Dissertations / Theses on the topic 'Quassinoids'

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior
O presente trabalho descreve o estudo quÃmico e farmacolÃgico da casca do caule da espÃcie Simarouba versicolor, pertencente à famÃlia Simaroubaceae. A espÃcie ocorre preferencialmente em Ãreas abertas de solos bem drenados, como cerrados e caatinga. Conhecida popularmente como âpau paraÃbaâ, âmata-cachorroâ ou âsimaruba do Brasilâ, a casca do seu caule possui propriedades inseticida e antihelmÃntica. Com o objetivo de estabelecer uma possÃvel relaÃÃo extrato atividade de inibiÃÃo da enzima acetilcolinesterase (AChE). Foi realizada uma triagem dos extratos das partes (folhas, talos, Galhos, Casca do caule e Cerne) da espÃcie Simarouba versicolor, atravÃs do ensaio de Ellman. O extrato etanÃlico da casca do caule apresentou elevada inibiÃÃo da AChE, desse extrato, as fraÃÃes clorofÃrmica e acetato de etila foram identificadas como sendo responsÃveis pela inibiÃÃo da enzima. A prospecÃÃo quÃmica da fraÃÃo clorofÃrmica resultou no isolamento de trÃs compostos, uma mistura de esterÃides β- sitosterol e estigmasterol, um quassinÃide, a 11-acetilamarolida e o alcalÃide 4,5- dimetÃxicantin-6-ona. Na fraÃÃo acetato de etila foi isolado o 3-β-O-β-D-glicopiranosil sistosterol. A determinaÃÃo estrutural desses compostos foi realizada atravÃs de anÃlise espectroscÃpica pelos mÃtodos de IV, EM, RMN1H e 13C-BB utilizando tÃcnicas uni e bidimensionais e por comparaÃÃo com dados descritos na literatura. Na anÃlise qualitativa de inibiÃÃo AChE os extratos e os constituintes isolados 11-acetilamarolida e 4,5-dimetÃxicantin-6-ona apresentaram bons resultados. Os extratos tambÃm apresentaram atividade citotÃxica em trÃs linhagens tumorais testados.
The present paper describes the chemical and pharmacological study of the stem bark of the species Simarouba versicolor, which belongs to the family Simaroubaceae. The species are found, mainly in open areas of well drained soils such as cerrado and caatinga. Known popularly as âpau Paraibaâ, âmata-cachorroâ or âBrazilian simarubaâ, the bark of its trunk has insecticidal and antihelminthic properties. It aims to establish a possible extract inhibition of enzyme activity of acetyl cholinesterase (AChE) Relationship. It was accomplished a triage of the parts extracts (leaves, stems, branches, stem bark and heartwood) of the species Simarouba Versicolor by the Ellman test. The ethanol extract of stem bark showed high inhibition of AChE, from this extract, the chloroform fraction and ethyl acetate were identified as being responsible for the inhibition of the enzyme. The chemical prospect of the chloroform fraction resulted in the isolation of three compounds, a mixture of steroid β-sitosterol and stigma sterol, a quassinoid, the 11-acetylamarolide and the alkaloid 4.5-dimetoxicantin-6-one. In the ethyl acetate fraction it was isolated the 3-β-O-β-D-glucopyranosyl sitosterol. The Structure determination of these compounds was performed by spectroscopic analysis through the methods of IR, MS, RMN1H and 13C-BB using uni and bidimensional techniques and by comparison with the data reported in the literature. In qualitative analysis of the AChE inhibition the extracts and isolated constituents 11- acetylamarolide and 4.5-dimetoxicantin-6-one showed good results. The extracts also showed cytotoxic activity in three tumor lines tested.

Thesis (Ph. D.)--Ohio State University, 2005.
Title from first page of PDF file. Document formatted into pages; contains xxiii, 454 p.; also includes graphics (some col.). Includes bibliographical references (p. 246-259). Available online via OhioLINK's ETD Center

Les quassinoides sont une importante classe de produits antitumoraux dont la structure se caracterise par l'existence d'un noyau naphtopyranne qui posent un probleme de synthese difficile en raison de la presence d'un carbone quaternaire a la jonction des trois cycles. J'ai demontre qu'il etait possible de creer ce noyau par une reaction de diels-alder intramoleculaire. Cette reaction, est le premier exemple d'une reaction de diels-alder intramoleculaire dans le cas d'une cetone substituee. La realisation de cette cyclisation necessitait de disposer d'une part d'une methodologie qui rend possible la preparation des composes possedant une double liaison trisubstituee sur le cycle pyranne et, d'autre part d'un procede d'introduction d'une dienone sur la chaine exocyclique. Aucune reaction connue ne permettant de preparer ce type de molecules, j'ai resolu ce probleme: a) en mettant au point les premieres methodes de preparation des 2-ceto c-glycosides insatures par une reaction de condensation d'olefines et d'ethers allyliques sur les 2-hydroxy glycals et, b) en demontrant que dans le cas des c-glycosides il y avait addition selective du methyle lithium sur le carbonyle insature. Au cours de ce travail j'ai pu montrer que la condensation des glycals avec les ethers allyliques s'effectuait par un mecanisme de transposition 1,2. En outre la preparation de l'aglycone par des methodes classiques ne donnant pas de resultats satisfaisants j'ai mis au point un nouveau procede general de synthese des dienones ee et ez par la condensation d'un enolate de lithium avec un aldehyde insature en presence de trimethylchlorosilane. Finalement a partir du ceto c-glycoside ainsi prepare, j'ai pu demontrer qu'il etait possible d'introduire, en une seule etape, l'ensemble des centres asymetriques des cycles bcd desquassinoides avec une complete stereoselectivite

Le premier chapitre de ce mémoire décrit la synthèse racémique des vinylallènes 75, 76, 77, 78 et 79 utilisant comme réaction clé une addition S [indice] N 2 ' d'organocuprates. Le chapitre 2 présente les résultats d'une étude modèle pour la construction stéréosélective de doubles liaisons exocycliques tétrasubstituées sur un cycle à six membres par la cycloaddition [4+2] des vinylallènes synthétisés au chapitre 1. Le chapitre 3 traite du développement des stratégies inter- et intramoléculaire pour la synthèse d'un intermédiaire tétracyclique avancé des quassinoïdes.

L'introduction de ce mémoire est séparée en quatre parties majeures. La première partie présente la famille des quassinoïdes en traitant de leurs différentes structures, de leurs d'activités biologiques variées et d'un court résumé des exploits réalisés en synthèse organique concernant ce groupe de molécules. La deuxième partie présente la biosynthèse des triterpènes en plus de leurs activités biologiques et de diverses synthèses totales. La troisième partie explique tous les concepts reliés à la polycyclisation anionique qui seront utiles à la bonne compréhension de ce travail. Finalement, la dernière partie présente le projet et le but de ce qui est présenté dans ce mémoire. Le premier chapitre couvre la stratégie adoptée au cours de ce projet. Il détaille l'approche utilisée et les facteurs qui entrent en jeu, il décrit la synthèse des partenaires de première génération et il présente les résultats préliminaires de la réaction de double Michael et l'étude de réactivité effectuée avec ce système. Le deuxième chapitre traite de l'utilisation d'un nouveau réactif de Nazarov pour solutionner les problèmes de cristallinité des produits obtenus. Une stratégie utilisant une analyse par spectrométrie NOE est expliquée et les résultats par analyse de diffraction des rayons X sont présentés pour les réactifs de Nazarov de type P-cétoester. Le dernier chapitre présente la conception, l'utilisation et les résultats obtenus avec la deuxième génération de l'énone utilisée dans la réaction de double Michael. Les résultats de cyclisation avec des réactifs de Nazarov de type P-cétosulfoxyde sont aussi présentés et la stéréochimie des tricycles obtenus est assignée. Finalement, quelques projets futurs sont abordés. Cette section traite des résultats préliminaires obtenus et des nouvelles voies présentant un potentiel élevé pour la poursuite de ce proje La conclusion termine ce travail en récapitulant les résultats importants et en distillant les informations essentielles obtenus au cours de ce travail.

Les travaux présentés dans cette thèse traiteront de certains aspects relatifs aux cycloadditions anioniques, réactions mises au point dans nos laboratoires au cours des dernières années. Le premier chapitre portera sur l'étude d'un réactif de Nazarov (pour des simplifications de langage, le terme Nazarov sera utilisé pour désigner réactif de Nazarov tout au long de la thèse) bicyclique de type décalinique. La synthèse de ce Nazarov ainsi que les divers résultats de cycloaddition obtenus seront exposés et étudiés en détails [i.e. détail]. Le second chapitre, contenant une importante, portion du travail accompli, décrira les différentes tentatives imaginées dans le but de mettre au point une voie de synthèse générale des quassinoïdes basée sur une cyclisation anionique de type triple Michaël. De plus, l'utilisation d'une méthodologie de synthèse originale, rapportée dernièrement dans la littérature, nous a permis de découvrir une voie très intéressante de synthèse de composés cétoniques comportant un système tricyclique. Dans le chapitre trois, nous illustrerons les diverses observations effectuées lors de l'élaboration d'une cyclohexénone activée par un groupement nitrite. Cette cyclohexénone possède un centre quaternaire en position 4 et permet une excellente discrimination faciale pour la réaction de cycloaddition. Dans le chapitre quatre, nous discuterons d'une nouvelle approche synthétique beaucoup plus simple, visant toujours les quassinoïdes, fondée sur une cycloaddition anionique de type double Michaël impliquant un réactif de Nazarov monocyclique. Nous montrerons que nous avons obtenu des résultats très encourageants grâce à cette méthodologie. Un composé tricyclique, pouvant éventuellement servir pour une synthèse formelle de la quassine, a en effet été isolé et caractérisé par diffraction de rayons x. Cette analyse nous a permis de déterminer de manière sûre les diverses stéréochimies relatives des centres asymétriques présents sur le tricycle en question. Finalement, dans le chapitre cinq, nous discuterons des résultats obtenus dans le cadre d'une étude fondamentale portant sur la cycloaddition de double Michaël. Dans cette étude nous démontrerons, entre autres, qu'une addition de Michaël intramoléculaire simple donne pratiquement les mêmes sélectivités dans les solvants peu polaires que celles observées lors d'une cycloaddition entre un réactif de Nazarov et une cyclohexénone activée. Nous démontrerons aussi l'irréversibilité de cette réaction de Michaël intramoléculaire dans les conditions de polycyclisation anionique usuelles.

Le premier chapitre de cet ouvrage décrit les essais préliminaires tentés dans le but d'obtenir un vinylallène tétrasubstitué précurseur pour sa cycloaddition intramoléculaire.Le deuxième chapitre présente la synthèse d'un modèle complexe utilisé dans le but d'obtenir le squelette des quassinoïdes. Les différents problèmes rencontrés lors de la séquence y seront traités.Le troisième chapitre décrit la synthèse d'un petit modèle synthétisé dans le but de vérifier la viabilité de la stratégie de Diels-Aider à diènes transmissibles utilisant un vinylallène comme précurseur pour cette stratégie.Le quatrième chapitre décrit la synthèse d'un petit modèle fait dans le but de tester la réactivité d'une lactone. Cette lactone empêchant le troisième Diels-Alder intramoléculaire de se produire. Ce chapitre traite également de la stéréochimie obtenue lors des différentes études effectuées.Le cinquième chapitre décrit l'utilisation d'un connecteur silyle pour la première cycloaddition intramoléculaire avec le vinylallène et décrit les tentatives pour l'oxydation de Tamao de l'adduit obtenu. Dans ce chapitre, des séquences qui ont échoué en raisons d'incompatibilités entre les groupements protecteurs seront également présentées. Finalement, l'obtention du produit désiré et les travaux futurs menant au squelette des quassinoïdes y seront décrit succinctement.

Cette these decrit la synthese et l'etude d'une nouvelle classe de c-glycosides portant une fonction aldehydique ou cetonique sur l'aglycone. Ces molecules ont ete preparees par un procede qui permet de generer pour la premiere fois un synthon homoenolate en presence d'acides de lewis. Ces c-glycosides insatures ont ete utilises pour obtenir une serie de decahydronaphtopyranes chiraux precurseurs des quassinoides et des acides meviniques biologiquement importants. Ainsi des series de c-glycosides inedits portant une fonction dienone sur l'aglycone ont ete synthetisees. A partir de ces molecules, des derives polycycliques ont pu etre preparees par une reaction de diels-alder intramoleculaire. La comparaison de ces modeles avec les quassinoides et les acides meviniques, montre pour la premiere fois qu'il est possible d'introduire en une seule reaction l'ensemble des carbones asymetriques des trois cycles des decahydronaphtopyranes. Par ailleurs, il a ete montre que la partie glucidique des c-glycosides notamment le carbone anomerique induit un controle total de la stereochimie de la reaction de diels-alder intramoleculaire, permettant ainsi a partir d'un sucre d'une stereochimie donnee, d'aboutir a un produit naturel de structure bien determinee. Une etude structurale approfondie a l'aide de la rmn haute resolution, a permis de determiner avec precision la structure des differents isomeres obtenus

Objetivo: Avaliar o efeito da Isobruceina B como anti-hipernociceptivo e antiinflamatório, e identificar o mecanismo molecular envolvido. Métodos: Inicialmente, o efeito da IsoB sobre a hipernocicepção inflamatória do tecido plantar foi avaliada por von Frey eletrônico. Os tecidos plantares foram removidos para quantificação indireta da infiltração de neutrófilos por mieloperoxidase (MPO). Seu efeito nocicepção térmica foi avaliado em camundongos pelo teste da placa quente a 55º C. Camundongos pré-tratados com IsoB (s.c.) e tratados com carragenina (i.pl), tiveram seus tecidos plantares removidos para quantificação da liberação de citocinas TNF, IL-1? e KC/CXCL1. Para os estudos in vitro, foram utilizados macrófagos extraídos da cavidade peritoneal de camundongos naïve, pré-tratados com 3% de tioglicolato (i.p.) ou de linhagem RAW 264.7. Macrófagos peritoneais foram incubadas com lipopolissacarídeo (LPS) na presença ou ausência de diferentes concentrações de IsoB, para a quantificação da liberação das citocinas TNF, IL-1?, KC/CXCL1 e IL-10 no sobrenadante pelo método de ELISA. A produção in vitro de óxido nítrico (NO) foi indiretamente determinada pelo método de Griess. Para verificar o efeito da IsoB sobre a via do NF-kB, foram utilizados macrófagos RAW 264.7 estavelmente transfectados com um gene para expressão de luciferase dependente de NF-kB (RAW-Luc), incubados com diferentes estímulos (LPS, peptideoglicano, TNF e acetato de forbol miristato [PMA]) na presença ou ausência de IsoB. A atividade da luciferase foi detectada por meio do Luminômetro. A citotoxicidade da IsoB foi avaliada por MTT, lactato desidrogenase e ensaios de citotoxicidade pelo azul de tripan em macrófagos, in vitro. O efeito da IsoB em macrófagos, sobre a degradação o IkB-? e translocação do NF-kB (pela marcação da subunidade p65) para o núcleo e foram examinados por Western Blot de extratos nucleares e citoplasmáticos, e por Microscopia Confocal. O efeito da IsoB sobre a transcrição do RNAm do gene TNF induzido por LPS, foi avaliada por RT-PCR. Células HEK 293 transfectadas foram utilizadas para verificar o efeito da IsoB sobre a síntese de proteínas. Resultados: A IsoB inibe a hipernocicepção inflamatória, mas não tem efeito sobre a nocicepção térmica. IsoB inibiu a produção/libertação das citocinas IL-1? e KC/CXCL1 in vivo, e de TNF, IL-1?, KC/CXCL1, IL-10 e NO in vitro de forma concentração-dependente. O composto analisado também inibiu a atividade da luciferase, NF-kB dependente, por todos os estímulos testado, de forma concentração-dependente. Não foi detectada atividade citotóxica em nenhuma das concentrações testadas. A IsoB não inibe a degradação do IkB-? ou a translocação de NF-kB para o núcleo. Inesperadamente, o composto natural testado também não reduziu a transcrição de RNAm do gene TNF, porém inibiu a síntese de luciferase inespecificamente induzida. Conclusão: A redução da liberação de citocinas pró- inflamatórias, tais como TNF, IL-1? e KC/CXCL1 e da migração de neutrófilos são mecanismos envolvidos nos efeitos anti-inflamatório e anti-hipernociceptivo da IsoB. Os presentes resultados sugerem um mecanismo molecular baseado na direta inibição da síntese de proteica.
Objective: To evaluate the effect of the Isobruceina B (IsoB) as antihypernociceptive and anti-inflammatory, and identify the molecular mechanism involved. Methods: Initially the effect of IsoB upon inflammatoy hypernociception on plantar tissue was evaluated by electronic von Frey. Plantar tissues were removed for indirect quantification of neutrophil infiltration by myeloperoxidase (MPO). Its effect on thermal nociception in mice was evaluated by the hot plate test at 55 ° C. Mice pretreated with IsoB (s.c.) and treated with carrageenan (i.pl.), their tissues were removed for quantification of plantar release of cytokines TNF, IL-1? and KC/CXCL1. For in vitro studies, macrophages derived from peritoneal cavity of naive mice, pretreated with 3% thioglycolate (i.p.) or line RAW 264.7 were used. Peritoneal macrophages were incubated with lipopolysaccharide (LPS) in the presence or absence of different concentrations of IsoB for the quantification of the release of cytokines TNF, IL-1?, and IL-10 KC/CXCL1 in the supernatant by ELISA. In vitro production of nitric oxide (NO) was indirectly determined by the Griess method. To verify the effect of IsoB on the pathway of NF-kB, RAW 264.7 macrophages stably transfected with a gene to expression NF-kB-dependent luciferase (RAW-Luc) were incubated with different stimuli (LPS, peptidoglycan, TNF and phorbol myristate acetate [PMA]) in the presence or absence of IsoB. The luciferase activity was detected by the Luminometer. The cytotoxicity of IsoB was assessed by the MTT, lactate dehydrogenase and cytotoxicity assays trypan blue on macrophages in vitro. The effect of IsoB on macrophages upon the IkB-? degradation and NF-kB translocation (p65 subunit for marking) to the nucleus were examined by Western blot of nuclear and cytoplasmic extracts, and Confocal Microscopy. The effect of IsoB on the TNF mRNA gene transcription induced by LPS was assessed by RT-PCR. Transfected HEK 293 cells were used to verify the effect of IsoB on the protein synthesis. Results: IsoB inhibits inflammatory hypernociception, but has no effect on thermal nociception. IsoB inhibited the production/release of cytokines IL-1? and KC/CXCL1 in vivo, and TNF, IL-1?, KC/CXCL1, IL-10 and NO in vitro in a concentration-dependent manner. The analyzed compound also inhibited luciferase activity NF-kB-dependent for all stimuli tested in a concentration-dependent manner. Cytotoxic activity was not detected in any of the concentrations tested. The IsoB not inhibit the degradation of IkB-? or translocation of NF-kB to the nucleus. Unexpectedly, the natural compound tested neither reduced transcription of TNF mRNA, but inhibited the synthesis of luciferase induced nonspecifically. Conclusion: The reduction on release of pro-inflammatory cytokines such as TNF, IL-1? and KC/CXCL1 and neutrophil migration are mechanisms involved in anti-inflammatory and anti-hypernociceptive effects of IsoB. The present results suggest a molecular mechanism based on the direct inhibition of protein synthesis.

The first chapter of this thesis describes the synthesis of compounds 82 and 83 , precursors for a radical polycyclization reaction.The results of this radical polycyclization model are also described in detail.The second chapter presents the initial route to diene-transmissive Diels-Alder precursors based upon an aldol condensation reaction as the key step for the introduction of chirality on the dienophile tether.The third chapter explains a second route to tetracyclic quassinoid intermediates via an S[subscript N]2' organocuprate displacement on an allylic acetate, 112 .The entire synthesis of the diene-transmissive Diels-Alder precursors 137 and 138 is described. Chapter four presents the results on the two diene-transmissive Diels-Alder reactions.The results of the transformation of the various tetracycles into suitable radical cyclization precursors are also discussed.The fifth chapter describes two syntheses of chiral synthon 109 used for monocyanocuprate reactions (described in chapters 6 and 7).The synthesis of the racemic equivalent of 109 used in chapter 3 is also described. Chapter six depicts the attempted synthesis of tetracyclic quassinoid intermediates starting from (-)-quinic acid.The seventh chapter details the second-generation synthesis of tetracyclic quassinoid intermediates via (-)-quinic acid. Their diene-transmissive Diels-Alder reaction and the initial 6-exo-trig radical cyclizations based upon an [alpha]-silyl radical on tetracycles 375 and 376 are also described. An attempted 5-exo-trig cyclization of monoselenoacetal 371 is described.

Cette thèse comporte 9 chapitres divisés en deux grandes sections. La première section sera consacrée à l'approche synthétique de l'acide fusidique tandis que la deuxième section portera sur l'approche aux quassinoïdes, plus particulièrement à la brucéantine et à la quassine. La première section comportera trois chapitres: les précédents de notre laboratoire en vue de la synthèse de l'acide fusidique, l'amélioration de la synthèse existante et finalement la réaction de Diels-Aider transannulaire ainsi qu'une explication théorique basée sur des calculs des états de transitions. Dans la deuxième section nous aborderons, dans le chapitre 4, les précédents en vue de la synthèse de la brucéantine et de la quassine.Cette section comportera aussi trois approches à la quassine: premièrement le choix d'un bon synthon de départ permettant la synthèse chirale (chapitre 5), une seconde approche faisant intervenir des couplages au palladium entre quatre petits synthons (chapitre 6) et enfin une méthode nous permettant d'obtenir, d'une manière convergente, un macrocycle très bien fonctionalisé [i.e. fonctionnalisé] (chapitre 7) en vue de la réaction de Diels-Aider (chapitre 9) qui sera aussi discutée. Finalement, un nouveau phosphonate et sa méthode de synthèse très simple seront présentés ainsi que son application en synthèse (chapitre 8).

La Simalikalactone E (SkE) est un composé à fort potentiel antipaludique et anticancéreux, isolé de Quassia amara, une plante traditionnellement utilisée pour lutter contre le paludisme dans de nombreux pays tropicaux. Afin d'améliorer son rendement d'extraction, mais aussi d'acquérir des données de pharmacocinétique, deux méthodes de quantification de la SkE ont été développées et validées. La première fait appel à l'HPLC couplée à la MS utilisant un détecteur à trappe d'ion fonctionnant en mode Single Ion Monitoring. La seconde utilise l'UPLC-MS/MS utilisant un détecteur hybride trappe d'ion/triple quadripôle fonctionnant en mode Multiple Reaction Monitoring. Les limites de quantification de ces deux méthodes sont de 0,224 pour l'HPLC et 0,028 mg/L pour l'UPLC. L'application de ces deux méthodes a permis, non seulement d'identifier l'étape critique de la procédure nécessitant d'être améliorée afin d'optimiser le rendement d'isolement de la SkE, mais aussi d'examiner l'influence de différents paramètres (échelle d'extraction, nature et quantité de solvant, température, agitation et niveau de dessiccation) sur le rendement d'isolement. Des études in vitro et in vivo réalisées sur la préparation traditionnelle antipaludique à partir de feuilles de Q. Amara a permis de conclure que malgré son excellente activité antiplasmodiale, la faible teneur en SkE dans la décoction de Q. Amara ne permettait pas d'expliquer à elle seule son activité. Des composés phénoliques ont ainsi été identifiés dans la tisane (acide gallique, méthyl gallate et vitexine) et participent à cette activité. La méthode de quantification utilisant l'UPLC a également permis d'examiner le devenir de la SkE dans les fluides biologiques. Il a été démontré que la SkE n'était détectable dans le sang qu'après administration par voie intraveineuse à une concentration très faible (0,1 mg/L après 1 h) par rapport à la dose injectée, et qu'elle n'était pas détectable après administrations par voie orale ou intrapéritonéale. Il apparait de plus qu'elle est très rapidement transformée dans un fluide intestinal simulé et plus stable dans un fluide gastrique simulé. En conclusion, ce travail devrait permettre d'améliorer très nettement le protocole d'extraction de ce composé, et de déterminer ses paramètres pharmacocinétiques, notamment ses métabolites hépatiques
Simalikalactone E (SkE) is a potential antimalarial and anticancer quassinoid isolated from Quassia amara, a plant traditionally used against malaria in many tropical countries. To improve the extraction yield and acquire the pharmacokinetic data of this molecule, two methods of quantification of SkE were developed and validated. The fisrt method used HPLC coupled to MS using an ion trap analyzer operating in Single Ion Monitoring detection. The second used UPLC coupled to MS/MS using a hybrid triple quadrupole/linear ion trap mass analyzer operating in Multiple Reaction Monitoring. The lower limits of quantification of these two methods were 0. 224 and 0. 028 mg/L for HPLC and UPLC, respectively. The application of these two methods allowed, to indentify the critical steps of the process requiring further improvement to optimize the SkE isolation yield and also the influence of different parameters such as the extraction scale, the nature and quantity of solvents, the temperature, the agitation and the drying process. In vitro and in vivo studies were realized on the traditional antimalarial preparation obtained from Q. Amara leaves. They permitted to conclude that despite a strong antimalarial activity, SkE alone couldn't be responsible for the activity because of its very low content in the traditional decoction. Phenolic compounds (gallic acid, methyl gallate and vitexine) were therefore identified in the traditional decoction and have been found to be involved in the antimalarial activity of this preparation. The quantification methods were also used to examine the fate of SkE in biological fluids. This compound was only detectable in the blood after intravenous administration route and in a very low concentration (0. 1 mg/L 1 hour after administration) compared to the given dose. SkE was not detectable after oral or intraperitoneal administration routes. Moreover, it was found that SkE was very quickly transformed in simulated intestinal fluid and more stable in simulated gastric fluid. In conclusion, thanks to the two quantification methods, this study paves the way for improving the extraction protocol, and the research for active metabolites of this very promising drug

Le premier chapitre de cette thèse traite de l'étude des trois premières cycloadditions de Diels-Alder à diènes transmissibles avec un groupement ester en C12. On y retrouve entre autre une cycloaddition [4+2] intramoléculaire sur un vinylallène tétrasubstitué et une réaction d'hétéro Diels-Alder à demande inverse d'électrons suivie d'une réaction de décarboxylation pour générer un triène en conjugaison croisée. La discussion se concentre principalement sur le développement d'une réaction d'hétéro Diels-Alder à demande normale d'électrons avec des diénophiles de type C=X.Le second chapitre présente une légère modification à la stratégie développée au chapitre 1. Une séquence synthétique mettant en vedette une réaction d'aldol de Mukaiyama vinylogue syn - et [gamma]-sélective ainsi qu'une quatrième cycloaddition [4+2] intramoléculaire permet la formation du squelette tétracyclique des quassinoïdes C-20.Le troisième chapitre décrit tous les efforts dans le but d'effectuer une synthèse non racémique du squelette tétracyclique des quassinoïdes C-20. Une étude de l'impact de certains groupements protecteurs sur une ouverture S N 2' d'un époxyde propargylique par un vinylcyanocuprate est incluse dans ce chapitre. Une synthèse d'un époxyde 1,1-disubstitué non racémique impliquant une réaction de dihydroxylation asymétrique de Sharpless y est également présentée.Le quatrième et dernier chapitre présente une étude expérimentale et théorique sur la thione dérivée de l'acide de Meldrum comme hétérodiénophile. Les plus grands effets de polarisation de cette thione conduisent à une meilleure régiosélectivité dans sa cycloaddition avec l'isoprène, et ce, comparativement à trois autres thiones analogues. La plus grande demande stérique de la thione dérivée de l'acide de Meldrum affecte davantage la régiosélectivité des cycloadditions avec des 1,3-diènes substitués en position Cl, et ce, comparativement à son analogue acyclique. Un nouveau mécanisme non concerté sans précédent a été découvert pour les réactions impliquant des [alpha], [alpha]-dioxothiones comme diénophiles.

Les juvéniles de second stade des nématodes du genre Meloidogyne sont capables de migrer dans le sol d'au moins 50 cm pour atteindre, en 7 jours, les racines d'une plante hôte. Les migrations verticales sont plus rapides et plus importantes que les migrations horizontales. Les racines d'une plante hôte, comme la tomate, provoquent une attraction des juvéniles de Meloidogyne javanica. Les plants ou les racines excisées de tomate laissent, dans le sol ou la gélose qui ont servi à leurs cultures, des substances qui causent l'attraction et l'activation du déplacement de ces juvéniles. L'attraction est fortement réduite lorsque la physiologie de la plante est modifiée par un éclairement permanent. La texture du sol influence très fortement les migrations des juvéniles de Meloidogyne incognita. Le nombre de juvéniles capables de migrer vers des racines hôtes diminue lorsque le pourcentage de particules fines (argiles et limons) augmente ; aucune migration sur 20 cm n'est observée lorsque le sol contient plus de 30% de particules fines. Cependant, la présence des argiles est nécessaire pour que les migrations s'effectuent ; aucune migration ne se produit dans du sable de silice, mais les migrations ont lieu lorsque 5 ou 10% d'argiles sont mélangés à ce sable. La température influence les migrations. Les migrations des juvéniles de Meloidogyne incognita (espèce des régions tropicales et tempérées chaudes) commencent vers 18°C et atteignent leur maximum à partir de 22°C. Les juvéniles d’une espèce de régions plus froides Meloidogyne hapla ont la capacité de migrer à plus basse température que ceux de l’espèce des régions chaudes. Les sels minéraux ont un effet répulsif sur les juvéniles de Meloidogyne. Placés dans un gradient de sels minéraux ces juvéniles migrent vers la zone la moins concentrée en sels. La sensibilité de leurs organes de perception est très grande, ils peuvent s’orienter dans des gradients de concentrations créés par des solutions dont la concentration est comprise entre 0,26 et 10 x 10⁻³/M1. Il est possible de réduire très fortement l’infestation des racines d’une plante hôte par les Meloidogyne en limitant les migrations des juvéniles. Ainsi , les quassinoïdes (lactones polycycliques) extraits de Hannoa undulata et de H. Klaineana stoppent les déplacements des juvéniles de M. Javanica lorsque leur concentration dans la solution de sol est égale ou supérieure à 5 ppm
Second stage juveniles of Meloidogyne ore capable of moving at least 50 cm and penetrating host roots within 7 days. Vertical migrations are faster and greater than horizontal migrations. Juveniles of Meloidogyne javanica are attracted towards host plant roots. Soil and agar from tomato plant culture, germinatlng tomato seeds and root culture attract juveniles of M. Javanica. In addition, movement of juveniles is more important in soils which have supported plant growth. Soil texture influences the migration of Meloidogyne incognito. In natural soils the percentage of juveniles migrating 20 cm decreases when the percentage of clay and silt increases ; no migration is observed when the soil contains more than 30% clay plus silt. However, the clay particles appear to have a function in attracting nematodes over large distances. No migration occures in pure silica sand ; when 5 or 10% of clay are mixed to silica sand 34 and 26%, respectively of the juveniles are able to migrate 20 cm. Temperature influences migrations. The migrations of M. Incognito begin at about 18°C and reache a maximum at 22°C. Juveniles of Meloidogyne hapla have the ability to migrate at lower temperatures than M. Incognita juveniles. Mineral salts exhibit a repulsive effect on Meloidogyne juveniles. Placed in a gradient of mineral salts, these juveniles move preferentiolly towords the region having the lower salt concentration. These nematodes possess sense argons which allow them to orient their movements over gradients of salts created in agar by salt solutions at 0,26 and 10 x 10⁻²M/1. A method of control of Meloidogyne using chemicals which stop their migration is possible. Polycyclic lactones extracted from Hannoa undulata and Hannoa klaineana prevent invasion of tomato roots by stopping movement of javanica juveniles when they are in concentration of 5 ppm in the soil water

In this thesis, a review concerning pentacyclic quassinoid total syntheses from 1990 to 2005 and structure activity relationship is presented.
Synthetic studies towards pentacyclic quassinoids, namely (-)-samaderine E and (-)-samaderine Y from (S)-(+)-carvone are described. Total synthesis of (-)samaderine Y was accomplished in 21 steps with 1.1% overall yield in which the synthesis was based on a C→CE→ABCE→ABCDE ring annulation sequence. The crucial points included: (1) a regioselective allylic oxidation to functionalize C ring; (2) a stereoselective epoxymethano bridge formation; (3) an intramolecular Diels-Alder reaction resulting in the construction of AB ring; (4) an intramolecular aldol reaction for the construction of D ring; (5) a regioselective allylic oxidation and an alpha-keto acetoxylation to functionalize the A ring.
Yeung Ying-yeung.
"June 2005."
Adviser: Tony K. M. Shing.
Source: Dissertation Abstracts International, Volume: 67-07, Section: B, page: 3811.
Thesis (Ph.D.)--Chinese University of Hong Kong, 2005.
Includes bibliographical references (p. 172-178).
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Abstract in English and Chinese.
School code: 1307.