Dissertations / Theses on the topic 'Racemique'

Ce memoire traite de la synthese de pyrrolidines diversement substituees en serie optiquement active. Le premier chapitre est consacre a une revue de la litterature concernant la preparation de ce type de composes. Le deuxieme chapitre decrit l'obtention de pyrrolidines 2-monosubstituees et 2,3-disubstituees par reaction tandem hydroboration - cyclisation. Diverses voies d'acces aux alcools homoallyliques de stereochimie controlee sont utilises. Transformes en azides, ils sont traites par un organoborane. La cyclisation par reaction d'alkylation reductrice permet la creation du cycle azote. Le dernier chapitre aborde une approche differente permettant d'acceder aux pyrrolidines 2-substituees et aussi aux piperidines 3-substituees. La reaction d'homologation de matteson constitue l'etape cle de cette approche.

Ce memoire traite de la synthese et de la reactivite des beta-aminoaldehydes optiquement actifs substitues en beta. Apres un rappel bibliographique sur la synthese des beta-aminoaldehydes, nous decrivons une nouvelle voie d'acces, en serie non racemique, aux n-boc-beta-aminoaldehydes a partir des alpha-aminoacides via la reduction partielle des n-boc-beta-aminonitriles correspondants. Dans la seconde partie, la reactivite de ces aldehydes est testee vis a vis de reactifs organometalliques et de phosphoranes. L'addition d'organometalliques aux n-boc-beta-aminoaldehydes conduit aux 1,3-aminoalcools 1,3-disubstitues. Parmi les reactifs testes, de facon remarquable, les cuprates additionnent les n-boc-beta-aminoaldehydes avec une bonne diastereoselectivite. L'utilisation d'allyle et de vinyle magnesiens permet, par ailleurs, l'obtention de 1,3-aminoalcools allyliques et homoallyliques optiquement actifs. L'addition d'un methoxycarbonylmethylenephosphorane conduit aux esters alpha, beta insatures correspondants. L'hydrogenation de ces composes conduit aux delta-aminoacides, puis aux piperidin-2-ones 6-substituees, alors que la reaction de diels-alder permet de preparer un precurseur de cycle hydroisoquinoline 3-substitue.

Ce memoire traite de la synthese et de la reactivite de boronates vinyliques fonctionnalises, eventuellement non racemiques. Dans la premiere partie, un rappel bibliographique decrit les differentes voies d'acces aux acides et esters boroniques vinyliques ainsi que leur interet en synthese organique. La seconde partie est consacree a la synthese des alcools allyliques 7 par deux voies differentes. La premiere voie d'acces consiste a l'hydroboration des alcools propargyliques commerciaux proteges 117 par le pinacolborane 36. La deprotection des composes 108 par l'acide citrique dans le methanol conduit aux alcools allyliques 7. L'oxydation de l'alcool 7a par le chlorochromate de pyridinium conduit au -formyle boronate de vinyle 6. L'aldehyde 6 condense avec les organozinciques permet un acces general aux alcools allyliques 7. Ceci constitue la seconde voie d'acces a ces composes 7. Dans la troisieme partie, nous avons decrit l'oxydation des alcools allyliques 7 par le pcc, conduisant ainsi aux cetones , insaturees 8. La reduction enantioselective des cetones 8 par le (-)-diisopinocampheylchloroborane 141 conduit aux alcools allyliques chiraux 7'. La reduction de l'alcool allylique 7'b suivie de l'oxydation de la liaison carbone-bore par h#2o#2 en milieu basique donne le butane-1,3-diol de configuration absolue s. Les alcools allyliques sont donc de configuration absolue s et sont obtenus avec des exces enantiomeriques superieurs a 98%. La quatrieme partie est consacree a la reaction de substitution nucleophile allylique catalysee par le tetrakis (triphenylphosphine) palladium (o) pd (pph#3)#4. Apres un rappel bibliographique sur la regio et la stereoselectivite de la reaction de substitution nucleophile allylique, nous avons realise cette reaction sur les substrats racemiques 9 et 211 puis sur l'acetate optiquement actif 9'b derive de l'alcool 73. La substitution par l'azoture de sodium et les carbanions maloniques conduit respectivement aux composes 213 et 216. En serie non racemique, la substitution nucleophile allylique du boronate vinylique 9'b par nan#3 et l'anion du malonate de dimethyle conduit respectivement aux composes 217 et 218. La reduction de 217 permet d'obtenir l'amine primaire allylique chirale 219 qui est oxydee pour donner le 3-amino-butane-1-ol optiquement actif de configuration absolue s. Le mesylate 223 obtenu a partir de l'alcool allylique 222 est traite par l'anion du dimethylmalonate pour donner le compose 224. 224 et 221 ont des pouvoirs rotatoires de signe oppose, ce qui permet de determiner sans ambiguite la configuration absolue du carbone asymetrique. La reaction de substitution nucleophile allylique catalysee par les complexes du palladium a lieu avec retention de configuration du carbone asymetrique du compose 9'b. Les produits de ces reactions de substitution nucleophile sont obtenus avec des exces enantiomeriques superieurs a 98% montrant ainsi une excellente stereoselectivite. Un vinylogue d'ester -aminoboronique 230 est obtenu. Il s'agit du premier terme d'une nouvelle famille de composes dont l'activite biologique sera interessante a evaluer. Enfin, une reaction d'elimination par le pd(pph#3)#4 du boronate 9b conduit a un boronate de dienyle 231

La premiere partie de cette these est un rappel bibliographique qui presente, de facon non exhaustive, la synthese de metalloporphyriniques chirales (fe, mn) et leur utilisation dans l'epoxydation d'olefines, l'hydroxylation des alcanes et la sulfoxydation des sulfures organiques. Ces catalyseurs representent des modeles pour le cytochrome p450. Dans la seconde partie de ce memoire, nous avons decrit la synthese d'une nouvelle porphyrine chirale par couplage du chlorure de l'acide de mosher optiquement actif avec les quatre atropoisomeres de la tetra (o-aminophenyl) porphyrine. Cette reaction conduit a l'obtention de quatre atropoisomeres chiraux qui ont ete caracterises, grace a la sonde cf#3 portee par le carbone asymetrique, en rmn #1#9f. Les resultats rmn #1#9f sont en parfaite correlation avec les elements de symetrie de ces quatre atropoisomeres. La troisieme partie comporte quatre points essentiels: l'insertion du ruthenium dans la porphyrine chirale est effectuee a 180c sans racemisation des centres asymetriques; la stabilite a l'air des quatre atropoisomeres du ru#i#it(o-nhmtpa)pp(co)(thf) permet de les separer sur plaques de gel de silice. La caracterisation est effectuee par rmn #1#9f et rmn #1h; la reconnaissance chirale de phosphines racemiques par des porphyrines actives du ruthenium (reaction cinetique et reaction thermodynamique); la structure cristallographique de l'atropoisomere ru#i#it(o-nhmtpa)pp(co)(thf), utilise pour la reconnaissance chirale cette structure devrait nous permettre de modeliser l'approche de la phosphine. Le quatrieme chapitre concerne la preparation et la caracterisation du ruthenium trans dioxo ru#v#i(o)#2t(o-nhmtpa)pp. Son utilisation pour l'oxydation de la phosphine p(me)(ph)(ch#2ph) a permis d'etudier le mecanisme et la stereochimie du transfert d'oxygene

Les alcools chiraux (2-alcools) sont des molecules amphiphiles a chaine unique dont le groupement hydrophile est greffe sur le second carbone de la chaine aliphatique. Les deux principaux parametres gouvernant l'organisation cristalline a deux et a trois dimensions sont la longueur de chaine et la chiralite. A trois dimensions les temperatures de fusion des melanges racemiques dependent fortement de la parite de la chaine alors que ce n'est pas le cas pour les enantiomeres purs. Ces differences proviennent des structures cristallines. Les racemiques sont des racemates comprenant probablement du desordre : les molecules s'organisent sous forme de bicouches, structures analogues a celles d'autres molecules lineaires achirales. Les chaines paires imposent une inclinaison des molecules par rapport a la normale au plan des tetes polaires alors que ce n'est pas le cas pour les impaires. Les structures des enantiomeres sont analogues entre elles mais sont atypiques pour des molecules amphiphiles : elles consistent en un empilement de monocouches et les chaines sont inclinees pour tous les composes. Elles sont donc polaires. Les systemes bidimensionnels sont des monocouches formees a partir d'une goutte deposee a la surface de l'eau qui sert de reservoir de matiere. La parite de la chaine n'affecte pas la structure cristalline : c'est une phase hexagonale rotateur pour les plus courts (<17 carbones). Ce resultat est valable aussi bien pour les racemiques et les enantiomeres que pour des melanges chiraux intermediaires. La chiralite influence peu l'organisation bidimensionnelle mais induit une diminution de la rigidite des monocouches au voisinage de la fusion pour les melanges autres que 50/50. Les 2-alcools courts forment des solutions solides a la surface de l'eau. Le 2-heptadecanol est un cas particulier : le racemique presente une transition d'une phase hexagonale vers une hexagonale distordue avec les molecules penchees de 10\ par rapport a la normale a l'interface alors qu'aucune transition n'est observee pour l'enantiomere pur. La comparaison des systemes 2d et 3d montre que la parite de la chaine joue un role sur l'organisation cristalline a trois dimensions seulement et que la discrimination chirale conduit a un comportement de type heterochiral a deux comme a trois dimensions.

Il existe une grande diversite de bases optiquement actives capables d'intervenir comme agents de dedoublement vis a vis d'acides racemiques. Par contre, le choix d'acides comme agents de dedoublement pouvant former des sels cristallins avec les amines racemiques reste tres limite. L'acide tartrique et ses derives ainsi que les acides mandelique et camphorsulfonique sont les acides chiraux du commerce les plus largement utilises. Dans le but de valoriser chimiquement les sous-produits de l'industrie laitiere, notre laboratoire a trouve une nouvelle utilisation de derives peu couteux de l'acide (s)-lactique. Ainsi, un phenylcarbamate de l'acide (s)-lactique naturel appele acide carbamalactique a-t-il ete synthetise par traitement du (s)-lactate d'ethyle par le phenylisocyanate suivi d'une saponification. Ce nouvel acide a ete utilise pour le dedoublement de quelques amines racemiques. Dans le but d'obtenir une meilleure cristallisation et ainsi un meilleur dedoublement, nous avons alourdi l'acide carbamalactique en greffant divers substituants sur le groupe phenyle. Trois nouveaux acides, les acides (s)-(-)-2-(3,4,5-trimethoxyphenylcarbamoyloxy)propionique (i), (s)-(-)-2-(4-chlorophenylcarbamoyloxy)propionique (ii) et (s)-(-)-2-(4-nitrophenylcarbamoyloxy)propionique (iii) ont ete synthetises. Nous avons effectue avec succes plusieurs dedoublements d'amines racemiques a l'aide de ces acides. Deux nouvelles oxazolidinediones qui sont des residus de saponification des phenylurethanes dans la synthese des acides (i) et (ii) ont ete isolees

Ce travail de these porte sur l'elaboration de methodes d'acces aux -aminoesters ,-satures et ,-dihydroxyles, a partir de nitrones. L'addition nucleophile de 3-lithiopropiolates d'alkyle sur ces dernieres constitue la reaction-clef des differentes strategies employees. Au cours de ce travail, nous avons mis au point une methode de synthese rapide et efficace de -aminoesters. L'application de cette strategie de synthese a la nitrone derivee du (s)-glyceraldehyde a permis d'acceder de facon stereoselective au (s)-vigabatrin, compose actif du sabril, medicament largement utilise dans la prevention des crises d'epilepsie. Nous avons ensuite developpe une voie de synthese efficace d'esters -(n-boc)amino-,-dihydroxyles, a partir de nitrones protegees par le groupement 2,4-dimethoxybenzyle. Son application nous a permis de realiser les premieres syntheses racemiques des chaines laterales des agents antitumoraux pm-94128 et y-05460m-a. Enfin, la derniere partie de ce travail de these a ete axee sur la synthese stereoselective de la partie diaminopentol de la zwittermycine a, un aminopolyol possedant d'importantes proprietes antibiotiques et antifongiques. Nous avons ainsi prepare trois diastereoisomeres, sous forme protegee, de cette partie diaminopentol.

Cette these reporte l'etude de la reactivite d'epoxy ethers trifluoromethyles vis-a-vis d'amines, en particulier des amines primaires via les amidures d'aluminium, et des amines aromatiques secondaires, dont fait objet la premiere partie. L'ouverture nucleophile des epoxy ethers par un amidure d'aluminium, derive d'une amine primaire et du trimethylaluminium, conduit aux -amino alcools anti apres reduction stereoselective, sous controle par chelation, des amino cetones intermediaires. L'ouverture nucleophile des epoxy ethers par des derives n-alkyles de l'aniline, conduit a la formation regioselective d'indolin-3-ols 3-trifluoromethyles, stables, par cyclisation electrophile de type bischler des amino cetones intermediaires. L'hexafluoroisopropanol, comme solvant de la reaction, favorise l'ouverture de l'epoxy ether et accelere l'etape de cyclisation. La deshydratation des indolin-3-ols permet d'obtenir les indoles 3-trifluoromethyles, stables, tres peu decrits dans la litterature. Dans la seconde partie, plusieurs voies ont ete explorees pour synthetiser des -amino alcools trifluoromethyles homochiraux. L'aminohydroxylation asymetrique de sharpless s'est averee peu efficace dans le cas des olefines trifluoromethylees : une mauvaise chimio et regioselectivite, ainsi qu'une faible enantioselectivite sont observees. Nous avons alors envisage la synthese stereoselective de -amino alcools anti homochiraux par ouverture nucleophile, avec un amidure d'aluminium, d'epoxy ethers non racemiques. Ceux-ci ont pu etre obtenus, avec une bonne enantioselectivite, par epoxydation asymetrique de jacobsen d'ethers d'enol trifluoromethyles. L'ouverture, par un amidure d'aluminium chiral, des epoxy ethers chiraux substitues par un phenyle, a conduit, sans racemisation de l'amino cetone intermediaire, aux -amino alcools homochiraux anti.

L'etude de complexes de trimethylenemethane (tmm) fer-tricarbonyle dans l'optique d'applications en synthese organique a ete entreprise. Des cations pentadienyliques croises fer-tricarbonyle ont ete observes par spectroscopie ir en solution. Ces complexes, intermediaires dans des reactions de substitution nucleophile d'alcools de tmm ou d'isoprenols fer-tricarbonyle, existent sous une forme cationique eta5-coordonnee a l'entite fer-tricarbonyle mais peuvent conduire a une forme neutre eta3-allylique. Un complexe diphenyle eta3-allylique a liaison ferperchlorate a ete caracterise par diffractometrie aux rayons x. Comme il reagit avec des nucleophiles sans aucune activation suplementaire, il represente un equivalent synthetique isole d'un cation de structure eta5. Consecutive a l'oxydation d'un ligan co en co#2, la reaction de cyclisation de complexes de tmm fer-tricarbonyle a chaine laterale dienique ou enonique permet l'acces a des produits diquinaniques ou des complexes bis-pi-allyliques fer-dicarbonyle, mais seulement dans une certaine mesure dont les limites ont ete precises. Deux methodes de dedoublement en enantiomeres purs de complexes de tmm fer-tricarbonyle ont ete mises au point. Une gamme de complexes de haute purete optique a ete preparee, tirant notamment profit de la bonne separation d'amides diastereomeres par simple chromatographie sur colonne de silice. La synthese d'un complexe bis-pi-allylique sous forme de ses deux antipodes optiques a montre que les cations pentadienyliques croises reagissent stereospecifiquement sous leur forme eta5-coordonnee.

L'addition d'enamines sur des cyclopropenes electrophiles gem-dimethyles conduits aux cetones alpha -cyclopropylees attendues mais aussi a des produits de cycloaddition. Ces cycloadduits conduisent par traitement acide a des cyclopentenes gem-dimethyles. L'obtention et la reactivite de ces composes ont ete etudiees pour modeliser l'acces a des triquinanes naturele. Ainsi l'hirsutene et le silphinene ont ete synthetises. Les syntheses d'autres triquinanes naturels (acide pentalenique, pentalene et corioline) ont ete ebauchees

Ce travail est divise en deux parties qui sont la synthese d'acides -aminophosphoniques racemiques et optiquement actifs, et la synthese enantioselective de 1-methylcarbapenemes par cyclisation a l'aide des complexes -allyliques du palladium. - les acides amines phosphoniques, analogues des acides amines carboxyliques, ont souvent presente d'interessantes proprietes biologiques (antibiotiques, inhibiteurs d'enzyme, herbicides, fongicides, neurotransmetteurs. . . ) et ont constamment incite les chercheurs a developper de nouvelles voies de synthese. L'utilisation de bases de schiff derivees de l'aminomethylphosphonate de ditertiobutyle (h#2n-ch#2-po(oet)#2), hydrolysables dans des conditions douces, nous a permis apres alkylation, d'acceder a de nombreux acides -aminophosphoniques naturels ou exotiques possedant des chaines laterales fonctionnalisees variees. Une methode pratique et efficace d'alkylation a ete developpee en serie racemique par catalyse en transfert de phase. Les acides aminophosphoniques optiquement actifs ont ete obtenus par alkylation de bases de schiff chirales dans des conditions classiques. L'utilisation du camphre comme copule chirale a conduit aux composes alkyles avec de tres bons rendements et une stereoselectivite allant jusqu'a 95%. - les 1-methylcarbapenemes sont des antibiotiques tres efficaces proches des penicillines et des cephalosporines. Ces composes jouent un role important dans la therapie antibacterienne grace a leur large spectre d'activite associe a des niveaux de toxicite negligeables. Nous avons pu montrer que l'utilisation des complexes -alyliques du palladium permettait de former de facon tres efficace le cycle a cinq chainons de ces composes bicycliques. Deux voies de synthese ont ete developpees ou la stereochimie du methyle en position , necessaire a l'activite biologique, a ete controlee avant ou apres formation du systeme bicyclique

Ce travail decrit la synthese regiospecifique et l'etude des proprietes physico-chimiques de 15 nouvelles familles de glucidoamphiphiles de type x-o-alkyle derives de l'erythritol, de threitol, de glycerol et de ribitol dans lesquels x designe la position du groupement o-r sur le substrat glucidique. Dans une premiere partie, nous decrivons la synthese de derives racemiques d'erythritol, de threitol et de glycerol pour lesquels nous avons mis au point des strategies de syntheses regiospecifiques afin d'obtenir des composes monoalkyles en position primaire ou secondaire. Dans l'objectif de realiser une etude comparative des proprietes mesophasiques des derives racemiques et optiquements purs, nous decrivons dans une deuxieme partie la synthese des analogues optiquement purs de configuration d. A cette fin, nous avons mis au point des strategies de synthese originales, a partir d'un substrat commun : le d-xylose. Nous nous sommes bases sur la configuration des carbones c-2 a c-4 de ce pentose naturel qui apres : - fonctionnalisation et coupure oxydative de la liaison c-1,-c-2, conduit aux d-threitols ; - inversion de configuration du carbone c-3-oh et coupure oxydative de la liaison c-1, c-2 conduit aux d-erythritols ; - fonctionnalisation et coupure oxydative des liaisons c-1, c-2 et c-2, c-3, conduit aux d-glycerols. L'un des intermediaires de cette sequence (5-o-n-alkyl-1,2-o-isopropylidene--d-ribofuranose) a permis d'obtenir aussi les 5-o-r-d-riboses et les 5-o-r-d-ribitols, un autre intermediaire (3-o-n-alkyl-5-o-benzyl-d-ribofuranose) a permis d'obtenir les 3-o-r-d-riboses et les 3-o-r-ribitols. Dans la troisieme et derniere partie, l'etude des caracteristiques amphiphiles telles que cmc, hlb et temperatures de transitions de phases thermotropes et lyotropes, a montre que ces parametres dependent du nombre de groupements hydroxyle et de la longueur de la chaine alkyle mais principalement de la configuration du substrat et de la position de la queue hydrophobe sur ce dernier. Nous avons egalement trouve des differences significatives au niveau des temperatures de transition de phases thermotropes et lyotropes entre les derives racemiques et les derives optiquement purs.

Depuis bien une dizaine d'annees, une des activites de notre laboratoire est le developpement de nouvelles methodologies de synthese en vue d'acceder efficacement a une famille de composes particuliers que sont les bakkanes. Ils sont caracterises par la presence d'un squelette hydrindanique et d'une spiro, methylene, butyrolactone qui est a l'origine des activites biologiques tres diverses des bakkanes. Notre laboratoire avait developpe une approche souple et efficace des spirolactones hydrindaniques. Elle avait permis la synthese du ()- et du (+)-bakkenolide-a, du ()-homogynolide-b, du ()- et du (-)-homogynolide-a et du ()-palmosalide-c mais s'est averee infructueuse pour la synthese du 9-acetoxyfukinanolide. Au cours de ce travail, nous avons realise les premieres syntheses du ()- et du (-)-9-acetoxyfukinanolide avec une totale stereoselectivite. Notre strategie fait intervenir 3 etapes cles dont la formation du squelette hydrindanique par expansion de cycle, la formation de la spirolactone par cyclisation radicalaire d'un -cetoester propargylique par le mn(iii) et une reaction de retroaldol-aldolisation qui permet d'acceder a la stereochimie des bakkanes naturels. A partir d'un intermediaire cle de cette synthese, nous avons pu acceder rapidement au dihydrofukinolidol, bakkane non naturel, intermediaire central des bakkenolides difonctionnalises. Ce travail nous a permis par ailleurs, de developper une nouvelle methodologie de formation d'-acyl, methylene, butyrolactones par cyclisation radicalaire de -cetoesters propargyliques obtenus par transesterification en milieu neutre de -cetoesters methyliques.