Dissertations / Theses on the topic 'Pyrazole dérivé'

Les azapeptides constituent une famille de pseudopeptides dans laquelle le groupe CHalpha d'un ou plusieurs résidus a été substitué par un atome d'azote isoélectronique. Bien que de nombreux analogues de peptides bioactifs aient été synthétisés et biologiquement testés, peu de travaux concernant leur structure spatiale ont été rapportés jusqu'a ce jour. Un des avantages de cette substitution est de garder intacte la nature chimique de la chaine latérale dont le rôle est si important, comme par exemple, dans les processus de reconnaissance moléculaire. De plus, nous avons choisi d'étudier l'analogue azaproline de la proline qui fait partie des acides aminés protéinogènes et qui, en tant qu'iminoacide, présente une forte singularité au sein de ces derniers. Pour introduire le résidu azaprolyle dans un peptide, nous avons mis au point un protocole de synthèse faisant appel au triphosgène. Contrairement aux méthodes utilisées et décrites dans la littérature, et qui préconisent l'emploi d'uréthanes activés nécessitant des conditions sévères (reflux pendant plusieurs heures), ce réactif permet de travailler à faible température et avec des temps de réaction raccourcis, en effectuant la chlorocarbonylation, soit de l'hydrazine précurseur (cycle pyrazolidine), soit de l'extrémité N-terminale du peptide en cours d'élongation par synthèse récurrente. Du point de vue conformationnel, AzPro se comporte à l'opposé de Pro. En effet, il induit un repliement (beta cis) avec le résidu qui le précède et non pas avec celui qui le suit. D’autre part, les atomes d'azote du cycle pyrazolidine, bien qu'acylés, sont partiellement sp3 et acquièrent ainsi une prochiralité. C’est le résidu qui précède AzPro qui impose sa propre chiralité à Nalpha du résidu AzPro et non pas la chaine C-terminale. Enfin, l'abolition de la contrainte de cycle dans le résidu N-méthyl-aza-alanyle, n'entraine pas un profond changement structural, mais l'apparition minoritaire de conformères plus flexibles

La synthese des pyrazoles constitue un developpement important dans le domaine de la chimie fine en raison de leur impact en pharmacochimie ou lors de l'elaboration de produits phytosanitaires et insecticides. Dans le present travail nous presentons pour la premiere fois la synthese de dipyrazoles benzocyclohepteniques substitues. Cette synthese passe par deux synthons cles, le 1,5-dioxo-1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzocycloheptene-2,4-diaminomethylene et le 1,5-dihydroxy-3h-benzocycloheptene-2,4-dicarbonitrile. Ces deux composes permettent une synthese regioselective de deux series de pyrazoles substitues sur les azotes n-1, n-7 ou sur les azotes n-2, n-6 par des groupements methyles, hydroxyethyles et glycosyles. L'equilibre conformationnel du cycloheptene, mis en evidence par differentes methodes de rmn, revele des structures tridimensionnelles differentes pour chacune des series. Le couplage de ces produits avec le ribose nous a permis d'obtenir des produits hydrosolubles mono et diglycosyles directement sur le pyrazole ou par l'intermediaire d'un bras espaceur. Les methodes presentees pour l'elaboration de ces composes sont suffisamment generales pour permettre des couplages regio et stereoselectifs avec un large eventail de glucides mono ou polysaccharidiques.

Dans une première partie, la métallation de pyrazines 2,3-disubstituées a été étudiée. Selon la nature du substituant en position 2, une différence de réactivité des substrats a pu être observée. La fonctionnalisation de ces composés, via des réactions successives de métallation et l'introduction d'électrophiles appropriés, constitue une voie d'accès à des pyrazines tétrasubstituées. La métallation régiosélective sur le sommet 6 de la pyrazine associée à une réaction de couplage a permis d'effectuer une nouvelle synthèse formelle de la septorine. Dans le but d'étudier le pouvoir directeur des groupes thiocarbonylés lors de la réaction de métallation, la synthèse de nouveaux composés thiocarbonylés diaziniques a été réalisée : les thiocarboxamides et les thioamides. La thionation des amides diaziniques a conduit à la formation inattendue de thiazolodiazines. La métallation du noyau aromatique des thioamides n'a pas pu être réalisée et une réaction de S-alkylation a été observée. La métallation des thiocarboxamides pyraziniques et pyridaziniques a conduit à une régiosélectivité inattendue en position 5 du cycle. Un mécanisme de fonctionnalisation basé sur l'addition thiophile de la base lithiée a été proposé. La fonctionnalisation des thiocarboxamides, via la réaction de métallation, a permis l'obtention de nombreux composés nouveaux en série pyrazinique et pyridazinique.

Nos travaux de thèse portent sur la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse permettant l'accès de façon rapide et efficace à différents dérivés pyrazolo[1,5-a]pyrimidiniques diversement fonctionnalisés.La première partie de ce travail concerne l'étude et l'application de la condensation de la pyran-2-one avec les 5(3)-amino-3(5)-arylpyrazoles que ce soit par chauffage classique ou sous irradiation micro-onde. Par la suite, un nouveau procédé d'(hétéro)arylation pallado-catalysé direct régiosélectif a été mis à profit pour élaborer des pyrazolo[1,5-a]pyrimidines fonctionnalisées tant en position 3 que sur le méthyle situé sur le sommet 7 de la 5,7-diméthylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine.Le dernier volet de ce mémoire a été consacré à la préparation des entités pyrazolo[1,5-a]pyrimidiniques substituées en position 7 par des motifs benzyliques et ce, via une procédure " one-pot ", sous irradiation micro-onde, constituée d'une réaction d'arylation directe pallado-catalysée suivie d'une saponification-décarboxylation.

Ce travail consiste en l'étude de la métallation de nouveaux dérivés de la pyrazine et de la pyridazine. Comme application de la métallation, nous décrivons de nouvelles synthèses de molécules biologiquement actives: ptéridines, minaprine, acides pyridiniques ortho-halogénés. Et, par association des réactions de métallation et de couplage croisé, nous avons pu synthétiser un ligand des récepteurs muscariniques

Nous avons appliqué pour la première fois, la réaction de métallation à la synthèse de dérivés de la pyrazine et de la pyridazine. Ces composés nous ont permis d'effectuer des réactions de couplage catalysées par le palladium et de préparer des analogues en série diaziniques de composés biologiquement actifs: diazépines, xanthones. Nous avons proposé une nouvelle voie d'accès a un produit pharmaceutique connu

L'etude des agents intercalants nous a conduit a preparer des derives bis-acridiniques pontes en positions 2,2; 3,3 ou 4,4. Pour cela, les amino 2, 3 ou 4 acridanones-9 utilisees sont transformees en amino acridines en utilisant l'amalgame de sodium. L'acylation de ces composes a ensuite ete realisee et nous avons obtenu une serie de diacridiniques monopontes. Par contre, l'alkylation des amino acridines s'est averee negative, mettant bien en evidence la reactivite particuliere de la position 9. Dans un deuxieme temps nous avons associe le motif acridinique a un heterocycle supplementaire de 5 chainons; l'utilisation de derives de l'indazole a permis la preparation d'une serie de pyrazolo acridanones. La methode utilisee fait appel a un acide anthranilique lui-meme porteur d'un heterocycle. La cyclisation peut conduire a deux isomeres, mais seul le tetracycle coude est isole, et, en aucun cas, on n'observe la formation d'isomere lineaire. Tous les composes acridiniques synthetises sont susceptibles d'etre des intercalants de l'adn et, par la-meme, d'intervenir dans les processus adn-dependants

Nous decrivons la synthese d'une serie d'analogues de type pyrazinique du compose anti-herpes acyclovir (9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine). Ces analogues sont synthetises par differentes methodes. Les analogues possedant un groupement hydroxyethoxymethyle ont ete synthetises en presence d'un acide de lewis dans le dichlorethane, alors que les analogues possedant un groupement hydroxyalkyle ont ete synthetises en presence d'hydrure de sodium dans le dmf. Les 2', 3'-acyclonucleosides ont ete synthetises a partir de 1-(-d-ribofuranosyl)-2-pyrazinones par les reactions d'oxydation et de reduction in situ avec des ions periodate et borohydrure fixes sur resine. Les pyrazinones hydroxyalkyles ont ete modifiees par azidation ou glycosylation de la position 4'. Les analogues azides ont ete synthetises par mesylation du groupement hydroxyle, suivie d'azidation. Les analogues glycosyles ont ete synthetises par l'action du triflate d'argent en presence de 2,3,4,6-tetra-o-acetyl-1-bromo--d-glucopyranose. Les hydroxyalkyl pyrazinones ont ete reduites en presence de rhodium sur alumine sous pression d'hydrogene. Ces nouvelles structures ont ete caracterisees. Leurs proprietes antivirales (hsv-1, cmv, cox b4, hiv-1) ont ete etudiees

Le Diabète est une affection due à une déficience des mécanismes de régulation de la glycémie, dont la fréquence a augmentée de façon régulière et significative au sein des pays riches occidentaux durant les trente dernières années. Les hypoglycémiants de synthèse sont employés dans le cadre du traitement du Diabète non insulino-dépendant. Afin de synthétiser de nouvelles molécules hypoglycémiantes, des méthodologies de fonctionnalisation du 1H-pyrazole-4-carboxylate d'éthyle ont été développées à partir des 3 et 5 aminopyrazole-4-carboxylate d'éthyle. Dans un premier temps les positions 3 et 5 ont été halogénées par diazotation ou substitution électrophile. Les halogénopyrazoles obtenus ont permit d'accéder à divers pyrazoles tétrasubstitués par métallation, couplage ou SNar. Dans un deuxième temps des pontages N1-C5, C3-C4, C4-C5 ont conduit à de nouveaux hétérocycles polycondensés tel que les thiéno[2,3c]pyrazoles ou les 4-thia-1,8a-diaza-azulènes obtenus par métathèse.

Notre travail de thèse est consacré à la préparation de structures macrocycliques et macrobicycliques. L’introduction de l'unité 2,2'-bipyrazine nous a permis de mettre en évidence l'influence de l'azote externe sur sa réactivité chimique. Les différents ligands synthétisés forment des complexes d'europium (III) solubles en milieu aqueux et méthanolique. Les mesures de fluorescence par fluorimétrie résolue dans le temps montrent que ces composes sont des outils moléculaires efficaces pour la conversion de l'énergie UV en énergie lumineuse visible selon le processus absorption-transfert d'énergie-émission. Cette étude montre que l'introduction d'unités bipyrazines déplace la bande d'excitation à 330 mm et entraîne un accroissement des durées de vie de fluorescence par rapport à l'unité bipyridine. La relative facilité de monofonctionnalisation du chainon bipyrazine (vs bipyridine) est à prendre en compte pour le développement de futurs marqueurs luminescents greffables sur des molécules biologiques ou synthétiques. D’autre part, notre recherche s'est orientée vers l'auto-assemblage moléculaire. Dans cet esprit, la synthèse d'oligomères à unité 2,2'-bipyrazine a conduit à la préparation et à la caractérisation de leurs complexes de cuivre (I). Les structures établies dans notre étude montrent que leur formation dépend d'un mécanisme faisant intervenir des facteurs thermodynamiques et cinétiques déterminants. Ces premiers résultats suggèrent des études approfondies afin d'établir le mécanisme de formation de ces nouvelles entités

Les dérivés de l'adénine sont très répandus dans la nature et modulent de nombreuses fonctions cellulaires. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés aux dérivés de l'adénosine substitués en position 2 afin de développer de nouveaux ligands des récepteurs purinergiques P2Y1. La synthèse de différents dérivés 2-substitués du MRS-2179 (N6-méthyl-2'-déoxyadénosine-3',5'-bisphosphate) avait pour objectif de mieux appréhender les relations structure-activité autour de cette position. La stratégie de synthèse adoptée mettant en œuvre une stannylation régiosélective des 6-chloropurines, appliquée en série 2'-déoxyadénosine, conduit efficacement à l'intermédiaire 2-iodé (5 étapes, rendement global de 18%). Les réactions de couplage catalysées par le palladium nous ont ensuite permis d'introduire de multiples substituants en position 2 avec des rendements très satisfaisants. Enfin, les nucléotides finaux ont été obtenus par phosphorylation des hydroxyles 3' et 5'. L'exploration topologique du récepteur P2Y1 par ces dérivés a montré l'existence d'une poche hydrophobe qui tolère les substituants alkyles jusqu'au propyle. De plus, le dérivé 2-éthynyle (LPI-448) est 10 fois plus puissant que l'antagoniste de référence MRS-2179 et présente de très fortes propriétés antiagrégantes plaquettaires in vitro. Nous avons ensuite poursuivi cette exploration en série pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine isostère à la recherche de nouvelles interactions. Divers substituants (groupements fonctionnels variés reliés à l'hétérocycle par une chaîne alkyle de longueur variable) ont été introduits en position 8 avec de bons rendements par réaction de couplage de type Heck et Sonogashira. Parmi cette collection d'analogues, une dizaine de composés sont des inhibiteurs puissants des PDE-4 dont le composé chef de file (LPI-444) qui se distingue par ses propriétés remarquables (CI50 = 31 nM et excellent profil de sélectivité vis-à-vis des PDE-1, 2, 3 et 5)
The adenine derivatives are widely distributed in nature and regulate a broad range of cell functions. We have first focused our interest on the adenine derivatives substituted at the 2-position in order to develop new P2Y1 receptor antagonists. Various 2-substituted derivatives of MRS-2179 (N6-methyl-2'-deoxyadenosine-3',5'-bisphosphate) have been synthesized with the goal to better understand structure-activity relationships around this position. Thus, we have adopted a chemical pathway using a selective 2-stannylation of 6-chloropurine on the 2'-deoxyadenosine scaffold, for an efficient synthesis of the 2-iodo intermediate (5 steps, 18% overall yield). Then, the palladium-catalyzed cross-coupling reactions allowed us to introduce various substituents at 2-position in high yields. Finally, the hydroxyls 3' and 5' were phosphorylated to afford the desired nucleotides. This topological exploration of the P2Y1 receptor highlighted a medium hydrophobic pocket which tolerated alkyl substituents until propyl. The 2-ethynyl derivative (LPI-448) was 10-fold more potent than the reference MRS-2179 and strongly inhibited in vitro platelet aggregation. Then, we continued this exploration by means of an isosteric pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines series in order to discover new interactions. Various substituents (functional groups linked to the heterocycle by an alkyl chain of variable length) were introduced at 8-position in good yields through Sonogashira and Heck cross-coupling reactions. Among this series, ten derivatives strongly inhibited PDE-4 and the lead compound (LPI-444) exhibited remarkable properties (IC50 = 31 nM and excellent PDE-1, 2, 3, 5 selectivities)

La découverte de nouveaux candidats susceptibles de lutter contre différentes pathologies, en l’occurrence le cancer et les maladies neurodégénératives, constitue l’un des principaux objectifs de notre groupe de recherche. Dans ce contexte, les travaux de cette thèse ont pour but principal, la conception de deux nouvelles classes d’hétérocycles de structure planes, jusqu’à ce jour, très rarement étudiées, à savoir les pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyridazines et les pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines. Ce manuscrit est essentiellement dédié à un travail de méthodologie décrivant les différentes voies d’accès à ces originaux précurseurs tricycliques potentiellement modulables. La réactivité de ces synthons clés est ensuite étudiée vis-à-vis de réaction de substitutions nucléophiles aromatiques et de divers procédés de fonctionnalisation palladocatalysés (Suzuki-Miyaura, Buchwald-Hartwig, activation au PyBrOP-(hétéro)arylation) pour élaborer d’intéressantes chimiothèques construite autour de ces structures inédites ouvrant ainsi de nombreuses perspectives pharmacologiques
The discovery of new candidates to fight against various diseases, namely cancer and neurodegenerative diseases, is one of the main goals of our research group. In this context, the main purpose of this thesis, is the design of two new classes of heterocyclic planar structure, to date, rarely studied, namely pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyridazines and pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines. This manuscript is essentially dedicated to a methodology work describing the different routes of access to these originals and potentially modular tricyclic precursors. The reactivity of these key synthons is then studied towards aromatic nucleophilic substitutions reactions and various palladocatalyzed methods of functionalization (Suzuki-Miyaura, Buchwald-Hartwig, activation PyBrOP-(hetero) arylation) to develop interesting libraries built around these unusual structures, thus opening numerous pharmacologicals perspectives

Ce mémoire de thèse présente deux aspects principaux consistant premièrement en une étude méthodologique de métallation de substrats aza-π-déficients et deuxièmement en la synthèse par voie organométallique et / ou couplage par métaux de transitions de synthons à fort intérêt biologique potentiel. Ainsi, les travaux présentés décrivent, dans un premier chapitre, les résultats d’essais de métallation régiosélective de composés aza-π-déficients tels que le 7-azaindole ou la pyrazine via la superbase complexe [n-BuLi / LiDMAE]. Par ailleurs, des résultats relatifs aux essais complémentaires sont proposés à partir d’autres superbases complexes dérivant de celle-ci telles que [s-BuLi / LiDMAE], [t-BuLi / LiDMAE], [LDA / LiDMAE], [LTMP / LiDMAE]. Ces essais ont été réalisés sur un substrat modèle, la 3-chloropyridine, permettant une étude approfondie des aspects régiosélectifs et du ratio Basicité / Nucléophilie des complexes basiques étudiés. La seconde partie de cette thèse présente la synthèse de molécules cibles bicycliques azotées fonctionnalisées et fonctionnalisables telles que la pyrano[3,2-b]pyridine et l’oxépino[3,2-b]pyridine par voie organométallique, couplages par métaux de transition et métathèse des oléfines. Pour cette dernière étape, une étude méthodologique a été menée comparant les catalyseurs de Grubbs première et deuxième générations en optimisant pour chacun d’eux le rendement de la séquence en fonction de la quantité de catalyseur introduite. Enfin nous avons envisagé la formation de thiéno[3,2-b]pyridines fonctionnalisées et fonctionnalisables par lithiation régiosélective suivie de couplage de Sonogashira et de cyclisation électrophile
This thesis presents two principles aspects: the first one consists in a regioselective metallation methodologic study of aza-π-deficients systems, and the second one, in the synthesis of highly biological interest scaffolds by organometallic way and / or transition metals couplings. So, in a first chapter, we describe the different results of the reaction between the superbasic complex [n-BuLi / LiDMAE] on π-deficient systems such as 7-azaindole or pyrazine. We also present results of other but close superbasic systems [s-BuLi / LiDMAE], [t-BuLi / LiDMAE], [LDA / LiDMAE], [LTMP / LiDMAE] on a model substrate: 3-chloropyridine. Indeed, this substrate allowed us to study regioselectivity and Basicity / Nucleophilicity ratio aspects. The second part of this thesis describes the synthesis of functionalised and functionalisable bicyclic targets especially containing a nitrogen atom such as pyrano[3,2-b]pyridine and oxepino[3,2-b]pyridine using an organometallic way, followed by transition metal couplings and ring closing metathesis. For this last step, we studied the efficiency of first and second generation Grubbs’ catalysts, comparing each, and optimising for each the yield of product obtained compared to the amount of catalyst introduced. Finally, we envisioned the formation of thieno[3,2-b]pyridines functionalised and functionalisable by regioselective lithiation of 3-methylthiopyridine followed by Sonogashira coupling and electrophilic cyclisation

Description d'une nouvelle voie d'accès aux thiéno-, benzothiéno-, pyrrols- et pyrazolo pyridines fonctionnalisées en béta de l'azote pyridinique ; de cette façon, obtention de modèles de NADH non sensibles à l'eau portant un groupe chiral sur la partie thiophène. Evolution de l'excès énantiomère dans la réduction d'une cétone prochirale en fonction de la concentration en magnésium dans le milieu réactionnel

Neglected diseases reach millions of people around the world. Among these are Chagas disease and Leishmaniasis. Chagas disease is caused by a protozoan, the Trypanosoma cruzi and its main form of transmission is through the faeces of the insect commonly known as barber. Leishmaniasis can be caused by more than 20 types of parasites of the genus Leishmania and there are 3 types of the disease, Cutaneous Leishmaniasis, Cutaneous-Mucous or Tegumentary Leishmaniasis, and Visceral Leishmaniasis. For the treatment of these diseases numerous problems exist, such as the large amount of side effects, low activity in the chronic phase of the disease, route of administration and appearance of resistant strains. The literature describes good biological results of 2-isoxazoline, imidazo[1,2-a]pyrazine, thiazolidine-2,4-dione, thiazolidinone and thiosemicarbazone nuclei with numerous important biological activities, including antiparasitic activity. In view of these results two series of novel hybrid molecules, 2-isoxazoline azabicyclic / thiazolidine-2,4-dione and the 5,6,7,8- tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine / thiosemicarbazone, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2- a]pyrazine / thiazolidinone and 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine / thiazolidine- 2,4-dione series were obtained through molecular hybridization. The central nucleus of the azabicyclic 2-isoxazoline series was synthesized from 1,3-dipolar cycloaddition between encyclic endocyclic enamides and Carboethoxiformonitrile Oxide (CEFNO). The isoxazoline esters were obtained and then reduced to the respective alcohols by NaBH4 and from these the isoxazoline aldehydes were synthesized by the Swern oxidation. In parallel, the thiazolidine-2,4-dione was synthesized, as well as its derivatives. To obtain the final hybrid molecules, Knoevenagel was condensed between the isoxazoline aldehydes and the thiazolidines-2,4-diones. The central nucleus of the 5,6,78-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine series was synthesized having the 2-aminopyrazine as the starting material. This series should model in positions 2 and 3 of the central nucleus. In a manner similar to the 2-isoxazoline series, an ester was obtained and then it was reduced to the respective alcohol which was then oxidized by MnO2 to the respective aldehyde. From these aldehydes, different reactions were performed to obtain the hybrid derivatives of the series. All the final molecules obtained were characterized by spectrophotometric methods (1H and 13C NMR, IR-ATR and masses) and had their physicochemical characteristics determined. The two series of molecules had the antiparasitic activity determined against the parasites Trypanosoma cruzi, Leishmania amazonensis, Leishmania infantum and Leishmania major, as well as, their cytotoxicity was determined in macrophages and HeLa cells. The molecules of the azabicyclic 2-isoxazoline series showed anti- Leishmania activity for both species tested, being more effective against L. major. The molecules of the series 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine were not active for any of the Leishmania species tested. Some molecules from both series showed promising results in view of the evolutionary forms of the parasite T. cruzi. The majority of the molecules being inactive or with an IC50 higher than benzinidazole in amastigote form
Les maladies négligées touchent des millions de personnes dans le monde. Parmi ceux-ci figurent la maladie de Chagas et la leishmaniose. La maladie de Chagas est causée par un protozoaire, le Trypanosoma cruzi, et sa principale forme de transmission se fait par les matières fécales de l'insecte, communément appelé coiffeur. La leishmaniose peut être causée par plus de 20 types de parasites du genre Leishmania et il en existe 3 types, la leishmaniose cutanée, la leishmaniose cutanéemuqueuse ou tégumentaire et la leishmaniose viscérale. Pour le traitement de ces maladies, il existe de nombreux problèmes, tels que la quantité d'effets secondaires, la faible activité dans la phase chronique de la maladie, la voie d'administration et l'apparition de souches résistantes. La littérature décrit de bons résultats biologiques pour les noyaux de 2-isoxazoline, d’imidazo[1,2-a]pyrazine, de thiazolidine-2,4-dione, de thiazolidinone et de thiosemicarbazone, y compris une activité antiparasitaire. Au vu de ces résultats, deux séries de nouvelles molécules hybrides, la 2-isoxazoline azabicyclique / thiazolidine-2,4-dione et la série 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[1,2- a]pyrazine / thiosemicarbazone, 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine / thiazolidinone et 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine / thiazolidine-2,4-dione ont été obtenues par hybridation moléculaire. Le noyau central de la série azabicyclique 2-isoxazoline a été synthétisé à partir de la cycloaddition 1,3-dipolaire entre les énamides endocycliques encycliques et l'oxyde de carboéthoxiformonitrile (CEFNO). Les esters d'isoxazoline ont été obtenus et ensuite réduits en alcools respectifs par NaBH4 et à partir de ceux-ci, les isoxazoline aldéhydes ont été synthétisés par oxydation de Swern. En parallèle, la thiazolidine-2,4-dione a été synthétisée, ainsi que ses dérivés. Pour obtenir les molécules hybrides finales, Knoevenagel a été condensé entre les isoxazoline aldéhydes et les thiazolidines-2,4-diones. Le noyau central de la série 5,6,78-tétrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine a été synthétisé avec la 2- aminopyrazine comme matière de départ. Cette série devrait modéliser les positions 2 et 3 du noyau central. D'une manière similaire à la série 2-isoxazoline, un ester a été obtenu puis il a été réduit en alcool respectif qui a ensuite été oxydé par MnO2 en aldéhyde respectif. A partir de ces aldéhydes, différentes réactions ont été réalisées pour obtenir les dérivés hybrides de la série. Toutes les molécules finales obtenues ont été caractérisées par des méthodes spectrophotométriques (RMN 1H et 13C, IRATR et masses) et leurs caractéristiques physico-chimiques ont été déterminées. Les deux séries de molécules avaient l'activité antiparasitaire déterminée contre les parasites Trypanosoma cruzi, Leishmania amazonensis, Leishmania infantum et Leishmania major, ainsi que leur cytotoxicité a été déterminée dans les macrophages et les cellules HeLa. Les molécules de la série azabicyclique 2-isoxazoline ont montré une activité anti-Leishmania pour les espèces testées, étant plus efficaces contre L. major. Les molécules de la série 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine n'étaient actives pour aucune des espèces de Leishmania testées. Certaines molécules des deux séries ont montré des résultats prometteurs au vu des formes évolutives du parasite T. cruzi. La majorité des moléculues étant inactive ou avec une IC50 supérieure au benzinidazole sous les formes amastigote

Il n'existe pas de thérapies curatives ou préventives de la dengue (DF). Seuls des soins médicaux complémentaires et une thérapie par les fluides sont disponibles pour lutter contre la dengue. Certains patients optent pour des mesures de prévention et de traitement utilisées par les peuples anciens ou des remèdes populaires pour traiter la maladie. L'un des remèdes populaires utilisés par les patients atteints de dengue à l'hôpital de Malaisie est la consommation de soupe de viande de grenouille au melon amer (Momordica charantia). La chair des fruits et les graines du Momordica charantia (M. charantia) ont été utilisées dans cette étude. L'huile des graines de M. charantia a été extraite par extraction enzymatique aqueuse (AEE) et le rendement en huile a augmenté avec la condition optimale pour extraire l'huile de graines était d'utiliser HEL1:X7 (5:1.25). L'huile de graines ainsi que la teneur en lignine, hémicelullose, sucres solubles et acides uroniques étaient différentes selon le type de cocktail enzymatique. D'autre part, l'extrait d'acétate d'éthyle de la chair du fruit de M. charantia a inhibé 38.11±1.06 % de la DENV-2 protéase NS2B/NS3. Sur la base de l'analyse GC-MS, on a trouvé la trace d'acide gallique et on a sélectionné les cadres structurels de base pour la synthèse de l'inhibiteur de protéase DENV-2 NS2B/NS3. Les dérivés de l'indanone substituée par le pyrazolyle, 90a-t, ont été synthétisés et caractérisés par analyse FTIR, RMN et LC-MS. Un pourcentage approprié de rendement des composés a été obtenu. Les composés 90a-t ont été soumis à une étude in silico en utilisant AutoDock4.2 pour identifier le mode de liaison et la conformation avec la structure cristalline de la protéine d'homologie de Wichapong. Cinq composés ont obtenu une énergie libre de liaison (FEB) inférieure à -7.55 kcal/mol. Le composé 90p a montré huit interactions de liaison hydrogène, une interaction d'empilement π-π, et une interaction π-alkyle avec le résidu d'acide aminé dans la DENV-2protéase NS2B/NS3. Enfin, les études in vitro des cinq principaux composés synthétisés par ancrage vers la DENV-2 protéase NS2B/NS3 en utilisant le substrat peptidique fluorogène Boc-Gly-Arg-7-amino-4-méthylcoumarine ont été menées. La panduratine A a été utilisée comme témoin positif. Le composé 90p a montré une forte activité d'inhibiteur de la DENV-2 protéase NS2B/NS3 (65.61±0.98 %), tandis que la panduratine A (47.59±1.03 %) et l'acide gallique (25.11±1.11 %) ont été utilisés comme témoins positifs. La valeur de la CI50 pour le composé 90p a été observée à 78.87 µM, ce qui est inférieur à la valeur de 290.27 µM pour la panduratine A. Le composé 90p est considéré comme un puissant composé de type "hit-to-led" dans le développement de l'inhibiteur de DENV-2 protéase NS2B/NS3
There are neither curative nor preventive therapies of dengue fever (DF). Only supplemental medical care and fluid therapy are available to fight DF. Some patients opt for prevention and treatment measure used by the ancient people or folk remedy to treat sickness. One of folk remedy used among patients with dengue fever in the Malaysia hospital is consumption of frog meat soup with bitter melon (Momordica charantia). The fruits flesh and seeds of Momordica charantia (M. charantia) were utilized in this study. The oil of M. charantia seeds were extracted via aqueous enzymatic extraction (AEE) and the oil yield increased with optimum condition to extract the seed oil was to use HEL1:X7 (5:1.25). The seeds oil as well as the lignin, hemicelullose, soluble sugars, and uronic acids content were different accordance to the type of enzyme cocktail ratio. On the other hand, the M. charantia fruits flesh ethyl acetate extract was found to inhibit 38.11 ± 1.06 % of the DENV-2 NS2B/NS3 protease. Based on the GC-MS analysis the trace of gallic acid was found and was selected the basic structural frameworks for synthesis of the DENV-2 NS2B/NS3 protease inhibitor. The pyrazolyl substituted indanone derivatives, 90a-t were synthesized and characterized using FTIR, NMR, and LC-MS analysis. An appropriate percentage of yield of the compounds were obtained. The compounds 90a-t underwent in silico study using AutoDock4.2 to identify the binding mode and conformation with the Wichapong homology protein crystal structure. Five compounds were found to obtained free energy of binding (FEB) less than -7.55 kcal/mol. Compound 90p showed eight hydrogen bond interactions, one π-π stacking interaction, and one π-alkyl interaction with the amino acid residue in the DENV-2 NS2B/NS3 protease. Lastly, the in vitro studies of top five docked synthesized compound towards DENV-2 NS2B/NS3 protease by using fluorogenic peptide substrate Boc-Gly-Arg-7-amino-4-methylcoumarin were conducted. The panduratin A was used as the positive control. Compound 90p showed a high DENV-2 NS2B/NS3 protease inhibitor activity (65.61 ± 0.98 %), while panduratin A (47.59 ± 1.03 %), and gallic acid (25.11 ± 1.11 %). The IC50 value for compound 90p was observed to be 78.87 µM which is lower compared to the panduratin A, 290.27 µM. The compound 90p is concluded to be a potent hit-to-led compound in the development of DENV-2 NS2B/NS3 protease inhibitor

Ce travail décrit la synthèse, l’étude structurale et une première évaluation des propriétés biologiques d’une nouvelle famille de mimes de l’arginine issus de motifs pyridine et pyrazine. Pour cela, nous avons mis au point la synthèse de nouveaux peptidomimétiques dans lequels la fonction amidine est remplacée par une amidoxime mime potentiel du résidu arginine. La fonctionnalisation chimique de ces motifs a permis à partir de la pyridine (ou pyrazine) 2,3-disubstituée l’obtention de nouveaux coudes non-peptidiques possédant des motifs amidoximes estérifiés par des acides aminés ou modifiés par des hydrazides d'acides aminés, des N-acylamidrazones et des résidus de 1,2,4-oxadiazole et de 1,2,4-triazole. L’analyse structurale réalisée par RMN, IR, modélisation moléculaire et par XRD a confirmé les propriétés des hétérocycles pyridine et pyrazine, en particulier dans la stabilisation des conformations et le noyau pyrazine qui semble jouer un rôle essentiel sur la stabilisation de la conformation. L’étude d'un nouveau pseudotripeptide à base de pyrazine-ProlylPhenylalanine a révélé la formation d'une liaison hydrogène entre le proton du groupe OH et l'oxygène du carbonyle de la phénylalanine C-terminale. La liaison hydrogène, ferme un pseudocycle à 7 atomes (C7). De plus, une augmentation considérable du rotamère trans (jusqu'à 98%) dans un solvant faiblement polaire (CHCl3) a été observée. Enfin, les premières amidoximes testées ont permis de révéler la libération de NO en concentration suffisante pour produire un effet pharmacologique
This work describes the synthesis, structural study and preliminary biological evaluation of new variety of pyridine and pyrazine-based arginine mimics. Initially, we have developed a convenient synthesis of new peptidomimetics with amidoxime function as a replacement of amidine one. The latter can imitate arginine residue in biological structures. Chemical functionalization of these scaffolds led to novel 2,3-disubstituted pyridine(pyrazine) turn structures bearing amidoximes esterified with amino acid or modified with amino acid hydrazides, N-acylamidrazones, 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-triazole residues. Additionally, all structures were analyzed by NMR, IR, molecular modelling and XRD. Conformational studies confirmed that pyridine and pyrazine heterocycles can be used to increase rigidity and the pyrazine core has stronger effect on conformation stabilization. Examination of a new ProPhe pyrazine-based pseudotripeptide revealed the hydrogen bond formation between the proton of the OH and the carbonyl oxygen of the C-terminal phenylalanine. This hydrogen bond adopts a seven-membered ?-turn conformation. Therefore, a dramatic increase of the trans rotamer up to 98% was observed in weakly polar solvent, which is CHCl3. Finally, preliminary results of the NO release assay on amidoximes demonstrated sufficient values for pharmacological effect

Cette these a eu deux objectifs bases sur les potentialites apportees par l'introduction du groupe ferrocene sur un cycle pyrazolique pour la conception de nouveaux materiaux moleculaires. Le premier objectif a ete de synthetiser d'une part une serie de systemes acycliques contenant un ou deux motifs ferrocenopyrazoles differemment disposes et d'autre part des ferrocenophanes macrocycliques. La structure de tous ces composes a ete etablie par rmn et les resultats obtenus etayes et affines par des etudes en modelisation moleculaire. Le deuxieme objectif a concerne l'etude de la complexation des ligands obtenus precedemment avec un metal photoactif le ruthenium (ii). La structure des complexes mono- et biruthenies synthetises a ete etablie par rmn ainsi que grace a une etude en modelisation moleculaire. Enfin une etude physicochimique de ces complexes potentiellement photo- et electro-actifs a ete entreprise afin de mettre en evidence l'intervention de transferts electroniques photoinduits ou non. Les mesures des potentiels d'oxydation du fer et ruthenium ont montre qu'un tel transfert se produisait entre les centres metalliques selon la structure du ligand considere et que le pyrazole avait un comportement specifique. C'est aussi ce qui apparait en spectroscopie uv-visible, ou aucune transition de basse energie ne vient perturber les proprietes photophysiques habituelles des complexes de ruthenium (ii)

La cycloaddition dipolaire 1,3 des diarylnitrilimines sur le benzodioxinne-1,4 carboxylate-2 d'ethyle conduit a des cycloadduits qui apres ouverture donnent des derives de l'aryloxy-4 diphenyl-1,3 pyrazole qui ne sont pas accessibles par une methode classique de synthese de pyrazoles

Le cancer constitue l’une des principales causes de mortalité, plus particulièrement dans l’ensemble des pays développés, et représente, de ce fait aujourd’hui un problème de santé publique majeur.Depuis quelques années, les alcaloïdes marins représentent une source d’inspiration importante pour les chimistes en vue d’obtenir de nouveaux médicaments anticancéreux.Dans cette optique, des recherches effectuées au sein de notre laboratoire ont fait état de la synthèse d’analogues de ces alcaloïdes possédant une structure tris aromatique.Nous avons développé une approche synthétique originale de ces composés disposant d’un hétérocycle central sur lequel sont greffés deux noyaux phényles ou indoles substitués avec des groupes hydroxy ou hydrophiles. Ils sont reliés entre eux par une liaison carbone-carbone ou carbone-amine ce qui a généré une bibliothèque de près de 150 molécules originales.Différentes évaluations pharmacologiques ont été réalisées. L’inhibition des kinases (DYRK1A, CDK5, GSK3) par nos produits et l’évaluation de leur cytotoxicité sur diverses lignées cellulaires cancéreuses humaines ont été réalisées.L’obtention de ces composés a été également l’occasion de nous intéresser à la synthèse et la réactivité du 2-indolyltrifluoroborate de potassium dans les réactions de Suzuki-Miyaura. Un travail méthodologique a été réalisé dans ce sens
Cancer, one of the leading causes of death, particularly in the developed countries, represents today a major public health problem.Over the last few years, marine alkaloids represent a source of inspiration for chemists in order to obtain new anticancer drogs.For this purpose, as a part of our laboratory researches, analogues of marine alkaloids were synthesized possessing a tris-aromatic structure.We developed an original approach to synthesize these compounds formed by a central heterocycle core on wich is graft two arylic or indoles patterns with hydroxylic or hydrophilic side chains. They are related by a carbon-carbon or carbon-amine bond that generated a library of 150 original molecules.Various pharmacological analyses were carried out. The inhibition of kinases (DYRK1A, CDK5, GSK3) by our products and the evaluation of their cytotoxicity on various human cancer cell lines have been performed.Obtaining these compounds was also an opportunity to be interested in the synthesis and reactivity of potassium 2-indolyl trifluoroborate towards Suzuki-Miyaura reaction. A new methodology was developed

Les complexes de platine ont été abondamment étudiés depuis la description de l'effet trans par le chercheur russe Chernayev. Cependant, les complexes de platine contenant la pyrazine ou la pyrimidine non substituées sont rares. De nouveaux types de complexes cis et trans de platine(II) contenant des ligands mixtes, Pt(Ypy)(pz/pm)CI₂, (où Ypy =dérivé de la pyridine, pz=pyrazine et pm=pyrimidine) ont été synthétisés par la réaction de K[Pt(Ypy)Cl₃] avec (pz/pm) en milieu aqueux dans des proportions 1:1. La même synthèse dans des proportions 2:1 a conduit à des dimères où le ligand pyrazine/pyrimidine forme un pont mettant en jeu ses deux atomes d'azote dans des liaisons de coordination. Seuls les isomères trans,trans-CI₂(Ypy)Pt(µ-pz/pm)Pt(Ypy)Cl₂ ont pu être isolés. Tous les complexes ont été caractérisés par spectroscopies IR et de résonance magnétique multinucléaire (¹⁹⁵Pt, ¹H et ¹³C). La spectroscopie infrarouge (v(Pt-Cl)) ainsi que ks constantes de couplage J(¹⁹⁵Pt-¹H) et J(¹⁹⁵Pt-¹³C) donnent des informations sur la géométrie des complexes. En effet, un signal unique est observé dans la région des élongations v(Pt-CI) pour les complexes trans et deux pour ceux de configuration cis. D'autre part, les constantes de couplage ³J(¹⁹⁵Pt-¹H) sont un peu plus grandes pour les complexes de géométries cis que pour ceux de configuration trans. Les valeurs des déplacements chimiques en RMN du ¹⁹⁵Pt donnent des informations sur la densité électronique autour du platine, celles en RMN ¹H et ¹³C sur celles des ligands. L'influence de la position des groupements méthyle sur le noyau pyridine a été étudiée grâce à ces méthodes spectroscopiques. Les complexes comportant des dérivés de la pyridine substitués en 2 et en 6 montrent des résonances à plus faibles champs en RMN ¹⁹⁵Pt ce qui a été attribué à l'effet de solvant. Les signaux en RMN ¹⁹⁵Pt des monomères cis ont été observés à des champs plus élevés que ceux des analogues trans. Les dimères trans ont été observés à des champs semblables (complexes de la pyrimidine) ou un peu plus faibles (complexes de la pyrazine) que les monomères trans. Ces résultats ne plaident pas en faveur d'une rétrodonation importante Pt→N. Toutefois, les résultats en spectroscopie RMN ¹⁹⁵Pt résultent d'un ensemble de plusieurs effets électroniques, qui sont difficiles à séparer. Si donc une rétrodonation existe, elle serait faible comparativement à celle observée avec des ligands sulfoxyde ou phosphine. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Platine, Pyridine, Pyrazine, Pyrimidine, RMN, Infrarouge, Effet de solvant.