Academic literature on the topic 'Proteína alvo da rapamicina em mamíferos'

O mastocitoma cutâneo (MTC) é a neoplasia maligna mais comum na pele dos cães e seu comportamento biológico é muito variável. Dentre os fatores prognósticos estudados nos MTCs, a classificação histopatológica, o índice proliferativo e o padrão de expressão doc-KIT são os que apresentam uma associação mais relevante com o provável prognóstico deste tumor. O objetivo deste trabalho foi avaliar a expressão proteica de fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1), fator de célula tronco (SCF) e sua relação com o receptor tirosina quinase (c-KIT), alvo da rapamicina em mamíferos (m-TOR), grau histológico, índice proliferativo pelo KI-67e o número de figuras de mitose (IM) com dados clínicos de cães com MTCs . Foram utilizadas 133 amostras de MTCs, provenientes de 133 cães, dispostas em lâminas de microarranjo de tecidos (TMA). A técnica de imuno-histoquímica foi utilizada para a avaliação destas proteínas. Observou-se associação entre SCF e, a graduação histopatológica proposta em 2011, índice mitótico, proliferação celular (KI-67), escore de IGF-1, local da lesão, idade dos animais e padrão imuno-histoquímico do receptor c-KIT. A relação de dependência também foi observada entre IGF-1 e o porte dos animais, IM, m-TOR e c-KIT. A expressão de SCF teve relacção com a agressividade dos MTCs caninos, uma vez que foi mais freqüente em MTCs com c-KIT citoplasmático. A relação entre a expressão de IGF-1, SCF, c-KIT e m-TOR pode estar associada à integralização de suas vias de ação. A expressão de IGF-1 está associada à MTCs em cães de porte grande.

Introdução: Osteossarcoma é um tumor ósseo maligno corriqueiro no estirão puberal, pois há intensa divisão dos osteoblastos. É pouco prevalente, agressivo, com grande mortalidade em pacientes metastáticos e resistentes a ação dos quimioterápicos. Segundo estudos, sua malignidade se deve às CSC (células tronco de câncer), que são refratárias aos tratamentos e responsável pela reincidia agressiva da doença. Consequentemente, cerca de 35-45% dos pacientes desenvolve resistência ao tratamento. Atualmente, estudos mostram que a Metformina, fármaco usado no tratamento de diabete mellitus tipo 2, pode prevenir e tratar o osteossarcoma apresentando ações deletérias nas CSC. Objetivo: Enumerar as ações moleculares e celulares da metformina na inibição das CSC e sua ação preventiva no osteossarcoma. Metodologia: Realizou-se revisão sistemática da literatura do período de 1 de janeiro de 2008 até 7 de janeiro de 2018 na base de dado MEDLINE. Os descritores (MeSH) utilizados foram metformin e osteosarcoma. Escontrou-se 13 artigos dos quais 7 foram inclusos por correlacionar-se com o tema. Resultados: A metformina mostrou ser promissora combinada a outros fármacos para uma ação antineoplásica. Metformina associada com dexorrubicina, droga que inibe a topoisomerase aumentando radicais livres, intensifica a ação citotóxica deste fármaco e apoptose celular. Combinada com cisplatina, fármaco que se liga ao DNA e promovendo sua deformação pela formação de ligações intracadeias, a metformina desregula o balanço energético da CSC, causando apoptose por ativação de caspase 3 e 9. Já com tricostatina A, antifúngico, bloqueia o ciclo celular das CSC na fase G2, induzindo a apoptose. Além desses efeitos combinados, a metformina ativa AMPK(proteína quinase),pois bloqueia o complexo I da fosforilação oxidativa mitocondrial, desregulando a concentração intracelular de AMP/ATP que ativa a enzima. Também promove inativação do mTOR (alvo de mamífero da rapamicina), que inibirá o RNAm, a síntese proteica e a proliferação celular. Por fim, também foi possível observar que a metformina causa apoptose das células porque modula concentrações de bcl-2 e bax, liberação de citocromo C e ativação de caspase-3. Conclusão: Artigos demonstram efeitos antineoplásicos da metformina, porém é necessário comprovar sua eficácia e dose terapêutica relevante. Além disso, é preciso observar os efeitos da metformina com outros quimioterápicos, pois o tratamento do câncer é feito com fármacos conjuntamente.

Introdução: O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais frequente no mundo e o mais comum entre as mulheres. Atualmente, surgiu diversos estudos que mostram a metformina como uma representante de bons resultados na apoptose de células cancerígenas e na prevenção do tumor. Objetivo: Buscar enumerar os efeitos celulares da metformina e como ela pode auxiliar no tratamento do câncer de mama. Metodologia: Uma revisão sistemática da literatura do período de 01 de janeiro de 2016 até 10 de janeiro de 2018 na base de dados MEDLINE. Os descritores (MeSH) utilizados foram metformin e breastcancer. Foram encontrados 122 artigos dos quais 26 foram inclusos por estarem diretamente relacionado com o tema. Resultados: Umas das primeiras linhas de estudo mostra que a metformina causa a ativação intracelular da AMPK(proteína quinase ativada com monofosfato de adenosina). Esta ativação gera dois efeitos em cascata: a inativação de mTOR (alvo de mamífero da rapamicina) que irá culminar na supressão de RNA mensageiro e a fosforilação da p53 de células mamárias neoplásicas gerando uma apoptose ou autofagia da célula. Outra ação observada da metformina é que ela interfere no ciclo celular por meio da diminuição da ciclina D1, a qual leva a célula da fase G1 para a fase S do ciclo celular. Observou-se também uma inibição da telomerase, impedindo uma reprodução sem controle do tumor. A metformina mostrou-se pró-apoptótica para células tumorais da mama, pois aumenta os níveis celulares de Bax e diminui os níveis de Bcl-2, além de aumentar a concentração intracelular de cálcio em alguns tipos celulares, que irá promover uma turgência da mitocôndria e ativação da apoptose. Outro ponto é que a ação observada no tratamento da diabetes mellitus tipo 2 de reduzir a resistência do organismo à insulina contribui para a prevenção da carcinogênese, dado que ao diminuir a concentração de glicose no sangue, reduz a nutrição das células tumorais. Por fim, estudos clínicos mostraram uma melhora no efeito de quimioterápicos quando associado com metformina, abrindo espaço para sua redução com a preservação dos resultados obtidos. Conclusão: Diversos artigos mostraram os efeitos antineoplásicos da metformina de forma concreta, no entanto ainda faltam estudos clínicos para determinar a real eficácia e a dose necessária para se ter o efeito desejado. Além disso, o sinergismo com alguns quimioterápicos mostra uma boa vertente a ser explorada.

O objetivo deste artigo de revisão sistemática foi apresentar o envolvimento da sinalização de aminoácidos e mecanotransdução na ativação do complexo 1 do alvo da rapamicina em mamíferos (mTORC1) na musculatura esquelética de animais e a expressão e papel do mTORC1 em humanos submetidos ao treinamento de força/estímulo mecânico. Foi realizada uma busca na base de dados PubMed com as seguintes palavras-chave: mTORC1, mammalian target of rapamycin complex 1, resistance exercise, strength training, mechanical overload e skeletal muscle hypertrophy, amino acid sensing transporter e mechanotransduction. Evidências demonstram que a ativação do mTORC1 possui correlação positiva com a hipertrofia muscular induzida pelo treinamento de força/estímulo mecânico. O mTORC1 integra diversos sinais oriundos de aminoácidos (sinalização de transportadores e sensores) e estímulo mecânico/treinamento de força (mecanotransdução). Ademais, o emprego de modelos de camundongos mutantes, abordagens genéticas, farmacológicas, cultura de células, modelos experimentais de treinamento de força para animais, assim como estudos com humanos, vêm possibilitando a elucidação destes mecanismos moleculares.

A proteína nucleosídeo trifosfato difosfohidrolase 1 (NTPDase 1) de Leishmania(Viannia) braziliensis(Lb) foi recentemente identificada como antigênica e está presente em formas promastigota e amastigota deste protozoário, sendo um possível alvo de drogas. Compostos pertencentes à série dos ácidos N-alquilaminoalcanotiossulfúricos (AAATs), de baixa toxicidade para mamíferos, foram caracterizados como novos antileishmaniais. O estudo de seus modos de ação foi iniciado, e neste trabalho os efeitos de AAATs sobre a atividade fosfohidrolítica da preparação de promastigotas são demonstrados. O ácido 2-(sec-butilamino)-1-octanotiossulfúrico (SSEC) inibe significativamente as atividades ATPásica e ADPásica da preparação de promastigotas (Ki 10-1000 µM), enquanto o ácido 1-(terc-butilamino)-2-etanotiossulfúrico (TBSO) foi menos efetivo. Adicionalmente, estudos preditivos de carga líquida do SSEC em função do pH foram efetuados e, em uma variação de pH de 1 a 8, o estado de ionização deste composto é identicamente mantido. A lipofilia do SSEC conferida pela cadeia carbônica, associada à carga positiva conferida pelo grupo amino, sugere a translocação do composto através de membranas atuando em organelas intracelulares, bem como interagindo com o parasito. A NTPDase 1 pode ser apontada como um novo alvo terapêutico e o SSEC poderá ser explorado em novos protocolos experimentais de leishmanioses.

Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, como requisito parcial para a obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde.
Estudos recentes indicam que a via de sinalização da proteína alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) está relacionada com a fisiopatologia do transtorno depressivo maior (TDM). A cetamina, um antagonista do receptor N-metil-D-asparto (NMDA), foi identificada como uma nova terapia para o TDM, no entanto, o seu mecanismo de ação como antidepressivo não é ainda totalmente compreendido. Evidências indicam que a ativação da via mTOR no cortéx frontal (CF) é requerida para os efeitos antidepressivos da cetamina. Assim, o presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos comportamentais e neuroquímicos em diferentes regiões cerebrais após a administração de cetamina e a inibição da via de sinalização mTOR no CF de ratos. Para este fim, ratos Wistar machos adultos foram divididos em 4 grupos experimentais: 1) veículo + sal; 2) veículo + rapamicina; 3) veículo + cetamina 15 mg/kg; 4) rapamicina + cetamina 15 mg/kg. O inibidor farmacológico da via mTOR, a rapamicina na dose de 0,2 nmol ou veículo (grupo controle), foram administrados diretamente no CF 1 hora antes do teste do nado forçado (TNF) e 30 minutos antes da administração intraperitoneal de cetamina ou salina. Após o TNF as estruturas cerebrais: CF, amígdala, hipocampo e núcleo acumbens (NAc) e soro foram retirados para as análises bioquímicas (parâmetros de estresse oxidativo e nitrosativo, níveis de citocinas e níveis de proteínas relacionadas com a via mTOR e estresse de retículo (ER)). Os resultados mostraram que a rapamicina foi capaz de bloquear os efeitos antidepressivos da cetamina no tempo de imobilidade no TNF. A cetamina aumentou os níveis das espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), carbonilação de proteínas, níveis de nitrito/nitrato e atividade da mieloperoxidase (MPO) e diminuiu a atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT) em algumas áreas cerebrais analisadas. No entanto, a inibição da via de sinalização mTOR pela rapamicina no CF, foi capaz de proteger contra o estresse oxidativo através da diminuição do dano a proteínas e lipídeos e o aumento das enzimas antioxidantes. Os níveis do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) aumentaram no soro após a administração de cetamina. Os níveis da proteína mTOR foram reduzidos no grupo rapamicina tratado com salina e cetamina no CF. Houve uma redução nos níveis de p4EBP1 no grupo rapamicina tratado com cetamina no CF e NAc e ainda, os níveis da peEF2K foram aumentados no CF no grupo veículo tratado com cetamina e diminuídos no grupo rapamicina tratado com cetamina. Os níveis de PERK e IRE1- alfa foram diminuídos no CF no grupo rapamicina tratado com cetamina. Os achados do presente estudo sugerem que a inibição da via de sinalização mTOR pode estar envolvida, pelo menos em parte, com o mecanismo de ação da cetamina; e que o efeito antidepressivo da cetamina sobre os níveis das proteínas do ER podem ser mediados pela via de sinalização mTOR em áreas cerebrais envolvidas com a regulação do humor. Sugere-se também que a inibição da via mTOR pode proteger o cérebro contra o estresse oxidativo e nitrosativo induzidos pela cetamina.

Introduction: Alzheimers Disease (AD) is a neurodegenerative disease, which is the main cause of dementia. Its main symptom is the cognitive deficit, specially memory loss and learning disability, and the current therapy do not stop disease progression. There is neuronal death, neuroinflammation and changes in neurotrophins production in AD. The PI3K/ Akt/ mTOR pathway is involved in cellular metabolism, growth and survival, and it seems to be overactivated in AD. Therefore, the aim of the present study is to investigate the effects of the treatment with a dual PI3K and mTOR inhibitor, NVP-BEZ235, in a murine model of AD and hippocampal neuronal cultures stimulated with amyloid-. . Methods: Male C57Bl/6 mice were submitted to perform stereotactic surgery to intra-hippocampal injection of 400 pmol of amyloid-â 1-42 in a volume of 0.5 ml or PBS. Animals were treated 8 days with NVP-BEZ235 25 mg/Kg, rivastigmine 0,3 mg/Kg or their vehicles, and then submitted to object recognition task. Following that, animals were submitted to intracardiac perfusion in order to obtain hippocampal cerebral slices, or their cerebral tissues were removed. The slices were stained with NISSL, to access cellular viability, or Fluoro-JadeÒ C to access neuronal death. The hippocampus were processed in order to measure neurotrophic factors BDNF and NGF levels, as well as inflammatory mediators IL-1â IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-, IFN- and IL-17A levels. In in vitro experiments, hippocampal neuronal cultures were prepared from newborn C57Bl/6 mice. Amyloid- â or its vehicle were added to the cultures and the treatment was done with memantine or NVP-BEZ235 20 or 100 M, to access the neuronal death assay. Statistical analysis were performed using GraphPad Prism 5 and expressed as mean ± SEM (P<0,05). Results: Mice that received amyloid-â revealed memory loss, significantly reversed with NVP-BEZ235. There was a tendency of neuronal death increase in CA1, dentate gyrus and CA3 of hippocampus in animals receiving amyloid-â, which was reversed with the PI3K and mTOR inhibitor. In cultures, there was a neuronal death following treatment with amyloid-â, which was also significantly prevented with memantine and NVP-BEZ235. No difference was observed in the levels of BDNF, NGF, IL-1â, IL-2, IL-4, IFN-ã and IL-17A in both ipsilateral and contralateral hippocampus. However, there was an increase in IL-6 (p=0,079) and TNF-á (p=0,056) levels in ipsilateral hippocampus of mice treated with NVP-BEZ235, as well a significant increase in IL-10. Conclusions: Amyloid-â induces cognitive changes and neuronal death in vitro, which can be reversed or prevented by NVPBEZ235 treatment. Furthermore, the drug seems to improve neuronal survival and change pro- and anti-inflammatory cytokines levels. Thus, the mechanism by which the drug improves cognitive parameters might be related to neuronal death decrease and changes in the production of cytokines involved in memory.
Introdução: A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa, sendo a principal forma de demência. O principal sintoma é déficit cognitivo, especialmente a perda de memória e dificuldade de aprendizado, e os fármacos utilizados atualmente no tratamento não retardam a progressão da doença. Na DA, observa-se morte neuronal, neuroinflamação e alteração da produção de fatores neurotróficos. A via PI3K/ Akt/ mTOR é importante para a regulação do metabolismo, crescimento e sobrevivência celular, e estudos indicam que uma hiperativação da via pode ser observada na DA. Dessa forma, este estudo investiga os efeitos do tratamento com um inibidor dual de PI3K e mTOR, o NVP-BEZ235 em modelo murino de DA e em cultura de neurônios hipocampais estimulados com peptídeo b-amiloide. Metodologia: Os experimentos in vivo foram realizados em camundongos C57Bl/6 machos, que foram submetidos a uma cirurgia estereotáxica para injeção intrahipocampal de 400 pmol de â-amilóide 1-42 em um volume de 0,5 mL ou PBS. Os animais foram tratados por 8 dias com NVP-BEZ235 25 mg/Kg, rivastigmina 0,3 mg/Kg ou seus respectivos veículos, e submetidos à tarefa de reconhecimento de objetos. Posteriormente, foi realizada perfusão intracardíaca para obtenção dos cortes cerebrais de hipocampo, ou a retirada do hipocampo a fresco. Os cortes de hipocampo foram marcados pela técnica de NISSL, para verificar a viabilidade celular, ou de Fluoro-JadeÒ C, para avaliar a morte neuronal. Os hipocampos retirados a fresco foram processados para determinação dos fatores neurotróficos, BDNF e NGF, bem como dos mediadores inflamatórios, IL-1â IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-, IFN- e IL-17A. Para os experimentos in vitro, foi preparada a cultura de neurônios hipocampais de camundongos C57Bl/6 recém-nascidos. Foi adicionado o peptídeo â-amilóide ou seu veículo, realizado o tratamento com memantina ou NVPBEZ235 20 ou 100 M, e o ensaio de morte celular. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o programa GraphPad Prism 5 e expressos em média ± EPM (P<0,05). Resultados: Os camundongos que receberam â-amilóide apresentaram comprometimento da memória, revertido significativamente pelo NVP-BEZ235. Houve uma tendência ao aumento de morte neuronal em CA1, giro denteado e CA3 do hipocampo dos animais tratados com â-amilóide, efeito revertido pelo inibidor de PI3K e mTOR. Nas culturas, o peptídeo também provocou morte neuronal, que foi prevenida significativamente por memantina e NVP-BEZ235. Não houve alterações na expressão de BDNF, NGF, IL-1â, IL-2, IL-4, IFN-ã e IL-17A, tanto no hipocampo ipsilateral quando no contralateral. Entretanto, no hipocampo ipsilateral dos animais tratados com NVP-BEZ235, há um aumento de IL-6 (p=0,079) e TNF-á (p=0,056), bem como um aumento significativo na expressão de IL-10. Conclusões: A â- amilóide induz alterações cognitivas e um aumento de morte neuronal in vitro, que podem ser revertidos ou prevenidos pelo tratamento com NVP-BEZ235. Além disso, in vivo, o fármaco parece melhorar a sobrevivência neuronal, e altera a expressão de citocinas pró- e anti-inflamatórias. Desta forma, o mecanismo pelo qual o NVPBEZ235 melhora o aspecto cognitivo dos animais pode estar relacionado à redução da morte neuronal, além da alteração na produção de citocinas que estão envolvidas em memória.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:47Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012-02-17Bitstream added on 2014-06-13T19:30:24Z : No. of bitstreams: 1 ferioli_rb_me_botfmvz.pdf: 479951 bytes, checksum: 6950eaf7a2aab7b7e904602236642185 (MD5)
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
O mastocitoma cutâneo (MTC) canino é uma neoplasia maligna constituída por mastócitos, que corresponde a aproximadamente 11% das neoplasias cutâneas do cão. A classificação histopatológica em três graus de malignidade, proposta por Patnaik et al. (1984) para os MTCs é o principal fator prognóstico. Recentemente, uma nova classificação com dois graus de malignidade foi proposta (KIUPEL et al., 2011) e parece trazer menor discordância na graduação. Neste estudo foram avaliadas as expressões proteicas de SCF, IGF-1, m-TOR e c-KIT através da técnica de imunoistoquímica (IHQ) em MTCs caninos em busca de novos fatores prognósticos. Analisaram-se as relações entre estas quatro proteínas e, entre IGF-1 e SCF com fatores prognósticos como o grau histológico, índice mitótico e proliferação celular, além de dados epidemiológicos como idade, gênero, porte físico e localização da lesão. Foram utilizadas 133 amostras de MTCs de 133 cães dispostas em lâminas de microarranjo de tecidos (TMA). A associação estatística foi observada entre a expressão de SCF e grau histológico de acordo com Kiupel et al. (2011), índice mitótico, proliferação celular pelo KI-67, localização da Iesão, idade, c-KIT e IGF-1. A expressão do fator de crescimento IGF-1 teve relação com o índice mitótico, o porte físico dos animais e a expressão de c-KIT e m-TOR. A expressão de SCF está relacionada ao padrão aberrante de expressão do seu receptor c-KIT. Com base nas relações observadas podemos concluir que as proteínas IGF-1, m-TOR, SCF e c-KIT interagem no desenvolvimento dos MTCs caninos e que cães de porte grande e gigante apresentam maior expressão de IGF-1, corroborando com maior incidência de MTCs nestas raças
The canine mast cell tumor (MTC) is a malignant neoplasm composed of mast cells, which corresponds to approximately 11% of cutaneous neoplasms of the dog. The histopathological classification in three grades of malignancy, proposed by Patnaik et al. (1984), for MTCs is the main prognostic factor. Recently, a new classification with two malignancy degrees was suggested (KIUPEL et al., 2011) and seems to bring less disagreement in diagnosis. We carried out the study evaluating the protein expression of SCF, IGF-1, m-TOR and c-KIT by immunohistochemical technique (IHC) in canine MTCs searching new prognostic factors. We analyzed the relationships between these four proteins, and between IGF-1 and SCF with prognostic factors such as histological grade, mitotic index and cell proliferation, as well as epidemiological data such as age, gender, physical size and location of the lesion. Were used 133 samples of canine MTCs. The statistical association was observed between the expression of SCF and histological grade according to Kiupel et al. (2011), mitotic index, cell proliferation by Ki-67, Iesion location, age, c-KIT and IGF-1. The growth factor IGF-1 expression was related to mitotic index, the animals physical size and the m-TOR expression. The SCF expression is related to the aberrant pattern of expression of its c-KIT receptor. The association between the IGF-1 expression and the animal size was observed, and seems to interact with the m-TOR co-expression. Based on the observed relationships we can conclude that IGF-1, m-TOR, SCF and c-KIT proteins interacts on the development of canine MTCs, and large and giant-sized animals show higher expression of IGF-1, confirming increased incidence of MTCs on these races

Orientador: Renée Laufer Amorim
Banca: Júlio Lopes Sequeira
Banca: Giovana Wingeter Di Santis
Resumo: O mastocitoma cutâneo (MTC) canino é uma neoplasia maligna constituída por mastócitos, que corresponde a aproximadamente 11% das neoplasias cutâneas do cão. A classificação histopatológica em três graus de malignidade, proposta por Patnaik et al. (1984) para os MTCs é o principal fator prognóstico. Recentemente, uma nova classificação com dois graus de malignidade foi proposta (KIUPEL et al., 2011) e parece trazer menor discordância na graduação. Neste estudo foram avaliadas as expressões proteicas de SCF, IGF-1, m-TOR e c-KIT através da técnica de imunoistoquímica (IHQ) em MTCs caninos em busca de novos fatores prognósticos. Analisaram-se as relações entre estas quatro proteínas e, entre IGF-1 e SCF com fatores prognósticos como o grau histológico, índice mitótico e proliferação celular, além de dados epidemiológicos como idade, gênero, porte físico e localização da lesão. Foram utilizadas 133 amostras de MTCs de 133 cães dispostas em lâminas de microarranjo de tecidos (TMA). A associação estatística foi observada entre a expressão de SCF e grau histológico de acordo com Kiupel et al. (2011), índice mitótico, proliferação celular pelo KI-67, localização da Iesão, idade, c-KIT e IGF-1. A expressão do fator de crescimento IGF-1 teve relação com o índice mitótico, o porte físico dos animais e a expressão de c-KIT e m-TOR. A expressão de SCF está relacionada ao padrão aberrante de expressão do seu receptor c-KIT. Com base nas relações observadas podemos concluir que as proteínas IGF-1, m-TOR, SCF e c-KIT interagem no desenvolvimento dos MTCs caninos e que cães de porte grande e gigante apresentam maior expressão de IGF-1, corroborando com maior incidência de MTCs nestas raças
Abstract: The canine mast cell tumor (MTC) is a malignant neoplasm composed of mast cells, which corresponds to approximately 11% of cutaneous neoplasms of the dog. The histopathological classification in three grades of malignancy, proposed by Patnaik et al. (1984), for MTCs is the main prognostic factor. Recently, a new classification with two malignancy degrees was suggested (KIUPEL et al., 2011) and seems to bring less disagreement in diagnosis. We carried out the study evaluating the protein expression of SCF, IGF-1, m-TOR and c-KIT by immunohistochemical technique (IHC) in canine MTCs searching new prognostic factors. We analyzed the relationships between these four proteins, and between IGF-1 and SCF with prognostic factors such as histological grade, mitotic index and cell proliferation, as well as epidemiological data such as age, gender, physical size and location of the lesion. Were used 133 samples of canine MTCs. The statistical association was observed between the expression of SCF and histological grade according to Kiupel et al. (2011), mitotic index, cell proliferation by Ki-67, Iesion location, age, c-KIT and IGF-1. The growth factor IGF-1 expression was related to mitotic index, the animals physical size and the m-TOR expression. The SCF expression is related to the aberrant pattern of expression of its c-KIT receptor. The association between the IGF-1 expression and the animal size was observed, and seems to interact with the m-TOR co-expression. Based on the observed relationships we can conclude that IGF-1, m-TOR, SCF and c-KIT proteins interacts on the development of canine MTCs, and large and giant-sized animals show higher expression of IGF-1, confirming increased incidence of MTCs on these races
Mestre

Orientador: Luis Gustavo Modelli de Andrade
Resumo: Introdução: Os inibidores do alvo de rapamicina em mamíferos (mTORI) podem conferir vantagens cardioprotetoras. Em modelos animais, o mTORI pode prevenir a aterogênese pela regulação da homeostase do colesterol e pela redução da resposta inflamatória. Além disso, a administração de mTORI pode levar à redução da massa ventricular esquerda. O objetivo deste estudo é comparar a espessura médio intimal da carotída (cIMT) e a massa ventricular esquerda indexada (LVMi) entre o grupo de tacrolimus associado a micofenolato (grupo micofenolato) e tacrolimo associado a sirolimo (grupo sirolimo) em baixas doses. A cIMT é considerada um marcador substituto da aterosclerose. Métodos: Nós avaliamos a cIMT e a LVMi no início e aos 6 e 12 meses após o transplante renal. Foram randomizados prospectivamente todos os receptores de transplante renal com mais de 60 anos para um dos dois grupos: tacrolimus / sirolimus (n = 21) ou tacrolimus / micofenolato (n = 23). A cIMT foi avaliada por ultrassonografia na parede da artéria carótida comum e o LVMi pelo ecocardiograma. Resultados: Os níveis de colesterol total e de lipoproteína de alta densidade (HDL) foram maiores no grupo do sirolimus aos 6 e 12 meses. O cIMT diminuiu com o tempo aos 6 e 12 meses no grupo do sirolimus (p = 0,012); esta diminuição continuou a ser significativa em um modelo ajustado para idade, sexo, presença de diabetes, uso de estatina e tabagismo. Houve redução ao longo do tempo na massa ventricular esquerda indexada, mas não ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo)
Abstract: Background: Mammalian target of rapamycin inhibitors (mTORI) may confer cardioprotective advantages. In animal models, the mTORI may prevent atherogenesis by the regulation of homeostasis of cholesterol and by a reduced inflammatory response. In addition, the administration of mTORI may lead to reduction of left ventricular mass. The aim of this study is to compare the carotid intima-media thickness (cIMT) and left ventricular mass index (LVMi) between de novo tacrolimus/mycophenolate and tacrolimus/sirolimus at low doses. The cIMT is considered a surrogate marker of atherosclerosis. Methods: We evaluated cIMT and LVMi at baseline and at 6 and 12 months after kidney transplantation. We prospectively randomly assigned kidney transplant recipients older than 60 years of age to one of two groups: tacrolimus/sirolimus (n=21) or tacrolimus/mycophenolate (n=23). The cIMT was evaluated by using ultrasound in the common carotid artery wall in both sides ant the LVMi by echocardiogram. Results: The total and high-density lipoprotein cholesterol levels were higher in the sirolimus group at 6 and 12 months. The cIMT decreased over time at 6 and 12 months in the sirolimus group (p = 0.012); this decrease continued to be significant in a model adjusted for age, sex, presence of diabetes, statin use and smoking. There was a reduction over time in LVMi, but there were no differences between groups suggesting absence of sirolimus class effect. Conclusions: The use of sirolimus plus tacrolimu... (Complete abstract click electronic access below)
Mestre