Academic literature on the topic 'Réactif de Grignard'

Bien que la decouverte du reactif de grignard approche de son centenaire, son mecanisme de formation est toujours mal compris. Nous avons decouvert une possibilite qui avait ete completement negligee. Pour cela, nous avons entrepris une etude d'inhibition de la reaction en utilisant des quantites catalytiques d'inhibiteur combinee a du magnesium vaporise. Cette etude a montre que la reaction de formation du reactif de grignard pourrait etre probablement une reaction radicalaire en chaine. Pour etayer cette decouverte, nous avons utilise un outil specifique: des batteries d'horloges radicalaires a resolution temporelle croissante et a groupement partant variable. Les rendements en produit de piegeage intramoleculaire, suivant les conditions experimentales et aussi, de maniere inattendue, suivant les groupements partants, ont permis de suggerer des intermediaires raisonnables pour la ou les reactions radicalaires en chaine. Ces intermediaires seraient des radicaux, des carbanions, crees a partir d'un ou de plusieurs transferts electroniques du magnesium. Une serie de calcul theorique ab-initio nous a permis de simuler les proprietes de stabilite et de pouvoir reducteur des agregats intermediaires proposes comme vecteurs de chaine dans ce mecanisme

L’addition nucléophile des réactifs de Grignard sur les nitriles conduit généralement aux cétones après hydrolyse acide. La double addition, menant à des carbinamines tertiaires après traitement, est beaucoup plus difficile et ne s’effectue habituellement qu’avec les organomagnésiens allyliques. Dans ce contexte, nous avons découvert que les organomagnésiens peuvent effectuer une double addition sur la fonction nitrile des acylcyanhydrines, pour fournir des hydroxyamides. Cette réaction est originale par le fait qu’une large gamme d’organomagnésiens peut être utilisée, dans des conditions particulièrement douces. Cette réaction a été appliquée à la synthèse de différents acides α-aminés α,α-disubstitués, par oxydation de la fonction alcool et hydrolyse du motif amide. La divinylglycine a notamment pu être préparée avec un bon rendement. L’addition successive de deux organomagnésiens différents a aussi pu être réalisée, après optimisation des conditions de réaction, pour accéder à des hydroxyamides disymétriques, précurseurs d’acides aminés quaternaires chiraux. Enfin, l’addition des réactifs de Grignard sur les 3-cyano iminocoumarines N-éthoxycarbonylées a été étudiée. Malgré la présence de nombreux sites électrophiles, la réaction est très chimiosélective, et des chromènes originaux substitués en position 4 ont été obtenus. Les propriétés antifongiques et antibactériennes de ces derniers ont été évaluées
The nucleophilic addition of Grignard reagents on nitriles generally leads to ketones after acidic hydrolysis. The double addition, providing tertiary carbinamines after work-up, is more difficult and usually occurs only with allylic Grignard reagents. In this context, we discovered that Grignard reagents can perform a double addition on the nitrile function of acyl cyanohydrins, to provide hydroxyamides. This reaction is original by the fact that a wide range of Grignard reagents can be used, in particularly mild conditions. This reaction has been applied to the synthesis of different α,α-disubstituted α-aminoacids, by oxidation of the alcohol functionality and hydrolysis of the amide moiety. Especially, divinylglycine has been prepared in good yield. The successive addition of two different Grignard reagents was also carried out, after optimization of reaction conditions, to access unsymmetrical hydroxyamides, which are precursors of chiral quaternary aminoacids. Finally, the addition of the Grignard reagents on N-ethoxycarbonyl 3-cyano-iminocoumarines was studied. Despite the presence of several electrophilic centers, the reaction is highly chemoselective, and novel chromenes displaying substituent on position 4 were obtained. The antifungal and antibacterial properties of these compounds have been evaluated

Cette thèse est consacrée au mécanisme de formation des organomagnésiens aromatiques. Nous avons préparé une nouvelle série d'horloges radicalaires. Les expériences réalisées avec le magnésium montrent que des radicaux aryle sont formés et que l'origine de la sélectivité entre les réactifs de Grignard linéaire et cyclisé dépend de la zone où ces radicaux sont formés. Le groupement phényle présent dans nos pièges pourrait jouer le rôle original de médiateur. Avec le potassium et l'électron solvaté nous observons une grande différence entre les transferts d'électron homogène et hétérogène : les rendements en produits cyclisés diminuent fortement en milieu hétérogène. Ce contraste proviendrait du fort pouvoir réducteur de la surface métallique. Nous proposons un mécanisme basé sur le modèle électrochimique de Savéant et Amatore (approche des zones cinétiques). Ce travail apporte une vue nouvelle sur l'origine de la sélectivité durant la formation des réactifs de Grignard aromatiques
This thesis investigates the mechanism of formation of aromatic organomagnesium compounds. We prepared a set of new radical clocks. Experiments with magnesium show that aryl radicals are formed. We showed that root of the selectivity between linear and cyclized Grignard reagents is highly dependent upon the zone where radicals are formed. The phenyl group present in our radical clocks could play an original role of mediator. Experiments with potassium and solvated electron reveal a dramatic difference between heterogeneous and homogeneous electron transfer : percentages of cyclised products diminish strongly in heterogeneous medium. The main cause of this contrasting behaviour could be the higher reducing efficiency of the metallic surface. We propose a new mechanism based on the electrochemical model developped by Savéant and Amatore (kinetic zone approach). This approach brings a fresh view about the root of selectivity during the formation of aromatic Grignard reagents

Les cyclopropanes sont des motifs structuraux importants en chimie médicinale. Parmi les synthèses existantes du fragment aminocyclopropane, les réactions dérivées de la réaction de Kulinkovich, appliquées aux amides et aux nitriles, sont des méthodes simples d'accès. Cependant, il n'existe pas de version asymétrique efficace. Dans une première partie, l'étude de l'utilisation de complexes de titane optiquement actifs pour la préparation de spirolactames chiraux à partir de cyanoesters a été réalisée. Ce travail a permis de mettre au point une méthode d'évaluation rapide de ligands chiraux dont leur criblage a montré que les composés de la famille du Taddol fournissent les meilleurs excès énantiomériques. L'énantiosélectivité demeure cependant actuellement trop faible pour présenter un intérêt en synthèse. Dans une seconde partie, la synthèses de carbinamines tertiaires, un autre motif important, a été étudié à partir d'acylcyanhydrines et d'organométalliques. En particulier, la synthèse d'une bibliothèque d'acides aminés quaternaires a été entreprise à partir d'hydroxyamides. L'incorporation de deux organométalliques différents sur des acylcyanhydrines a été également effectuée conduisant à l'obtention d'hydroxyamides chiraux sous forme racémique. Enfin, l'emploi de réactifs organozinciques allyliques nous a permis d'accéder à de très bons rendements en produits de double addition. Ces hydroxyamides ont été ensuite valorisés comme précurseurs de plateformes multifonctionnelles pour la ligation chimique
Cyclopropylamines are important scaffolds in medicinal chemistry. Among the syntheses of the aminocyclopropane moiety, the Kulinkovich-related reactions applied to amides and nitriles furnish straightforward access. However, no efficient asymmetric version has been published to date. In a first part, the study of optically active titanium complexes for the preparation of chiral spirolactams from cyanoesters has been undertaken. This work allowed us to setup a quick evaluation method for chiral ligands whose screening revealed that Taddol and its derivatives lead to the best enantiomeric excesses. However, the enantioselectivity remains too low for synthetic purposes. In a second part, the synthesis of tertiary carbinamines, another important scaffold, has been studied from acylcyanohydrins and organometallics. Notably, the synthesis of a quaternary aminoacids library was achieved. The incorporation of two different organometallics on acylcyanohydrins was also undertaken, leading to the preparation of chiral hydroxyamides in a racemic fashion. Lastly, very good yields in double addition products were obtained by using allylic organozinc reagents. The obtained hydroxyamides were used as precursors of polyfunctional linkers for the chemical ligation

Les réactions de couplage croisé ont révolutionné la chimie organique. Par exemple, dans le domaine de la chimie médicinale, les réactions de couplage sont de puissants outils pour générer rapidement et facilement une librairie de composés. Depuis la découverte des premières réactions de couplage croisé catalysé par des complexes de palladium, ce métal reste le plus utilisé. Cependant, d’autres métaux tels que le cuivre, le nickel, le cobalt ou le fer sont apparus comme de bonnes alternatives aux complexes de palladium, chers et toxiques.D’autre part, en chimie médicinale, les hétérocycles sont des motifs essentiels puisqu’ils sont présents dans un grand nombre de médicaments. Le développement de nouvelles méthodes permettant de former des molécules incorporant des motifs hétérocycliques tels que des azétidines, des pyrrolidines ou des oxétanes, est un réel défi pour un chimiste organicien. Les halogénures d’alkyle sont généralement des substrats difficiles à utiliser en couplage croisé car l’addition oxydante du métal y est difficile. Des réactions parasites peuvent également avoir lieu telles que des réactions de -H élimination ou de déshalogénation. Cependant, les sels de cobalt et de fer se sont révélés être des catalyseurs efficaces pour réaliser des réactions de couplage sur des halogénures d’alkyle. Au cours de cette thèse, deux systèmes catalytiques à base de sels de cobalt ou de fer ont été développés pour réaliser des réactions de couplage croisé entre des halogénures d’alkyle hétérocycliques et des réactifs de Grignard. Une étude mécanistique des réactions de couplage croisé catalysé par des sels de cobalt a également été réalisée
Cross-coupling reactions, as Prof. K. C. Nicolaou said “have changed the way we think about synthesis”. Indeed, cross-coupling reactions are powerful tools to access easily and rapidly to a library of compounds in the context of medicinal chemistry. Palladium-catalysed cross-coupling rules the field and was recognized by the Nobel Prize in 2010 but, since its discovery, others metals have appeared as good alternatives to the expensive and toxic palladium salts such as copper, nickel, cobalt and iron salts. In medicinal chemistry, heterocycles are essential moieties since they are found in a great number of drugs on the market. It is always a challenge for organic chemists to develop new methods to produce motifs with interesting pharmacological properties such as substituted azetidines, pyrrolidines and oxetanes. sp3 Halides are challenging substrates for cross-coupling because the oxidative addition of the metal in the C-X bond is difficult and because side reactions can take place like -hydride elimination or dehydrohalogenation. Nevertheless, cobalt and iron are suitable catalysts to perform cross-coupling reactions on sp3 halides. Herein, we would like to report two catalytic systems allowing the cross-coupling between heterocyclic alkyl halides and Grignard reagents using cobalt and iron salts. A mechanistic study on cobalt-catalysed cross-coupling reaction between halides and Grignard reagents will be also presented

Des dépôts de magnésium ont été appliqués comme revêtements cathodiques pour protéger l'acier contre la corrosion. Ces dépôts de magnésium ont été obtenus par électrodéposition en courant continu à partir de six différentes solutions à réactifs de Grignard dans leurs solvants appropriés. En milieux chlorurés, le meilleur taux de l'efficacité de protection contre la corrosion à été obtenu pour le dépôt électrodéposé à partir de la solution chlorure de méthyle magnésium dans le tétrahydrofurane. L'utilisation de l'électrodéposition en courants pulsés a amélioré remarquablement la morphologie et la texture du dépôt de magnésium et par conséquent son taux d'efficacité de protection. Néanmoins, cette efficacité est limitée dans le temps. Afin d'améliorer la durée de vie du dépôt de magnésium, des traitements au cérium ont été adoptés. La couche de conversion au cérium a été trouvée majoritairement formée par l'oxyde de cérium CeO2 qui renforce la protection par un mécanisme de barrière. Dans ce travail, les études électrochimique et analytique ont fait appel aux techniques suivantes: potentiel libre, courbes de polarisation, SIE, MEB, EDS, DRX, FTIR et SDL
Magnesium deposits were applied as cathodic coatings to protect steel against corrosion. These magnesium deposits were obtained by electrodeposition with direct current method from six different Grignard solutions in their appropriate solvents. Ln aggressive chloride solutions, the best corrosion protection efficiency was obtained with magnesium deposit electroplated from methylmagnesium chloride solution in tetrahydrofurane. The use of pulsed current method improved remarkably the morphology and the texture of the magnesium deposit and consequently the corrosion protection efficiency was also enhanced. However this protection efficiency is time limited. In order to improve the time life of the magnesium coating, cerium treatments were applied. The obtained cerium conversion layer was mainly composed by ceria CeO2 which reinforced the corrosion protection by a barrier mechanism. In this work, electrochemical and analytical analyses were assumed with these following techniques: open circuit potential, polarization curves, EIS, SEM, EDS, XRD, FTIR and SDL

Dans ce travail, il est montré que les alkyl/vinyl/aryl lithiens et magnésiens réagissentavec les acides C-1(F/OMe) naphtoïques en l'absence de catalyseur métallique. Cette nouvelleréaction de substitution nucléophile aromatique permet potentiellement de préparer n'importequel biaryle tout en s'affranchissant des étapes de protection et de déprotection de la fonctionacide (CO2H). Les alkyllithiens linéaires et ramifiés réagissent avec la même efficacité que lesalkylmagnésiens même à basse température (-78 °C). Le déplacement d'un fluor ou d'unméthoxy s'effectue avec la même facilité. L'absence d'ortho-lithiation est confirmée par lepiégeage du milieu réactionnel en fin de réaction par l'iodométhane (après addition de n-BuLi,s-BuLi et t-BuLi). Le bromure de vinylmagnésium requiert un chauffage au reflux du THF.La méthode étudiée permet de préparer extrêmement facilement des 1- et 2-phénylnaphtalènes, 1,1'-binaphtalènes et 2,2'-binaphtalènes. Dans les exemples où lesaryllithiens donnent des rendements moyens-faibles en produits de couplage, les réactifs deGrignard sont beaucoup plus efficaces. Le o-tolyllithium, le bromure de o-tolylmagnésium, lebromure de (4-méthoxyphényl)magnésium, le bromure de (2,5-diméthylphényl)magnésium etle bromure de benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmagnésium déplacent facilement le groupefluoro/méthoxy en ortho du groupe CO2M pour donner les produits de substitutioncorrespondants alors que la réaction du bromure de (2,6-diméthoxyphényl)magnésium estmoins efficace sans doute en raison de l'encombrement stérique causé par les deux groupesortho-méthoxy. L'acide 1-(2-méthoxyphényl)-2-naphtoïque est un produit particulièrementintéressant. La déprotection du groupe méthoxy suivie d'une cyclisation est réalisée par BBr3pour donner la 6H-naphtho[2,1-c]chromén-6-one qui est isolée avec un rendement de 97 %.Cette lactone est utile pour la préparation de composés atropoisomères optiquement actifsaprès ouverture énantiosélective du cycle lactone selon la technique mise au point parBringmann.

La recherche d'une méthode de synthèse de phénylséléno phosphate d'alkyle (RO)::(2)P(O)CH::(2)SePh a permis de trouver un nouveau réactif de Grignard (ETO)::(2)P(O)CH::(2)MGCL. Les propriétés de ce nouveau réactif ont été étudiées et comparées à celles des autres organométalliques correspondants connus lithiens et cuivreux. Ce réactif de Grignard conduit à une synthèse originale de sélénophosphonates. Utilisation des phosphates d'alkyle comme agents d'alkylation pour la synthèse de dithioesters. Des énephosphoramides fonctionnels ont été obtenus pour la première fois et la réactivité carbonique de l'un d'entre eux a été étudiée

Le propos de cette thèse est l'étude théorique des propriétés structurales, électroniques, spectroscopiques et thermodynamiques des composes de Grignard en solution. Cette étude a été réalisée en grande partie par la méthode semi-empirique MNDO pour laquelle l'atome de magnésium a été paramétré pour la première fois. Les paramètres MNDO de l'atome de magnésium ont été testés en calculant des observables physico-chimiques telles que les géométries des états les plus stables, les chaleurs de formation, les potentiels d'ionisation, les fréquences de vibration en IR et les propriétés polaires et multipolaires des molécules des organomagnésiens. Ces observables ont été comparés à ceux calculés par les méthodes ab initio en utilisant différentes bases. Il a été procédé ensuite à l'étude MNDO et ab initio de l'auto-association des composes de Grignard qui démontré que ces derniers sont plus stables sous formes de dimères que de monomères, cette étude a été étendue à l'hétéro-association de ces composés avec le methylate de lithium, les résultats obtenus avec la méthode MNDO prouvent que cette hétéro-association favorise la réactivité des organomagnésiens vis-à-vis des fonctions carbonyles. La complexassions des molécules des organomagnésiens (monomères ou dimères) par des molécules d'éther et d'amines a permis de rendre compte de l'effet de solvant sur les propriétés physico-chimiques de ces composés. La méthode MNDO a été ensuite appliquée à l'étude de certains mécanismes réactionnels auxquels participent les composés de Grignard

La majorité des médicaments sur le marché possède un ou plusieurs noyaux aromatiques au sein de leurs structures. Si ces motifs sont souvent essentiels à l’interaction des molécules avec leur cible, leur présence en trop grand nombre peut avoir des conséquences néfastes sur les propriétés physico-chimiques ou sur la toxicité des candidats médicaments. Il est donc intéressant de remplacer ces motifs par des bioisostères d’aryle, notamment par des cycles tendus (cyclopropanes, cyclobutanes, bicyclo[1.1.1]pentanes). Au cours de ce travail de thèse, deux méthodes permettant le couplage entre des (pseudo)-halogénures d’alkyle et des réactifs de Grignard incorporant des cycles tendus ont été développées. La première repose sur un système catalytique au cobalt et permet le couplage des bromures de cyclopropylmagnésium et de cyclobutylmagnésium et des réactifs de Grignard vinyliques avec des iodures d’alkyle. La seconde réaction, catalysée par un sel de cuivre, met en jeu des (pseudo)-halogénures d’alkyle et des réactifs de Grignard bicyclo[1.1.1]pentaniques. Ces deux réactions sont robustes, facile à mettre en œuvre et utilisent des catalyseurs simples et peu coûteux. La chimiosélectivité des couplages est particulièrement attractive et font de ces couplages des outils prometteurs en chimie médicinale
Most of the marketed drugs contain one or more aromatic rings in their structure. Even though, those moieties are often essential for a molecule to interact with its target, a too high number of aromatic rings can have a negative impact on the physico-chemical properties and on the toxicity of a drug candidate. It is therefore of high interest to replace a phenyl ring by bioisosteres, such as strained cycles (cyclopropane, cyclobutane, bicyclo[1.1.1]pentane). During the course of this thesis, two methods have been developed for the cross-coupling of alkyl (pseudo)-halides with several Grignard reagents containing strained cycles. The first method relies on a cobalt catalytic system and allow the cross coupling of the cyclopropylmagnesium bromide as well as the cyclobutylmagnesium bromide with alkyl iodides. The cross-coupling has also been extended to the use of alkenyl Grignard reagents. The second method uses a copper salt to achieve the cross-coupling of alkyl (pseudo)-halides with bicyclo[1.1.1]pentane Grignard reagents. Both cross-coupling are robust, easy-to-handle and simple and cheap catalysts are used. As these cross-couplings are chemoselective they are promissing powerful synthetic tools for medicinal chemists