Academic literature on the topic 'Prostate – Cancer – Modèles animaux'

En raison de sa simplicité d’utilisation, la culture cellulaire reste le matériel de choix pour l’étude des mécanismes impliqués dans le cancer. Toutefois, la mise en culture des cellules est souvent responsable de la perte de certaines de leurs caractéristiques et de l’acquisition de nouvelles propriétés. Aussi, les modèles animaux sont essentiels à l’étude des phénomènes physiologiques et pathologiques comme la tumorigenèse. Parmi les modèles animaux utilisés en cancérologie, le poisson zèbre apparaît comme un modèle particulièrement pertinent. En effet, la facilité et les faibles coûts d’élevage du poisson zèbre, tout comme le large éventail de possibilités en termes de manipulation génétique et d’imagerie in vivo classent ce modèle vertébré parmi les outils les plus remarquables pour l’étude du cancer. Cette revue a pour objectif de faire le point sur les apports et le potentiel du poisson zèbre dans la lutte contre le cancer.

Introduction Des études épidémiologiques canadiennes ont permis d’établir des liens entre certaines professions et le risque de cancer de la prostate, mais avec des données probantes limitées. Il n’y a pas de facteurs de risque évitables bien établis pour le cancer de la prostate, ce qui rend nécessaire l’examen approfondi des facteurs professionnels pour consolider les données existantes. Cette étude utilise des données sur les professions et sur le cancer de la prostate provenant d’une importante cohorte de surveillance en Ontario pour laquelle les données des demandes d’indemnisation des accidentés du tra¬vail sont jumelées aux bases de données administratives sur la santé. Méthodologie Nous avons examiné les professions des 1 231 177 travailleurs de sexe masculin du Système de surveillance des maladies professionnelles entre 1983 et 2015 et nous avons jumelé ces travailleurs au Registre des cas de cancer de l’Ontario afin de détecter et suivre les cas de diagnostics de cancer de la prostate. Nous avons utilisé des modèles de risques proportionnels de Cox pour calculer les rapports de risques (RR) ajus¬tés selon l’âge et des intervalles de confiance (IC) à 95 % pour estimer le risque de cancer de la prostate par groupe professionnel. Résultats Au total, 34 997 cas de cancer de la prostate ont été diagnostiqués parmi les travailleurs inscrits dans le Système de surveillance des maladies professionnelles. Dans l’ensemble, on a observé un risque élevé de cancer de la prostate chez les hommes tra¬vaillant dans les domaines de la gestion et de l’administration (RR = 2,17; IC à 95 % = 1,98 à 2,38), de l’enseignement (RR = 1,99; IC à 95 % = 1,79 à 2,21), du transport (RR = 1,20; IC à 95 % = 1,16 à 1,24), de la construction (RR = 1,09; IC à 95 % = 1,06 à 1,12), de la lutte contre les incendies (RR = 1,62; IC à 95 % = 1,47 à 1,78) et du travail policier (RR = 1,20; IC à 95 % = 1,10 à 1,32). Des résultats incohérents ont été observés en ce qui a trait aux emplois de bureau et à ceux du secteur agricole. Conclusion Les associations observées dans les professions de cols blancs, de la construction, du transport et des services de protection concordent avec les résultats d’études canadiennes antérieures. Nos résultats mettent l’accent sur la nécessité d’éva¬luer les expositions spécifiques aux divers emplois, le comportement sédentaire, le stress psychologique et le travail par quarts. La compréhension de certains facteurs de risque professionnels permettrait de mieux comprendre l’étiologie du cancer de la prostate et d’améliorer les stratégies de prévention.

Prostate cancer is the most common visceral cancer in men. Manystudies have shown that nonsteroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs) may reduce the risk of prostate cancer. We systematicallysearched all relevant databases (MEDLINE, EMBASE, The CochraneCollaboration, CINAHL, Database of Abstracts of Review of Effectsand ACP Journal Club) to March 2008. We also explored bibliographiesof the articles, pertinent journals and conferences. Weselected relevant articles according to predefined inclusion criteriaby 2 independent reviewers. We used both fixed and randomeffectmodels for meta-analysis. We performed subgroup and sensitivityanalysis based on predefined variables. From 962 extractedarticles, 20 met the inclusion criteria with a total of 25 768 participants.All the studies had an observational design. There wasa statistically significant protective effect for NSAIDs on risk ofprostate cancer (odds ratio [OR] 0.92, 95% confidence interval[CI] 0.86–0.97). Subgroup analysis did not show any effect of studydesign or quality score on the results. There was a small but statisticallysignificant protective effect for acetylsalicylic acid (ASA)(OR 0.95, 95% CI 0.91–1.00). Exposure to non-ASA NSAIDs wasassociated with a slightly reduced likelihood of prostate cancer(OR 0.92, 95% CI 0.85–1.00). With the available data, we werenot able to determine an optimum dosage for NSAIDs. We concludethat taking NSAIDs may reduce the risk of prostate cancer.Nevertheless, the effect is small.Le cancer de la prostate est le cancer viscéral le plus fréquentchez l’homme. Bon nombre d’études ont montré que les antiinflammatoiresnon stéroïdiens (AINS) pouvaient réduire le risquede cancer de la prostate. Notre objectif était de réaliser une revuesystématique et une méta-analyse des articles publiés sur les effetsdes AINS dans la réduction du risque de cancer de la prostate.Toutes les bases de données pertinentes (MEDLINE, EMBASE,Collaboration Cochrane, CINAHL, Database of Abstracts of Reviewof Effects et ACP Journal Club) ont été systématiquement consultéesen mars 2008. On a également examiné la bibliographie des articlesdégagés et des revues et conférences pertinentes. Les articlespertinents ont été sélectionnés en fonction de critères d’inclusionprédéfinis par 2 analystes indépendants. Pour la méta-analyse,on a eu recours à des modèles à effets fixes et à effets aléatoires.Une analyse par sous-groupes et une analyse de sensibilité ont étéeffectuées à l’aide de variables prédéfinies. Sur les 962 articlesdégagés, 20 satisfaisaient aux critères d’inclusion, pour un totalde 25 768 sujets. Toutes les études étaient de type observationnel.On a noté un effet protecteur statistiquement significatif sur lerisque de cancer de la prostate avec les AINS (rapport de cotes de0,92; IC à 95 % de 0,86 à 0,97). L’analyse par sous-groupes n’arévélé aucun effet du plan de l’étude ou du score de qualité surles résultats. On a noté un effet protecteur léger mais tout de mêmesignificatif sur le plan statistique avec l’aspirine (RC 0,95; IC à95 % de 0,91 à 1,00). L’exposition à des AINS autres que l’aspirinea été associée à une probabilité légèrement moindre de cancer dela prostate (RC 0,92, IC à 95 % de 0,85 à 1,00). Les donnéesdisponibles ne nous ont pas permis de déterminer la posologieoptimale des AINS. Nous avons observé un effet favorable possibleassocié à la prise d’AINS dans la réduction du risque de cancerde la prostate, mais cet effet est minime.

Introduction: To increase the detection rate of prostate cancer inrecent years, we examined the increase in the number of corestaken at initial prostate biopsy. We hypothesized that an increasingnumber of cores may undermine the accuracy of models predictingthe presence of prostate cancer at initial biopsy in patientssubmitted to 20-core initial biopsy.Methods: A total of 232 consecutive patients with prostatespecificantigen (PSA) between 4 and 20 ng/mL and/or abnormaldigital rectal examination (DRE) underwent 12-core prostate biopsyprotocol (group 1) or 20-core prostate biopsy protocol (group 2).The patients were divided into subgroups according to the resultsof their serum PSA and prostate volume. We evaluated the cancerdetection rate overall and in each subgroup. Clinical datawere analyzed using chi-square analysis and the unpaired t-testor 1-way ANOVA with significance considered at 0.05.Results: The 2 groups of patients were not significantly different withregard to parameters (age, abnormal DRE and serum PSA), althoughmedian prostate volume in group 1 (57.76 ± 26.94 cc) were slightergreater than in group 2. Cancer detection rate for patients submittedto 20 prostate biopsy was higher than patients submitted to 12prostate biopsy (35.2% vs. 25%, p = 0.095). Breakdown to PSAlevel showed a benefit to 20 prostate biopsy for PSA <6 ng/mL (37.1%vs. 12.9%, p = 0.005). Stratifying results by prostate volume, wefound that the improvement of cancer detection rate with 20 prostatebiopsy was significant in patients with a prostate volume greaterthan 60 cc (55% in 20 prostate biopsy vs. 11.3% p < 0.05). Morbidityrates were identical in groups 1 and 2 with no statistically significantdifference. There appeared to be no greater risk of infectionand bleeding with 20 prostate biopsy protocol.Conclusion: The 20-core biopsy protocol was more efficient thanthe 12-core biopsy protocol, especially in patients with prostatespecific antigen <6 ng/mL and prostate volume greater than 60 cc.Introduction : Pour augmenter le taux de détection du cancer de laprostate dans un avenir rapproché, nous avons examiné l’incidenced’une hausse du nombre de carottes prélevées lors de la biopsieprostatique initiale. Notre hypothèse était qu’en raison du nombreaccru de prélèvements, la biopsie à 20 carottes pouvait réduirel’exactitude des modèles de dépistage du cancer de la prostate à labiopsie initiale.Méthodologie : Au total, 232 patients consécutifs avec des tauxd’antigène prostatique spécifique (APS) situés entre 4 et 20 ng/mLet/ou des anomalies au toucher rectal ont subi une biopsie prostatiqueà 12 (groupe 1) ou à 20 carottes (groupe 2). Les patients ontété répartis en sous-groupes en fonction de leurs taux sériques d’APSet de leur volume prostatique. Nous avons évalué le taux de dépistagedu cancer de façon globale et par sous-groupes. Les données cli -niques ont été analysées par la méthode du chi carré et du test tpour échantillons non appariés ou par analyse unilatérale de lavariance (ANOVA), avec un seuil de signification de 0,05.Résultats : On n’a noté aucune différence significative entre lesdeux groupes quant aux paramètres (âge, anomalie au toucher rectalet taux sériques d’APS), malgré que le volume prostatique médianait été légèrement supérieur dans le groupe 1 (57,76 ± 26,94 mL)par rapport au groupe 2. Le taux de dépistage du cancer avec labiopsie prostatique à 20 carottes était plus élevé que le taux obtenuavec la biopsie à 12 carottes (35,2 % vs 25 %, p = 0,095). La répartitiondes patients en fonction des taux d’APS a fait ressortir unavantage pour la biopsie à 20 carottes lorsque les taux d’APS étaientinférieurs à 6 ng/mL (37,1 % vs 12,9 %, p = 0,005). La stratificationdes données selon le volume de la prostate a montré que lahausse des taux de dépistage du cancer associée à la biopsie prostatiqueà 20 carottes était significative lorsque le volume prostatiquedépassait 60 mL (55 % pour la biopsie à 20 carottes vs 11,3 %,p < 0,05). Les taux de morbidité étaient semblables dans les deuxgroupes, la différence n’étant pas significative sur le plan statistique.La biopsie prostatique à 20 carottes ne semblait pas associéeà un risque plus élevé d’infection et d’hémorragie.Conclusion : La biopsie à 20 carottes était plus efficace que la biopsieà 12 carottes, surtout chez les patients dont le taux d’APS était

Introduction En dépit de données canadiennes abondantes sur les associations entre amé¬nagement urbain et comportements liés à la santé, nous savons peu de chose sur les associa¬tions entre aménagement urbain et problèmes de santé. Cet examen de la portée est destiné à offrir une synthèse des données tirées d’études quantitatives ayant examiné la relation entre l’environnement bâti et les problèmes de santé chroniques, l’état de santé et la qualité de vie autodéclarés ainsi que les blessures au sein de la population canadienne adulte. Méthodologie Nous avons examiné les professions des 1 231 177 travailleurs de sexe masculin du Système de surveillance des maladies professionnelles entre 1983 et 2015 et nous avons jumelé ces travailleurs au Registre des cas de cancer de l’Ontario afin de détecter et suivre les cas de diagnostics de cancer de la prostate. Nous avons utilisé des modèles de risques proportionnels de Cox pour calculer les rapports de risques (RR) ajus¬tés selon l’âge et des intervalles de confiance (IC) à 95 % pour estimer le risque de cancer de la prostate par groupe professionnel. Résultats Cinquante-cinq articles ont répondu aux critères d’inclusion, dont 52 publiés après 2008. La plupart des études menées dans une seule province ont porté sur Ontario (n = 22), le Québec (n = 12) ou l’Alberta (n = 7). L’examen a permis de dégager des associations entre les caractéristiques du milieu bâti et 11 résultats généraux en matière de santé, à savoir les blessures (n = 19), le poids (n = 19), les maladies cardiovasculaires (n = 5), la dépression et l’anxiété (n = 5), le diabète (n = 5), la mortalité (n = 4), l’état de santé autoévalué (n = 2), les problèmes de santé chroniques (n = 2), les troubles du métabolisme (n = 2), la qualité de vie (n = 1) et le cancer (n = 1). Nous avons relevé des données probantes cohérentes mon¬trant des associations entre les indicateurs agrégés de l’environnement bâti (p. ex. le potentiel piétonnier) et le diabète et le poids, ainsi qu’entre la connectivité et les caractéristiques des itinéraires (p. ex. itinéraires de transport, pistes, sentiers, trottoirs, tracés de rue, intersections) et les blessures. Nous avons également extrait des données montrant l’impact qu’ont les espaces verts, les parcs et les installations récréatives sur de multiples résultats de santé. Conclusion En contexte canadien, l’environnement bâti est associé à un éventail de problèmes de santé chroniques et de blessures chez les adultes, mais les données probantes dis¬ponibles sont limitées. Il faut mener davantage de recherches sur l’environnement bâti et la santé fondées sur des plans d’étude rigoureux afin de produire des données probantes plus solides sur les relations causales aptes à orienter les politiques et les pratiques.

Introduction: Although radical prostatectomy (RP) is an effectivetreatment for prostate cancer, it has potentially deleterious effectson health-related quality of life (HRQoL). Utility is an importantglobal measure of HRQoL. This utility is also used in decisionmakingmodels and economic evaluations. There are no publishedprospective data characterizing men’s utilities for healthoutcomes post-RP.Methods: From July 2003 to June 2006, patients undergoing RP atthe University Health Network in Toronto, Ontario, Canada, completedthe Patient-Oriented Prostate Utility Scale (PORPUS), adisease-specific HRQoL and utility instrument. Men were includedif they had clinically localized prostate cancer and had completedHRQoL measures prior to surgery and at least once within9 to 18 months after the RP. Health-related quality of life wasmeasured prior to surgery and at 4 stages after surgery: 0 to 3months, 3 to 9 months, 9 to 18 months, and 18 to 30 months.Statistical analyses included pairwise t-tests and multivariable linearregression comparing changes in scores between baseline andthe 9- to 18-month range.Results: Two hundred and thirteen men (mean age 60.9, medianGleason score 7) met the inclusion criteria. At baseline, HRQoLwas high (mean PORPUS-P [psychometric] = 83.8). Scores declinedsharply by 3 months (65.5, p < 0.001) and improved but did notreach baseline by 9-18 months (75.1, p < 0.001). Utility scores(PORPUS-U[utility]) showed the same pattern: 0.94 at baseline;0.81 at 3 months (p < 0.001); and 0.88 at 9 to 18 months (p <0.001). Predictors of HRQoL, including baseline PORPUS score,nerve-sparing surgery and smoking status, decline after RP.Conclusion: Symptom scores are known to be affected up to12 months after RP. Our study demonstrates that global healthstatus also declines and remains affected 1 year after surgery.Introduction : La prostatectomie radicale est un traitement efficacecontre le cancer de la prostate, mais elle présente des effets indési -rables potentiels ayant un impact sur la qualité de vie liée à lasanté (QdVS), dont l’état de santé est une importante mesure glo -bale. Cette mesure est aussi utilisée dans les modèles décisionnelset les évaluations économiques. Aucune donnée prospective n’aété publiée concernant l’état de santé des patients après une PR.Méthodologie : Entre juillet 2003 et juin 2006, des patients ayantsubi une PR au sein du University Health Network à Toronto (Ontario)au Canada ont rempli le questionnaire PORPUS d’auto-évaluation,un instrument de mesure de la qualité de vie reliée à la santé et del’état de santé. Étaient inclus les hommes atteints d’un cancer de laprostate cliniquement localisé et ayant été évalués à l’aide d’ins -truments de mesure de la QdVS avant l’intervention chirurgicale etau moins une fois dans les 9 à 18 mois suivant la PR. La qualité devie reliée à la santé a été mesurée avant la chirurgie et à 4 reprisespar la suite : après 0 à 3 mois, 3 à 9 mois, 9 à 18 mois et 18 à 30mois. Les analyses statistiques incluaient des tests t par paires etune analyse de régression linéaire multivariée afin de comparer leschangements dans les scores entre les valeurs de départ et les valeursobtenues 9 à 18 mois après l’intervention.Résultats : Deux cent treize hommes (âge moyen, 60,9 ans, scorede Gleason médian, 7) répondaient aux critères d’inclusion. Audépart, les scores de QdVS étaient élevés (score PORPUS-P [psychométrique]moyen = 83,8). Les scores avaient chuté dramatiquementaprès 3 mois (65,5, p < 0,001); ils ont ensuite remonté,mais n’avaient pas atteint le niveau de départ après 9 à18 mois (75,1, p < 0,001). Les scores d’état de santé (PORPUS-U)ont suivi la même tendance : 0,94 au départ; 0,81 après3 mois (p < 0,001), et 0,88 après 9 à 18 mois (p < 0.001). Lesfacteurs de prédiction du score de QdVS qui diminuent sont lescore PORPUS au départ, le recours à une technique chirurgicalepréservant les filets nerveux et le tabagisme.Conclusion : Il est reconnu que les scores des symptômes sont affectésjusqu’à 12 mois après la PR. Notre étude montre que l’état desanté global diminue également et demeure affecté un an aprèsl’intervention chirurgicale.

La sous-famille Uridine diphosphoglucuronosyltransférases 2B (UGT2B) par son activité enzymatique de glucuronoconjugaison participe à l'élimination des stéroïdes. Les études in vitro faites sur les différentes UGT2B humains, notamment UGT2B15, et le génotypage de cette dernière sur différentes populations humaines ont permis de démontrer que cette enzyme pourrait jouer un rôle dans le cancer de la prostate. Représentant une cible thérapeutique potentielle, une compréhension plus exacte de son rôle physiologique ainsi que des études in vivo s'imposent. Actuellement aucun modèle animal n'existe pour faire l'étude in vivo de UGT2B 15. La souris, grâce au génie génétique, représente la meilleure avenue. Jusqu'à maintenant, aucune caractérisation enzymatique du métabolisme des hormones androgènes à partir des Ugt2b murin n'a été faite. Les présents travaux exposent la caractérisation enzymatique de cinq enzymes Ugt2b murins et tentent d'établir un parallèle entre elles et l'enzyme humain UGT2B 15, notamment entre leurs expressions tissulaires et leurs activités de conjugaisons des hormones androgènes. La perspective globale de ces travaux est de déterminer un orthologue sur lequel sera basé la création de souris déficientes.

Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes canadiens, avec 21 300 nouveaux cas et est la troisième cause de mortalité par cancer au Canada avec 4100 décès en 2017. Des études épidémiologiques ont montré que les populations ayant un régime riche en acides gras oméga (ω) 3 (e.g. les populations asiatiques côtières) ont une faible incidence de CaP alors que les populations des pays occidentaux ayant une diète riche en acides gras ω6 ont une incidence plus élevée (près de 60 fois) de CaP. Les graisses alimentaires influencent de nombreux processus biologiques, dont l'inflammation associée au développement et à la progression du CaP. Notamment, les acides gras ω6 à longues chaînes (LCω6) ont des propriétés pro-inflammatoires et pourraient contribuer à la progression du CaP. À l'inverse, les LCω3, tels que l'acide eicosapentaénoïque (EPA) et l'acide docosahexanénoïque (DHA), ont des propriétés anti-inflammatoires et pourraient inhiber la progression du CaP. J'ai donc émis l'hypothèse que les acides gras ω3 seraient bénéfiques contre la croissance et la progression du CaP principalement par leurs propriétés anti-inflammatoires. En utilisant le modèle murin de CaP TRAMP-C2, j'ai constaté qu'un régime enrichi en acides gras ω3 réduisait la croissance du CaP par rapport à un régime enrichi en acide gras ω6 chez les souris non-dépourvues et dépourvues d'androgènes, en induisant une réponse immune antitumorale locale de type Th1-, Th2- et associée aux éosinophiles. Dans le but d’étudier plus en détails les effets de différents sous-types d’acides gras ω3, j’ai constaté que la supplémentation alimentaire en monoacylglycéride (MAG)-EPA réduisait la croissance tumorale en inhibant le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et le gène du récepteur 2 de ce facteur de croissance (VEGFR2), ainsi que la taille des vaisseaux sanguins dans les tumeurs TRAMP-C2. J'ai également observé un effet similaire sur le système vasculaire tumoral des patients participant à un essai clinique visant à analyser les effets de la supplémentation en MAG-EPA sur le CaP avant une prostatectomie radicale. Enfin, dans le but d'analyser l'inflammation et de découvrir des biomarqueurs de la progression du CaP, j'ai analysé les effets d'une intervention alimentaire enrichie en acides gras ω3 versus un traitement avec un inhibiteur de la 5α-réductase (5ARI) sur des patients atteints deCaP de faible risque sous surveillance active. J'ai observé que 6 mois de régime alimentaire riche en acides gras ω3 ont entraîné une réduction des taux plasmatiques de cytokines pro-inflammatoires et pro-angiogeniques, ainsi que des cytokines liées à la réponse immunitaire Th2 et Th17. Afin d'évaluer les effets de ces interventions sur les protéines du tissu prostatique, j'ai effectué des dosages de cytokines et des analyses par spectrométrie de masse (MS) dans l'urine clarifiée obtenue après un toucher rectal (urine TR). Je n'ai pas réussi à identifier des variations significatives dans la teneur en protéines, mais j'ai conclu que l’urine TR non clarifiée, contenait deux fois plus de protéines que l'urine clarifiée, suggérant que ce type d’échantillon devrait être utilisé pour les prochaines analyses. Dans l'ensemble, mes résultats confirment l'importance des acides gras ω3 pour la prévention de la progression du CaP et appuient une étude plus approfondie de leurs effets sur la réponse immunitaire, l'angiogenèse et la progression tumorale chez les patients atteints de CaP.
Prostate cancer (PCa) is the most frequently diagnosed cancer in Canadian men with 21,300 new cases and is the third-largest cause of cancer mortality with 4100 deaths in 2017. Epidemiological studies have shown that populations with a diet rich in omega (ω)-3 fatty acids(FA) (e.g. coastal Asian populations) have a low incidence of PCa while populations in Western countries with a diet rich in ω6 FA have higher (almost 60 times) incidence of PCa. Dietary fats influence many biological processes including inflammation which is associated with PCa development and progression. Notably, long-chain ω6 FA (LCω6) have pro-inflammatory properties and could contribute to PCa progression. On the opposite, LCω3 such as eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexanenoic acid (DHA) have anti-inflammatory properties and could inhibit PCa progression. I hypothesized that dietary ω3 FA are beneficial against PCa growth and progression mainly via their anti-inflammatory properties. Using the TRAMP-C2 mouse model of PCa, I found that an ω3 FA-enriched diet reduced PCa growth compared to an ω6 FA-enriched diet in both androgen-deprived and non-deprived mice by inducing local antitumor Th1-, Th2-and eosinophil-related immune response. In the quest to further study the effects of individual ω3 FA subtype, I found that dietary supplementation with monoacylglyceride (MAG)-EPA reduced tumor growth by inhibiting vascular endothelial growth factor (VEGF)and vascular endothelial growth factor receptor-2gene (VEGFR2)expression as well as reducing the size of blood vessels in TRAMP-C2 tumors. I also observed that higher level of EPA reduced the size of blood vessels in prostate in a clinical trial testing MAG-EPA supplementation on PCa patients undergoing radical prostatectomy. Finally, I analyzed the effects of an ω3 FA-rich diet intervention versus treatment with a 5α- reductase inhibitor (5ARI) on low-risk PCa patients under active surveillance. I found that 6 months of ω3 FA-rich diet intervention resulted in a reduction of plasma level of pro-inflammatory and pro-angiogenesis cytokines as well as Th2 and Th17 immune response-related cytokines. In order to assess the effects of these interventions on the prostate tissue, I used cytokines assay and mass spectrometry (MS ) assay to analyze proteins in clarified urine obtained after digital rectal examination (DRE urine). I did not succeed at identifying significant variation in protein levels following the interventions in this sample type but I found that crude (non-clarified) DRE urine contained twice the amount of proteins compared to clarified urine, suggesting that this type of sample should be used for further analysis. Overall, my results confirmed the importance of ω3 FA for prevention of PCa progression and provide the rationale to further investigate their effects on immune response, tumor vasculature and tumor progression in PCa patients.

Le développement des métastases osseuses du carcinome de prostate (CaP) repose sur une interconnexion étroite entre cellules osseuses et carcinome, induisant l'activation de facteurs pro-angiogéniques et de résorption osseuse qui permettent la libération de facteurs de croissance stockés dans la matrice osseuse et jouant un rôle essentiel dans l'invasion tumorale. Ce remodelage de la matrice extra-cellulaire osseuse aboutit à la formation de lésions mixtes ostéolytiques et ostéocondensantes, responsables de fragilité osseuse et de susceptibilité accrue aux fractures. Une approche thérapeutique permettant à la fois de cibler la tumeur et de réparer l'os lysé est donc nécessaire. Le premier volet de cette étude a consisté en la mise en place d'un modèle expérimental chez la souris SCID mimant les métastases osseuses ostéolytiques et tirant profit des dernières techniques d'imagerie in vivo, en réalisant l'injection intra-tibiale de la lignée cellulaire PC-3 Luc exprimant stablement le gène luciférase. Ce modèle démontre que la combinaison des techniques de bioluminescence (BLI) et de micro-tomographie osseuse (uCT) permet d'évaluer in vivo l'interaction carcinome-tissu osseux. Le second volet de cette étude a permis de démontrer l'efficacité d'une approche originale de thérapie cellulaire et génique des métastases ostéolytiques de CaP, qui repose sur l'utilisation de cellules souches mésenchymateuses (CSM) génétiquement modifiées en tant que 1) véhicules de la molécule angiostatique ATF (Amino Terminal Fragment) afin d'inhiber la croissance tumorale intra-osseuse et 2) cellules ostéoprogénitrices pouvant participer à la réparation osseuse. L'efficacité de cette approche a été démontrée in vivo dans le modèle SCID, se traduisant par une diminution significative de la croissance tumorale intra-osseuse, ainsi que l'angiogénèse et de l'ostéolyse associées. De plus, les CSM modifiées conservent leur capacité de différenciation ostéogénique in vitro et in vivo. Le troisième volet de cette étude a permis de caractériser des interactions au niveau transcriptomique entre les CSM et les cellules de CaP ainsi que l'influence des cellules de CaP sur les capacités de différenciation ostéogénique, chondrogénique et adipogénique des CSM.

Les modifications post-traductionnelles de la tubuline sont des cibles attrayantes pour la thérapie du cancer. TTLL12 est impliqué dans la détyrosination de la tubuline, la triméthylation de l’histone H4K20 et le cancer de la prostate. La thèse porte sur les effets de la surexpression de TTLL12 sur ces modifications à différents stades du cycle cellulaire et sur la sensibilité à des agents ciblant les microtubules. Les résultats montrent que TTLL12 affecte ces modifications indépendant du cycle cellulaire et réduit la sensibilité des cellules à paclitaxel. XRP44X est un nouvel inhibiteur de la signalisation Ras-ERK-Elk3. Ses propriétés antitumorigène ont été montré in vitro et dans certaines études in vivo. Le projet de thèse était une continuation des études pré-cliniques sur XRP44X dans des modèles de cancer de la prostate de souris. Les résultats montrent que XRP44X est un inhibiteur efficace de la tumorigenèse et des métastases, ce qui peut être dû à son effet sur Elk3
Tubulin posttranslational modifications are an attractive target for cancer therapy. TTLL12 isinvolved in tubulin detyrosination, histone H4K20 trimethylation and prostate cancer. The thesis addresses the effects of TTLL12 overexpression on these tubulin and histone modifications at different stages of the cell cycle and on sensitivity to microtubule-targeting agents. The results show that TTLL12 over expression affects tubulin detyrosination and H4K20 trimethylation independently of cell cycle phase and reduces cell sensitivity totaxanes.XRP44X is a novel inhibitor of Ras-ERK1/2-Elk3 signalling and tubulin-binding agent. Itsantitumorigenic properties had been shown in vitro and in initial in vivo studies. The thesis project was a continuation of pre-clinical studies on XRP44X in mouse prostate cancer models. The results show that XRP44X is an effective inhibitor of tumorigenesis and metastasis in prostate cancer, which may be due to its effect on Elk3

Le cancer de la prostate est la forme de cancer la plus fréquente et la troisième cause de décès par cancer chez l’homme dans les sociétés occidentales. Alors que la plupart des cancers de la prostate localisés sont éradiqués chirurgicalement, la plupart des tumeurs métastatiques répondant initialement aux thérapies par privation d’androgènes deviennent résistantes au traitement, causant généralement le décès du patient. Les gènes suppresseurs de tumeur PTEN et p53 étant fréquemment mutés dans les cancers de la prostate métastatiques et résistants à la castration, le laboratoire d’accueil a généré des modèles murins dans lesquels Pten et/ou Trp53 sont sélectivement invalidés à l’âge adulte dans les cellules épithéliales prostatiques dans le but de déterminer les évènements clés conduisant à la progression du cancer de la prostate. Notre étude révèle que l’invalidation de PTEN stimule la prolifération des cellules épithéliales prostatiques et conduit à des néoplasmes prostatiques intraépithéliaux en quelques mois. Cette hyper-prolifération induit un stress réplicatif et une réponse aux dommages de l’ADN qui va conduire à un arrêt progressif de la croissance cellulaire et une entrée en sénescence. Les cellules sénescentes sécrètent de nombreuses cytokines et de chimiokines, et peuvent accumuler des mutations contribuant ainsi à la progression de la tumeur. Il est notable qu’en l’absence de Trp53, les épithéliums prostatiques dépourvus de Pten développent des néoplasmes prostatiques intraépithéliaux entrant en sénescence. Cependant, la formation d’adénocarcinomes est accélérée et des tumeurs sarcomatoïdes pouvant générer à long terme des métastases apparaissent. En l’absence de Pten, certaines cellules épithéliales prostatiques perdent leur identité moléculaire en exprimant des marqueurs caractéristiques de cellules souches et différenciation neuroendocrinienne. Nous avons également mis en évidence des cellules épithéliales prostatiques déficientes en PTEN et p53 résistantes à la castration exprimant à la fois des marqueurs de cellules basales et luminales. En conclusion, nos travaux ont permis une avancée dans la compréhension des mécanismes conduisant à des formes incurables de cancer de la prostate. Les traitements actuels ayant des effets secondaires importants et pouvant générer des résistances, le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant l’élimination des cellules sénescentes mais aussi des cellules épithéliales prostatiques exprimant des marqueurs de cellules basales et luminales dans les lésions précancéreuses représente des perspectives intéressantes pour traiter le cancer de la prostate
Prostate cancer (PCa) is a leading cause of male cancer death worldwide. While most locally PCa are curable, metastatic tumors initially respond to androgen deprivation therapy but ultimately relapse to castration-resistant prostate cancer (CRPC), which is a lethal disease. Since the tumor suppressor genes PTEN and p53 are frequently mutated in metastatic and CRPC, the host laboratory generated mouse models in which Pten and/or Trp53 are selectively ablated in adult prostatic epithelial cells (PECs) in order to unravel the key events leading to prostate cancer progression. Our study reveals that Pten ablation stimulates PECs proliferation forming prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) within a few months. This hyper-proliferation induces replicative stress and a DNA damage response (DDR), which in turn leads to a progressive growth arrest with characteristics of cell senescence. As senescent cells secrete a large number of cytokines and chemokines, and can accumulate other mutations, they might contribute to tumor progression. Importantly, in the absence of Trp53, most Pten-null PECs develop PINs that enter senescence. However partial loss of PECs identity is detected as we show enhanced stemness and focal neuroendocrine differentiation of luminal Pten-null PECs. In some cases, adenocarcinoma and sarcomatoid tumors are formed, and more than one-third of the latter develop metastases. Strikingly, we also show formation of a castrate-resistant cell entity of both Pten and Pten/Trp53-null PECs sharing luminal and basal markers. Taken together, as current treaments lead to side effects and resistance, the development of therapeutic strategies to eliminate senescent cells/and or PECs expressing luminal and basal/stem progenitor in pre- cancerous lesions represents promising option for prostate cancer treatment

En Amérique du Nord, le cancer de l’ovaire est parmi les cancers gynécologiques les plus mortels. Seulement au Canada, en 2004, on estime que le taux de mortalité causé par ce type de cancer est de 66%. Plusieurs équipes de recherche partout à travers le monde mettent beaucoup d’efforts afin de comprendre la physiopathologie de cette maladie. Cependant, un des obstacles majeurs à l’avancement des connaissances dans ce domaine est le nombre restreint de bons modèles cellulaires et animaux. Afin de pouvoir fournir de nouveaux modèles de cellules cancéreuses au monde de la recherche, deux nouvelles lignées cellulaires de cancer ovarien (OVC-116-A et COV-2) ont été établies et caractérisées. Celles-ci ont été caractérisées au niveau de leurs paramètres de croissance (courbe de croissance, clonogénécité, croissance en sphéroïde) et ces analyses ont montré que les deux modèles cellulaires se comportent de façon sensiblement similaire en culture. De plus, le statut de plusieurs marqueurs cellulaires tels les récepteurs de la famille EGFR, les cadhérines classiques ainsi que des récepteurs hormonaux a été évalué pour chaque lignée cellulaire. La tumorigénicité in vivo a aussi été étudiée par des injections sous-cutanées de cellules cancéreuses dans des souris SCID et des souris NUDE et par des injections intrapéritonéales dans des souris SCID. Les deux nouvelles lignées cellulaires croissent dans les animaux. De façon spécifique, la lignée OVC-116-A a montré une croissance très rapide in vivo (environ 14 jours sous-cutanés pour former une tumeur de 1 centimètre de diamètre et 28 jours intrapéritonéal) alors que la lignée COV-2 a montré le phénotype contraire, soit une croissance lente in vivo, lorsqu’injectée dans les animaux. D’autres analyses moléculaires comme des analyses de mutations des gènes TP53, BRCA1, BRCA2 et KRAS ainsi que des caryotypes ont été faits sur chacune des lignées. La lignée OVC-116-A présente une mutation dans l’exon 7 du gène TP53 et une mutation dans le codon 13 du gène de KRAS. Cette lignée cellulaire présente aussi un caryotype simple caractérisé principalement par une trisomie 10 et une translocation entre le chromosome 6 et le chromosome 15. La lignée cellulaire COV-2, quant à elle, montre aussi une mutation dans l’exon 8 du gène TP53 mais aucune mutation dans le gène KRAS. Le caryotype de cette lignée est de type complexe présentant plusieurs trisomies, des tétrasomies et des translocations multiples sur des chromosomes. Finalement, la sensibilité des nouvelles lignées cellulaires aux agents chimiothérapeutiques les plus utilisés durant traitement du cancer ovarien (Cisplatin et Taxol) a été évaluée. Suite à ces résultats, la lignée COV-2 semble être un bon modèle pour étudier la chimiorésistance, car cette lignée semble être résistante à ces drogues. Des études de la viabilité en sphéroïde et à la résistance à l’anoïkose ont démontré que la lignée OVC-116-A est un bon modèle de résistance à l’anoïkose. Par des essais qualitatifs, il a été montré que lorsque cette lignée cellulaire croît en sphéroïde, elle ne montre que très peu de signes de mortalité cellulaire. De plus, par des essais semi-quantitatifs, il a été suggéré que OVC-116-A a la capacité de pouvoir proliférer lorsque celle-ci est maintenue en suspension. Aussi, par une technique quantitative comme un ELISA de type sandwich, il a été possible de montré aucune induction de l’anoïkose que lorsque OVC-116-A croît en sphéroïde. Des immunobuvardages de type Western ont confirmé ces résultats en observant que la pro-caspase 9 et la pro-caspase 3 n’étaient pas activées et que la protéine PARP, substrat de la caspase 3 n’était pas clivée. De plus, les résultats ont montré une surexpression de la protéine Bcl-2 dans les sphéroïdes OVC- 116-A. Cette constatation a permis d’émettre l’hypothèse que la protéine Bcl-2 pourrait jouer un rôle déterminant dans la survie en suspension des cellules de cancer ovarien. Nos résultats suggèrent donc que les nouvelles lignées cellulaires OVC-116-A et COV-2 représentent de bons modèles cellulaires pour étudier la résistance à l’anoïkose des cellules de cancer ovarien et la résistance aux drogues chimiothérapeutiques.

La radiothérapie externe (EBRT en anglais pour External Beam Radiotherapy) est l'un des traitements référence du cancer de prostate. Les objectifs de la radiothérapie sont, premièrement, de délivrer une haute dose de radiations dans la cible tumorale (prostate et vésicules séminales) afin d'assurer un contrôle local de la maladie et, deuxièmement, d'épargner les organes à risque voisins (principalement le rectum et la vessie) afin de limiter les effets secondaires. Des modèles de probabilité de complication des tissus sains (NTCP en anglais pour Normal Tissue Complication Probability) sont nécessaires pour estimer sur les risques de présenter des effets secondaires au traitement. Dans le contexte de la radiothérapie externe, les objectifs de cette thèse étaient d'identifier des paramètres prédictifs de complications rectales et vésicales secondaires au traitement; de développer de nouveaux modèles NTCP permettant l'intégration de paramètres dosimétriques et de paramètres propres aux patients; de comparer les capacités prédictives de ces nouveaux modèles à celles des modèles classiques et de développer de nouvelles méthodologies d'identification de motifs de dose corrélés à l'apparition de complications. Une importante base de données de patients traités par radiothérapie conformationnelle, construite à partir de plusieurs études cliniques prospectives françaises, a été utilisée pour ces travaux. Dans un premier temps, la fréquence des symptômes gastro-Intestinaux et génito-Urinaires a été décrite par une estimation non paramétrique de Kaplan-Meier. Des prédicteurs de complications gastro-Intestinales et génito-Urinaires ont été identifiés via une autre approche classique : la régression logistique. Les modèles de régression logistique ont ensuite été utilisés dans la construction de nomogrammes, outils graphiques permettant aux cliniciens d'évaluer rapidement le risque de complication associé à un traitement et d'informer les patients. Nous avons proposé l'utilisation de la méthode d'apprentissage de machine des forêts aléatoires (RF en anglais pour Random Forests) pour estimer le risque de complications. Les performances de ce modèle incluant des paramètres cliniques et patients, surpassent celles des modèle NTCP de Lyman-Kutcher-Burman (LKB) et de la régression logistique. Enfin, la dose 3D a été étudiée. Une méthode de décomposition en valeurs populationnelles (PVD en anglais pour Population Value Decomposition) en 2D a été généralisée au cas tensoriel et appliquée à l'analyse d'image 3D. L'application de cette méthode à une analyse de population a été menée afin d'extraire un motif de dose corrélée à l'apparition de complication après EBRT. Nous avons également développé un modèle non paramétrique d'effets mixtes spatio-Temporels pour l'analyse de population d'images tridimensionnelles afin d'identifier une région anatomique dans laquelle la dose pourrait être corrélée à l'apparition d'effets secondaires
External beam radiotherapy (EBRT) is one of the cornerstones of prostate cancer treatment. The objectives of radiotherapy are, firstly, to deliver a high dose of radiation to the tumor (prostate and seminal vesicles) in order to achieve a maximal local control and, secondly, to spare the neighboring organs (mainly the rectum and the bladder) to avoid normal tissue complications. Normal tissue complication probability (NTCP) models are then needed to assess the feasibility of the treatment and inform the patient about the risk of side effects, to derive dose-Volume constraints and to compare different treatments. In the context of EBRT, the objectives of this thesis were to find predictors of bladder and rectal complications following treatment; to develop new NTCP models that allow for the integration of both dosimetric and patient parameters; to compare the predictive capabilities of these new models to the classic NTCP models and to develop new methodologies to identify dose patterns correlated to normal complications following EBRT for prostate cancer treatment. A large cohort of patient treated by conformal EBRT for prostate caner under several prospective French clinical trials was used for the study. In a first step, the incidence of the main genitourinary and gastrointestinal symptoms have been described. With another classical approach, namely logistic regression, some predictors of genitourinary and gastrointestinal complications were identified. The logistic regression models were then graphically represented to obtain nomograms, a graphical tool that enables clinicians to rapidly assess the complication risks associated with a treatment and to inform patients. This information can be used by patients and clinicians to select a treatment among several options (e.g. EBRT or radical prostatectomy). In a second step, we proposed the use of random forest, a machine-Learning technique, to predict the risk of complications following EBRT for prostate cancer. The superiority of the random forest NTCP, assessed by the area under the curve (AUC) of the receiving operative characteristic (ROC) curve, was established. In a third step, the 3D dose distribution was studied. A 2D population value decomposition (PVD) technique was extended to a tensorial framework to be applied on 3D volume image analysis. Using this tensorial PVD, a population analysis was carried out to find a pattern of dose possibly correlated to a normal tissue complication following EBRT. Also in the context of 3D image population analysis, a spatio-Temporal nonparametric mixed-Effects model was developed. This model was applied to find an anatomical region where the dose could be correlated to a normal tissue complication following EBRT

Une dérégulation du métabolisme des androgènes peut induire de graves pathologies comme le CaP (CaP). Pour le traiter, on utilise la thérapie de déprivation en androgène (ADTh). Néanmoins, le CaP s’adaptant, les traitements deviennent inefficaces. Trouver de nouvelles cibles thérapeutiques est donc essentiel. Nous sommes intéressés par la glucuronidation via les enzymes UGT2B15 et UGT2B17, la voie majeure d’inactivation des androgènes. Ce projet de recherche avait deux objectifs. 1) déterminer comment l’expression des UGT2B15 et UGT2B17 est régulée in vivo et in vitro avec ou sans ADTh, 2) créer une souris transgénique confirmant in vivo le rôle d’UGT2B15 dans la biodisponibilité des androgènes. Nous avons donc étudié la glucuronidation des androgènes par les Ugt2bs de souris, avant d’y insérer le gène UGT2B15 avec son promoteur endogène. Nous montrons qu’UGT2B15, et non UGT2B17, est inhibée dans les CaP les plus avancés tandis que l’ADTh induit les 2 UGT2Bs. In vitro, cette induction contribue à l’efficacité de l’ADTh, mais in vivo seule l’augmentation d’UGT2B15 est durable alors que celle d’UGT2B17 est transitoire. Nous constatons que la glucuronidation murine des androgènes est due aux Ugt2bs hépatiques et rénales, moins importante chez les femelles et régulée par les androgènes. La souris est donc un bon modèle pour induire une UGT2B humaine dans la prostate murine. Notre souris transgénique montre une expression d’UGT2B15 exclusivement dans le foie mâle et contrôlée par les androgènes. UGT2B15 augmente la LH plasmatique tandis que dans les souris transgéniques castrées et traitées à la DHT, le poids global et celui des muscles sont altérés. En conclusion, UGT2B15 est une cible thérapeutique pour traiter le CaP. Avec UGT2B17, elle participerait déjà à l’efficacité de l’ADTh, bien que les 2 enzymes aient une régulation différentielle. Ainsi, l’induction transitoire d’UGT2B17 serait un biomarqueur pour la résistance à l’ADTh. L’importance d’UGT2B15 est démontrée avec nos souris transgéniques où une expression hépatique a un effet systémique sur le système endocrinien. Notre modèle constitue un modèle pour étudier in vivo les régulations d’UGT2B15 et son impact sur les androgènes et pourrait servir à tester des inducteurs de cet enzyme afin d'améliorer l’ADTh.
Disregulation of androgen metabolism leads to serious diseases such as prostate cancer (PCa). Androgen déprivation (ADTh) is a common approach to treat PCa. Although most patients initialy respond to the treatment, up to 80% will develop resistant tumors (CRPC). New therapeutic approaches are therefore urgently needed. Our work focused is glucuronidation by the human UGT2B15 and UGT2B17 enzymes, a major inactivation pathway for androgens. Two parallel strategies were devepopped. First, we analyzed how UGT2B15 and UGT2B17 expression regulated in vitro and in vivo, in PCa from patient treated or not with ADTh. Second, we have engineered mouse strain expressing the UGT2B15 human gene. These animals were used to study the role of UGT2B15 in vivo, in particularly how this enzyme affects androgen biodisponibility. Before establishing the transgenic models, we investigated the Ugt2b enzyme implicated in androgen glucuronidation in mice. We observed that UGT2B15, and not UGT2B17, is down-regulated in advanced and metastatic PCa and CRPC, while using ADTh up-regulated the 2 proteins in vivo. In vitro, this increase contributed to the anti-proliferative effect of ADTh but in vivo, UGT2B15 is stably induced while UGT2B17 was only transiently up-regulated. In mice, androgen glucuronidation is mainly observed with hepatic and renal tissues, while Ugt2b peripheral expression is almost undetectable. Moreover this Ugt2b expression is lower in female and controlled by androgen. In our transgenic mouse, human UGT2B15 is also expressed in male liver only, and likewise controlled by androgen. Its expression significantly increases LH plasma concentration, while castrated transgenic mice treated with DHT display altered body and muscle weight. In conclusion we demonstrated that UGT2B15 is a pharmacological target for PCa treatment. With UGT2B17, UGT2B15 contributes to improve ADTh but the 2 enzymes have a differential expression. So, UGT2B17 is a potential biomarker for the emergence of ADTh resistance. The important UGT2B15 function is demonstrated using our transgenic mice: a liver limited expression is enough to alter the endocrine regulation with a hepatic limited expression. Also, our mouse constitutes a model to study in vivo the UGT2B15 regulation and function, in example to identify a UGT2B15 inductor to improve ADTh.

Cette thèse a pour but d'apporter des éléments novateurs sur le lien entre la balance antioxydante, le vieillissement et le cancer, notamment au travers des aspects mitochondriaux. Une place importante est consacrée aux études de stratégies nutritionnelles pour prévenir le vieillissement et le cancer. Ainsi la restriction alimentaire et le jeûne alterné et la supplémentation avec du sélénium ont montré une efficacité très significative, contrairement à la DHEA. Une place importante est aussi accordée aux études de corrélation entre le vieillissement et la longévité et différents paramètres liés au stress oxydant : corrélation entre la mémoire et les enzymes antioxydantes dans le cerveau et l'hippocampe, lien entre l'oxydation de l'ADN et la longévité par mesure de la concentration urinaire de la 8-oxo-dGuo. Dans ce cas, la corrélation obtenue présente un grand intérêt prédictif. Pour conclure, nous analysons la corrélation entre les défenses antioxydantes et la longévité des insectes
Our thesis aimed to establish new perspectives about the link between the antioxidant status, the aging process and the cancer process, considering essentially the role played by mitochondria. A major part of our studies was devoted to evaluate nutritional strategies to prevent aging and cancer. Our objectives were to study the effects of calorie restriction or alternate feeding, selenium supplementation, that all proved striking efficacy, in contrast with the lack of effect of DHEA sulfate supplementation. A number of correlation studies between aging, longevity and various parameters of oxidative stress were evaluated: link between memory and antioxidant enzymes in brain and hippocampus, link between longevity and urinary level of 8-oxo-dGuo, the later appearing as highly significant. We concluded the thesis by the analysis of the correlation between the antioxidative defense system and the insect longevity

L’HBP et le cancer de la prostate constituent les deux maladies prostatiques les plus répandues chez l’homme âgé. La compréhension de leur étiologie et de leur pathogenèse est nécessaire afin de permettre la prévention mais aussi la recherche et le développement de nouveaux agents thérapeutiques. Notre but est d’étudier l’implication du stress oxydatif dans l’HBP et d’étudier l’effet de l’extrait de propolis sur le cancer de la prostate in vivo chez le rat Wistar et in vitro sur les cellules LNCaP. Nous avons montré que : 1) Le stress oxydatif joue le rôle de promoteur dans le développement de l’HBP, 2) Le benzo(a)pyrène administré aux rats Wistar induit le développement du cancer de la prostate, 3) La propolis induit la diminution de la prolifération, de l’expression du Ki-67 (-49 %) et de l’expression de AhR chez le rat Wistar, 4) La propolis possède un effet antiprolifératif sur les cellules LNCaP via le blocage de la signalisation de AR
BPH and prostate cancer are the two most prevalent prostatic diseases in elders. Understanding their etiology and pathogenesis is necessary in order to prevent them and to enhance both research and development of new therapeutic agents. Our goal is to study the implication of oxidative stress in BPH and to study the effect of propolis extract on prostate cancer in vivo in Wistar rats and in vitro on LNCaP cells. We have shown that: 1) Oxidative stress acts as a promoter in the development of BPH, 2) Benzo(a)pyrene administered to Wistar rats induces the development of prostate cancer, 3) Propolis induces a decrease in proliferation, Ki-67 expression (-49%) and AhR expression in the Wistar rat, (4) Propolis has an antiproliferative effect on LNCaP cells via AR signaling blockade