Academic literature on the topic 'Radiothérapie FLASH'

De nos jours, plus de 50% des patients porteurs de tumeur bénéficient d’un traitement de radiothérapie. Malgré de récentes avancées technologiques augmentant de la précision des traitements, la radiothérapie encéphalique induit toujours des effets secondaires invalidants et irréversibles. Ce constat justifie le développement de nouvelles techniques de radiothérapie. Des études précliniques réalisées sur l’irradiation FLASH ont montré la possibilité de maintenir un effet anti-tumoral tout en réduisant drastiquement les effets secondaires sur le tissu sain. Cet effet a été appelé « l’effet FLASH ». Cette technologie consistant à délivrer des doses à des débits supérieurs à 40 Gy/s a généré un intérêt important pour l’augmentation de l’index thérapeutique de la radiothérapie.Ce travail de thèse vise à étudier l’effet anti-tumoral de l’irradiation FLASH sur des modèles précliniques de glioblastome, tout en évaluant ses effets sur le tissu cérébral sain. Des modèles murins de glioblastome sous-cutané, orthotopique et transgénique ont été développés et irradiés grâce à un prototype d’accélérateur linéaire d’électrons délivrant une irradiation FLASH ou conventionnelle. De plus, des modèles murins d’irradiation encéphalique ont été mis au point afin d’investiguer les effets cellulaires et les altérations fonctionnelles induites par l’irradiation FLASH. La division cellulaire et la structure neuronale dans l’hippocampe ont été évaluées, ainsi que des aspects plus physiopathologiques comme la neuroinflammation ou l’astrogliose. Un panel de tests cognitifs a également été utilisé afin d’étudier les altérations cognitives induites par l’irradiation encéphalique. Enfin, les évènements physico-chimiques engendrés par l’irradiation FLASH et plus particulièrement le rôle de la consommation de dioxygène lors de l’irradiation, ont été analysés afin d’élucider les mécanismes qui supportent l’effet FLASH.Dans tous les modèles étudiés, l’irradiation FLASH a présenté un effet anti-tumoral au minimum similaire à celui de l’irradiation conventionnelle. Les modèles d’irradiation encéphalique ont montré une innocuité de l’irradiation FLASH sur le tissu cérébral sain, avec une absence de déficits cognitifs pour des débits de dose supérieurs à 100 Gy/s, couplée à une absence d’altération de la division cellulaire et de la structure neuronale dans l’hippocampe, une absence de neuroinflammation et d’astrogliose. De plus, des résultats similaires ont été observés avec l’utilisation de rayons X délivrés à ultra-haut débit par un rayonnement synchrotron. Sur le plan mécanistique, la réversion des effets protecteurs de l’irradiation FLASH par l’induction d’une hyperoxie, l’absence d’effet de l’anoxie sur l’effet anti-tumoral et la production de moins de radicaux libres souligne le rôle primaire du dioxygène dans l’effet FLASH.L’ensemble de ces résultats illustre la possibilité d’augmenter l’index thérapeutique de la radiothérapie en utilisant l’irradiation FLASH. En effet, cette nouvelle technologie permet de préserver le tissu sain contre les toxicités radio-induites lorsque l’irradiation est délivrée à des débits supérieurs à 100 Gy/s, tout en gardant un effet anti-tumoral équivalent à l’irradiation conventionnelle. D’après ces résultats précliniques et un transfert clinique dans un futur proche, l’irradiation FLASH pourrait devenir une technique de choix dans le traitement des tumeurs par radiothérapie
Nowadays, more than 50% of cancer patients can benefit from a radiation-therapy treatment. Despite important technological advance and dose delivery precision, encephalic radiation-therapy still induces large and irreversible side effects in pediatric and adult cancer patients, justifying the urge to develop new radiation-therapy techniques. Preclinical studies on FLASH irradiation (FLASH-RT) showed a possibility to efficiently treat the tumors, without inducing drastic side-effects on the normal tissue, by increasing the dose-rate over 40 Gy/s. This so called “FLASH effect” set off an important interest in this new irradiation technology to increase the therapeutic ratio of radiation-therapy.This PhD work aimed at investigating the antitumor effect of FLASH-RT on brain tumor models along with the assessment of the ultra-high dose-rate irradiation effects on the normal brain tissue. In this context, subcutaneous, orthotopic and transgenic glioblastoma murine models were used to investigate the curative effect of FLASH irradiation delivered with an experimental LINAC available at the CHUV, and able to deliver both conventional and FLASH irradiation. Moreover, murine models of whole brain irradiation were developed to investigate the radiation-induced cellular and functional alterations at early and late time-points post-FLASH-RT. These models were used to decipher the cellular effectors involved in the brain’s radiation response including hippocampal cell-division and neuronal responses but also more physio pathological aspects as radiation-induced reactive astrogliosis and neuroinflammation. A panel of well-defined cognitive tests was also developed to investigate the radiation-induced cognitive alterations. Eventually, the physio-chemical primary events induced by FLASH-RT, and particularly the role of dioxygen consumption, were investigated to decipher the mechanisms that underlie the FLASH effect.In all investigated tumor models, FLASH-RT displayed an efficient antitumor effect at least similar to the conventional irradiation. The whole brain irradiation models showed an innocuousness of FLASH-RT on the normal brain tissue, with an absence of cognitive deficit several months after irradiation at dose-rates above 100 Gy/s, coupled with a preservation of hippocampal cell division and neuronal structure. This protection was also observed at the physio pathological level with an absence of astrogliosis and neuroinflammation. Moreover, these results were reproduced with ultra-high dose-rate X-Rays delivered with a synchrotron light source. On the mechanistic side, the reversion of the protective effects of FLASH-RT by hyperoxia, and the absence of effect of anoxia on the antitumor effect, along with a decreased ROS production underlies the primary role of dioxygen consumption during ultra-high dose-rate irradiation.Altogether, these unique results depict the possibility to increase the therapeutic index of radiation-therapy by the use of FLASH-RT. Indeed, this new irradiation technology preserves the normal brain tissue from radiation-induced toxicities by increasing the dose-rate over 100 Gy/s, while keeping an antitumor effect equivalent to the conventional dose-rate irradiation. According to these preclinical results and an upcoming clinical translation, FLASH-RT might become a major contributor to the cancer treatment by radiation therapy

La radiothérapie à Ultra-Haut Débit de Dose (RT-UHDD), de l’ordre du Gray/msec, est une technique prometteuse pour réduire la toxicité aux tissus sains. Par ailleurs, la balistique des hadrons (protons/ions d'hélium) permet un meilleur ciblage des tumeurs, limitant la dose délivrée aux tissus sains environnants. Nous avons émis l’hypothèse que la hadronthérapie à UHDD est la méthode optimale pour limiter les séquelles. Nos travaux montrent que la hadronthérapie UHDD préserve le développement d’embryons de poisson- zèbres par rapport à la radiothérapie conventionnelle (conv-RT). Par expression transcriptionnelle, nous avons montré que l’arrêt du cycle cellulaire est moins affecté après la protonthérapie UHDD (PT-UHDD) qu'après la conv-PT. Également, la PT-UHDD a montré moins de dommages à l’ADN et d’apoptose. Nous avons ensuite étudié les effets précoces de la PT-UHDD sur le système vasculaire, en utilisant des embryons de poisson-zèbres transgéniques. Nos résultats montrent que les vaisseaux existants ne sont pas structurellement affectés par l’irradiation. Par contre, la formation de nouveaux vaisseaux est bloquée. Des résultats similaires ont été obtenus avec des pseudo-tubes formés par des cellules endothéliales in vitro. Cependant, une augmentation des péricytes autour des vaisseaux inter-segmentaux a été observée après PT-UHDD. De plus, par RT- qPCR, nous avons observé une augmentation de gènes de réponse vasculaire après PT-UHDD, notamment la VE-cadhérine. En conclusion, ce travail met en évidence une protection du développement des embryons de poisson-zèbre par la hadronthérapie UHDD. Ce phénotype semble partiellement indépendant d’une meilleure protection vasculaire
Ultra-High Dose Rate Radiotherapy (UHDR-RT), on the order of Gray/msec, is a promising technique for reducing toxicity to healthy tissues. Furthermore, the ballistic properties of hadrons (protons/helium ions) allow better tumor targeting and reduced dose delivery to surrounding healthy tissues. We hypothesized that UHDR hadrontherapy is the optimal method to limit side effects. Our research shows that UHDR hadrontherapy preserves the development of zebrafish embryos compared to conventional radiotherapy (conv-RT). Through transcriptional expression, we have also shown, that cell cycle arrest is less affected after UHDR protontherapy (UHDR- PT) than after conv-PT. Additionally, UHDR-PT showed less DNA damage and apoptosis. We then investigated the early effects of UHDR-PT on the vascular system, using transgenic zebrafish embryos. Our results indicate that existing vessels are not structurally affected by irradiation. However, new vessel development was inhibited. Similar results were obtained with pseudo-tubes formed by endothelial cells in vitro. Nevertheless, an increase in pericytes around intersegmental vessels was observed after PT-UHDD. Moreover, by RT- qPCR, we observed an increase in vascular response genes following UHDR-PT, notably VE-cadherin. In conclusion, this work highlights the protective effect of UHDR hadrontherapy on the development of zebrafish embryos. This phenotype appears to be partially independent of improved vascular protection

La radiothérapie est une option thérapeutique essentielle pour environ 50 % des patients atteints de cancer, mais elle peut endommager les tissus sains environnants, entraînant des toxicités aiguës ou chroniques. Dans le poumon, les dommages induits par les radiations se manifestent par une pneumonie, qui peut évoluer vers une fibrose pulmonaire. La radiothérapie FLASH, une nouvelle modalité de traitement à ultra-hauts débits de dose, a montré qu’elle pouvait épargner les tissus sains tout en maintenant son efficacité antitumorale, effet qui a été observé dans plusieurs organes. Cependant, des défis subsistent avant une transition clinique réussie, notamment la nécessité de définir les paramètres d’irradiation optimaux et de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents du FLASH. Dans ces travaux, nous avons développé d’une part un modèle ex vivo de coupes organotypiques de poumons pour étudier l’effet d’épargne du FLASH dans la phase aigüe de réponse aux dommages radio-induits. Ce modèle nous a permis de démontrer que l’irradiation FLASH épargne les cellules en cycle dans le poumon par rapport à la radiothérapie conventionnelle. A l’aide de ce modèle, nous avons également étudié les paramètres d’irradiation optimaux pour déclencher l’effet de protection, en montrant que le débit de dose et la dose par pulse sont des facteurs cruciaux. Ensuite, nous avons apporté une première preuve clinique d’un effet protecteur de la radiothérapie FLASH sur le tissu sain humain en développant un modèle de coupes organotypiques dérivés de résection pulmonaire. Enfin, à l’aide d’analyse en cellule unique, nous avons identifié de potentiels mécanismes sous-jacents, notamment une épargne du métabolisme lipidique dans les cellules AT2, des fonctions mitochondriales dans les cellules endothéliales et finalement de premières données concernant des voies d’activation différentielle de la régénération alvéolaire dans les cellules qui cyclent via la voie MIF/Cd74. Bien que de nouvelles validations restent en cours, l’ensemble de ces travaux supporte la transition clinique du FLASH et aide à une meilleure compréhension de ces mécanismes sous-jacents survenant dans la phase de toxicité aigüe dans le poumon
Radiotherapy is a crucial therapeutic option for approximately 50% of cancer patients, but it can damage surrounding healthy tissues, leading to acute or chronic toxicities. In the lungs, radiation-induced damage manifests as pneumonitis, which can progress to pulmonary fibrosis. FLASH radiotherapy, a new treatment modality that delivers ultra-high dose rates, has been shown to spare healthy tissues while maintaining anti- tumor efficacy, an effect observed in several organs. However, challenges remain before successful clinical implementation, including the need to define optimal irradiation parameters and better understand the underlying mechanisms of FLASH. In this work, we developed an ex vivo PCLS model to study the sparing effect in the acute phase of pulmonary radio- induced injury. Using this model, we demonstrated that FLASH irradiation spares cycling cells in the lung compared to conventional radiotherapy. We also explored the optimal irradiation parameters to trigger the protective effect, showing that dose rate and pulse dose are crucial factors. Furthermore, we provided the first clinical evidence of a FLASH radiotherapy protective effect on healthy human tissue by developing organotypic slices derived from lung resections. Finally, using scRNAseq analysis, we identified potential underlying mechanisms, including sparing effects on lipid metabolism in AT2 cells, mitochondrial function preservation in endothelial cells, and preliminary data on different activation pathways for alveolar regeneration in cycling cells via the MIF/Cd74 pathway. Although further validations are underway, these findings support the clinical transition of FLASH and contribute to a better understanding of the underlying mechanisms occurring at the acute phase of pulmonary radio-induced injury

Le développement de méthodes innovantes susceptibles de réduire la sensibilité des tissus sains aux radiations, tout en maintenant l'efficacité du traitement sur la tumeur, est un aspect central de l'amélioration de l'efficacité de la radiothérapie pour le traitement du cancer. Parmi les développements et innovations méthodologiques possibles, la combinaison d'une irradiation à ultra-haut débit de dose (FLASH) et d'électrons de très haute énergie (VHEE) pourrait permettre d'exploiter les avantages radiobiologiques de l'effet FLASH pour le traitement des tumeurs profondes. En particulier, les VHEEs dans la gamme d'énergie de 100 à 250 MeV seraient particulièrement intéressants d'un point de vue balistique et biologique pour l'application des irradiations FLASH en radiothérapie. Cette thèse étudie donc l'utilisation possible des VHEEs en radiothérapie et en particulier leur utilisation à ultra-haut débit de dose, évaluant ainsi la faisabilité de la radiothérapie FLASH-VHEE. Bien que prometteuse, plusieurs aspects de cette technique doivent être étudiés avant qu'elle puisse être employée dans un contexte clinique. Une première partie du travail étudie les paramètres de la machine nécessaires pour répondre aux contraintes des irradiations FLASH. À cette fin, un modèle analytique de calcul de la dose basé sur la théorie de la diffusion multiple de Fermi-Eyges a été développé et testé. Ce modèle analytique a également été utilisé pour concevoir et optimiser un système de double diffusion pour la thérapie VHEE et ainsi obtenir des tailles de champ supérieures à 15x15 cm², et pour évaluer la possible adaptation des méthodes de conformation conventionnelles du faisceau de particules pour la thérapie FLASH-VHEE. La deuxième partie de ce travail porte sur la planification du traitement par VHEE et l'évaluation des plans cliniques. Quatre cas cliniques représentatifs ont été étudiés, pour lesquels des plans de traitement par balayage de mini-faisceau (PBS) et par double diffusion (DS) ont été calculés. L'influence de l'énergie du faisceau sur la qualité du plan a été étudiée et les techniques PBS et DS ont été comparées. Une description temporelle de l'irradiation a également été réalisée ainsi que l'incorporation d'un facteur de modification FLASH lors de l'évaluation du plan et de son effet sur les tissus sains en mode FLASH. Enfin, l'estimation des doses liées aux particules secondaires et les questions de radioprotection ont été abordées. Un calcul de la dose secondaire due aux photons de Bremsstrahlung et aux neutrons provenant des deux systèmes de délivrance de la dose a été développé dans l'eau. La dose dues aux particules secondaires reçues par divers organes a également été évaluée dans le cadre de traitements intracrâniens et afin de démontrer l'avantage des faisceaux VHEE par rapport aux faisceaux de protons en terme de dose neutrons hors champ. En résumé, les modèles analytiques accélérés et paramétrés dans cette étude permettent une estimation de la distribution de la dose produite par un système VHEE avec une bonne précision, ce qui fournit des informations importantes pour la conception éventuelle d'un système VHEE. Les résultats de ce travail pourraient soutenir le développement de la radiothérapie FLASH-VHEE
The development of innovative methods capable of reducing the sensitivity of healthy tissue to radiation, while maintaining the effectiveness of the treatment on the tumour, is a central aspect of improving the effectiveness of radiotherapy in the treatment of cancer. Among possible developments and methodological innovations, the combination of ultra-high dose rate irradiation (FLASH) and very high energy electrons (VHEE) could make it possible to exploit the radiobiological advantages of the FLASH effect for the treatment of deep tumours. In particular, VHEEs in the 100 to 250 MeV energy range would be particularly interesting from a ballistic and biological point of view for the application of FLASH irradiation in radiotherapy. This thesis therefore studies the possible use of VHEEs in radiotherapy, and in particular their use at ultra-high dose rates, thus assessing the feasibility of FLASH-VHEE radiotherapy. Although promising, several aspects of this technique need to be studied before it can be used in a clinical context. The first part of this work studies the machine parameters required to meet the constraints of FLASH irradiation. To this end, an analytical model for calculating the dose based on Fermi-Eyges multiple scattering theory was developed and tested. This analytical model has also been used to design and optimise a double-scattering system for VHEE therapy, in order to obtain field sizes greater than 15x15 cm², and to assess the possible adaptation of conventional particle beam conformation methods for FLASH-VHEE therapy. The second part of this work focuses on VHEE treatment planning and the evaluation of clinical plans. Four representative clinical cases were studied, for which pencil-beam scanning (PBS) and double scattering (DS) treatment plans were calculated. The influence of beam energy on plan quality was studied and the PBS and DS techniques were compared. A temporal description of the irradiation was also carried out, as well as the incorporation of a FLASH modification factor when evaluating the plan and its effect on healthy tissue in FLASH mode. Finally, the estimation of doses from secondary particles and radiation protection issues were addressed. A calculation of the secondary dose due to Bremsstrahlung photons and neutrons from the two dose delivery systems was developed in water. The secondary particle dose received by various organs was also assessed in the context of intracranial treatments and in order to demonstrate the advantage of VHEE beams over proton beams in terms of out-of-field neutron dose. In summary, the fast analytical models parameterised in this study allow the dose distribution produced by a VHEE system to be estimated with good accuracy, providing important information for the potential design of a VHEE system. The results of this work could support the development of FLASH-VHEE radiotherapy