Academic literature on the topic 'Rat (modèle animal)'

Colin et Desor ont décrit un phénomène de différenciation comportementale dans des groupes de six rats lorsque l'accès à la nourriture est rendu difficile par l'immersion progressive de la seule voie d'accès. Il y a alors deux catégories principales qui apparaissent: des rats transporteurs qui plongent et rapportent la nourriture dans la cage et des non-transporteurs qui restent dans la cage et pour se nourrir volent la nourriture à leurs congénères. L'objectif de ce travail a été double: fondamental en poursuivant l'étude de ce phénomène, et appliqué en cherchant à adapter cette situation pour la recherche pharmacologique. Un des buts a été de simplifier ce modèle par l'utilisation de groupes de trois rats. L'organisation est plus tranchée que celle des groupes de six rats et la différenciation apparait moins fréquemment. Le second but a été d'évaluer le niveau émotionnel de rats de différentes catégories, selon les effets de l'administration de chlordiazepoxyde. L'administration de cette substance aux différents types de rats montre que la structure du groupe est modifiée uniquement dans le cas du traitement des rats transporteurs ravitailleurs

L’addiction à la cocaïne, aussi appelée dépendance (APA 1994), est un trouble chronique associé à un risque élevé de rechute. Ce trouble touche une fraction significative des consommateurs de cocaïne (environ 15%) et est caractérisé par (1) une compulsion de la recherche et de la prise de cocaïne, (2) une perte de la capacité de contrôler sa consommation et (3) l’émergence d’un état émotionnel négatif (par exemple anxiété, irritabilité) lorsque le sujet dépendant est sevré. Le plus surprenant dans l’addiction est que les sujets atteints semblent agir contre leur propre intérêt, et ce malgré la conscience des conséquences néfastes de leur comportement. Un des grands enjeux actuels de la recherche sur l’addiction est de comprendre les mécanismes neurobiologiques expliquant le passage d’une consommation de drogue occasionnelle, récréative à une consommation compulsive et incontrôlée.Devant les limitations inhérentes aux études neurobiologiques chez l’homme (impossibilité d’utiliser des techniques invasives, méthodes employées corrélationnelles), ces études sont souvent complémentées par des études parallèles sur des modèles animaux de prise de drogue et d’addiction. Bien qu’ayant permis des découvertes importantes sur la neurobiologie de la cocaïne (comme par exemple l’implication du système dopaminergique dans les propriétés renforçantes de la cocaïne), la validité de ces modèles reste toutefois incertaine, en particulier à cause de l’absence de choix pendant l’accès aux drogues. Dans ces conditions, il est difficile de savoir si les animaux consomment de la drogue par compulsion ou bien par défaut d’autres choix.Afin d’étudier ce problème, nous avons développé dans notre équipe en 2007 un nouveau modèle dans lequel des rats ont le choix de prendre de la cocaïne ou de s’engager dans une autre activité récompensante (par exemple boire de l’eau sucrée avec de la saccharine). Il a ainsi pu être montré que la vaste majorité des animaux se détournaient de la drogue au profit de la récompense alternative. Mon travail de thèse a consisté à confirmer et tester la généralité et la robustesse de cette découverte surprenante. J’ai ainsi pu montrer que la cocaïne occupait une faible place sur l’échelle de valeur du rat, au niveau des concentrations les plus faibles d’eau sucrée. J’ai également pu établir que la préférence des animaux pour l’eau sucrée ne peut être expliquée ni par l’existence de propriétés anxiogènes de la cocaïne, ni par l’attrait pour la nouveauté du goût sucré et, enfin, ni par l’impossibilité de l’animal de contrôler son degré d’intoxication à la drogue. Enfin, de manière importante, j’ai pu constater que seule une minorité d’individus, n’excédant pas 15 % au niveau le plus sévère d’exposition à la drogue, continue à prendre de la cocaïne malgré le choix, même lorsqu’ils sont en privation alimentaire et qu’ils ont la possibilité de choisir un sucre naturel qui pourrait combler leur besoin en calories.L’ensemble de ces résultats pourrait alors signifier que, comme chez l’être humain, l’addiction à la cocaïne ne touche qu’une fraction minoritaire d’individus, la large majorité restante étant résiliente à l’addiction (c’est-à-dire résistante quelque soit le degré d’exposition à la cocaïne). Le modèle de choix pourrait donc servir à révéler et à sélectionner objectivement et efficacement les individus vulnérables face à l’addiction. Les nombreuses applications de cette méthode de sélection par le choix sont discutés à la fin de ma thèse<br>Drug addiction is defined as compulsive drug use that is, excessive and difficult to control despite negative consequences. A critical problem in current addiction research is to understand the transition between controlled and compulsive drug use. In standard drug self-administration settings, animals have no choice than drug use. As a result, serious doubt exists about the interpretation of drug use in experimental animals. Is it symptomatic of an underlying addiction state or merely an expectable response to lack of choice? This incertitude in turn casts a shadow over many behavioral and neurobiological changes that have been well documented in animals following extended drug self-administration. Do they reflect pathological dysfunctions or normal neurobiological adaptations?To address this issue, we have recently developed in our lab a rat model of the transition to cocaine addiction was recently developed and partially validated. Overall, available evidence shows that when a valuable behavioral option, even a biologically or physiologically inessential one, is made available during access to cocaine self-administration, most rats readily abstain from cocaine use in favor of the alternative reward regardless of the amount of past cocaine use. The goal of my thesis was to continue the validation of this model. My main results demonstrate that cocaine is very low on the value ladder of rats, and that this can't be explained away neither by the anxiogenic properties of cocaine, neither by saccharin habituation or satiation nor by the impossibility of the animals to control their cocaine intoxication. Overall, only a small minority of rats continue to self-administer the drug despite the opportunity of making a different choice. This pattern of results (i.e., abstinence in most rats; cocaine preference in few rats) maps well onto what is currently known about the epidemiology of human cocaine addiction. It is thus possible that the minority of cocaine-preferring rats would be homologous to the minority of human cocaine users with a diagnosis of addiction while the remaining majority of abstinent rats would be resilient to cocaine addiction. Choice could represent an objective method of selection of addicted animals for future research on the neurobiological dysfunctions that are hypothesized to underlie cocaine addiction. Other competing interpretations of the same pattern of results are also discussed at the end of this thesis

L'etat vasculaire des tumeurs intracerebrales de type gliomes est tres etudie, mais la reactivite des vaisseaux a un stimulus tel que la reduction progressive de l'oxygenation (hypoxemie) du sang l'est moins. Le volume sanguin cerebral (vsc) est mesure par imagerie de susceptibilite chez des rats sains et des rats porteurs de tumeur intracerebrale. Il y a une augmentation du vsc chez les rats sains des l'hypoxemie moderee. Les regions cerebrales controlaterales a la tumeur montrent une augmentation plus faible que chez les rats sains. A la peripherie de la tumeur, l'augmentation de volume est semblable a la region controlaterale. Le debit sanguin cerebral (dsc) et la saturation cerebrale de l'oxygene (sco2) sont mesurees par des methodes optiques permettant un couplage des ces deux mesures dans le striatum. Les rats sains presentent une augmentation du dsc et une reduction parallele de la sco2 sous hypoxemie. L'augmentation de dsc tumoral et controlateral a la tumeur est moins importante que chez les rats sains au cours de l'hypoxemie, alors que la chute de sco2 est similaire. L'hypoxemie entraine chez le rat sain une augmentation de la perfusion cerebrale adaptee pour permettre le maintien de l'apport en oxygene au tissu. Chez le rat porteur de tumeur intracerebrale, la reponse vasculaire tumorale est dependante de la reponse vasculaire du tissu sain environnant.

La leptospirose est une zoonose ré-émergente de distribution mondiale, causée par un spirochète du genre Leptospira. L'OMS rapporte environ un million de cas sévères de leptospirose humaine par an à travers le monde, avec un taux de mortalité de 10 %. Les rongeurs étant considérés comme les principaux hôtes réservoirs de cette bactérie, la transmettent aux Hommes et aux animaux, par un contact direct ou indirect via de l'urine infectée. Le rat brun (Rattus norvegicus) est important d'un point de vue épidémiologique car il est réservoir du principal sérogroupe incriminé dans les cas de leptospirose humaine : le sérogroupe Icterohaemorrhagiae. Chez ce rongeur, l'infection est asymptomatique et a été caractérisée par des modèles expérimentaux centrés sur la colonisation rénale des leptospires faisant appel à une voie d'inoculation éloignée des conditions naturelles. De plus, les détails sur la dynamique de transmission rat-rat restent encore inconnus. Il est donc important de mieux comprendre le rôle du rat dans le maintien des leptospires dans l'environnement, afin de mieux contrôler les épidémies de leptospirose humaine et animale. À partir d'un modèle expérimental avec une voie d'inoculation mimant des conditions naturelles (conjonctivale ou sous-cutanée), nous avons mis en évidence que la réponse sérologique semblerait être indépendante de la mise en place de la colonisation rénale, et que la voie conjonctivale serait plus efficace pour devenir porteur rénal que la voie sous-cutanée. De plus, une étude de l'infection naturelle sur le terrain avec les mêmes méthodes d'analyse, a permis de mettre en évidence la présence de leptospires dans les poumons de manière concomitante à un portage rénal chez le même individu. Grâce à la mise au point d'une nouvelle méthode de typage moléculaire, nous avons identifié les souches circulantes de leptospires dans une population urbaine de rats et leur dynamique de transmission. Toutes les souches portées par les rats appartenaient au sérogroupe Icterohaemorrhagiae et chaque colonie de rat ne semblait maintenir qu'une seule souche de leptospires dans sa population<br>The leptospirosis is a zoonosis caused by spirochetes of the genus Leptospira, which could infect human and animals. This infection represents a major problem of public health in several countries. The WHO estimates at one million of severe cases of human leptospirosis by year in the world, with a 10 % fatality rate. In the human, the leptospirosis is a mortal infection if it is not treated. The rodents, including the brown rat (Rattus norvegicus), are considered as a carrier and excrete pathogenic leptospires via urine, which becomes the main source of direct or indirect contamination of human and animal. In the rat, the asymptomatic infection was few characterized by experimental model, or only focused on the renal colonization using a no-natural inoculation route. Furthermore, the details of the transmission rat-rat remain still unknown. It is important to know the role of the rat in the persistence of leptospires in rural or urban environments, in order to better control leptospirosis epidemics. With an experimental model using conjunctival and subcutaneous routes, we showed that the antibodies production was independent of the rate of renal colonization and that the conjunctival route was more efficient to become renal carrier than the subcutaneous route. Furthermore, a study of the characteristics of natural infection using the same methods showed the presence of leptospires in lung of rat which are renal carriers. With a new method of molecular typing, we have studied the circulating of the Leptospira strains in the rat’s urban population. All the strains belonged to the Icterohaemorrhagiae serogroup and every colony of rats maintained only one strain of Leptospira. The characterization of the infection with the experimental and field studies, and the epidemiological studies are also important to model the infection in the brown rat, for the prevention of human and animal leptospirosis

Le mode d’alimentation des adolescents consiste le plus souvent en une consommation excessive et démesurée de fortes quantités de nourritures palatables avec une teneur calorique et sucrée importante. Les données épidémiologiques et cliniques montrent que la consommation abusive de ces types d’aliments sucrés au cours de cette période où la maturation cérébrale s’effectue de façon considérable n’est pas sans conséquences. De manière préoccupante, cette consommation atypique d’aliments durant l’adolescence de plus en plus tournée vers la nourriture sucrée augmente le risque de développement des pathologies telles que l’obésité, le diabète et les maladies associées.Très peu d’études se sont intéressées chez l’animal sur les conséquences à long terme d’une consommation excessive de sucre sur le comportement. Nous avons évalué chez le rat, les effets d’une consommation excessive de solutions sucrées modélisant le mode de consommation de l’adolescent humain (âge 30 à 46 jours) sur différents paramètres comportementaux et neurobiologiques à l’âge adulte. Nos résultats montrent que la consommation chronique en libre choix de saccharose au cours de l’adolescence induit chez l’adulte en situation opérante une baisse de motivation et un déplacement vertical de la courbe dose-réponse pour les solutions sucrées ou non sucrées sans modifier le comportement vis à vis de récompenses pharmacologiques tels que la cocaïne.. Concernant la spécificité de ces effets, nous avons montré que 1) qu’ils sont spécifiques de la concentration 5% de saccharose, qui est la concentration récompensante maximale chez nos animaux, 2) qu’ils sont observés lorsqu’un accès prolongé est donné (12h ou 24h) et absents lors d’un accès court (2h), 3) qu’ils sont dépendants du goût sucré de la solution présentée à l’adolescence et non de la charge calorique puisque ces effets sont observés aussi pour de la saccharine (non calorique) 4) qu’ils sont spécifiques de la période d’adolescence puisque ces effets ne sont pas retrouvés lorsque la solution sucrée est proposée chez l’adulte. 5) qu’ils sont indépendants des conditions d’hébergement des animaux puisqu’ils sont observés aussi bien chez des animaux vivant isolément ou en groupe. Enfin, nous avons pu montrer que ces altérations comportementales à long terme, vis à vis d’aliments palatables s’accompagnent de l’apparition de comportements de type anxieux et d’un état de type dépressif qui ont été évalués respectivement dans les tests de Novelty-suppressed feeding test (NSFT) et de nage forcée (Test de Porsolt). Un traitement chronique à l’imipramine dès la fin de l’adolescence permet de prévenir ces altérations. L’analyse de la neurogenèse chez nos animaux a permis de mettre en évidence que la consommation de saccharose durant l’adolescence diminue la neurogenèse dans le gyrus dentelé de l’hippocampe et que le traitement chronique à l’imipramine permet de récupérer ce déficit. Ces dernières données démontrent l’importance des habitudes alimentaires, spécialement à l’adolescence, dans le développement de maladies neuropsychiatriques de l’adulte. Des efforts importants doivent être déployés pour prévenir cette consommation excessive d’aliments sucrés initiée durant l’adolescence<br>Adolescent diet often contains an excessive amount of palatable food with high caloric and sugar contents. Clinical and epidemiological data show that overconsumption of these large foods and sugar beverage consumption may have consequences in adolescence during which the brain is still maturing.Several studies have shown that sugar overconsumption during adolescence have long lasting effect of disease incidence such as obesity, diabetes … However, little is known in the long lasting effect of behavior disorder related to sugar overconsumption early in life. Therefore we set up an animal model to investigate the long lasting effect of sugar overconsumption during adolescence (PND 30 - 46) in neurobiological and behavioral alterations at adulthood. Our results reveal that chronic free access to sugar during adolescence decreases motivation and induce a vertical downshift of dose response curve for natural sweet and no sweet solution at adulthood with no behaviour consequences for pharmacological reward such as cocaine. These behavioral alterations are specific: 1) to the 5% sucrose concentration which is the more rewarding dose in our rats; 2) to a long access to 5% sucrose because only these alterations of behavior are observed after 12h et 24h/day access but not after 2h/day access; 3) to the sweet taste of the solution exposure during adolescence but not to its caloric effect since saccharine (a no caloric and sweet solution) induces these behavioral alterations; 4) to the adolescent period because we show no effect when adult rats have access to a sucrose solution; 5) is not dependent on the rearing conditions during adolescence since singly housed or group housed rats show the same behavioural disorder. We also show that these long lasting behavioral alterations to palatable foods are associated to anxiogenic-like behaviors and a depressive-like state evaluated in the Novelty suppressed feeding test and the forced swimming test respectively. Chronic imipramine treatment from the end of adolescence onwards (PND 47) prevents this behavioral disorder. Immunohistochemical studies show that sucrose exposure during adolescence decreases neurogenesis in the dentate gyrus of the hippocampus and imipramine treatment restores this deficit. These results suggest the importance of diet during adolescence in the development of neuropsychiatric disorders at adulthood. Given our high sweet environment, all these data suggest that considerable effort must be conducted to control early life initiation of sugar

Le neuropaludisme (NP) est la forme la plus mortelle du paludisme. C'est une complication neurologique observée uniquement dans les cas d'infection par Plasmodium falciparum, principalement chez les enfants de moins de 5 ans vivant en Afrique Sub-saharienne, et les adultes non-immuns, notamment les femmes enceintes et les touristes visitant les zones d'endémie. Les signes cliniques sont à présent bien décrits (prostration, convulsions répétées, difficultés respiratoires, coma,...), mais les mécanismes physiopathologiques conduisant au NP sont encore mal définis. Leur élucidation est rendue difficile par la localisation cérébrale de la pathologie du vivant des patients et la faible disponibilité des données nécropsiques. Bien que l'accès aux tissus humains soit limité en nombre, les résultats d'autopsie ont permis d'établir que le NP résulte d'une séquestration des globules parasités au niveau de l'endothélium intra-vasculaire, associée à une forte réaction immunitaire. La stratégie de prise en charge du NP combine un traitement étiologique à base de dérivés d'artémisinine, ou de quinine et un traitement adjuvant symptomatique destiné à pallier à la défaillance multiorganique qui est à l'origine de l'issue fatale souvent observée. Le modèle de NP expérimental actuellement le plus utilisé est le modèle souris infecté par P. berghei ANKA. La pertinence de ce modèle est toutefois remise en cause en raison notamment des différences histo-pathologiques observées par rapport à la forme humaine. En effet, les souris manifestant les symptômes du NP ne présentent que très rarement le phénomène de séquestration, caractéristique majeure du NP chez l'Homme. Par ailleurs, comparativement à la réponse immunitaire de la souris, le modèle rat s'est également révélé plus proche de la réaction de l'Homme, dans le cas d'une autre parasitose, la schistosomose. L'objectif de la première partie du projet thèse a donc été la mise en place et l'évaluation d'un modèle alternatif de NP chez le rat. Ainsi un modèle de NP chez le rat Sprague Dawley infecté par la souche murine P. berghei K173 a été caractérisé sur les plans clinique, biologique (paramètres hématologiques et biochimiques),histopathologique et du profil cytokinique (cytokines cérébrales et sériques). La forte similarité des symptômes et des lésions associées au NP du rat Sprague Dawley infecté par P. berghei K173 par rapport au NP humain permet de valider la pertinence de ce modèle pour l'étude de la physiopathologie du NP. L'objectif de la deuxième partie de mon projet de thèse a été d'évaluer les effets pharmacologiques d'un candidat-médicament, l'isoflurane, pour le traitement adjuvant du NP. Ce composé présente l'avantage d'être déjà utilisé chez l'Homme à d'autres fins thérapeutiques et dispose donc d'une autorisation de mise sur le marché. Les résultats obtenus montrent une efficacité nette de l'isoflurane avec une rémission totale des signes de paralysie pour 47.8% des rats traités ainsi qu'un gain de survie des rats NP traités de 2 à 10 jours par rapport aux rats NP non traités. Ce gain de survie des animaux traités pourrait permettre un allongement de la fenêtre du temps de traitement étiologique, améliorant ainsi sensiblement le pronostic du NP. L'isoflurane, dont le mécanisme d'action semble être la réversion de la séquestration des globules parasités, limite les complications neurologiques souvent responsables de séquelles liées au NP. Des études ultérieures permettront d'optimiser ce nouveau protocole de traitement adjuvant du NP<br>Cerebral malaria (CM) is the most deadly form of malaria. It is a neurological complication observed only in cases of infection with Plasmodium falciparum that affects mainly children under five years living in Sub-Saharan Africa and non-immune adults including pregnant women and tourists visiting endemic areas. Although clinical signs are well described (prostration, respiratory distress convulsions, coma), the pathophysiological mechanisms leading to CM are still unclear. Their elucidation in vivo is made difficult by the cerebral location and the low availability of autopsy data. Instead of limited access to human tissues, autopsy results have shown that CM results from a strong immune response linked to sequestration of infected red blood cells in the intravascular endothelium. Cerebral malaria management combines an etiological treatment with artemisinin derivatives or quinine and adjunct treatment of the multi-visceral failures, responsible of fatal outcome. P. berghei ANKA-infected mouse is widely used as experimental murine model of CM. However the relevance of this model is still questioned because of the histopathologic differences from the human form. Indeed, CM mice rarely exhibit the red blood cell sequestration that is a major feature of human CM. Furthermore, compared to mouse, the rat displays a closer immune response to human in Schistosoma infection. This PhD research project first aimed to implement and assess an alternative rat model of CM. The clinical, biological, histo-pathological features as well as the cytokine profiling of an experimental model of CM were characterized in Sprague Dawley rats infected with P. berghei strain K173. The strong similarity of the symptoms and lesions observed in this model with those reported in human CM confirms its high relevance. The second objective of this thesis project was to assess the pharmacological effects of a drug-candidate in adjunct treatment of CM. Results demonstrated a strong efficacy of the molecule tested with 47.8% of the treated CM rats showing total remission. Moreover we observed a 2- to 10-day survival gain in the treated CM rats group compared to the non-treated CM rat group. Preliminary data suggest that this drug-candidate may reverse the endothelial sequestration of parasitized red blood cells and so limit the neurological sequels related to CM. It is anticipated that the gain in survival associated with this drug-candidate use will extend the window of the etiological treatment time, thus significantly improving the global prognosis of CM. Further studies are needed to optimize this adjunct CM treatment protocol

Bien que les mécanismes moléculaires précis à l’origine de la neurodégénérescence dopaminergique ne soient pas encore totalement connus, un ensemble de preuves épidémiologiques, cliniques et expérimentales indiquent que la neuroinflammation peut avoir un rôle important dans la pathogenèse de la MP. L’étude des liens spatio-temporels entre la neuroinflammation et la neurodégénérescence au cours de la MP pourrait améliorer la compréhension du mécanisme physiopathologique et aussi l'accessibilité à un diagnostic précoce et/ou à de nouvelles approches thérapeutiques anti-inflammatoires. Le développement actuel des méthodes non invasives d'imagerie moléculaire permettant la surveillance directe du processus de neuroinflammation devrait être utile à cet effet. La cible moléculaire de choix dans ce domaine est la protéine de 18 kDa translocateur (TSPO), biomarqueur sensible associée à la neuroinflammation, qui est surexprimé dans les microglies activées. Dans le travail présenté ici nous avons réalisé l'évaluation longitudinale des deux mécanismes physiopathologiques en parallèle avec les modifications de la fonction dopaminergique à plusieurs points au cours du temps après lésion à la 6-OHDA chez le rat, modèle qui imite un stade précoce de la MP. Après l'administration unilatérale, intra-striatale de la 6-OHDA, nous avons quantifié l'évolution temporelle de la TSPO, de l’immunoréactivité TH et du DAT dans le striatum et la SNC de 3 à 56 jours post-lésion (jpl). L’augmentation de la liaison des ligands de la TSPO utilisés, c-à-d [3H]-PK11195 et [125I]-CLINDE, a été observée dans le striatum lésé à 3, 7 et 14 jpl, suivie d'un retour progressif à un niveau basal à 56 jpl. Le profil de liaison dans la SNC a montré une augmentation progressive de la fixation qui débute à 3 jpl, avec un pic à 14 jpl, et diminue progressivement jusqu'à ce que 56 jpl. Dans ce modèle de rongeur de la MP, les processus neuroinflammatoire et neurodégénératif surviennent de façon concomitante. La présence transitoire de l'activation microgliale pourrait être impliquée dans l’apparition et l'installation durable de la perte neuronale dopaminergique. Cette étude confirme donc le lien entre la neuroinflammation et de la neurodégénérescence et met aussi l'accent sur l'intérêt du CLINDE comme traceur potentiel de la neuroinflammation in-vivo en fournissant des informations précieuses pour le diagnostic précoce et le suivi longitudinal de la progression de la maladie, avec des applications potentielles chez l'homme. En effet, la détection précoce de la neuroinflammation, de façon antérieure à une perte neuronale cliniquement significative, pourrait devenir un enjeu majeur dans la prise en charge pré-symptomatique de la MP. Dans ce sens, nous mettons en évidence l’existence d'une fenêtre thérapeutique, survenant juste après la lésion, qui peut être proposé pour l'introduction de traitements anti-inflammatoires qui viseraient à ralentir le processus neurodégénératif. La poursuite de l’exploration des relations entre la neuroinflammation et la neurodégénéréscence in-vivo dans le même modèle animal avec la méthode d’imagerie micro-TEP, transposable à l’homme, en utilisant en parallèle le [18F]-DPA714 pour la TSPO et le [18F]-LBT999 pour le DAT est en cours<br>Although the precise molecular mechanisms causing the dopaminergic neurodegeneration are still not totally understood, a body of epidemiological, clinical and experimental evidence indicates that neuroinflammation may have an important role in the pathogenesis of PD. Study of spatio-temporal links between neuroinflammation and neurodegeneration during the course of PD would improve understanding of the physiopathological mechanism and also accessibility to early diagnosis and/or new antiinflammatory therapeutic approaches. The current development of non-invasive molecular imaging methods allowing direct monitoring of the neuroinflammation process should be valuable for this purpose. The molecular target of choice in this field is the 18 kDa translocator protein (TSPO), a sensitive biomarker associated with neuroinflammation, which is over-expressed in activated microglia. In the study presented here we achieved the longitudinal evaluation of both physiopayhological mechanisms in parallel with the modifications of dopaminergic function at several time-points after 6-OHDA lesion in the rat that mimics an early stage of PD. After unilateral intra-striatal 6-OHDA administration, we quantified the temporal evolution of the TSPO, TH immunoreactivity and DAT in the striatum and the SNc from 3 to 56 days post-lesion (dpl). Increased binding of TSPO ligands used, i.e. [3H]PK11195 and [125I]CLINDE, was observed in the lesioned striatum at 3, 7 and 14 dpl, followed by a progressive return to the basal level at 56 dpl. The binding profile in the SNc showed progressive binding beginning at 3 dpl, peaking at 14 dpl, and progressively decreasing until 56 dpl. In this rodent model of PD, the neuroinflammatory and neurodegenerative processes occurred concomitantly. The transitory occurrence of microglial activation could be involved in the advent and the lasting installation of dopaminergic neuron loss. This study supports the link between neuroinflammation and neurodegeneration and emphasizes the interest of CLINDE as potent in vivo tracer of neuroinflammation by providing valuable information for early diagnosis and longitudinal follow-up of disease progression, with potential applications to human patients. Indeed, early detection of neuroinflammation, prior to a clinically significant loss of neurons, could become a major issue in the management of pre-symptomatic PD. To support this idea, we demonstrate the existence of a therapeutic window, occurring just after the lesion, which may be proposed for the introduction of anti-inflammatory treatments that aimed to slow the neurodegenerative process. Further exploration of the relationship between neuroinflammation and neurodegeneration in vivo in the same animal model with the method of micro-PET imaging, transposable to humans, using in parallel the [18F]-DPA714 for TSPO and [18F]-LBT999 for DAT is pending

La technique de Masquelet est de plus en plus utilisée pour la reconstruction des longues pertes osseuses en chirurgie tumorale, septique ou traumatologique. Elle consiste en l’interposition d’une entretoise en polyméthylméthacrylate (PMMA) dans la perte de substance osseuse, autour de laquelle se forme une membrane biologique appelée « membrane induite». Secondairement, des greffons autologues cortico-spongieux fragmentés sont insérées dans la membrane, ce qui, quelle que soit la longueur du défaut, conduit à la consolidation en un processus cellulaire et moléculaire qui n'est pas élucidé. Pour mieux comprendre et caractériser la membrane et son activité biologique, nous avons reproduit la technique de Masquelet dans un modèle animal de petite taille: le rat Sprague-Dawley. Nous décrivons le développement expérimental du modèle de reconstruction d’une résection osseuse de taille critique (8mm) de fémur chez le rat et sa validation. La membrane induite dans ce modèle présente des ilots de minéralisation et à proximité de l'entretoise en PMMA des cellules TRAP (phosphatase acide résistante à l’acide tartrique), CTR (récepteur calcitonine) et RANK (récepteur activateur du facteur nucléaire kappa B) positives. Une zone cartilagineuse a également été mise en évidence en contact avec le PMMA. Ces données suggèrent que ce processus de reconstruction nécessite la présence d’ostéoclastes responsables de l’initiation du remodelage des greffons. Ce modèle représente une étape clé vers l'identification des processus cellulaires qui sont impliquées dans le remodelage des greffons et la reconstruction des longues pertes de substance osseuses par technique de Masquelet<br>The Masquelet technique is increasingly used for the reconstruction of long bone defects in tumor, sepsis or trauma surgery. It consists of an interposition in the bone defect, of a polymethylmethacrylate (PMMA) spacer around which forms a biological membrane called the “induced-membrane”. Then, autologous fragmented corticocancellous grafts are inserted into the membrane, leading, whatever the length of the defect, to bone healing in a cellular and molecular process which is not elucidated. To further understand and characterize the development of the membrane and its biological activities, we realized the Masquelet technique for bone reconstruction in a smaller animal model: the Sprague-Dawley rat. We describe the experimental development and validation of a critical size femoral defect (8mm) reconstruction in a rat model. The induced membrane from our model shows some mineralization spots and an osteoclastic activity around the PMMA spacer with TRAP (tartrate resistant acid phosphatase) activity, and CTR (calcitonin receptor) and RANK (Receptor activator of Nuclear factor Kappa B) immunostaining. A single cartilage area into the induced membrane was also displayed in contact with the PMMA. This suggests that this reconstruction process may use the osteoclastic remodeling system. This model represents a key step toward the identification of the cellular processes that are involved in remodeling of the grafts and fast healing of long bone defects using Masquelet technique

L'objectif de ce travail est la caracterisation des lipides mobiles detectes par spectroscopie de resonance magnetique nucleaire (srm) du proton dans un modele de gliome intracerebral chez le rat. L'analyse par microscopie electronique et srm de toutes les fractions obtenues par fractionnement subcellulaire des tumeurs montre que des gouttelettes lipidiques sont presentes dans toutes les fractions possedant sur leur spectre la resonance des lipides mobiles. L'estimation du libre parcours moyen, a partir de la mesure du coefficient de diffusion des lipides mobiles, a permis de connaitre la taille minimale du compartiment les contenant (2,7 m) et peut correspondre a celle des gouttelettes lipidiques. La cinetique d'apparition des gouttelettes lipidiques au cours de la croissance tumorale montre une presence de celles-ci en faible nombre des les premiers jours de croissance dans le residu d'agar. Le nombre et la taille peu eleves de ces gouttelettes pourrait faire qu'aucune resonance de lipides mobiles n'est visible lors des experiences en srm in vivo au debut de la croissance tumorale. Ensuite, les zones de necrose se developpant dans la tumeur, de plus en plus de gouttelettes se forment. L'analyse lipidique de la tumeur et du tissu cerebral sain montre des differences entre ces deux tissus pour plusieurs acides gras constitutifs des triglycerides ainsi qu'une elevation des triglycerides dans le tissu tumoral. Enfin, la caracterisation des lipides s'est terminee par l'evaluation de leur degre de mobilite par la mesure in vitro du temps de relaxation t#2. Ce parametre est de l'ordre de 100 ms. Cette etude nous a permis de montrer que ce sont des gouttelettes lipidiques qui sont a l'origine de la resonance des lipides mobiles dans le modele de gliome experimental et que la presence de ces gouttelettes est correlee a la presence des plages de necrose dans la tumeur.