induits par les sensibilisants dans des modèles homéostasiques, nous nous sommes intéressés à l'effet des sensibilisants sur la mise en place d'une réponse inflammatoire. Lorsque la lignée U937 est différenciée avec du PMA et stimulée avec du LPS, les facteurs de transcription NF-κB et Nrf2 sont activés et l'acide arachidonique (AA) est métabolisé au travers de la cascade cPLA2 / COX-2. L'ensemble de ces voies activées conduit à la production par les U937 d'un grand nombre de médiateurs inflammatoires (IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-8, PGE2, PGD2, TxB2). Dans ce modèle, nous avons analysé l'effet de 6 sensibilisants de potentiels variés (DNCB, PPD, HQ, PG, CIN, EUG) et montré que de façon inattendue, tous les sensibilisants étudiés diminuent significativement et de façon spécifique la production de tous les prostanoïdes et en particulier de PGE2 induite par PMA/LPS. Nous avons de plus démontré que selon les sensibilisants, les cibles de cette inhibition au sein de la cascade métabolique de l'AA diffèrent, même si elles se focalisent la plupart du temps (sauf pour le DNCB) sur l'enzyme COX-2 (inhibition de son expression et/ou de son activité). Pour le DNCB, le mécanisme d'inhibition semble plutôt impliquer sa capacité à réagir fortement avec les groupements résidus thiols, ce qui se traduit en particulier par la déplétion du GSH intracellulaire et engendrerait l'inhibition des synthases dépendantes du GSH pour leurs activités. En parallèle de cette étude mécanistique, nous avons appréhendé la problématique du point de vue statistique et vérifié sur un set plus important et diversifié de molécules (160 molécules) que le paramètre « inhibition de PGE2 » pouvait être un bon test de prédiction de l'HSRC. L'étude statistique a permis de déterminer le modèle prédictif du test PGE2 et de mettre en évidence de bonnes performances (78%) par rapport aux prédictions du LLNA. Au-delà, une certaine complémentarité du test PGE2 avec d'autres tests in vitro (MUSST, Nrf2-HTS) a pu être mise en évidence. En conclusion, au travers de cette étude, nous avons pu mettre en évidence de nouvelles propriétés biochimiques des sensibilisants. Même si la signification biologique de la diminution de PGE2 par les sensibilisants de contact demeure complexe d'interprétation, ce paramètre a permis le développement d'un test qui prédit avec de bonnes performances le caractère sensibilisant de molécules et dont la position au sein d'une batterie prédictive d'évaluation de l'allergie de contact reste à être préciséeContact sensitizers are defined as reactive molecules (electrophilic) which have the ability to modify skin proteins to form an antigen (hapten). In addition to the haptenation mechanism, danger signals, leading to the activation of dendritic cells, are described to be crucial for the effective induction of an hapten-specific T cell immune response. In the context of the 7th amendment to the Cosmetic Directive, the cosmetic industry is concerned by the challenge of finding non-animal approaches to assess the sensitizing potential of chemicals. While danger signals induced by sensitizers in steady-state conditions have already been analyzed, we chose to investigate the impact of sensitizers on the course of an inflammatory response. For this purpose we used the U937 cell line differentiated with PMA and activated with LPS. In these conditions, cells produce a large amount of inflammatory mediators (IL-β, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-8, PGE2, PGD2, TxB2) through the activation of pathways leading to the activation of the transcription factors NF-κB and Nrf2 and through AA metabolism by the cPLA2/COX-2 cascade. Interestingly, we showed that 6 contact sensitizers with various potential (DNCB, PPD, HQ, PG, CIN, EUG) significally and specifically decrease the production of prostanoïds and in particular of PGE2 induced by PMA/LPS. We further demonstrated that there is no unique inhibition profile of the sensitizers even if the majority (except for DNCB) of the effects applies on COX-2 (i.e. inhibition of the expression and/or activity). For DNCB, inhibition mechanism appears to be dependant of its capacity to react with thiols residues and in particular to deplete intracellular glutathione possibly leading to the inactivation of the PG-synthases. In parallel, we assess a statistical analysis on 160 molecules that allow us to define the test parameters (a molecule is a sensitizer if the PGE2 inhibition at 24h is more than 60%) and to calculate the test performance toward LLNA (78%). Moreover we demonstrated that the PGE2 test could be complementary to other already existing in vitro tests like MUSST or Nrf2-HTS. In summary, we add here a new insight into the multiple biochemical effects described so far for sensitizers. Even if the underlying biological relevance remains unclear, the parameter “PGE2 inhibition” is good test for skin sensitization evaluation. Further studies will precise how this parameter could be implemented into an alternative testing strategy for the evaluation of skin sensitization
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Aitken, Susan-Marie. "Inhibition and inactivation of prostaglandin synthase-2 and horseradish peroxidase." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2000. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape2/PQDD_0015/NQ54372.pdf.
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Kowalewski, Mariusz Paweł. "Untersuchungen zur Rolle des Prostaglandin Systems in der Regulation der Corpus Luteum Funktion der Hündin durch Erfassung der Expression von Cyclooxygenase 1 und -2 (Cox1,-2), Prostaglandin F2alpha Synthase (PGFS), Prostaglandin E2 Synthase (PGES) und Prostaglandin F2alpha Rezeptor (PGFR)." Lollar : Rosenbaum, 2007. http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2007/4476/index.html.
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Stewart, Ken Gerald. "The effects of estrogen and aging on vascular prostaglandin-endoperoxide synthase and nitric oxide synthase." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2000. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape2/PQDD_0009/MQ60181.pdf.
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Hanke, Thomas [Verfasser], Manfred [Akademischer Betreuer] Schubert-Zsilavecz, and Oliver [Akademischer Betreuer] Werz. "Synthese und Charakterisierung von Inhibitoren der mikrosomalen Prostaglandin E2 Synthase-1 und der 5-Lipoxygenase / Thomas Hanke. Gutachter: Manfred Schubert-Zsilavecz ; Oliver Werz." Frankfurt am Main : Univ.-Bibliothek Frankfurt am Main, 2014. http://d-nb.info/1063596785/34.
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Cheung, Sun-Yee [Verfasser], Manfred [Gutachter] Schubert-Zsilavecz, and Dieter [Gutachter] Steinhilber. "Synthese und Charakterisierung von dualen 5-Lipoxygenase und mikrosomalen Prostaglandin E2 Synthase-1 Inhibitoren / Sun-Yee Cheung ; Gutachter: Manfred Schubert-Zsilavecz, Dieter Steinhilber." Frankfurt am Main : Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg, 2019. http://d-nb.info/1188314955/34.
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Tang, Hui-yuan. "Role of C-terminal 18 amino acids for the biological activity of prostaglandin endoperoxide H synthase-2." Diss., Connect to online resource - MSU authorized users, 2007.
Find full textAbstract:
Thesis (Ph. D.)--Michigan State University. Dept. of Biochemistry and Molecular Biology, 2007.Title from PDF t.p. (viewed Aug. 17, 2009). Includes bibliographical references (p. 114-125). Also issued in print.
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Jaisser, Frédéric. "Etude experimentale de l'effet de l'hormone antidiuretique sur la synthese de pge2 dans le canal collecteur cortical." Reims, 1989. http://www.theses.fr/1989REIMM041.
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Wangpradit, Orarat. "Prostaglandin H synthase catalyzes the oxidation of 4-chlorobiphenyl metabolites, and the in vivo effects on prostaglandin production." Diss., University of Iowa, 2011. https://ir.uiowa.edu/etd/1101.
Full textAbstract:
Polychlorinated biphenyls (PCBs) exert a broad range of toxicity via both parent compounds and their metabolites. Our previous study showed that hydroquinone (H2Q) metabolites of PCBs act as cosubstrates for prostaglandin H synthase (PGHS), and are oxidized by this enzyme to corresponding quinones (Q). The goal of this thesis is to illuminate the PGHS-mediated toxicity of lower chlorinated PCBs. It is hypothesized that PGHS catalyzes two sequential one-electron oxidations of PCB-H2Q to semiquinone (SQ), and Q that interact with biomolecules, such as amino acids, glutathione (GSH), protein, and DNA. In addition, the oxidation of H2Q by PGHS results in an elevation of downstream prostaglandin (PG) production in vivo.
Employing 4-chlorobiphenyl-2f,5f-hydroquinone (4-CB-2f,5f-H2Q) as a model compound, I found that PGHS-2 catalyzes the one-electron oxidation of 4-CB-2f,5f-H2Q to SQ. An unusual electronically distorted SQ spectrum was observed as a result of the mixture of two different SQ species, a quartet and a doublet.
Fate of 4-CB-2f,5f-SQ and/or Q in the presence of biomolecules was further investigated in the next study. 4-CB-2f,5f-SQ/Q reacts readily with the thiol-containing molecules, such as cysteine, and GSH. Oligonucleotides, and DNA did not form a covalent adduct with 4-CB-2f,5f-SQ but preferably stabilized 4-CB-2f,5f-SQ by pi-stacking interaction under the assay conditions.
The in vivo study of downstream PG production in rats treated with 4-CB-2f,5f-H2Q revealed that PGE2 was significantly elevated in ratsf kidneys at 24 h post intratracheal instillation. The increased PGE2 production was correlated with an elevation of alveolar macrophages. These findings suggest two possible mechanisms of enhanced PGE2 production: i) 4-CB-2f,5f-H2Q as a cosubstrate for PGHS in kidney, and 2) release of cytokines from macrophages, leading to stimulation of PGE2 production in other tissues but released and accumulated in kidney for excretion.
In summary, the toxicity of lower chlorinated PCBs metabolites is potentially mediated by PGHS. Quinones generated from the PGHS metabolic pathway covalently bind to GSH resulting in GSH depletion, and oxidative stress. The intercalation or pi-stacking of SQ in DNA may be implicated in genotoxicity as a result of the change in DNA structure.
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Pecchi, Emilie. "Mécanismes moléculaires de l’anorexie inflammatoire : rôle de la microsomal Prostaglandin E Synthase (mPGES)-1." Aix-Marseille 3, 2008. http://www.theses.fr/2008AIX30018.
Full textAbstract:
Lors de la réaction de phase aiguë induite par une infection ou une inflammation, le système nerveux central coordonne un ensemble de modifications physiologiques (anorexie, fièvre, …). Au cours de ce travail, nous avons analysé le rôle d’une enzyme terminale de synthèse de la prostaglandine E2, la mPGES-1, dans cet état pathologique. Nous montrons que cette enzyme, inductible en contexte inflammatoire, est nécessaire à l’activation des structures centrales et à la mise en place de l’anorexie lors d’une inflammation aiguë. De plus, son invalidation abolit les symptômes du syndrome anorexie-cachexie (anorexie chronique et perte de poids) induit par la croissance d’une tumeur sous-cutanée. Ainsi, nos résultats indiquent que l’inhibition de la mPGES-1 pourrait représenter une stratégie thérapeutique pour le traitement des symptômes de la réaction de phase aiguë et pour le traitement du syndrome anorexie-cachexie observé dans de nombreuses pathologies chroniques à composante inflammatoireInfection or inflammation trigger a set of physiological changes (anorexia, fever,. . . ) known as the acute phase reaction. During this work, we analyzed the possible involvement of a terminal prostaglandin E2 synthase, the mPGES-1, in this pathological state. We show that this enzyme, inducible in inflammatory conditions, is required for central nervous system activation and for anorexia during acute inflammation. Moreover its invalidation abolished the symptoms of the anorexia-cachexia syndrome (chronic anorexia and dramatic weight loss) induced by subcutaneous tumour growth. Altogether, our results indicate that mPGES-1 inhibition could represent a therapeutic strategy to treat acute phase reaction symptoms and anorexia-cachexia syndrome observed in numerous chronic diseases with inflammatory component
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Coulthard, Graeme. "Concise, asymmetric syntheses of prostaglandin PGF 2α and latanoprost." Thesis, University of Bristol, 2012. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.627981.
Full textAbstract:
This thesis describes concise asymmetric syntheses of prostaglandin PGF2u (7 steps) and the anti glaucoma drug latanoprost. A one-pot proline-catalysed aldol reaction of succinaldehyde and subsequent intramolecular aldol reaction and dehydration reaction gave a bicyclic enal in excellent enantioselectivity on multi-gram scale. This bicyclic enal was converted to PGF2u in five further steps. The lower side-chain was introduced by a conjugate addition reaction and the enolate trapped as a silyl enol ether. The C-II alcohol was installed by a reductive ozonolysis of the silyl enol ether. Both reactions proceeded with excellent selectivity which allowed a gram scale synthesis of PGF 2u to be completed by deprotection and a Wittig reaction.